JP2562520B2 - ピロロ〔２，３ーｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 - Google Patents
ピロロ〔２，３ーｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、新規なピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導
体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含
んでなる医薬製剤に関する。
体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含
んでなる医薬製剤に関する。
さらに詳しくは、ピリミジン環の２位および４位に独
立して置換されていてもよいアミノ基を有する新規なピ
ロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその薬学的に
許容される酸付加塩、ならびにその製造方法およびそれ
を有効成分として含んでなる医薬製剤、特に種々の呼吸
器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防および治療）に有
効な医薬製剤に関する。
立して置換されていてもよいアミノ基を有する新規なピ
ロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその薬学的に
許容される酸付加塩、ならびにその製造方法およびそれ
を有効成分として含んでなる医薬製剤、特に種々の呼吸
器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防および治療）に有
効な医薬製剤に関する。
ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン骨核： を有する化合物には種々の興味ある薬理作用を示すもの
が知られている。例えば、前記骨核の２位、４位が共に
アミノ基で置換された抗菌活性を有する化合物とその製
造法は知られており〔参考文献：英国特許812,366号、T
ownsend L.B.ら、ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）Vol.31,1501（1988）等〕、
さらにそれらのアミノ置換基が１級アミノ基である、そ
れぞれ除草剤および抗生剤としての化合物も公知である
〔奥田ら、日本農薬学会誌Vol.6,9（1981）,Pedersen
E.B.ら、ケミカ スクリプタ（Chemica Scripta）Vol.2
8,201（1988）等〕。また、前記骨核の２位および４位
にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有する抗ウイル
ス活性を示す化合物も公知である〔例えば、ヨーロッパ
特許公開第57548号等〕。
が知られている。例えば、前記骨核の２位、４位が共に
アミノ基で置換された抗菌活性を有する化合物とその製
造法は知られており〔参考文献：英国特許812,366号、T
ownsend L.B.ら、ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）Vol.31,1501（1988）等〕、
さらにそれらのアミノ置換基が１級アミノ基である、そ
れぞれ除草剤および抗生剤としての化合物も公知である
〔奥田ら、日本農薬学会誌Vol.6,9（1981）,Pedersen
E.B.ら、ケミカ スクリプタ（Chemica Scripta）Vol.2
8,201（1988）等〕。また、前記骨核の２位および４位
にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有する抗ウイル
ス活性を示す化合物も公知である〔例えば、ヨーロッパ
特許公開第57548号等〕。
しかしながら、特に、７位にアルキル基またはアルケ
ニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置換
アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖状
置換アミノ基を有するピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘
導体は従来技術文献に未載である。
ニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置換
アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖状
置換アミノ基を有するピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘
導体は従来技術文献に未載である。
本発明者らは、ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体
およびその製造方法について鋭意研究した結果、前記文
献に未載の化合物のうち、特に下記式〔Ｉ〕で示される
ものが、驚くべきことに様々な呼吸器疾患に伴う低酸素
血症の予防および治療に有効であることを見い出した。
ところで、前記低酸素血症の処置に際し、薬効および毒
性の両観点から十分満足すべき化合物は現在のところ知
られていない。
およびその製造方法について鋭意研究した結果、前記文
献に未載の化合物のうち、特に下記式〔Ｉ〕で示される
ものが、驚くべきことに様々な呼吸器疾患に伴う低酸素
血症の予防および治療に有効であることを見い出した。
ところで、前記低酸素血症の処置に際し、薬効および毒
性の両観点から十分満足すべき化合物は現在のところ知
られていない。
すなわち、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で示されるピ
ロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体もしくはその薬学的
に許容される酸付加塩およびそれらの製造方法ならびに
その誘導体もしくは薬学的に許容される酸付加塩を有効
成分として含んでなる医薬製剤を提供する： 上式中、 R1は水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたア
ルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表わし、 R2およびR3は相互に独立して水素原子、あるいは無置
換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、アラ
ルキル基またはアルキルカルボニル基を表わすか、ある
いはR2とR3とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を
形成してもよく、 R4およびR5は相互に独立して水素原子、ハロゲン原
子、あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基を表
わし、 Ｙは窒素原子を介してピリミジン環に結合する式 もしくは−Ｎ（Ｇ）−で示される連結基であって、Ｇは
水素原子もしくはアルキル基を表わし、 Ｚは前記連結基の炭素原子もしくは窒素原子に結合し
た水素原子、無置換もしくは置換アルキル基、アルケニ
ル基、アラルキル基、アリール基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基またはアラルキルカルボニル
基を表わすか、あるいは前記連結基の炭素原子の結合し
たカルボキシル基、水酸基、無置換もしくは置換アルキ
ルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、
アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオ
キシ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシイミノアル
キル基、一もしくは二置換のアルキル−もしくは／およ
びアルキルカルボニル−アミノ基を表わすか、あるいは
ＹおよびＺが一緒になってモルホリノ基もしくはチオモ
ルホリノ基を表わし、 前記置換された各基における置換基は、アルキル、ア
ルケニル、アラルキルもしくはアリール部分のそれぞれ
鎖状もしくは環状部分で置換されたアルキル基、ハロゲ
ン化アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキ
シ基、アルキルカルボニルオキシ基、水酸基、一もしく
は二置換アルキルアミノ基、アミノ基、モルホリノ基、
ピペリジノ基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子
を表わすが、 但し、R2とR3は同時に水素原子を表わさず、そしてR1
が水素原子を表わす場合には、一方が水素原子で他方が
アルキル基を表わす場合を除く。
ロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体もしくはその薬学的
に許容される酸付加塩およびそれらの製造方法ならびに
その誘導体もしくは薬学的に許容される酸付加塩を有効
成分として含んでなる医薬製剤を提供する： 上式中、 R1は水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたア
ルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表わし、 R2およびR3は相互に独立して水素原子、あるいは無置
換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、アラ
ルキル基またはアルキルカルボニル基を表わすか、ある
いはR2とR3とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を
形成してもよく、 R4およびR5は相互に独立して水素原子、ハロゲン原
子、あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基を表
わし、 Ｙは窒素原子を介してピリミジン環に結合する式 もしくは−Ｎ（Ｇ）−で示される連結基であって、Ｇは
水素原子もしくはアルキル基を表わし、 Ｚは前記連結基の炭素原子もしくは窒素原子に結合し
た水素原子、無置換もしくは置換アルキル基、アルケニ
ル基、アラルキル基、アリール基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基またはアラルキルカルボニル
基を表わすか、あるいは前記連結基の炭素原子の結合し
たカルボキシル基、水酸基、無置換もしくは置換アルキ
ルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、
アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオ
キシ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシイミノアル
