KR970009225B1 - 피롤로[2,3-디] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약제제 - Google Patents

피롤로[2,3-디] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약제제 Download PDF

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야스지 사꾸마
마사이찌 하세가와
겐이찌로 가따오까
겐지 호시나
노보루 야마자끼
다까시 가도따
히사오 야마구찌
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데이진 가부시끼가이샤
이다가끼 히로시
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피톨로[2,3-d] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약제제
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규의 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그의 유도첼르 유효성분으로서 함유하여 이루어진 의약제제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 피리미딘 고리의 2 위치 및 4 위치에 독립하여 치환되어 있어도 좋은 아미노기를 갖는 신규의 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염, 및 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로서 함유하여 이루어진 의약제제, 특히 각종 호흡기 질환에 수반하는 저산소혈증의 처치(예방 및 치료)에 유효한 의약제제에 관한 것이다.
[배경기술]
피롤로[2,3-d] 피리미딘 골핵 :
을 갖는 화합물에는 여러 가지의 흥미 있는 약리작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 예를 들면 상기 골핵의 2 위치, 4위치가 함께 아미노기로 치환된 항균활성을 갖는 화합물과 그의 제조법은 알려져 있으며 [참고문헌:영국특허 812,366호, Townsend L.B.등, J.Med. Chem Vol. 31, 1501(1988)등], 또 그것들의 아미노치환기가 1급 아미노기인, 각각 제초제 및 항생제로서의 화합물도 공지이다[오꾸다등, 일본 농약학회지 Vol. 6, 9(1981), Pedersen E.B등, Chemica Scripta Vol. 28, 201(1988)등]. 또, 상기 골핵의 2위치 및 4위치에 아미노기를 가지며, 그리고 7위치에 당잔기를 갖는 항 비루스 활성을 나타내는 화합물도 공지이다[예를 들면, 유럽 특허공개 제575748호 등].
그러나, 특히 7 위치에 알킬기 또는 알케닐기를 가지며, 2 위치에 알킬 또는 알케닐 치환 아미노기를 가지며, 그리고 4위치에 환상 아미녹기 또는 사슬상치환 아미노기를 갖는 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체는 종래기술문헌에 아직기재되어 있지 않다.
[발명의 개시]
본 발명자들은, 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법에 관하여 예의 연구한 결과, 상기 문헌에 기재되어 있지 않은 화합물 중, 특히 하기식[Ⅰ]으로 표시되는 것이 놀랍게도 여러 가지의 호흡기질환에 수반하는 저산소혈증의 예방 및 치료에 유효하다는 것을 발견하였다. 그런데 상기 저산소혈증의 처치에 있어서, 약호 및 독성의 양관점에서 충분히 만족할만한 화합물은 현재로서는 알려져 있지 않다.
즉, 본 발명은 하기 일반식[Ⅰ]으로 표시되는 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 그것들의 제조방법 및 그의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하여 이루어진 의약제제를 제공한다:
상기 식중, R1은 수소원자, 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기, 알케닐기 또는 아르알 킬기를 나타내고, R2및 R3은 상호 독립하여 수소원자, 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기 또는 알칼카르보닐기를 나타내거나, 혹은 R2와 R3이 인접하는 질소원자와 함께 환상 아미노기를 형성하여도 좋고, R4및 R5는 상호 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기를 나타내고, Y는 질소원자를 통하여 피리미딘 고리에 결합하는 식- 또는 -N(G)-로 표시되는 연결기로서, G는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, Z는 상기 연결기의 탄소원자 또는 질소원자에 결합한 수소원자, 무치환 또는 치환 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기, 아릴기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 아르알킬 카르보닐기를 나타내거나, 혹은 상기 연결기의 탄소원자에 결합한 카르복실기, 수산기, 무치환 또는 치환 알킬옥시카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 아르알킬카르보닐옥시기, 알킬옥시기, 알킬옥시이미노알킬기, 일 또는 이치환의 알킬 또는/ 및 알킬카르보닐-아미노기를 나타내거나, 혹은 Y 및 Z가 함께 되어서 모르폴리노기 또는 티오모르 폴리노기를 나타내고, 상기 치환된 각기에 있어서의 치환기는, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴부분의 각각 사슬상 또는 환상 부분에서 치환된 알킬기, 할로겐화 알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬옥시기, 알킬카르보닐옥시기, 수산기, 일 또는 이치환 알킬아미노기, 아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 니트로기, 시아노기 또는 할로겐원자를 나타내지만, 단, R2와 R3은 동시에 수소원자를 나타내지 않으며, 그리고 R1이 수소원자를 나타낼 경우에는 한편이 수소원자이며 다른편이 알킬기를 나타내는 경우를 제외한다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
하기에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 각기의 알킬부는 따로 정의하지 않는한 C1~C10의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소잔기, 환상 지방족 탄화수소잔기, 사슬상 -환상지방족 탄화수소잔기를 말하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 등이며, 바람직하게는 C1~C6의 저급알킬기를 의미한다.
알케닐기란, 1개의 2중 결합을 함유하는 C2~C6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소잔기를 말하고, 예를 들면 알케닐기란 알릴, 1-메틸알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 2-헥세닐, 3-시클로프로필알릴, 3-시클로펜테닐, 3-시클로헥세닐 등의 저급알케닐기를 의미한다.
아릴기란, 5 또는 6원의 단일고리 또는 축합고리로 이루어진 방향족 탄화수소잔기 또는 방향족 복소환기를 말하고, 예를 들면 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피롤릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딘 등을 의미한다.
아르알킬기란, 구성원자수 6~20개의 상기 저급알킬기 및 아릴기로 이루어진 기로서, 예를 들면 벤질, 1-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 신나밀, 디페닐메틸(벤즈하드릴), 트리페닐메틸, 1-나프틸메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 2-피롤릴메틸, 2-푸르푸릴, 2-티에닐메틸 등의 저급아르알킬기를 의미한다.
