JPH08504426A - 新規の二環式ピリミジン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規の二環式ピリミジン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物

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JPH08504426A
JPH08504426A JP6513866A JP51386693A JPH08504426A JP H08504426 A JPH08504426 A JP H08504426A JP 6513866 A JP6513866 A JP 6513866A JP 51386693 A JP51386693 A JP 51386693A JP H08504426 A JPH08504426 A JP H08504426A
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ルグニエ,ジルベル
ドゥエノ,アレン
アタシ,ガネム
ピエール,アレン
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アディール エ コンパニー
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Abstract

(57)【要約】 薬として使用するための、式(I)を有する新規の二環式ピリミジン化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の二環式ピリミジン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する 医薬組成物技術分野 本発明は、二環式ピリミジン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有 する医薬組成物に関する。従来の技術 医薬分野における従来の技術は、ヨーロッパ特許出願発行番号0495982 および0514540により特に例を挙げて説明され、それらはそれぞれの次の 式: および の化合物に関係があるが、これらの式は、ピリミジン核の置換置−Y′−Z′お よびY″−Z″の意味、およびそれらの薬学的活性において本発明の化合物と本 質的に相違する。従来の技術の前記の生成物は、呼吸障害と連合した血中酸素減 少に対して活性的であるが、一方本発明の化合物は、抗癌剤に対する腫瘍細胞の 耐性を一部または完全に反対にする。発明の陳述 本発明は、式I: 〔式中、 −TとUは、同一または異なり、おのおのピリミジン基と、プリン、ピラゾロ〔 3,4−d〕ピリミジン、ピロロ〔2,3−d〕ピリミジンおよび1,2,3− トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジンから選ばれるヘテロ環を形成するような− CH−基または窒素原子を表わし; −RとR′は、同一または異なり、おのおの直鎖または分技鎖の、炭素数1〜5 のアルキル基または炭素数2〜5のアルケニル基を表わし; −Aは、次の式: (式中、 −Bは、次の式: (式中、R″は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の炭素数1〜5のアル キル基であり、そして −tは、1〜3の整数である) の基を表わす) のヘテロ単環式基を表わし; −Pは、0または1であり; −XとYは、同一または異なり、おのおの水素原子、ハロゲン原子、あるいは直 鎖または分枝鎖の炭素数1〜5のアルキルまたはアルコキシ基を表わし; −mとnは、同一または異なり、おのおの1〜3の整数を表わし; −R1とR2は、同一または異なり、おのおの水素原子あるいは直鎖または分枝鎖 のアルキル基を表わし、あるいはともに単結合、酸素または硫黄原子、基−(CH2 )r−(式中、rは1〜3の整数を表わす)、基−CH=CH−、−O−CH2−、− S−CH2−、−SO2−CH2−、−CO−CH2−、 その末端CH2は隣り合ったベンゼンの最近接炭素に結合し、その結果全体: が次の式: のヘテロ環式基を形成する基を表わし;そして −R3は、水素原子またはフェニル基を表わす〕の二環式ピリミジン化合物、並 びにキラル化合物およびそれらの鏡像異性体に特に関するものである。 本発明はまた、式II: (式中、T、UおよびR′は、上記に定義されたとおりである)の塩素化化合物 が、どちらも6−位に結合することが望まれる、次の式: RNH2 (III) または (これらの式中、R、X、Y、m、n、R1、R2、R3、PおよびAは上記に定 義されたとおりである)のアミンと縮合させられ、次いでそのようにして得られ た、関係した場合によって決まる、次の式: または の生成物が、2−位に結合することが望まれる式IIIまたはIVの他のアミンと縮 合させられることを特徴とする式Iの化合物の合成方法に関する。アミンと塩素 化化合物IIの反応性の次数は既知である〔Heterocyclic compounds Part II,Ed .D.J.Brown,Willey−Interscience(1971),Chapter V,p.160参 照)。 これらの逐次縮合は、次のように特に好都合に行なわれる: 6−位に結合することが望まれる化合物IIとアミンとの反応は、反応の進行の 間に生成された水素酸に対する受容体の存在下に、約60℃の温度で、例えば炭 素数が2〜5のアルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド のような、極性溶媒中で行なわれる。