キル基、一もしくは二置換のアルキル−もしくは／およ
びアルキルカルボニル−アミノ基を表わすか、あるいは
ＹおよびＺが一緒になってモルホリノ基もしくはチオモ
ルホリノ基を表わし、 前記置換された各基における置換基は、アルキル、ア
ルケニル、アラルキルもしくはアリール部分のそれぞれ
鎖状もしくは環状部分で置換されたアルキル基、ハロゲ
ン化アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキ
シ基、アルキルカルボニルオキシ基、水酸基、一もしく
は二置換アルキルアミノ基、アミノ基、モルホリノ基、
ピペリジノ基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子
を表わすが、 但し、R2とR3は同時に水素原子を表わさず、そしてR1
が水素原子を表わす場合には、一方が水素原子で他方が
アルキル基を表わす場合を除く。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、各基のアルキル部は、別に定義し
ない限りC1−C10の直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素
残基、環状脂肪族炭化水素残基、鎖状−環状脂肪族炭化
水素残基をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチルメチルなどであり、好まし
くはC1−C6の低級アルキル基を意味する。
ない限りC1−C10の直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素
残基、環状脂肪族炭化水素残基、鎖状−環状脂肪族炭化
水素残基をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチルメチルなどであり、好まし
くはC1−C6の低級アルキル基を意味する。
アルケニル基とは、１個の二重結合を含有するC2−C6
の直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基をいい、例え
ばアルケニル基とは、アリル、１−メチルアリル、２−
メチルアリル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、３メチル−２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、３−メチル−２−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−シクロプロピルアリル、３−シクロペンテニ
ル、３−シクロヘキセニルなどの低級アルケニル基を意
味する。
の直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基をいい、例え
ばアルケニル基とは、アリル、１−メチルアリル、２−
メチルアリル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、３メチル−２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、３−メチル−２−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−シクロプロピルアリル、３−シクロペンテニ
ル、３−シクロヘキセニルなどの低級アルケニル基を意
味する。
アリール基とは、５もしくは６員の単環もしくは縮合
環からなる芳香族炭化水素環基または芳香族複素環基を
いい、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジ
ルなどを意味する。
環からなる芳香族炭化水素環基または芳香族複素環基を
いい、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジ
ルなどを意味する。
アラルキル基とは、構成原子数６〜20個の前記低級ア
ルキル基およびアリール基からなる基であって、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、シンナミル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリ
ル）、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、１−
（１−ナフチル）エチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル、２−ピロリルメチル、２−フルフリ
ル、２−チエニルメチルなどの低級アラルキル基を意味
する。
ルキル基およびアリール基からなる基であって、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、シンナミル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリ
ル）、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、１−
（１−ナフチル）エチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル、２−ピロリルメチル、２−フルフリ
ル、２−チエニルメチルなどの低級アラルキル基を意味
する。
これらのアルキル基、アルケニル基、アリール基およ
びアラルキル基は、その鎖状部分あるいは環状部分に置
換基を有していてもよく、かかる置換基としては、C1−
C4程度のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキル
カルボニル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニル
オキシ基、水酸基、一もしくは二置換アルキルアミノ
基、アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが挙げられる。ま
た、以下に定義される各基におけるアルキル、アルケニ
ル、アラルキルもしくはアリール部分のそれぞれ鎖状も
しくは環状部分にここに挙げた置換基を有していてもよ
い。
びアラルキル基は、その鎖状部分あるいは環状部分に置
換基を有していてもよく、かかる置換基としては、C1−
C4程度のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキル
カルボニル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニル
オキシ基、水酸基、一もしくは二置換アルキルアミノ
基、アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが挙げられる。ま
た、以下に定義される各基におけるアルキル、アルケニ
ル、アラルキルもしくはアリール部分のそれぞれ鎖状も
しくは環状部分にここに挙げた置換基を有していてもよ
い。
本発明におけるアルキルカルボニル基とは、前記低級
アルキル基とカルボニル基からなる基であって、例えば
アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロ
パノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−
メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロ
プロピルカルボニルなどのC2−C7低級脂肪族アシル基を
意味する。
アルキル基とカルボニル基からなる基であって、例えば
アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロ
パノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−
メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロ
プロピルカルボニルなどのC2−C7低級脂肪族アシル基を
意味する。
アリールカルボニル基としては、前記アリール基とカ
ルボニル基からなる基であって、例えば、ベンゾイル、
トリオイル、ナフトイル、２−ピロールカルボニル、２
−フロイル、２−チオフェンカルボニルなどが挙げられ
る。
ルボニル基からなる基であって、例えば、ベンゾイル、
トリオイル、ナフトイル、２−ピロールカルボニル、２
−フロイル、２−チオフェンカルボニルなどが挙げられ
る。
アラルキルカルボニル基とは、前記アラルキル基とカ
ルボニル基からなる基であって、例えばフェニルアセチ
ル、３−フェニルプロパノイル、４−フェニルブタノイ
ル、シンナモイル、ジフェニルアセチル、ナフチルアセ
チル、２−ピロリルアセチル、２−フリルアセチル、２
−チエニルアセチルなどのC7−C19アラルキルカルボニ
ル基を意味する。
ルボニル基からなる基であって、例えばフェニルアセチ
ル、３−フェニルプロパノイル、４−フェニルブタノイ
ル、シンナモイル、ジフェニルアセチル、ナフチルアセ
チル、２−ピロリルアセチル、２−フリルアセチル、２
−チエニルアセチルなどのC7−C19アラルキルカルボニ
ル基を意味する。
アルキルオキシカルボニル基とは、前記アルキル基を
含有するカルボン酸のエステル残基であって、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルなどのC2−C7低級アルキルオキシ
カルボニル基を意味する。
含有するカルボン酸のエステル残基であって、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルなどのC2−C7低級アルキルオキシ
カルボニル基を意味する。
アルキルカルボニルオキシ基とは、前記アルキルカル
ボニル基とオキシ基とからなる基であって、例えばアセ
トキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−
メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバ
ロイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどのC2−C7低級ア
ルキルカルボニルオキシ基を意味する。
ボニル基とオキシ基とからなる基であって、例えばアセ
トキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−
メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバ
ロイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどのC2−C7低級ア
ルキルカルボニルオキシ基を意味する。
アリールカルボニルオキシ基とは、前記アリールカル
ボニル基とオキシ基からなる基であって、例えばベンゾ
イルオキシ、トルオイルオキシ、ナフトイルオキシ、２
−ピロールカルボニルオキシ、２−フロイルオキシ、２
−チオフェンカルボニルオキシなどを意味する。
ボニル基とオキシ基からなる基であって、例えばベンゾ
イルオキシ、トルオイルオキシ、ナフトイルオキシ、２