이것들의 알킬기, 알케닐기, 아릴기 및 아르알킬기는 그의 사슬상 부분 혹은 환상부분에 치환기를 갖고 있어도 좋고, 이러한 치환기로서는 C1~C4정도의 알킬기, 할로겐화 알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬옥시기, 알킬카르보닐 옥시기, 수산기, 일 또는 이치환 알킬아미노기, 아미노기, 모르폴리노기, 피레리디노기, 니트로기, 사이노기, 할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자) 등을 들 수 있다. 또 하기에 정의되는 각 기에 있어서의 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴부분의 각각의 쇄상 또는 환상 부분에 여기서 열거한 치환기를 갖고 있어도 좋다.
본 발명에 있어서의 알킬카르보닐기란, 상기 저급알킬기와 카르보닐기로 이루어진 기로서, 예를 들면 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 피발로일, 헥사노일, 시클로프로필카르보닐 등의 C2~C7저급지방족 아실기를 의미한다.
아릴카르보닐기로서는 상기 알릴기와 카르보닐기로 이루어진 기로서, 예를 들면 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 2-피롤카프보닐, 2-푸로일, 2-티오펜 카르보닐 등을 들수 있다.
아르알킬카르보닐기란, 상기 아릴기와 카르보닐기로 이루어진 기로서, 예를 들면 페닐아세틸, 3-페닐프로파노일, 4-페닐부타노일, 신나모일, 디페닐아세틸, 나프틸아세틸, 2-피롤릴아세틸, 2-푸릴아세틸, 2-티에닐아세틸 등의 C7~C19아르알킬카르보닐기를 의미한다.
알킬옥시카르보닐기란, 상기 알킬기를 함유하는 카르복실산의 에스테르 잔기로서, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카로보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등의 C2~C7저급알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
알킬카르보닐옥시기란, 상기 알킬카르보닐기와 옥시기로 이루언진 기로서, 예를 들면 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 펜타노일옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 등의 C2~C7저급알킬카르보닐옥시기를 의미한다.
아릴카르보닐옥시기란, 상기 아릴카르보닐기와 옥시기로 이루어진 기로서, 예를 들면 벤조일옥시, 톨루오일옥시, 나프토일옥시, 2-피롤카르보닐옥시, 2-푸로일옥시, 2-티오펜카르보닐옥시 등을 의미한다.
아르알킬 카르보닐옥시기란, 상기 아르알킬카르보닐기와 옥시기로 이루어진 기로서, 예를 들면 페닐아세톡시, 3-페닐프로파노일옥시, 4-페닐부타노일옥시, 신나모일옥시, 2-피롤릴아세톡시, 2-푸릴아세톡시, 2-티에틸아세톡시 등의 저급아르알킬아실옥시기 등을 의미한다.
알킬옥시기란, 상기 알킬기와 옥시기로 이루어진 기로서, 예를 들면 메톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로필옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메틸옥시, 시클로헥실옥시 등의 C1~C6저급알킬옥시기를 의미한다.
알킬옥시이미노알킬기란, 알킬카르보닐기의 산소원자가 N-0-알킬기로 대체된 기를 나타내고, 식로 표시되는 기를 의미한다.
일 또는 이치환의 일킬 -또는/ 및 알킬카르보닐-아미노기는, 동일 또는 상호 다른 상기 저급알킬기 또는 저급알킬 카르보닐이 1개 또는 2개 치환한 아미노기로서, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 디멘틸아미노기, 디에틸아미노기, N-메틸부틸아미노기, 아세틸아미노기, 프로파노일아미노기, 피발로일아미노기, N-메틸아세틸아미노기, N-에틸아세틸아미노기 등의 C1~C10알킬-또는/ 및 알킬 카르보닐-아미노기를 의미한다.
또 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 의미한다.
이러한 정의에 의거하여 일반식[Ⅰ]에 있어서의 R1은, 수소원자 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기 및 알킬아실기를 의미한다.
알킬기의 적합한 구체예로서는 메틸, 프로필, 이소프로필 부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 아미노에틸 등을 들 수 있다. 알케닐기의 적합한 구체예로서는 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-플루오로알릴, 3-플로오로알릴, 2-(트리플루오로메틸)알릴 및 3-부테닐 등을 들 수 있다. 아르알킬기의 적합한 구체예로서는 벤질, 4-플루오로벤질, 2-페닐에틸, 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸, 트리펜닐메틸, (4-메톡시페닐) 디페닐메틸 및 2-티에닐메틸 등을 들 수 있다. 알킬아실기의 적합한 구체예로서는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일 및 부타노일 등을 들 수 있다.
일반식 [Ⅰ]에 있어서의 R2및 R3은 각각 R1과 같은 정의를 나타내고 그의 적합한 구체예도 같은 예를 들수 있다. 또, R2와 R3은 인접하는 질소원자와, 함께 환상 아미노기를 형성하여도 좋다. 이러한 환상 아미노기는 포화의 5~7원 고리의 아미노기이며, 또 고리내에 상기 질소 이외에 1이상의 고리 헤테로 원자(예를 들면 N,O,S)를 갖고 있어도 좋다. 그의 적합한 구체예로서는 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 1-퍼히드로 [1,4]디아제피닐 등을 들수 있다.