その受容体は、たとえば、トリエチルアミ ンまたは反応に使用された過剰のアミンであってもよい。 このように得られた縮合生成物は、次いで前述の縮合に使用されたものと同じ 型の極性溶媒中で他のアミン(2−位に結合される)と縮合させられる。その縮 合は、反応の進行の間に生成された水素酸の受容体の存在下に、130−150 ℃の温度にてオートクレーブ中で行なわれる。受容体は、たとえば、トリエチル アミンまたは反応に使用された過剰のアミンであってもよい。 式IIの出発物質は、既知の二塩素化化合物、 たとえば: 2,4−ジクロピロロ〔2,3−d〕ピリミジン(ROBINS R.K.et al.,JACS(1984)106,6379参照); 5,7−ジクロロトリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン(BITTERLIP .,ERLENMEYER H.,Helv.Chem.Acta(1951)34,835 参照)、および 4,6−ジクロピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン(ROBINS R.K. ,JACS(1957)79,6407参照) から合成される。 次の式: に対応するこれらの二塩素化化合物は、次いでM.IWAKAWA et al.,Can.J.Che m.(1978)56,326およびTOYOTA A.et al.,Chem.Pharm.Bull.( 1992),40,1039−から類推して、Mitsunobuの方法−Synthesis(1 991)、1に従って、次の式: R′−OH (式中、R′は上文に定義したとおりである)のアルコールと反応させて式IIの 出発物質を得る。 ある特定の場合には、置換異性体が得られるかもしれないが、それはクロマト グラフィにより分離することができる。 式Iの化合物は、酸を使用して付加塩に転換させることができるが、その塩は 、本発明の一部を形成するような塩である。これらの塩の生成に使用できる酸と して、例えば、無機系の塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、および有 機系の酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香 酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができる。 式Iの化合物は、塩基または塩の再結晶、クロマトグラフィ(特に、酢酸エチ ルまたは系CH2Cl2/メタノールまたはCH2Cl2/アセトンを使用して溶離される3 5〜70μのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ)のような物理的方法、ま たは酸を使用した付加塩の生成およびアルカリ性薬品によるこれらの塩の分解の ような化学的方法により精製できる。 式Iの化合物およびそれらの生理的に許容しうる付加塩は、価値のある薬学的 および治療力のある性質を有し、特に抗癌剤に対する腫瘍細胞の耐性を部分的に または完全に反対にし、抗癌剤に対する腫瘍細胞の耐性を減少または抑制する目 的をもって癌の治療に補助薬として使用することを可能にする。 本発明はまた、適当な製薬的賦形剤と混合してまたは共同して、活性成分とし て式Iの化合物またはそれらの生理的に許容しうる塩を含むことを特徴とする医 薬組成物に関する。 その結果得られた医薬組成物は、一般に投薬形状にて与えられ、0.1〜10 00mgの活性成分を含む。それらはたとえば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル 、座薬あるいは注射可能なまたは飲用可能な溶液の形であり得て、経口、直腸ま たは非経目的経路により投与することができる。 投与量は、特に患者の年令および体重、投与の経路、不調および連合した治療 の性質に従って変化し、投与当り0.1〜1000mgの活性成分の範囲に及ぶ。 次の実施例は本発明を説明する。融点は、毛細管(cap)またはコフラー(kof ler)熱板(K)を使用して測定した。 実施例1 9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5H −ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ} プリン 0.75mlのアリルアミンをエタノール15ml中の1.15gの2,6−ジク ロロ−9−アリルプリンの溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで 50℃にて30分間加熱した。溶媒の蒸発後、混合物をCH2Cl2−H2Oに溶解し、 デカントし、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールによって再結晶させた。 110〜112℃で溶融する、2−クロロ−6−アリルアミノ−9−アリルプ リン1gを得た。その化合物0.85gをブタノール20mlに溶解し、1.04 gの4−〔(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −5−イル)メチルアミノ〕ピペリジン(油)、0.5gのK2CO3および0.1 gのヨウ化カリウムを得られた溶液に添加し、混合物を還流にて10時間加熱し た。 