−ピロールカルボニルオキシ、２−フロイルオキシ、２
−チオフェンカルボニルオキシなどを意味する。
アラルキルカルボニルオキシ基とは、前記アラルキル
カルボニル基とオキシ基からなる基であって、例えばフ
ェニルアセトキシ、３−フェニルプロパノイルオキシ、
４−フェニルブタノイルオキシ、シンナモイルオキシ、
２−ピロリルアセトキシ、２−フリルアセトキシ、２−
チエニルアセトキシなどの低級アラルキルアシルオキシ
基などを意味する。
カルボニル基とオキシ基からなる基であって、例えばフ
ェニルアセトキシ、３−フェニルプロパノイルオキシ、
４−フェニルブタノイルオキシ、シンナモイルオキシ、
２−ピロリルアセトキシ、２−フリルアセトキシ、２−
チエニルアセトキシなどの低級アラルキルアシルオキシ
基などを意味する。
アルキルオキシ基とは、前記アルキル基とオキシ基か
らなる基であって、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、イソプロピルオキシ、sec−ブチルオ
キシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、シクロプ
ロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロヘ
キシルオキシなどのC1−C6低級アルキルオキシ基を意味
する。
らなる基であって、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、イソプロピルオキシ、sec−ブチルオ
キシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、シクロプ
ロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロヘ
キシルオキシなどのC1−C6低級アルキルオキシ基を意味
する。
アルキルオキシイミノアルキル基とは、アルキルカル
ボニル基の酸素原子がＮ−Ｏ−アルキル基で置き替えら
れた基を表わし、式 で示される基を意味する。
ボニル基の酸素原子がＮ−Ｏ−アルキル基で置き替えら
れた基を表わし、式 で示される基を意味する。
一もしくは二置換のアルキル−もしくは／およびアル
キルカルボニル−アミノ基は、同一もしくは相互に異な
る前記低級アルキル基もしくは低級アルキルカルボニル
が１個もしくは２個置換したアミノ基であって、例え
ば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチルブチルアミ
ノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ピバ
ロイルアミノ基、Ｎ−メチルアセチルアミノ基、Ｎ−エ
チルアセチルアミノ基などのC1−C10アルキル−もしく
は／およびアルキルカルボニル−アミノ基を意味する。
キルカルボニル−アミノ基は、同一もしくは相互に異な
る前記低級アルキル基もしくは低級アルキルカルボニル
が１個もしくは２個置換したアミノ基であって、例え
ば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチルブチルアミ
ノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ピバ
ロイルアミノ基、Ｎ−メチルアセチルアミノ基、Ｎ−エ
チルアセチルアミノ基などのC1−C10アルキル−もしく
は／およびアルキルカルボニル−アミノ基を意味する。
また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子およびヨウ素原子を意味する。
素原子およびヨウ素原子を意味する。
かかる定義に基づいて、一般式〔Ｉ〕におけるR1は、
水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたアルキル
基、アルケニル基、アラルキル基およびアルキルアシル
基を意味する。
水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたアルキル
基、アルケニル基、アラルキル基およびアルキルアシル
基を意味する。
アルキル基の好適な具体例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、メト
キシメチル、メトキシエトキシメチルおよびアミノエチ
ルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な具体例とし
ては、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、３−
メチル−２−ブテニル、２−フルオロアリル、３−フル
オロアリル、２−（トリフルオロメチル）アリルおよび
３−ブテニルなどが挙げられる。アラルキル基の好適な
具体例としては、ベンジル、４−フルオロベンジル、４
−クロロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、２−
〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル、トリ
フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニル
メチルおよび２−チエニルメチルなどが挙げられる。ア
ルキルアシル基の好適な具体例としては、アセチル、ト
リフルオロアセチル、プロパノイル、２−メチルプロパ
ノイルおよびブタノイルなどが挙げられる。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、メト
キシメチル、メトキシエトキシメチルおよびアミノエチ
ルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な具体例とし
ては、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、３−
メチル−２−ブテニル、２−フルオロアリル、３−フル
オロアリル、２−（トリフルオロメチル）アリルおよび
３−ブテニルなどが挙げられる。アラルキル基の好適な
具体例としては、ベンジル、４−フルオロベンジル、４
−クロロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、２−
〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル、トリ
フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニル
メチルおよび２−チエニルメチルなどが挙げられる。ア
ルキルアシル基の好適な具体例としては、アセチル、ト
リフルオロアセチル、プロパノイル、２−メチルプロパ
ノイルおよびブタノイルなどが挙げられる。
一般式〔Ｉ〕におけるR2およびR3は、それぞれR1と同
じ定義を表わし、その好適な具体例も同じ例が挙げられ
る。また、R2とR3とは隣接する窒素原子と共に環状アミ
ノ基を形成してもよい。かかる環状アミノ基は飽和の５
〜７員環のアミノ基であり、さらに環内に上記窒素以外
に１以上の環ヘテロ原子（例えば、N,O,S）を有してい
てもよい。その好適な具体例としては、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−〔ビス（４−
フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル、モル
ホリノ、チオモルホリノおよび１−ペルヒドロ〔1,4〕
ジアゼピニルなどが挙げられる。
じ定義を表わし、その好適な具体例も同じ例が挙げられ
る。また、R2とR3とは隣接する窒素原子と共に環状アミ
ノ基を形成してもよい。かかる環状アミノ基は飽和の５
〜７員環のアミノ基であり、さらに環内に上記窒素以外
に１以上の環ヘテロ原子（例えば、N,O,S）を有してい
てもよい。その好適な具体例としては、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−〔ビス（４−
フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル、モル
ホリノ、チオモルホリノおよび１−ペルヒドロ〔1,4〕
ジアゼピニルなどが挙げられる。
一般式〔Ｉ〕におけるR4およびR5は、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されたアルキル
基を意味する。ハロゲン原子の好適な具体例としては、
フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられ、アル
キル基の好適な例としては、メチル、エチルおよびトリ
フルオロメチルなどが挙げられる。
子、ハロゲン原子、無置換もしくは置換されたアルキル
基を意味する。ハロゲン原子の好適な具体例としては、
フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられ、アル
キル基の好適な例としては、メチル、エチルおよびトリ
フルオロメチルなどが挙げられる。
一般式〔Ｉ〕におけるＹは、窒素原子を介してピリミ
ジン環に結合する、式 または−Ｎ（Ｇ）−で示される連結基であって、Ｇが水
素原子もしくはアルキル基である基を表わす。その好ま
しい連結基の具体例としては、式 −NH−，−Ｎ（CH3）−および−Ｎ（C2H5）が挙げられ
る。
ジン環に結合する、式 または−Ｎ（Ｇ）−で示される連結基であって、Ｇが水
素原子もしくはアルキル基である基を表わす。その好ま
しい連結基の具体例としては、式 −NH−，−Ｎ（CH3）−および−Ｎ（C2H5）が挙げられ
る。
また、一般式〔Ｉ〕におけるＺは、それが前記連結基
の炭素原子もしくは窒素原子に結合する場合の好適な具
体例としては、水素原子が、アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロ
ヘキシル、ジメチルアミノエチル、モルホリノエチルお
よびピペリジノエチルなどが挙げられ、また、アルケニ
ル基としてアリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、２−フルオロアリル、３−
フルオロアリル２−（トリフルオロメチル）アリル、３
−ブテニルなどが、アラルキル基としてベンジル、４−
フルオロベンジル、４−クロロベンジル、３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、１−
フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、２−（４−フリオロフェニル）エチ
ル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−メ
トキシフェニル）エチル、２−〔２−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕エチル、シンナミル、ジフェニルメチ
ル、ビス（４−フルオロフェニル）メチル、１−（１−
ナフチル）エチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−１−イル、２−ピロリルメチル、２−フルフリルおよ