일반식 [Ⅰ]에 있어서의 R4R5는, 각각 수소원자, 할로겐원자, 무치환 또는 치환된 알킬기를 의미한다. 할로겐원자의 적합한 구체예로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자를 들 수 있고, 알킬기의 적합한 예로서는 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
일반식 [Ⅰ]에 있어서의 Y는 질소원자를 통하여 피리미딘 고리에 결합하는, 식 또는 -N(G)-로 표시되는 연결기로서, G가 수소원자 또는 알킬기인 기를 나타낸다. 그의 적합한 연결기의 구체예로서는, 식(CH3)-및 -N(C2H5)-를 들수 있다.
또, 일반식 [Ⅰ]에 있어서의 Z는 그것이 상기 연결기의 탄소원자 또는 질소원자에 결합한 경우의 적합한 구체예로서는, 수소원자가, 알킬기로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 시클로헥실, 디메틸아미노에틸, 모르폴리노에틸 및 피페리디노에틸 등을 들 수 있고, 또 알케닐기로서 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-플루오로알릴, 3-플로오로알릴, 2-(트리플루오로메틸)알릴, 3-부테닐 등이, 아르알킬기로서 벤질, 4-플로오르벤질, 4-클로로벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 4-메톡시벤질, 1-페닐에틸, 1-메틸1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸, 신나밀, 디페닐메틸, 비스(4-플루오로페닐)메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 2-피롤릴메틸, 2-푸르푸릴 및 2-티에닐메틸 등이, 아릴기로서는 페닐, 44-플루오로페닐, 4-클로로페닐 및 4-메톡시페닐 등, 알킬카르보닐기로서 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 피발로일 및 시클로프로필 카르보닐 등이, 아릴카르보닐기로서는 벤조일, 4-프루오로벤조일, 4-클로로벤조일, 3-메톡시벤조일, 4-톨루오일, 1-나프토일, 2-피롤카르보닐, 2-푸로일 및 2-티오펜 카르보닐 등이, 또 아르알킬 카르보닐기로서 페닐아세틸, 4-플루오로페닐아세틸, 3-페닐프로파노일, 신나모일 및 디페닐아세틸을 들수 있다. 또 Z는 그것이 상기 연결기의 탄소원자에 결합하는 경우의 상기 이외의 적합한 구체예로서는, 카르복실기, 수산기가, 알킬옥시카르보닐기로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이솨프로필옥시카르보닐 및 tert-부틸옥시카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기로서 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 2-메틸프로파노일옥시 및 피발로일옥시가, 아릴카르보닐옥시기로서 벤조일옥시, 4-플루오로벤조일옥시, 4-톨루오일옥시, 4-클로로벤조일옥시, 4-메톡시벤조일옥시 및 1-나프토일옥시가, 아르알킬카르보닐옥시기로서, 페닐아세톡시, 4-프루오로페닐아세톡시, 3-페닐프로파노일옥시, 4-페닐부타노일옥시, 및 신나모일옥시기, 알킬옥시기로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시 및 부톡시가, 알킬옥시아미노 알킬기로서, 식로 표시되는 기가, 일 또는 이치환 알킬 또는/ 및 알킬카르보닐아미노기로서 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸아미노, 피발로일이미노, N-메틸앗틸아미노 및 N-에틸아세틸아미노를 들 수 있다.
또 Y와 Z가 함께 되어서 모르폴리노기 및 티오모르폴리노기를 나타내는 기도 바람직하다.
본 발명에 의한 일반식 [Ⅰ]으로 표시되는 피롤로 [2,3-d] 피리미딘 유도체의 적합한 구체예로서는 다음의 표에 표시되는 각 치환기를 함유하는 화합물을 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 구조식중에 부제탄소를 가질때는 그의 모든 광학이성질체를 포함한다.
본 발명의 피롤로 [2,3-d] 피리미딘 유도체는 산부가염이라도 좋고, 이러한 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 분산, 탄산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 말산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산 등의 유기카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파-술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수 있다.
본 발명에 의하면 하기 일반식[Ⅱ]
(상기 식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 청구한 1기재의 식[Ⅰ]의 정의와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 할로겐화 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 혹은 그의 산부가염과, 하기 일반식[Ⅲ]
(상기 식중, Y 및 Z는 상기식[Ⅰ]에 있어서의 정의와 같다)로 표시되는 아민화합물을 반응시키고, 또 필요에 따라 무기 또는 유기산과 혼합함으로써 상기 식[Ⅰ]으로 표시되는 피롤로 [2,3-d] 피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조할 수가 있다.
상기 식[Ⅱ]으로 표시되는 할로겐화 피롤로 [2,3-d] 피리미딘 유도체 [식 중, R1~R5는 상기식[Ⅰ]에 있어서의 R1~R5의 정의와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다.]는 신규이거나 또는 공지의 화합물이며, 공기 화합물에 관해서는 그의 제조방법도 공표되어 있다.[참고문헌 : F. Seela et. al., Liebigs Ann. Chem., 137(1983), M. Legraverend et. al., Tetrahedron Lett., Vol. 26, 2001(1985)등]. 또 신규화합물도 유사한 공지화합물의 제조방법에 준하여 제조할 수가 있다.
이러한 할로겐화 피롤로 [2,3-d] 피리미딘 유도체의 할로겐원자로서는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 이것들의 원자는 반응성이 풍부하며, 상기 식[Ⅲ]으로 표시되는 아민류[식중, Y, Z 는 상기 식[Ⅰ]에 있어서의 Y,Z의 정의와 같다.]와 반응시킴으로써 목적으로 하는 상기 식[Ⅰ]으로 표시되는 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체를 제조할 수가 있다.