次いで反応混合物を濃縮して残留物をCH2Cl2−H2Oに溶解した。 混合物をデカントし、次いで有機相を蒸発させ、残留物を溶離剤として酢酸エ チルを使用してクロマトグラフィに付した。 0.6gの9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒ ドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピ ペリジノ}プリンを、142〜144℃で溶融する(cap)結晶の形で単離した 。 出発物質として使用した9−アリル−2,6−ジクロロプリンを、Mitsunobu の方法によってテトラヒドロフラン中でアリルアルコールと2,6−ジクロロプ リンとを反応させて合成した。 出発物質として使用したアミンは、78〜81℃で溶融する対応するピペリジ ンの脱ベンジル化により調製した。なお、ピペリジン自身は、1−ベンジルピペ リドンと275〜280℃で溶融する(cap)(10,11−ジヒドロ−5H− ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプタン−5−イル)メチルアミン塩酸塩の混合物の 、メタノール中での、NaBH3CNによる還元性アルキル化により合成した。 実施例2 9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5H −ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ} プリン 4−〔(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− 5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ〕ピペリジン3gを、エタノール20mlの 1.15gの9−アリル2,6−ジクロロプリンの溶液に添加し、混合物を室温 で3時間、次いで50℃で30分間撹拌した。 次いで混合物を実施例1に記載したように処理した。 得られた残留物をエーテルによって再結晶させた。 146〜148℃溶融する(cap)白色の結晶1.8gを得た。 実施例1におけるように実施して、ブタノール20mlに溶解し、アリルアミン 0.6mlの存在下に150℃まで加熱して得られた1.8gの2−クロロプリン から出発して、0.7gの9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(10 ,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチ ルアミノ〕ピペリジノ}プリンを、191−194℃で溶融する(cap)、エタ ノールによって再結晶させられた、二フマル酸塩の樹脂状生成物の形で得た。 実施例3〜28 次の化合物を、上記の実施例に記述した方法を適用して合成した。 3)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔2,2−ビス(4−フルオロ フェニル)エチルアミノ〕ピペリジハプリン、融点(cap):143〜145℃ 。 4)9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔2,2−ビス(4−フルオロ フェニル)エチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対応する二マレイン酸塩の融点 (cap):151〜152℃。 5)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(6,11−ジヒドロジベン ゾ〔b,e〕オキセピン−11−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対 応するフマル酸塩の融点(K):240℃。 6)9−アリル−6−アリルアミノ−3−{4−〔(5H−ジベンゾ〔a,d〕 シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対応するフマ ル酸塩の融点(K):250℃ 7)6−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒトロ−5H−ジベンゾ 〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}−9−プロ ピルプリン、対応するフマル酸塩の融点(K):237℃。 8)9−アリル−2−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a, d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プロピルアミノプ リン、対応するフマル酸塩の融点(K):213℃。 9)1−アリル−4−アリルアミノ−6−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ }ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン、対応するフマル酸塩の融点(cap):分 解を伴なって>230℃。 10)7−アリル−4−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ }ピロロ〔2,3−d〕ピリミジン、対応するフマル酸塩の融点(cap):16 0〜163℃。 