び２−チエニルメチルなどが、アリール基としてはフェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよ
び４−メトキシフェニルなど、アルキルカルボニル基と
してアセチル、トリフルオロアセチル、プロパノイル、
２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ピバロイルおよ
びシクロプロピルカルボニルなどが、アリールカルボニ
ル基としてはベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−ト
ルオイル、１−ナフトイル、２−ピロールカルボニル、
２−フロイルおよび２−チオフェンカルボニルなどが、
またアラルキルカルボニル基としてフェニルアセチル、
４−フルオロフェニルアセチル、３−フェニルプロパノ
イル、シンナモイルおよびジフェニルアセチルが挙げら
れる。また、Ｚは、それが前記連結基の炭素原子に結合
する場合の前記以外の好適な具体例としては、カルボキ
シル基、水酸基が、アルキルオキシカルボニル基とし
て、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、およびtert−ブチルオキシカ
ルボニルが、アルキルカルボニルオキシ基としてアセチ
ルオキシ、プロパノイルオキシ、２−メチルプロパノイ
ルオキシおよびピバロイルオキシが、アリールカルボニ
ルオキシ基としてベンゾイルオキシ、４−フルオロベン
ゾイルオキシ、４−トルオイルオキシ、４−クロロベン
ゾイルオキシ、４−メトキシベンゾイルオキシ、および
１−ナフトイルオキシが、アラルキルカルボニルオキシ
基としてフェニルアセトキシ、４−フルオロフェニルア
セトキシ３−フェニルプロパノイルオキシ、４−フェニ
ルブタノイルオキシ、およびシンナモイルオキシが、ア
ルキルオキシ基としてメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロピルオキシ、およびブトキシが、アルキル
オキシイミノアルキル基として、式 で示される基が、一もしくは二置換アルキルもしくは／
およびアルキルカルボニルアミノ基としてメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、Ｎ−メチルアセチ
ルアミノおよびＮ−エチルアセチルアミノが挙げられ
る。
の炭素原子もしくは窒素原子に結合する場合の好適な具
体例としては、水素原子が、アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロ
ヘキシル、ジメチルアミノエチル、モルホリノエチルお
よびピペリジノエチルなどが挙げられ、また、アルケニ
ル基としてアリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、２−フルオロアリル、３−
フルオロアリル２−（トリフルオロメチル）アリル、３
−ブテニルなどが、アラルキル基としてベンジル、４−
フルオロベンジル、４−クロロベンジル、３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、１−
フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、２−（４−フリオロフェニル）エチ
ル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−メ
トキシフェニル）エチル、２−〔２−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕エチル、シンナミル、ジフェニルメチ
ル、ビス（４−フルオロフェニル）メチル、１−（１−
ナフチル）エチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−１−イル、２−ピロリルメチル、２−フルフリルおよ
び２−チエニルメチルなどが、アリール基としてはフェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよ
び４−メトキシフェニルなど、アルキルカルボニル基と
してアセチル、トリフルオロアセチル、プロパノイル、
２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ピバロイルおよ
びシクロプロピルカルボニルなどが、アリールカルボニ
ル基としてはベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−ト
ルオイル、１−ナフトイル、２−ピロールカルボニル、
２−フロイルおよび２−チオフェンカルボニルなどが、
またアラルキルカルボニル基としてフェニルアセチル、
４−フルオロフェニルアセチル、３−フェニルプロパノ
イル、シンナモイルおよびジフェニルアセチルが挙げら
れる。また、Ｚは、それが前記連結基の炭素原子に結合
する場合の前記以外の好適な具体例としては、カルボキ
シル基、水酸基が、アルキルオキシカルボニル基とし
て、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、およびtert−ブチルオキシカ
ルボニルが、アルキルカルボニルオキシ基としてアセチ
ルオキシ、プロパノイルオキシ、２−メチルプロパノイ
ルオキシおよびピバロイルオキシが、アリールカルボニ
ルオキシ基としてベンゾイルオキシ、４−フルオロベン
ゾイルオキシ、４−トルオイルオキシ、４−クロロベン
ゾイルオキシ、４−メトキシベンゾイルオキシ、および
１−ナフトイルオキシが、アラルキルカルボニルオキシ
基としてフェニルアセトキシ、４−フルオロフェニルア
セトキシ３−フェニルプロパノイルオキシ、４−フェニ
ルブタノイルオキシ、およびシンナモイルオキシが、ア
ルキルオキシ基としてメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロピルオキシ、およびブトキシが、アルキル
オキシイミノアルキル基として、式 で示される基が、一もしくは二置換アルキルもしくは／
およびアルキルカルボニルアミノ基としてメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、Ｎ−メチルアセチ
ルアミノおよびＮ−エチルアセチルアミノが挙げられ
る。
また、ＹとＺが一緒になってモルホリノ基およびチオ
モルホリノ基を表わす基も好ましい。
モルホリノ基を表わす基も好ましい。
本発明による一般式〔Ｉ〕で示されるピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン誘導体の好適な具体例としては次の表に
示される各置換基を含有する化合物が挙げられる。な
お、本発明の化合物構造式中に不斉炭素を有するとき
は、そのすべての光学異性体を含む。
ｄ〕ピリミジン誘導体の好適な具体例としては次の表に
示される各置換基を含有する化合物が挙げられる。な
お、本発明の化合物構造式中に不斉炭素を有するとき
は、そのすべての光学異性体を含む。
上記表中、 および を表わす。
本発明のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体は酸付
塩であってもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸、炭酸などの無
機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル
酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸等が挙
げられる。
塩であってもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸、炭酸などの無
機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル
酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸等が挙
げられる。
本発明によれば下記一般式〔II〕 （上式中、R1，R2，R3，R4およびR5は請求項１記載の式
〔Ｉ〕の定義に同じであり、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で示されるハロゲン化ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体あるいはそん酸付加塩と、下記一般式〔III〕 Ｚ−Ｙ−Ｈ 〔III〕 （上式中、ＹおよびＺは前記式〔Ｉ〕における定義に同
じである）で示されるアミン化合物を反応させ、さらに
必要により無機もしくは有機酸と混合することによって
前記式〔Ｉ〕で示されるピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩を製造
することができる。
〔Ｉ〕の定義に同じであり、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で示されるハロゲン化ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体あるいはそん酸付加塩と、下記一般式〔III〕 Ｚ−Ｙ−Ｈ 〔III〕 （上式中、ＹおよびＺは前記式〔Ｉ〕における定義に同
じである）で示されるアミン化合物を反応させ、さらに
必要により無機もしくは有機酸と混合することによって
前記式〔Ｉ〕で示されるピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩を製造
することができる。
上記式〔II〕で示されるハロゲン化ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン誘導体〔式中R1〜R5は前記式〔Ｉ〕にお
けるR1〜R5の定義に同じであり、Ｘはハロゲン原子を表
わす．〕は、新規であるかまたは公知の化合物であり、
公知化合物についてはその製造方法も公表されている
〔参考文献:F.Seela et.al.,リービッヒシ アンナレン
ヘミー（Liebigs Ann.Chem.）137（1983）,M.Legrave
rend et.al.,テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Le
tt.）Vol.26,2001（1985）等〕。また、新規化合物も類
似する公知化合物の製造方法に準じて製造することがで
きる。
ｄ〕ピリミジン誘導体〔式中R1〜R5は前記式〔Ｉ〕にお
けるR1〜R5の定義に同じであり、Ｘはハロゲン原子を表
わす．〕は、新規であるかまたは公知の化合物であり、
公知化合物についてはその製造方法も公表されている
〔参考文献:F.Seela et.al.,リービッヒシ アンナレン
ヘミー（Liebigs Ann.Chem.）137（1983）,M.Legrave
rend et.al.,テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Le
tt.）Vol.26,2001（1985）等〕。また、新規化合物も類