상기 식[Ⅲ]으로 표시되는 아민류는 그 자체 공지이거나, 혹은 공지의 방법에 준하여 제조할 수가 있다. 이러한 아민류의 적합한 구체예로서는 Y는 식으로 표시되는 연결기를 나타내는 경우,로 표시되는 연결기를 나타내는 경우, 피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 2-히드록시메틸피롤리딘, 2-벤질피롤리딘, 2-페닐피롤리딘, 2-카르복시피롤리딘, 2-메톡시카르보닐 피롤리딘을 들수 있고, Y가 식으로 표시되는 연결기를 나타내는 경우, 피페리딘, 2-메틸피페리딘, 2-히드록시메틸피페리딘, 2-벤질피페리딘, 2-페닐피페리딘, 2-카르복ㄱ시피페리딘, 2-메톡시카르보닐피페리딘을 들 수 있고, Y가 식으로 표시되는 연결기를 나타낼 경우, 4-히드록시피페리딘, 4-메틸피페리딘, 4-에틸피페리딘, 4-벤질피페리딘, 4-(4-플루오로벤질)피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘, 4-페닐피페리딘, 4-아세틸옥시피페리딘, 4-프로파노일옥시피페리딘, 4-벤조일옥시피페리딘, 4-(4-풀루오로벤조일옥시) 피페리딘, 4-(4-클로로벤조일옥시)피페리딘, 4-(페닐아세틸옥시) 피페리딘, 4-아세틸피레리딘, 4-프로파노일피페리딘, 벤조일 피페리딘, 4-(1-메톡시이미노) 에틸피페리딘, 4-프로파노일피페리딘, 벤조일 피페리딘, 4-(1-메톡시이미노)에틸피페리딘, 4-카르복시피페리딘, 4-이소프로필옥시카르보닐 피페리딘, 4-메톡시피페리딘, 4-에톡시피페리딘, 4-(메틸아미노)피페리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘, 4-(아세틸아미노)피페리딘, 4-(N-메틸-N-아세틸아미노)피페리딘 등을 들수 있고, Y가 식으로 표시되는 연결기를 나타내는 경우, N-메틸피페라진, N-(2-메톡시에틸)피페라진, N-알릴피페라진, N-페닐피페라진, N-벤질피페라진, N-(4-플루오로페닐)피페라진, N-(4-플루오로벤질)피페라진, N-(2-페닐에틸)피페라진, N-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라진, N-신나밀피페라진, N-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진, N-아세틸피페라진, N-(4-플루오로벤조일)피페라진, N-신나모일피페라진 등을 들수 있고, Y가 식로 표시되는 연결기를 나타내는 경우, N-메틸퍼히드로, [1,4]디아제핀, N-알릴퍼히드로 [1,4]디아제핀, N-페닐퍼히드로 [1,4]디아제핀, N-벤질퍼히드로 [1,4]디아제핀, N-(2-페닐에틸) 퍼히드로[1,4] 디아제핀, N-[비스(4-플루오로페닐)메틸]퍼히드로 [1,4]디아제핀, N-아세틸퍼히드로 [1,4]디아제핀 등을 들 수 있고, Y가 -NH-로 표시되는 연결기를 나타내는 경우, 암모니아, 알릴아민, 2-메틸알릴아민, 메틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 4-플루오로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 1-페닐에틸아민, 1-메틸-1-페닐에틸아민, 2-페닐에틸아민, 2-(4-플루오로페닐)에틸아민, 2-(4-클로로페닐)에틸아민, 2-(4-메톡시페닐)에틸아민, 1,1-디메틸메틸아민, 1,1-비스(4-플루오로페닐)메틸아민, 신나밀아민, 1-(1-나프틸)에틸아민, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일 아민, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸아민, 2-모르폴리노에틸아민, 2-피페리디노에 틸아민을 들수 있고, Y가 식-N(CH3)-또는 -N(C2H5)-로 표시되는 연결기를 나타내는 경우, 디메틸아민, 디에틸아민, N-메틸벤질아민, N-메틸-(2-페닐에틸)아민, N-에틸벤질아민, N-메틸-(1-페닐에틸)아민, N-에틸-(1-페닐에틸)아민을 들수 있고, 그리하여 Y와 Z가 함께 되어서 기 -Y-Z를 나타낼 경우, 모르폴린, 티오모르폴린을 들수 있다.
상기 반응은, 예를 들면 상기 식[Ⅱ]으로 표시되는 할로겐화 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 1당량과, 상기 식[Ⅲ]으로 표시되는 아민류 1~30당량을 무용매화 또는 용매를 사용하여 반응시킴으로써 실시할 수가 있다. 필요에 따라 염기를 공존시켜도 좋고, 이러한 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, 디에틸아닐린, 디메탈아닐린 및 피리딘 등의 유기염기를 들수가 있다.
반응 온도는 -20~300℃, 바람직하기는 실온~200℃의 범위이며, 반응시간은 통상 72시간 이내이다.
반응 용매로서는 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 비프로톤성 극성용매 및 물 등의 사용된다.
반응 종료후, 통상의 분리·정제 조작, 즉, 농축, 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등을 행함으로써, 목적으로 하는 상기식[Ⅰ]으로 표시되는 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체를 단리할 수가 있다. 또 화합물[Ⅰ]은 상법에 의해 약학적으로 허용되는 산부가염으로 변환할 수가 있다.
또한 상술한 바와 같이 신규 화합물을 포함하여 이루어진 출발원료[Ⅱ]의 일반적인 제조공정을 포함하는 전반응공정 도식은 다음과 같이 나타낼 수가 있다.
또한 상기 각 식중, R1, R2, R3, R4및 R5및 X, Y 및 Z는 상기 정의와 같으며, TBDMSOTf는 tert-부틸 디메틸실릴트리플루오로메탄 술포네이트를 나타낸다.
상기 식[Ⅱ]의 화합물에 이르는 반응공정을 개술하면 하기와 같다.
식(3)의 화합물은 아세탈(1)과 시아노 아세트산에스테르(2)를 알칼리조건하에서 처리하고, 이어서 강알칼리의 존재하에서 구아니딘을 사용하여 폐환시킴으로써 얻을 수가 있다.