11)3−アリル−7−アリルアミノ−5−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ }1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、対応するフマル酸塩の融 点(cap):159〜162℃。 12)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(2,2−ジフェニルエチル )アミノ〕ピペリジノ}プリン、融点(K):150℃。 13)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(3−クロロ−6−メチル− 5,5−ジオキソ−6,11−ジヒドロジベンゾ〔c,f〕〔1,2〕チアゼ ピン−11−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対応するフマル酸塩の 融点(K):174℃。 14)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(2−メトキシ−10,11 −ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミ ノ〕ピペリジノ}プリン、対応するフマル酸塩の融点(K):205℃。 15)(±)−(R)−または−(S)−9−アリル−6−アリルアミノ−2−{ 4−〔(3−クロロ−6−メチル−5,5−ジオキソ−6,11−ジヒドロジベ ンゾ〔c,f〕〔1,2〕チアゼピン−11−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリ ン、対応する二塩酸塩の融点(K):174℃。 16)(−)−(R)−または−(S)−9−アリル−6−アリルアミノ−2−{ 4−〔(3−クロロ−6−メチル−5,5−ジオキソ−6,11−ジヒドロジベ ンゾ〔c,f〕〔1,2〕チアゼピン−11−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリ ン、対応する二塩酸塩の融点(K):210℃。 17)9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(3−クロロ−6−メチル− 5,5−ジオキソ−6,11−ジヒドロジベンゾ〔c,f〕〔1,2〕チアゼピ ン−11−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリン、対応する二塩酸塩の融点(K) :210℃。 18)9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(6,11−ジヒドロジベン ゾ〔b,e〕オキセピン−11−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対 応する二フマル酸塩の融点(K):186℃。 19)9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(2−メトキシ−10,11 −ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテンーイル)メチルアミノ〕 ピペリジノ}プリン、対応する二フマル酸塩の融点(K):188℃。 20)9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(5H−ジベンゾ〔a,d〕 シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対応する二フ マル酸塩の融点(K):200℃。 21)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(11−メチル−10,10 −ジオキソ−5,11−ジヒドロ−10−チア−11−アザジベンゾ〔a,d〕 シクロヘプテン−5−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリン、融点(K):1 82℃。 22)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(10,10−ジオキソ−1 1−プロピル−5,11−ジヒドロ−10−チア−11−アザジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、融点(K) :165℃。 23)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(2,3,4−トリメトキシ −10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル )メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、対応するフマル酸塩の融点(K):17 0℃。 24)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(6,11−ジヒドロジベン ゾ〔b,e〕オキセピン−11−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリン、対応する フマル酸塩の融点(K):233℃。 25)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(5,11−ジヒドロ−6− オキソジベンゾ〔b,e〕アゼピン−11−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ} プリン、対応するフマル酸塩の融点(K):240℃。 