似する公知化合物の製造方法に準じて製造することがで
きる。
かかるハロゲン化ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導
体のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられる。これらの原子は反応性に富んでお
り、上記式〔III〕で示されるアミン類〔式中、Y,Zは前
記式〔Ｉ〕におけるY,Zの定義に同じである。〕と反応
させることによって目的とする前記式〔Ｉ〕で示される
ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体を製造することが
できる。
体のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられる。これらの原子は反応性に富んでお
り、上記式〔III〕で示されるアミン類〔式中、Y,Zは前
記式〔Ｉ〕におけるY,Zの定義に同じである。〕と反応
させることによって目的とする前記式〔Ｉ〕で示される
ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体を製造することが
できる。
上記式〔III〕で示されるアミン類はそれ自体公知で
あるか、あるいは公知の方法に準じて製造することがで
きる。かかるアミン類の好適な具体例としては、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、ピロリジン、２−メチ
ルピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、２−
ベンジルピロリジン、２−フェニルピロリジン、２−カ
ルボキシピロリジン、２−メトキシカルボニルピロリジ
ンが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、ピペリジン、２−メチ
ルピペリジン、２−ヒドロキシメチルピペリジン、２−
ベンジルピペリジン、２−フェニルピペリジン、２−カ
ルボキシピペリジン、２−メトキシカルボニルピペリジ
ンが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、４−ヒドロキシピペリ
ジン、４−メチルピペリジン、４−エチルピペリジン、
４−ベンジルピペリジン、４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン、４−〔ビス（４−フルオロフェニル）
メチル〕ピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−ア
セチルオキシピペリジン、４−プロパノイルオキシピペ
リジン、４−ベンゾイルオキシピペリジン、４−（４−
フルオロベンゾイルオキシ）ピペリジン、４−（４−ク
ロロベンゾイルオキシ）ピペリジン、４−（フェニルア
セチルオキシ）ピペリジン、４−アセチルピペリジン、
４−プロパノイルピペリジン、ベンゾイルピペリジン、
４−（１−メトキシイミノ）エチルピペリジン、４−カ
ルボキシピペリジン、４−イ−イソプロピルオキシカル
ボニルピペリジン、４−メトキシピペリジン、４−エト
キシピペリジン、４−（メチルアミノ）ピペリジン、４
−（N,N−ジメチルアミノ）ピペリジン、４−（アセチ
ルアミノ）ピペリジン、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ）ピペリジンなどが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、Ｎ−メチルピペラジ
ン、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン、Ｎ−アリ
ルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン、Ｎ−ベンジル
ピペラジン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン、Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペラジン、Ｎ−
（２−フェニルエチル）ピペラジン、Ｎ−〔２−〔２−
（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル〕ピペラジ
ン、Ｎ−シンナミルピペラジン、Ｎ−〔ビス（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジン、Ｎ−アセチルピペ
ラジン、Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン、
Ｎ−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン、Ｎ−（４−
フルオロフェニルアセチル）ピペラジン、Ｎ−シンナモ
イルピペラジンなどが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、Ｎ−メチルペルヒドロ
〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ−アリルペルヒドロ〔1,4〕ジア
ゼピン、Ｎ−フェニルペルヒドロ〔1,4〕ジアゼピン、
Ｎ−ベンジルペルヒドロ〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ−（２
−フェニルエチル）ペルヒドロ〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ
−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ペルヒドロ
〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ−アセチルペルヒドロ〔1,4〕ジ
アゼピンなどが挙げられ、Ｙが−NH−で示される連結基
を表わす場合、アンモニア、アリルアミン、２−メチル
アリルアミン、メチルアミン、シクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、４−ク
ロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１
−フェニルエチルアミン、１−メチル−１−フェニルエ
チルアミン、２−フェニルエチルアミン、２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルアミン、２−（４−クロロフェ
ニル）エチルアミン、２−（４−メトキシフェニル）エ
チルアミン、1,1−ジフェニルメチルアミン、1,1−ビス
（４−フルオロフェニル）メチルアミン、シンナミルア
ミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン、２−（N,N
−ジメチルアミノ）エチルアミン、２−モルホリノエチ
ルアミン、２−ピペリジノエチルアミンが挙げられ、Ｙ
が式−Ｎ（CH3）−もしくは−Ｎ（C2H5）−で示される
連結基を表わす場合、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−（２−フ
ェニルエチル）アミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
−メチル−（１−フェニルエチル）アミン、Ｎ−エチル
−（１−フェニルエチル）アミンが挙げられ、そしてＹ
とＺが一緒になって基−Ｙ−Ｚを表わす場合、モルホリ
ン、チオモルホリンが挙げられる。
あるか、あるいは公知の方法に準じて製造することがで
きる。かかるアミン類の好適な具体例としては、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、ピロリジン、２−メチ
ルピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、２−
ベンジルピロリジン、２−フェニルピロリジン、２−カ
ルボキシピロリジン、２−メトキシカルボニルピロリジ
ンが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、ピペリジン、２−メチ
ルピペリジン、２−ヒドロキシメチルピペリジン、２−
ベンジルピペリジン、２−フェニルピペリジン、２−カ
ルボキシピペリジン、２−メトキシカルボニルピペリジ
ンが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、４−ヒドロキシピペリ
ジン、４−メチルピペリジン、４−エチルピペリジン、
４−ベンジルピペリジン、４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン、４−〔ビス（４−フルオロフェニル）
メチル〕ピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−ア
セチルオキシピペリジン、４−プロパノイルオキシピペ
リジン、４−ベンゾイルオキシピペリジン、４−（４−
フルオロベンゾイルオキシ）ピペリジン、４−（４−ク
ロロベンゾイルオキシ）ピペリジン、４−（フェニルア
セチルオキシ）ピペリジン、４−アセチルピペリジン、
４−プロパノイルピペリジン、ベンゾイルピペリジン、
４−（１−メトキシイミノ）エチルピペリジン、４−カ
ルボキシピペリジン、４−イ−イソプロピルオキシカル
ボニルピペリジン、４−メトキシピペリジン、４−エト
キシピペリジン、４−（メチルアミノ）ピペリジン、４
−（N,N−ジメチルアミノ）ピペリジン、４−（アセチ
ルアミノ）ピペリジン、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ）ピペリジンなどが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、Ｎ−メチルピペラジ
ン、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン、Ｎ−アリ
ルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン、Ｎ−ベンジル
ピペラジン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン、Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペラジン、Ｎ−
（２−フェニルエチル）ピペラジン、Ｎ−〔２−〔２−
（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル〕ピペラジ
ン、Ｎ−シンナミルピペラジン、Ｎ−〔ビス（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジン、Ｎ−アセチルピペ
ラジン、Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン、
Ｎ−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン、Ｎ−（４−
フルオロフェニルアセチル）ピペラジン、Ｎ−シンナモ