식(4)의 화합물은 상기에서 얻어지는 식(3)의 화합물을 염산의 존재하에서 폐환시키고, 이어서 상법(예를 들면, 옥시염화인)에 의해 할로겐화 함으로써 얻을 수가 있다.
식(5)의 화합물은 상기에서 얻어지는 식(4)의 화합물을 TBDMSOTf에 의해 실릴화 하고, 이어서 알칼리 조건하에서, R1X(X는 할로겐원자)를 작용시킴으로써 얻을 수가 있다.
식(6)의 화합물은, 상기에서 얻어지는 식(5)의 화합물을 강알칼리의 존재하에서 R2X를 반응시킨후 염산에 의해 탈실릴화하여 얻을 수가 있다.
최후로 상기 식(6)의 화합물을 강알칼리의 존재하에서 R3X와 반응시키는 것으로써 치환기 R1, R2, R3이 선택적으로 도입된 상기식[Ⅱ]의 화합물을 얻을 수가 있다. 본 발명의 화합물은 각종 호흡기 질환에 수반되는 저산소혈증에 대하여 뛰어난 약리작용을 갖는다.
일반적으로 여러 가지의 폐질환, 예를 들면 폐기종, 기관지염, 기관지 천식, 간질성 폐렴 및 폐결핵 등에 있어서는 병상의 악화 혹은 만성화에 수반하여 동맥혈증 산소 분압(PaO2)이 저하한다는 것이 알려져 있고, 피로감, 숨이차서 헐떡임, 숨막힘을 비롯하여 중독한 경우에는 호흡곤란, 티아노제, 의식장해 등의 증상을 나타낸다.
그 때문에 종래부터 이것들의 호흡기계 제질환에 의해서 저하된 PaO2를 상승개선하는 약제가 요구되어 왔다. 또 이것들의 질환에 있어서는 PaO2의 저하와 함께, 동맥혈중 탄산가스 분압(PaCO2)의 상승을 수반하는 일이 자주인정되고, 이와 같은 경우, PaO2의 상승작용에 더하여 PaCO2의 저하작용을 함께 갖는 약제도 필요케 되었다.
본 발명의 화합물은 폐에 있어서의 호흡기능을 높이고, 어느 것은 주로 PaO2만을 상승시키고, 또 어느것은 PaO2의 상승과 함께 PaCO2를 저하시키는 작용을 갖고 있으며, 이러한 호흡기계 제질환에 수반하는 저산소혈증의 처치에 사용할 수가 있다.
본 발명의 화합물의 약리작용은 실험동물을 사용한 급성 저산소혈증병태 모델에 의해서 그의 효과를 명백하게 할 수가 있다. 예를 들면 쥐 등의 작은 동물의 폐내에 탄분말, 실리카겔, 유리구슬, 치과용 인상재 등의 미분말을 경기도적으로 투여하여 호흡기능을 저하시킴으로써, PaO2의 저하된 급성 저산소혈증 병태모델을 작성할 수 있다.[참고문헌:무나가따 등, 제35회 일본마취학회 총회 강연요지 179면 (1988)]. 또 점막기염성을 갖는 아세트산 또는 크로톤산 등을 경기도적으로 투여함으로써, 마찬가지로 PaO2의 저하된 급성저산소혈증 병태모델을 작성할 수 있다. 이러한 모델동물에 본 발명의 화합물을 경구적 또는 비경구적으로 투여하여, 일정시간후 동맥혈을 채취하여 혈액가스 분석장치에 의해서 PaO2(또는 PaCO2)를 측정한 바 투여전 값에 비하여 저명한 PaO2상승 작용(또는 PaCO2저하 작용)이 관찰되었다. 본 발명의 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체 및 그의 산부가체는 경구적으로, 혹은 동맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내 등의 비경구적으로 투여할 수 있다.
경구투여의 제형으로서는 예를 들면 정제, 환제, 과립제, 산제, 현탁제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 하는 경우에는 예를 들면 유당, 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제 : 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 : 알긴산나트륨, 탄산수소나트륨, 라우릴 황산나트륨 등의 붕괴제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수가 있다.
환제, 산제, 과립제도 동일하게 상기한 부형제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해서 성형할 수가 있다. 액체, 현탁제는 예를 들면 트리카프릴린, 트리아세틴 등의 글리세린, 에스테르류, 에탄올 등의 알코올류 등을 사용하여 통상의 방법에 의해서 성형된다. 캡슐제는 과립제, 산제 혹은 액제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
피하, 근육제, 정맥내 투여의 제형으로서는 수성 혹은 비수성용액제 등의 형태로 있는 주사제가 있다. 수성용액제는 예를 들면 생리식염수 등이 사용된다. 비수용성 용액제는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글콜, 올리브유, 올레산에틸 등이 사용된다. 이것들에 필요에 따라 방부제, 안정제 등이 첨가된다. 주사제는 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 등의 처리를 적절히 행함으로써 무균화 된다.
경피투여의 제형으로서는, 예를 들면 연고제, 크림제 등을 들 수 있고, 연고제는 피마자유, 올리브유 등의 유지유 : 바세린 등을 사용하여, 크리임제는 지방유 : 디에틸렌글리콜, 소르비탄 모노지방산 에스테르 등의 유화제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형된다.
직장 투여를 위해서는 젤라틴 소프트 캡슐 등의 통상의 좌젝가 사용된다. 본 발명의 피롤로(2,3-d)피리미딘 유도체의 투여량은 질환의 종류, 투여경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도 등에 따라서 다르나, 통상 성인 1인당 1~500mg/일이다.