26)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリ ン、融点(K):114℃。 27)9−アリル−2−アリルアミノ−6−{4−〔(10,11−ジヒドロ−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)アミノ〕ピペリジノ}プリ ン、対応するフマル酸塩の融点(K):170℃。 28)9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(2,2,2−トリフェニル エチル)アミノ〕ピペリジノ}プリン、融点(K):175℃。 実施例29:薬理学的研究 抗癌剤に対する耐性は、抗腫瘍薬の有効性に対する主要な障害である。いろい ろな型の耐性に関して、“マルチドラッグ耐性”(MDR)は、それが固型腫瘍 (たとえば、アンスラサンクリン、ビンカマルカロイド、エピポドヒロトキシン )に対して活性である天然起源の化合物により引き起こされ、そしてある特定の 癌(たとえば、結腸)において頻繁に起こるから、特に関心を持たれている。 腫瘍細胞がこれらの薬の1種類に試験管内でまたは生体内でさらされるとき、そ れらはこれらの化合物の全てに対して、さまざまな程度に、耐性になる。耐性現 象は、誘起可能な膜タンパク質、p-gP170の作用の結果であり、その役割は細 胞障害物質の流出を増加することであり、したがってその細胞内濃度を減少し、 そのことは薬物に対するこれらの細胞の感度の低下を生じる。 他の薬理学において使用される、いくつかの医薬が、その耐性を部分的にまた は完全に反対することが知られている。 (Tsuruo T.,Mechanisms of multidrug resistance and implications for the rapy.Int.J.Cancer Res.,79,285-296,1988;Rothenberg,M.and Ling V. ,Multidrug resistance:molecular biology and clinical relevance,J.N.C .I.,81,907-910,1989;Gottesman M.M.and Pastan,I.,Resistance to mu ltiple chemotherapeutic agents in human cancer cells,Trends Pharmacol.S ci.,9,54-58,1989;Endicott J.A.and Ling V.,The biochemistry of P-g lycoprotein-mediated multidrug resistance,Annu.Rev.Biochem.,58,137-1 71,1989). 変調剤が細胞障害物質と同時に添加されるとき、MDR型の耐性を減少または 完全に抑制する。ベラパミル、アミオダロンまたはシクロスポリンのような、あ る特定の医薬は、その耐性を克服するために臨床的に使用されてきたが、それら の固有の薬学的性質および毒性は、それらの使用をかなり制限する。このことは 、MDR表現型を反対にするが他の薬学的性質を持たなくて非毒性である化合物 を捜し求めることに関心を引き起こす。 本発明の化合物の薬理学的研究は、先ず第一に耐性細胞について行なわれる試 験管内の評価から成り立っていた。 測定されるパラメーターは、逆転化合物の不存および存在下に定量される、抗 腫瘍薬の細胞毒性である。 さらに測定されるのは、細胞毒性物質の細胞内濃度に対する化合物の効果であ る。実際上、MDRを反対にするための既知の化合物は、細胞毒性物質の細胞内 濃度を増加することによって作用する。この効果は、薬物の流出の原因であるP −gP 170の作用を阻害することの結果である。 この研究は、ヴィンクリスチン(P388/VCR)に対し耐性的なねずみの 白血病を使用し、そしてヴィンクリスチンと組合せて化合物を使用する、生体内 の研究により完成された。材料および方法 : 1) 試験管内の活性 細胞毒性 2種類の細胞系を使用した: −シナハムスター肺系、DC−3F/AD、その耐性はアクチノマイシンDによ り引き起こされた。その耐性因子は10,000よりも大きく、したがって極端 に耐性の系統である。 −および口腔の表皮細胞癌からのヒト系統、KB−A1、その耐性はアドリアマ イシン(ADR)によって引き起こされる。その耐性因子は約300である。 これら2系統はまたヴィンカアルカロイド(ヴィンクリスチンおよびヴィンブ ラスチン)に対して耐性的である。 細胞を、胎児の子牛血清10%、グルタミン2mM、ペニシリン50単位/ml、 ストレプトマイシン50μg/ml、ヘペス10mMを含有する、完全培地中で培養 した。 細胞をマイクロプレート上に分配して9種類の濃度(2×2系列の希釈)で細 胞毒性化合物(アクチノマイシンDまたはアドリアマイシン)にさらした。MD Rを反対にするそれらの能力を試験される化合物を、細胞毒性物質と同時に添加 した。 次いで細胞を4日間インキュベートした。次いで生存細胞の数を比色定量検定 、Microculture Tetrazolium Assay(Carmichael J.,DeGraff W.G.,Gazdar A. F.,Minna J.D.and Mitchell J.R.Evaluatlon of atetrazolium-based semiau tomated colorimetric assay:assessment of chemosensitivity testing,Canc er Res.,47,936−942,1987)によって定量した。