イルピペラジンなどが挙げられ、Ｙが式 で示される連結基を表わす場合、Ｎ−メチルペルヒドロ
〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ−アリルペルヒドロ〔1,4〕ジア
ゼピン、Ｎ−フェニルペルヒドロ〔1,4〕ジアゼピン、
Ｎ−ベンジルペルヒドロ〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ−（２
−フェニルエチル）ペルヒドロ〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ
−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ペルヒドロ
〔1,4〕ジアゼピン、Ｎ−アセチルペルヒドロ〔1,4〕ジ
アゼピンなどが挙げられ、Ｙが−NH−で示される連結基
を表わす場合、アンモニア、アリルアミン、２−メチル
アリルアミン、メチルアミン、シクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、４−ク
ロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１
−フェニルエチルアミン、１−メチル−１−フェニルエ
チルアミン、２−フェニルエチルアミン、２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルアミン、２−（４−クロロフェ
ニル）エチルアミン、２−（４−メトキシフェニル）エ
チルアミン、1,1−ジフェニルメチルアミン、1,1−ビス
（４−フルオロフェニル）メチルアミン、シンナミルア
ミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン、２−（N,N
−ジメチルアミノ）エチルアミン、２−モルホリノエチ
ルアミン、２−ピペリジノエチルアミンが挙げられ、Ｙ
が式−Ｎ（CH3）−もしくは−Ｎ（C2H5）−で示される
連結基を表わす場合、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−（２−フ
ェニルエチル）アミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
−メチル−（１−フェニルエチル）アミン、Ｎ−エチル
−（１−フェニルエチル）アミンが挙げられ、そしてＹ
とＺが一緒になって基−Ｙ−Ｚを表わす場合、モルホリ
ン、チオモルホリンが挙げられる。
上記反応は、例えば上記式〔II〕で表わされるハロゲ
ン化ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体１当量と、上
記式〔III〕で表わされるアミン類１〜30当量とを無溶
媒下もしくは溶媒を用いて反応させることによって実施
することができる。必要に応じて塩基を共存させてもよ
く、かかる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど
の無機塩基、またはトリエチルアミン、ジエチルアニリ
ン、ジメチルアニリンおよびピリジンなどの有機塩基を
挙げることができる。
ン化ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体１当量と、上
記式〔III〕で表わされるアミン類１〜30当量とを無溶
媒下もしくは溶媒を用いて反応させることによって実施
することができる。必要に応じて塩基を共存させてもよ
く、かかる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど
の無機塩基、またはトリエチルアミン、ジエチルアニリ
ン、ジメチルアニリンおよびピリジンなどの有機塩基を
挙げることができる。
反応温度は、−20〜300℃、好ましくは室温〜200℃の
範囲であり、反応時間は通常72時間以内である。
範囲であり、反応時間は通常72時間以内である。
反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、トリクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ブタノール、tert−ブタノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどの非プロトン性極性溶媒および水などが用いられ
る。
ルム、トリクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ブタノール、tert−ブタノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどの非プロトン性極性溶媒および水などが用いられ
る。
反応終了後、通常の分離・精製操作、すなわち濃縮、
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うこと
により、目的とする上記式〔Ｉ〕で表されるピロロ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン誘導体を単離することができる。ま
た、化合物〔Ｉ〕は常法により薬学的に許容される酸付
塩に変換することができる。
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うこと
により、目的とする上記式〔Ｉ〕で表されるピロロ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン誘導体を単離することができる。ま
た、化合物〔Ｉ〕は常法により薬学的に許容される酸付
塩に変換することができる。
なお、前述のごとく新規化合物を含んでなる出発原料
〔II〕の一般的な製造工程を包含する全反応工程スキー
ムは次のように表わすことができる。
〔II〕の一般的な製造工程を包含する全反応工程スキー
ムは次のように表わすことができる。
なお、上記各式中、R1，R2，R3，R4およびR5、ならび
にX,YおよびＺは前記定義に同じであり、TBDMSOTfはter
t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ートを表わす。
にX,YおよびＺは前記定義に同じであり、TBDMSOTfはter
t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ートを表わす。
上記式〔II〕の化合物に至る反応工程を概述すると以
下のとおりである。
下のとおりである。
式（3）の化合物は、アセタール（1）とシアノ酢酸エ
ステル（2）をアルカリ条件下で処理し、次いで強アル
カリの存在下でグアニジンを用いて閉環させることによ
って得ることができる。
ステル（2）をアルカリ条件下で処理し、次いで強アル
カリの存在下でグアニジンを用いて閉環させることによ
って得ることができる。
式（4）の化合物は、上記で得られる式（3）の化合物
を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法（例えば、オキ
シ塩化リン）によりハロゲン化することによって得るこ
とができる。
を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法（例えば、オキ
シ塩化リン）によりハロゲン化することによって得るこ
とができる。
式（5）の化合物は、上記で得られる式（4）の化合物
をTBDMSOTfによりシリル化し、次いでアルカリ条件下で
R1Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を作用させることで得ること
ができる。
をTBDMSOTfによりシリル化し、次いでアルカリ条件下で
R1Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を作用させることで得ること
ができる。
式（6）の化合物は、上記で得られる式（5）の化合物
を強アルカリの存在下でR2Ｘを反応させた後塩酸により
脱シリル化して得ることができる。
を強アルカリの存在下でR2Ｘを反応させた後塩酸により
脱シリル化して得ることができる。
最後に上記式（6）の化合物を強アルカリの存在下でR
3Ｘを反応させることで置換基R1，R2，R3が選択的に導
入された上記式〔II〕の化合物を得ることができる。
3Ｘを反応させることで置換基R1，R2，R3が選択的に導
入された上記式〔II〕の化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血
症に対して優れた薬理作用を有する。
症に対して優れた薬理作用を有する。
一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気管支炎、気
管支喘息、間質性肺炎および肺結核などにおいては、病
状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素分圧（Pa
O2）低下することが知られており、疲労感、息切れ、息
苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困難、チアノーゼ、
意識障害などの症状を呈する。
管支喘息、間質性肺炎および肺結核などにおいては、病
状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素分圧（Pa
O2）低下することが知られており、疲労感、息切れ、息
苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困難、チアノーゼ、
意識障害などの症状を呈する。
そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患によって低
下したPaO2を上昇改善する薬剤が求められてきた。ま
た、これらの疾患においては、PaO2の低下と共に動脈血
中炭酸ガス分圧（PaCO2）の上昇を伴うことがしばしば
認められ、このような場合、PaO2の上昇作用に加えてPa
CO2の低下作用を併せ持つ薬剤も必要とされてきた。
下したPaO2を上昇改善する薬剤が求められてきた。ま
た、これらの疾患においては、PaO2の低下と共に動脈血
中炭酸ガス分圧（PaCO2）の上昇を伴うことがしばしば
認められ、このような場合、PaO2の上昇作用に加えてPa
CO2の低下作用を併せ持つ薬剤も必要とされてきた。
本発明の化合物は、肺における呼吸機能を高め、ある
ものは主にPaO2のみを上昇させ、またあるものはPaO2の
上昇と共にPaCO2を低下させる作用を有しており、かか
る呼吸器系諸疾患に伴う低酸素血症の処置に用いること
ができる。
ものは主にPaO2のみを上昇させ、またあるものはPaO2の
上昇と共にPaCO2を低下させる作用を有しており、かか
る呼吸器系諸疾患に伴う低酸素血症の処置に用いること
ができる。
本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を用いた急性
低酸素血症病態モデルによってその効果を明らかにする
ことができる。例えば、ラットなどの小動物の肺内に炭
末、シリカゲル、ガラスビーズ、歯科用印象材などの微
粉末を経気道的に投与して呼吸機能を低下させることに