또한 본 발명에 의해서 제공되는 화합물(피검물질)의 LD50은 어느 것이나 2g/kg이상(쥐, P.O.)이다.
실시예
하기 예에 의해서 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
참고예
2-알릴아미노-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
방법 A
2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 5.00g(29.6mmol), 트리에틸아민 4.96ml(1.2eq), p-아니실 클로로디페니리메탄 10.08g(1.1eq)을 디메틸포름아미드(DMF)65ml을 용매로하여, 실온에서 교반하면서 30분간 반응시켰다. 0℃로 냉각한 후, 요오드화 메틸 4.50ml(2.44eq), 수소화 나트륨 3.00g(2.53eq)을 순차적으로 가하여 1시간 반응시켰다. 또한 요오드화 알릴 5.36ml(1.5eq), 수소화 나트륨 2.00g(2.5eq)을 순차적으로 가하여 1시간 반응시켰다. 2N 염산 200ml, 디에틸에테르 100ml을 가하여 실온에서도 1시간 교반하였다. 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트 100ml로 3회 추출하였다. 유기층을 식염수로 씻고, 무수황산 마그네슘을 가하여 건조시키고, 여과후 용매를 증류제거하였다. 얻어진 유상물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고 헥산/에틸아세테이트(8/1)의 혼합용매로 용출한 바, 목적으로 하는 2-알릴아미노-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로 [2,33-d]피리미딘이 3.51g(53.1%)이 얻어졌다.
방법 B
2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 26.9g(159.5mmol)과 트리에틸아민 111ml(5eq)을 염화메틸렌 300ml에 가하여 -30℃에서 교반하였다. 이것에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 36.7ml(1.1eq)을 천천히 적가하고, 그대로 1.5시간 반응시켰다. 결정은 완전히 용해되어 담다갈색 용액으로 되었다. 실온으로 되돌린 후, 반응용액을 실리카겔 200g을 깔은 유리필터에서 여과시키고, 또한 염화메틸렌 1ℓ로 용출된 것과 합쳐서 용매를 증류제거 시켰다. 얻어진 유상물질에 1N NaOH 수용액 300ml을 가하여 헥산(500ml×4회)으로 추출시켰다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 씻고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류제거시켰다. 얻어진 결정을 헥산으로 부터 재결정시킨 바 2-tert-부틸디메틸실릴아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이 담다갈색 판상결정(m.p. 114℃)으로서, 35.27g(수율 78.2%)얻어졌다.
물성치
1H-MNR(CDCl3)δ:
0.30(s,6H), 0.98(s,9H), 4.5(br-s,1H), 6.4(m,1H), 6.9(m,1H), 8.3(br-s, 1H)
이렇게 하여서 얻어진 2-tert-부틸 디메틸실릴아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 44.0g(115.6mmol)과, 요오드메탄 13.56ml(1.4eq)을 DMF 150Ml에 용해시키고, 탄산칼륨 34.40g(1.6eq)을 가하여 실온에서 격렬하게 교반하면서 15시간 반응시켰다. 유기층을 포화 식염수로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류제거 시킨 바, 2-tert-부틸디메틸실릴아미노-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이 담황색 결정으로서 45.87g(154.5mmol)(정량적)얻어졌다. 이것을 요오드화 알릴 21.19ml(1.5eq)와 함께 DMF 300ml에 가하여 용해시키고, 질소 기류하 0℃로 냉각하여 격력하게 교반하였다. 이것에 헥산으로 잘 씻은 수소화나트륨(60%) 9.27g(1.5eq)을, 헥산현탁액으로서 조금씩 가하였다. 10분간 교반하면서 반응시킨 후, 물 300ml을 천천히 가하여 반응을 정지시켰다. 헥산(300ml×4회)으로 추출하여 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 씻었다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거한 바 엷은 주황색 유상물질이 53.5g 얻어졌다. 이것을 디에틸에테르 30ml에 용해시켜 0℃에서 교반하면서 농염산 50ml을 가하여 10분간 반응시켰다. 반응 종료후, 디에틸에테르(100ml×2g회)를 가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 빙수 200ml로 희석하고, 이어서 5N NaOH수용액으로 중화시켜 생긴 침전을 에틸 아세테이트(250ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 씻고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거한 바, 2-알릴아미노-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이 담황색 결정으로서 33.57g(수율 97.6%)얻어졌다. 이것을 에틸알코올로 부터 재결정한 바, 미황색판상 결정(m.p.113~114℃)로서 상기 화합물이 32.57g(수율 94.0%)얻어졌다.
물성치
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.67(s,3H), 4.0~4.2(m,2H), 3.9~5.4(m,3H), 5.75~6.25(m,1H), 6.34(d,1H,J=3.5Hz), 6.77(d,1H,J=3.5Hz)
원소분석 : C10H11N4Cl로서 계산치 : C, 53.94 ; H, 4.98 ; N, 25.16
실험치 : C, 53.90; H, 4.98 : N, 25.11
예 1 (±)-2-알릴아미노-7-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 및 염산염 (156)의 합성
참고예에 의해서 얻어진 2-알릴아미노-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 32.5g(146.0mmol), 탄산칼륨 26.22g(1.3eq), 및 (±)-페닐에틸아민 88g(5.0eq)을, n-부틸알코올 70ml에 가하여 교반기가 달린 오토클레이브 내에서 165℃(5atm)로 가열하여 반응시켰다. 5시간 후, 반응액을 실온으로 되돌려서 물 400ml를 가하고, 이어서 에틸아세테이트(250ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 씻고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매와 미반응(±)-페닐에틸아민을 증류제거 시켰다. 얻어진 적색 유상물질을 iso-프로필알코올로부터 결정화시킨바, (±)-2-알릴아미노-7-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 [(156)유리 염기]이 조 결정으로서 40.38g(수율 90.0%)이 얻어졌다. 이것을 iso-프로필알코올로 부터 재결정한 바, 무색침상 결정(m.p. 112∼112.5℃)이 37.56g(수율 83.7%)얻어졌다. 이 유리염기 30.00g을 디에틸에테르 800ml에 용해하여 포화염산디에틸에테르 용액 200ml를 가하여 염산염으로 하였다. 디에틸에테르와 괴잉의 염산을, 증류제거하고, 얻어진 유상물질을 아세톤 200ml에 용해하여 결정화시켰다. 결정을 여취하여 아세톤으로 씻은 후, 건조시켰다. 마노 막자사발로 결정을 잘 갈아 으깨고, 다시 80℃에서 잘 견조시킨바, (±)-2-알릴 아미노-7-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘 염산염[(156)염산염]이 무색결정(m.p.167~170℃)으로서, 33.08g(유리염기로부터 수율 98.6%)이 얻어졌다.