結果をIC50 、対照と比較して50%だけ処理された細胞の増殖を阻害する細胞毒性物質の濃 度として表わした。結果を逆転因子(RF): RF=細胞毒性物質だけのIC50/逆転化合物の存在下の細胞毒性物質の IC50 として表わした。 流動血球計算 アドリアマイシン(ADR)のようなある特定の抗癌性化合物は、既知の波長 の光源による励起後に蛍光を発する性質を示す。 その蛍光を測定することによって、ADRの細胞内濃度の相対的な量を得るこ とができる。流動血球計算(FCM)は、この種類の測定を行なう、そしてある 特定の活性化合物がADRの細胞内濃度を増加させることにより作動するときは 迅速に測定する、好ましい方法である。使用した耐性細胞系はKB−A1である 。 細胞(500x103/ml)を、一定濃度(50μM)のADRとさまざまな 濃度の試験化合物とに同時にさらした。5時間後、ADRの細胞内蓄積をFCM によって評価した。分析は、600mWの用量に対して488nmで最適化された2 025アルゴンレーザー(SPECTRA-PHISICS-FRANCE)を備え付けた流動血球計算 器ATC3000(BRUKER-FRANCE)によって行った。各試料の分析は、1,0 00細胞/秒の速度で総計10,000細胞について行った。 結果は、細胞内ADR蛍光の線形ヒストグラムの形で提出した。 結果の表示:各ヒストグラムについて、チャンネル当りの平均蛍光(HEAN) を装置の情報系統により定量した。全実験に対して: −負の対照(ADRなしの細胞)を自動蛍光しきい値に定めた。 −正の対照(ADRを持つ細胞)はMEAN値=MN1を定量した。 −“試験”管(ADRおよび化合物を持つ細胞)は、各化合物および各濃度に ついて、MEAN値=MN2を定量するために使用した。 結果は、正の対照について得られた平均蛍光(MNI)に関する各“試験”管 について得られた平均蛍光(MN2)の変化量の形:VAR−MEAN=MN2 −MN1で表わした。表わされたパラメーターは、したがって試験化合物の存在 におけるADR蛍光の増加である。 2) 生体内の活性 抗腫瘍活性 感受性の親の系統P388(ねずみの白血病)およびヴィンクリスティンに耐 性的な副系統、P388/VCRを、NCI(Frederick,USA)より提供し てもらった。腫瘍細胞(106細胞)を、体重18〜20g(8〜10動物群) の雌のB6D2F1マウス(Iffa Credo,France)の腹腔内へ0の日に接種した 。 試験される化合物の腹腔内投与の場合には、動物は1、5および9の日に下記 の投与を受けた: −試験される本発明の化合物の25、50または75mg/kgの腹腔内法による 投与、次いで −30〜60分後、ヴィンクリスチン(参照抗腫瘍剤として使用された)の0 .50mg/kgの腹腔内法による投与。 試験される化合物の経口投与の場合には、動物は1、2、3および4の日に下 記の投与を受けた: −試験される本発明の化合物の100mg/kgの経口法による投与、次いで−3 0〜60分後、ヴィンクリスチンの0.25mg/kgの腹腔内法による投与。 抗腫瘍活性は次のように表わされる: T/C(%)=(被処置動物の半生存時間/対照動物の半生存時間)×100 逆転化合物の活性は、T/Vとして表わされる: T/V=(VCRと組合せた逆転化合物によって処置された動物の半生存時間/ VCRだけによって処置された対照動物の半生存時間)結果 : 1) 試験管内の活性 表1に、系統DC−3F/ADについてさまざまな化合物によって得られた逆 転因子の数値、および系統KB−A1についてさまざまな化合物によって得られ たADR蛍光(VAR−MEAN)の増加も示す。化合物は、参照化合物よりも はるかに活性が大きかった。 表2に、系統KB−A1についてさまざまな化合物によって得られた逆転因子 の数値を示す。本発明の化合物は非常に活性的であり、それらのあるものは参照 化合物よりもはるかに活性が大きく、そしてアドリアマイシンに対するKB−A 1(ヒト癌系)の耐性を完全に反対にする。 2) 生体内の活性 表3に、本発明の2種類の代表的な化合物によって得られた生体内のヴィンク リスチンの抗腫瘍活性の増加を示す。 腹腔内投与された本発明の実施例1および2の化合物は、耐性腫瘍に対するヴ ィンクリスチンの抗腫瘍活性を実質的に増加させ、したがってヴィンクリスチン は感受性腫瘍に対するのと同じ活性を示した。 表4に、系統P388/VCRについて、経口投与された、本発明の化合物の 抗腫瘍活性を示す。 本発明の化合物は、経口法により投与されたときでさえ非常に活性的である。 最も活性的な化合物は、ヴィンクリスチンの抗腫瘍活性を完全に回復させる。 試験管内の活性 生体内の活性
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07D 519/00 301 8415−4C (72)発明者 アタシ,ガネム フランス国エフ ― 92400 サン ― クル,リュ ジョセフィン,4 (72)発明者 ピエール,アレン フランス国エフ ― 78160 マルリィ ― ル ― ルワ,リュ ドゥ モントヴ ァル 52