よって、PaO2の低下した急性低酸素血症病態モデルを作
成できる〔参考文献：宗方ら、第35回日本麻酔学会総会
講演要旨179頁（1988）〕。また、粘膜起炎性を有する
酢酸またはクロトン酸などを経気道的に投与することに
より、同様にPaO2の低下した急性低酸素血症病態モデル
を作成できる。かかるモデル動物に本発明の化合物を経
口的または非経口的に投与し、一定時間後に動脈血を採
取し血液ガス分析装置によってPaO2（またはPaCO2）を
測定すると、投与前値に比して著明なPaO2上昇作用（ま
たはPaCO2低下作用）が観察された。
低酸素血症病態モデルによってその効果を明らかにする
ことができる。例えば、ラットなどの小動物の肺内に炭
末、シリカゲル、ガラスビーズ、歯科用印象材などの微
粉末を経気道的に投与して呼吸機能を低下させることに
よって、PaO2の低下した急性低酸素血症病態モデルを作
成できる〔参考文献：宗方ら、第35回日本麻酔学会総会
講演要旨179頁（1988）〕。また、粘膜起炎性を有する
酢酸またはクロトン酸などを経気道的に投与することに
より、同様にPaO2の低下した急性低酸素血症病態モデル
を作成できる。かかるモデル動物に本発明の化合物を経
口的または非経口的に投与し、一定時間後に動脈血を採
取し血液ガス分析装置によってPaO2（またはPaCO2）を
測定すると、投与前値に比して著明なPaO2上昇作用（ま
たはPaCO2低下作用）が観察された。
本発明のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体および
その酸付加体は経口的に、あるいは動脈内、皮下、筋肉
内、経皮、直腸内等の非経口的に投与することができ
る。
その酸付加体は経口的に、あるいは動脈内、皮下、筋肉
内、経皮、直腸内等の非経口的に投与することができ
る。
経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶
セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方
法により成形することができる。
セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方
法により成形することができる。
丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて
通常の方法によって成形することができる。液剤、懸濁
剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチンなどのグリ
セリンエステル類、エタノール等のアルコール類などを
用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は顆
粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセル
に充填することによって成形される。
通常の方法によって成形することができる。液剤、懸濁
剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチンなどのグリ
セリンエステル類、エタノール等のアルコール類などを
用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は顆
粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセル
に充填することによって成形される。
皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性ある
いは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性
溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水溶性
溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加
される。注射剤はバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌
化される。
いは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性
溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水溶性
溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加
される。注射剤はバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌
化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤
などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの
油脂油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジ
エチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステルな
どの乳化剤等を用いて通常の方法によって成形される。
などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの
油脂油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジ
エチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステルな
どの乳化剤等を用いて通常の方法によって成形される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの
通常の坐剤が用いられる。
通常の坐剤が用いられる。
本発明のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患
の程度などによって異なるが、通常成人一人あたり１〜
500mg/日である。
量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患
の程度などによって異なるが、通常成人一人あたり１〜
500mg/日である。
なお、本発明によって提供される化合物（被検物質）
のLD50はいずれも2g/kg以上（ラット、P.O.）である。
のLD50はいずれも2g/kg以上（ラット、P.O.）である。
以下、例によって本発明をより具体的に説明する。
参考例 ２−アリルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンの合成 〈方法Ａ〉 ２−アミノ−４−クロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン5.00g（29.6mmol）、トリエチルアミン4.96ml
（1.2eq）、ｐ−アニシルクロロジフェニルメタン10.08
g（1.1eq）をジメチルホルムアミド（DMF）65mlを溶媒
として、室温で攪拌しながら30分間反応させた。０℃に
冷却した後、ヨウ化メチル4.50ml（2.44eq）、水素化ナ
トリウム3.00g（2.53eq）を順次加えて１時間反応させ
た。さらに、ヨウ化アリル5.36ml（1.5eq）、水素化ナ
トリウム2.00g（2.5eq）を順次加えて１時間反応させ
た。2N塩酸200ml、ジエチルエーテル100mlを加えて室温
でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムで中和し
た後、酢酸エチル100mlで３回抽出した。有機層を食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過
後溶媒を留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル
（8/1）の混合溶媒で溶出すると、目的とする２−アリ
ルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−ピロロ〔2,3
−ｄ〕ピリミジンが3.51g（53.1％）得られた。
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンの合成 〈方法Ａ〉 ２−アミノ−４−クロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン5.00g（29.6mmol）、トリエチルアミン4.96ml
（1.2eq）、ｐ−アニシルクロロジフェニルメタン10.08
g（1.1eq）をジメチルホルムアミド（DMF）65mlを溶媒
として、室温で攪拌しながら30分間反応させた。０℃に
冷却した後、ヨウ化メチル4.50ml（2.44eq）、水素化ナ
トリウム3.00g（2.53eq）を順次加えて１時間反応させ
た。さらに、ヨウ化アリル5.36ml（1.5eq）、水素化ナ
トリウム2.00g（2.5eq）を順次加えて１時間反応させ
た。2N塩酸200ml、ジエチルエーテル100mlを加えて室温
でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムで中和し
た後、酢酸エチル100mlで３回抽出した。有機層を食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過
後溶媒を留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル
（8/1）の混合溶媒で溶出すると、目的とする２−アリ
ルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−ピロロ〔2,3
−ｄ〕ピリミジンが3.51g（53.1％）得られた。
〈方法Ｂ〉 ２−アミノ−４−クロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン26.9g（159.5mmol）と、トリエチルアミン111m
l（5eq）を塩化メチレン300mlに加えて−30℃で攪拌し
た。これにtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート36.7ml（1.1eq）をゆっくり滴下し、
そのまま1.5時間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡
茶褐色溶液となった。室温に戻した後、反応溶液をシリ
カゲル200gを敷いたグラスフィルターで濾過し、さらに
塩化メチレン１で溶出したものと合わせて溶媒留去し
た。得られた油状物質に1NNaOH水溶液300mlを加えてヘ
キサン（500ml×４回）で抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶す
ると、２−tert−ブチルジメチルシリルアミノ−４−ク
ロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが淡茶褐色板
状晶（m.p.114℃）として、35.27g（収率78.2％）得ら