물성치
유리염기
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.60(d,3H,J=6.8), 3.60(s,3H), 4.04(t,2H,J=5.7), 4.65(br-t,1H,J=5.7), 4.95(br-s, 1H), 4.9~5.4(m,2H), 5.43(t,1H,J=6.8), 5.7~6.2(m,1H), 6.11(d,1H,J=3.5), 6.54(d,1H,J=3.5), 7.2~7.5(m,5H)
IR(KBr)ν max, cm-1
3240, 1620, 1560, 1450, 1285
UV(EtOH)λ max, nm
295, 272, 228
원소분석 : C18H21N5로서, 계산치 : C,70.33; H, 6.89; N, 22.78.
실험치 : C, 70.38; H, 7.01; N, 22.63
염산염
IR(KBr)νmax, cm-1
3240, 1620, 1560, 1450, 1285
UV(EtOH)λ max, nm
296, 236, 207
원소분석 : C18H22N5Cl로서, 계산치 : C, 62.87 ; H, 6.45 ; N, 20.37 ; Cl, 10.26.
실험치 : C, 62.84 ; H, 6.40 ; N, 20.23 ; Cl, 10.29.
하기의 예에서는 본 발명의 화합물을 예1의 방법에 분하여, 각각 대응하는 출발원료 및 반응체를 사용하고, 그리고 개별적으로 나타내는 반응용매 및 공존염기, 및 반응온도, 반응시간 및 반응 장치를 사용하는 조건항서 제조하였다.
상기중, i-PrOH : iso-프로필알코올, n-BuOH : n-부틸알코올, EtOH : 에틸알코올, (i-Pr)O : 디-iso-프로필에테르
예 59 동맥혈가스 분압치에 미치는 효과(정맥내 투여계)
〈방법 A〉
체중 약 300g의 위스타(Wistar)계 수컷쥐를 우레탄 마취하고(i.p.), 기도 및 대퇴동맥에 캐뉼레를 삽입하였다. 기도로 부터 옥수수기름-탄분말 현탁액(30~100㎛, 10mg/ml)을 주입하여 저산소혈증상태(PaO50~60mmHg)로 하였다. 본 저산소혈증 모델 동물에 본 발명에 의해서 제공되는 화합물을 0.1mg/kg/분으로 10분간 정맥내에 지속투여하고, 투여종료직후의 동맥혈가스 분압치(PaO, PaCO)를 측정하였다.
방법 B〉
체중 약 300g의 위스타계 수컷쥐를 할로센 마취하고, 이어서 2.0%아세트산 0.6ml/kg을 기도내에 주입함으로써, 호흡 부전상태로 하였다. 그후 우레탄 -α-클로라로오스 마취(i.p.)하고, 대퇴동맥에 캐뉼레를 정착하였다. 저산소혈증 상태가 안정화된 후, (PaO60~70mmHg), 본 발명에 의해서 제공된 화합물(피검물질)을 0.1mg/kg/분으로 10분간 정맥내에 지속적으로 투여하고, 이어서 투여종료 직후의 동맥혈가스 분압치(PaO, PaCO)를 측정하였다.
결과를 하기 제1표에 표시하였다.
△PaO2=피검화합물의(투여직후의 PaO2-투여전의 PaO2)
△PaCO2=피검화합물의(투여직후의 PaCO2-투여전의 PaCO2)
예 60 동맥혈가스 분압치에 미치는 효과(경구투여계)
일주야 절식시킨 체중 약 250g의 위스타계 수컷쥐를 할로겐 마취하고, 대퇴동맥에 캐뉼레를 장착하였다. 마취로부터 회복시킨 후, 재차 할로겐 마취하고 이어서 2.0% 아세트산 0.8ml/kg을 기도내에 주입함으로써, 저산소혈증 상태로 하였다. 약 60분간 계를 안정화시킨후, 본 발명에 의해서 제공된 화합물(피검물질)을 경구투여하고, 60분 후에 동맥혈가스 분압치(PaO2, PaCO2)를 측정하였다. 결과를 하기의 제2표에 표시하였다.
활성표시
△PaO2=피검화합물의 (투여 60분후의 PaO2-투여전의 PaO2)
△PaCO2=피검화합물의 (투여 60분후의 PaCO2-투여전의 PaCO2)
△PaO2+:+3~+6mmHg
++:+~6+9mmHg
△PaCO2±:0~-3mmHg
+:-3~-6mmHg
++:-6~-9mmHg
예 61 정제의 제조
예1의 화합물을 30mg 함유하는 정제를 하기 처방에 의해 제조하였다.