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式I: 〔式中、 −TとUは、同一または異なり、おのおのピリミジル基と、プリン、ピラゾロ〔 3,4−d〕ピリミジン、ピロロ〔2,3−d〕ピリミジンおよび1,2,3− トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジンから選ばれるヘテロ環を形成するような− CH−基または窒素原子を表わし; −RとR′は、同一または異なり、おのおの直鎖または分技鎖の、炭素数1〜5 のアルキル基または炭素数2〜5のアルケニル基を表わし; −Aは、式: (式中、 −Bは、式: (式中、R″は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の炭素数1〜5のアル キル基であり、そして −tは、1〜3の整数である) の基を表わす) のヘテロ単環式基を表わし; −Pは、0または1であり; −XとYは、同一または異なり、おのおの水素原子、ハロゲン原子、あるいは直 鎖または分枝鎖の炭素数1〜5のアルキルまたはアルコキシ基を表わし: −mとnは、同一または異なり、おのおの1〜3の整数を表わし; −R1とR2は、同一または異なり、おのおの水素原子あるいは直鎖または分枝 鎖のアルキル基を表わし、あるいはともに単結合、酸素または硫黄原子、基 −(CH2r−(式中、rは1〜3の整数を表わす)、基−CH=CH−、 −O−CH2−、−S−CH2−、−SO2−CH2−、−CO−CH2−、 鎖または分枝鎖の炭素数1〜5のアルキル基を表わす)、またはR1とR2は、と もに基を表わし、その末端CH2は隣り合ったベンゼンの最近接炭素に結合し、 その結果全体: が式: のヘテロ環式基を形成する基を表わし;そして −R3は、水素原子またはフェニル基を表わす〕の二環式ピリミジン化合物、並 びにキラル化合物およびそれらの鏡像異性体、並びに適当な酸との生理的に許容 しうる塩。 2.9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒドロ− 5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプタン−5−イル)−メチルアミノ〕ピペリ ジノ}プリンである、請求項1記載の化合物。 3.9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔2,2−ビス(4−フルオ ロフェニル)エチルアミノ〕ピペリジノ}−プリンである、請求項1記載の化合 物。 4.9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(6,11−ジヒドロジベ ンゾ〔b,e〕オキセピン−11−イル)メチルアミノ〕−ピペリジノ}プリン 、およびその対応するフマル酸塩である、請求項1記載の化合物。 5.9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(5H−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジノ}プリン、およびその 対応するフマル酸塩である、請求項1記載の化合物。 6.1−アリル−4−アリルアミノ−6−{4−〔(10,11−ジヒドロ− 5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジ ノ}ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン、およびその対応するフマル酸塩である 、請求項1記載の化合物。 7.7−アリル−4−アリルアミノ−2−{4−〔(10,11−ジヒドロ− 5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕ピペリジ ノ}ピロロ〔2,3−d〕ピリミジン、およびその対応するフマル酸塩である、 請求項1記載の化合物。 8.9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(2,2−ジフェニルエチ ル)アミノ〕ピペリジノ}プリンである、請求項1記載の化合物。 9.9−アリル−6−アリルアミノ−2−{4−〔(2−メトキシ−10,1 1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルア ミノ〕ピペリジノ}プリン、およびその対応するフマル酸塩である、請求項1記 載の化合物。 10.式II: (式中、T、UおよびR′は、請求項1に定義されたとおりである)の塩素化化 合物が、どちらも6−位に結合することが望まれる、式: RNH2 (III) または (これらの式中、R、X、Y、m、n、R1、R2、R3、PおよびAは請求項1 に定義されたとおりである)のアミンと縮合させられ、次いでそのようにして得 られた、関係した場合によって決まる、式: または の生成物が、2−位に結合することが望まれる式IIIまたはIVの他のアミンと縮 合させられる(これらの式中、T、U、R、R′、A、P、X、Y、m、n、R1 、R2およびR3は、請求項1に定義されたとおりである)ことを特徴とする、 請求項1記載の化合物の合成方法。 11.1種類またはそれ以上の適当な製薬的賦形剤と一緒に請求項1〜9の任意 の1項に記載の化合物を活性成分として含むことを特徴とする、抗癌剤に対する 腫瘍細胞の耐性を抑制するために使用できる医薬組成物。 12.関係している哺乳動物に抑制をもたらすために必要とされる効力のある投 与量の請求項1の化合物を前記哺乳動物に投与することを特徴とする、抗癌剤に 対する腫瘍細胞の耐性の抑制を必要とする状態の哺乳動物を治療する方法。
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