예 62 주사제의 제조
1ml중에 예1의 화합물을 0.3mg함유하는 주사용 용액을 하기 처방에 의해 제조하였다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 화합물 및 그의 의약제제는 특히 호흡기 질환에 수반하는 저산소혈증의 처치에 유용하며, 그리고 본 발명의 방법은 상기 화합물의 효율이 좋은 제조방법을 제공한다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식[Ⅰ]
    [상기 식종, R1은 수소원자, 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기, 알케닐기 또는 아르알 킬기를 나타내고, R2및 R3은 상호 독립하여 수소원자, 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기 또는 알킬카르보닐기를 나타내거나, 혹은 R2와 R3이 인접하는 질소원자와 함께 환상 아미노기를 형성하여도 좋고, R4및 R5는 상호 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 혹은 무치환 또는 치환된 알킬기를 나타내고, Y는 질소원자를 통하여 피리미딘 고리에 결합하는 식또는 -N(G)-로 표시되는 연결기로서, G는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, Z는 상기 연결기의 탄소원자 또는 질소원자에 결합한 수소원자, 무치환 또는 치환 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기, 아릴기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 아르알킬 카르보닐기를 나타내거나, 혹은 상기 연결기의 탄소원자에 결합한 카르복실기, 수산기, 무치환 또는 치환 알킬옥시카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 아르알킬카르보닐옥시기, 알킬옥시기, 알킬옥시이미노알킬기, 일 또는 이치환의 알킬-또는/ 및 알킬카르보닐-아미노기를 나타내거나, 혹은 Y 및 Z가 함께 되어서 모르폴리노기 또는 티오모르 폴리노기를 나타내고, 상기 치환된 각기에 있어서의 치환기는, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴부분의 각각 사슬상 또는 환상 부분에서 치환된 알킬기, 할로겐화 알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬옥시기, 알킬카르보닐옥시기, 수산기, 일 또는 이치환 알킬아미노기, 아미노기, 모로폴리노기, 피페리디노기, 니트로기, 시아노기 또는 할로겐원자를 나타내지만, 단, R2와 R3은 동시에 수소원자를 나타내지 않으며, 그리고 R1이 수소원자를 나타낼 경우에는 한편이 수소원자이며 다른편이 알킬기를 나타내는 경우를 제외한다.] 로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  2. 제1항에 있어서, Y가로 표시되는 연결기를 나타내는 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  3. 제1항에 있어서 Y가 식 -N(G)로 표시되는 기로서, G가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 저급알킬기 또는 알릴기인 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3은 알킬기, 알릴기 또는 2-메틸알릴기인 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  6. 제1항에 있어서, R4및 R5가 수소원자인 피롤로 [2,3-d] 피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 메틸기 또는 알릴기이고, R2및 R5가 수소원자이며, Y가 식또는로 표시되는 연결기를 나타내고, Z가 수소원자, 알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬옥시 카르보닐기 또는 알킬카르보닐옥시기이거나, 혹은 Y가 식로 표시되는 연결기를 나타내고, Z가 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기이거나, 혹은 Y가 식 -N(G)-로 표시되는 연결기로서, G가 수소원자 또는 알킬기이며, Z가 시클로헥실기, 알릴기, 알킬사슬상에 1내지 3개의 메틸기를 갖고 있어도 좋은 아르알킬기이거나, 혹은 Y가 Z가 함께 되어서 모르폴리노기인 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  8. 제1항에 있어서, R1이 메틸기 또는 알릴기이고, R2가 수소원자이며, R3은 시클로프로필메틸기, 알릴기 또는 2-메틸알릴기이고, Y가 식으로 표시되는 연결기로서 Z가 수소원자이거나, 혹은 Y가 식으로 표시되는 연결기로서 Z가 수소원자, iso-프로필옥시카르보닐기, 아세틸옥시기이거나, 혹은 Y가 식로 표시되는 연결기로서 Z가 메틸기 또는 비스(4-플루오로페닐)메틸기이거나, 혹은 Y가 식 -NH-로 표시되는 연결기로서, Z가 시클로헥실기, 알릴기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 1-메틸-1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-(1-나프틸)에틸기, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기 이거나, 혹은 Y가 식 -N(CH3)-로 표시되는 연결기로서, Z가 메틸기, 벤질기 또는 펜에틸기인 피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염.
  9. 하기식[Ⅱ]
    (상기 식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 제1항 기재의 식[Ⅰ]의 정의와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 할로겐화 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 혹은 그의 산부가염 및 하기 일반식[Ⅲ]
    (상기 식중, Y 및 Z는 상기 식[Ⅰ]의 정의와 같다)로 표시되는 아민 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  10. 제1항의 기재의 피롤로
    [2,3-d]피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하여 이루어진, 저산소혈증의 처치에 유효한 의약제제.
KR1019920700630A 1989-09-19 1990-09-19 피롤로[2,3-디] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약제제 KR970009225B1 (ko)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991005784A1 (fr) * 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif
US5196424A (en) * 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
ES2150941T3 (es) * 1992-04-03 2000-12-16 Upjohn Co Aminas biciclicas-heterociclicas eficaces farmaceuticamente.
FR2699176B1 (fr) * 1992-12-11 1995-03-03 Adir Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1996026941A1 (en) * 1995-03-02 1996-09-06 Pharmacia & Upjohn Company PYRIMIDO[4,5-b]INDOLES
JP4275733B2 (ja) * 1996-01-23 2009-06-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジンおよびその製造法
AU1794697A (en) * 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
US6339089B2 (en) * 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
ID27600A (id) 1998-06-02 2001-04-12 Osi Pharm Inc KOMPOSISI PIROLO (2,3d) PIRIMIDIN DAN PENGGUNAANNYA
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
DE10148883A1 (de) 2001-10-04 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
WO2003048120A2 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US6916804B2 (en) 2001-12-20 2005-07-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
CA2563699C (en) * 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
WO2012080735A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3739366A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
WO1991005784A1 (fr) * 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif

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