れた。
リミジン26.9g（159.5mmol）と、トリエチルアミン111m
l（5eq）を塩化メチレン300mlに加えて−30℃で攪拌し
た。これにtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート36.7ml（1.1eq）をゆっくり滴下し、
そのまま1.5時間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡
茶褐色溶液となった。室温に戻した後、反応溶液をシリ
カゲル200gを敷いたグラスフィルターで濾過し、さらに
塩化メチレン１で溶出したものと合わせて溶媒留去し
た。得られた油状物質に1NNaOH水溶液300mlを加えてヘ
キサン（500ml×４回）で抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶す
ると、２−tert−ブチルジメチルシリルアミノ−４−ク
ロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが淡茶褐色板
状晶（m.p.114℃）として、35.27g（収率78.2％）得ら
れた。
物性値1 H−NMR（CDCl3）δ： 0.30（s,6H）,0.98（s,9H）,4.5（br−s,1H）,6.4（m,1
H）,6.9（m,1H）,8.3（br−s,1H） こうして得られた２−tert−ブチルジメチルシリルア
ミノ−４−クロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン4
4.0g（115.6mmol）と、ヨードメタン13.56ml（1.4eq）
をDMF150mlに溶かし、炭酸カリウム34.40g（1.6eq）を
加え室温で激しく攪拌しながら15時間反応させた。反応
液に水300mlを加えてヘキサン（200ml×４回）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去すると、２−tert−ブチルジメ
チルシリルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが淡黄色結晶として45.87g（1
54.5mmol）（定量的）得られた。これを、ヨウ化アリル
21.19ml（1.5eq）と共にDMF300mlに加えて溶かし、窒素
気流下０℃に冷却し激しく攪拌した。これに、ヘキサン
でよく洗った水素化ナトリウム（60％）9.27g（1.5eq）
を、ヘキサン懸濁液として少しづつ加えた。10分間攪拌
しながら反応させた後、水300mlをゆっくり加えて反応
を停止した。ヘキサン（300ml×４回）で抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が5
3.5g得られた。これをジエチルエーテル30mlに溶かし０
℃で攪拌しながら濃塩酸50mlを加え10分間反応させた。
反応終了後、ジエチルエーテ（100ml×２回）を加え有
機層を分離した。水層を氷水200mlで希釈し、次いで5N
NaOH水溶液で中和し、生じた沈澱を酢酸エチル（250ml
×３回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する
と、２−アリルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−
ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが淡黄色結晶として33.57
g（収率97.6％）得られた。これをエチルアルコールよ
り再結晶すると、淡黄色板状結晶（m.p.113〜114℃）と
して前記化合物が32.57g（収率94.0％）得られた。
H）,6.9（m,1H）,8.3（br−s,1H） こうして得られた２−tert−ブチルジメチルシリルア
ミノ−４−クロロ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン4
4.0g（115.6mmol）と、ヨードメタン13.56ml（1.4eq）
をDMF150mlに溶かし、炭酸カリウム34.40g（1.6eq）を
加え室温で激しく攪拌しながら15時間反応させた。反応
液に水300mlを加えてヘキサン（200ml×４回）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去すると、２−tert−ブチルジメ
チルシリルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが淡黄色結晶として45.87g（1
54.5mmol）（定量的）得られた。これを、ヨウ化アリル
21.19ml（1.5eq）と共にDMF300mlに加えて溶かし、窒素
気流下０℃に冷却し激しく攪拌した。これに、ヘキサン
でよく洗った水素化ナトリウム（60％）9.27g（1.5eq）
を、ヘキサン懸濁液として少しづつ加えた。10分間攪拌
しながら反応させた後、水300mlをゆっくり加えて反応
を停止した。ヘキサン（300ml×４回）で抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が5
3.5g得られた。これをジエチルエーテル30mlに溶かし０
℃で攪拌しながら濃塩酸50mlを加え10分間反応させた。
反応終了後、ジエチルエーテ（100ml×２回）を加え有
機層を分離した。水層を氷水200mlで希釈し、次いで5N
NaOH水溶液で中和し、生じた沈澱を酢酸エチル（250ml
×３回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する
と、２−アリルアミノ−４−クロロ−７−メチル−7H−
ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが淡黄色結晶として33.57
g（収率97.6％）得られた。これをエチルアルコールよ
り再結晶すると、淡黄色板状結晶（m.p.113〜114℃）と
して前記化合物が32.57g（収率94.0％）得られた。
物性値1 H−NMR（CDCl3）δ： 3.67（s,3H）,4.0−4.2（m,2H）,3.9−5.4（m,3H）,5.7
5−6.25（m,1H）,6.34（d,1H,J＝3.5Hz）,6.77（d,1H,J
＝3.5Hz） 元素分析：C10H11N4Clとして計算値： C,53.94;H,4.98;N,25.16. 実験値:C,53.90;H,4.98;N,25.11 例１（±）−２−アリルアミノ−７−メチル−４−（１
−フェニルエチルアミノ）−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジンおよび塩酸塩（156）の合成 参考例によって得られた２−アリルアミノ−４−クロ
ロ−７−メチル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン32.
5g（146.0mmol）、炭酸カリウム26.22g（1.3eq）、およ
び（±）−フェニルエチルアミン88g（5.0eq）を、ｎ−
ブチルアルコール70mlに加え、攪拌機の付いたオートク
レーブ中で165℃（5atm）に加熱して反応させた。５時
間後、反応液を室温に戻し水400mlを加え、次いで酢酸
エチル（250ml×３回）で抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒と未反応（±）−フェニルエチルアミンを留去
した。得られた赤色油状物質をiso−プロピルアルコー
ルより結晶化すると、（±）−２−アリルアミノ−７−
メチル−４−（１−フェニルエチルアミノ）−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン〔（156）遊離塩基〕が粗結晶
として40.38g（収率90.0％）得られた。これをiso−プ
ロピルアルコールより再結晶すると、無色針状結晶（m.
p.112〜112.5℃）が37.56g（収率83.7％）得られた。こ
の遊離塩基30.00gをジエチルエーテル800mlに溶かし、
飽和塩酸ジエチルエーテル溶液200mlを加えて塩酸塩と
した。ジエチルエーテルと過剰の塩酸を留去し、得られ
た油状物質をアセトン200mlに溶かして結晶化した。結
晶をろ取しアセトンで洗った後、乾燥した。メノウの乳
鉢でよく結晶をすりつぶし、さらに80℃でよく乾燥する
と、（±）−２−アリルアミノ−７−メチル−４−（１
−フェニルエチルアミノ）−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン塩酸塩〔（156）塩酸塩〕が無色結晶（m.P.167
〜170℃）として33.08g（遊離塩基より収率98.6％）得
られた。
5−6.25（m,1H）,6.34（d,1H,J＝3.5Hz）,6.77（d,1H,J
＝3.5Hz） 元素分析：C10H11N4Clとして計算値： C,53.94;H,4.98;N,25.16. 実験値:C,53.90;H,4.98;N,25.11 例１（±）−２−アリルアミノ−７−メチル−４−（１
−フェニルエチルアミノ）−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジンおよび塩酸塩（156）の合成 参考例によって得られた２−アリルアミノ−４−クロ
ロ−７−メチル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン32.
5g（146.0mmol）、炭酸カリウム26.22g（1.3eq）、およ
び（±）−フェニルエチルアミン88g（5.0eq）を、ｎ−
ブチルアルコール70mlに加え、攪拌機の付いたオートク
レーブ中で165℃（5atm）に加熱して反応させた。５時
間後、反応液を室温に戻し水400mlを加え、次いで酢酸
エチル（250ml×３回）で抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒と未反応（±）−フェニルエチルアミンを留去
した。得られた赤色油状物質をiso−プロピルアルコー
ルより結晶化すると、（±）−２−アリルアミノ−７−
メチル−４−（１−フェニルエチルアミノ）−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン〔（156）遊離塩基〕が粗結晶
として40.38g（収率90.0％）得られた。これをiso−プ
ロピルアルコールより再結晶すると、無色針状結晶（m.
p.112〜112.5℃）が37.56g（収率83.7％）得られた。こ
の遊離塩基30.00gをジエチルエーテル800mlに溶かし、
飽和塩酸ジエチルエーテル溶液200mlを加えて塩酸塩と
した。ジエチルエーテルと過剰の塩酸を留去し、得られ
た油状物質をアセトン200mlに溶かして結晶化した。結
晶をろ取しアセトンで洗った後、乾燥した。メノウの乳
鉢でよく結晶をすりつぶし、さらに80℃でよく乾燥する
と、（±）−２−アリルアミノ−７−メチル−４−（１
−フェニルエチルアミノ）−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン塩酸塩〔（156）塩酸塩〕が無色結晶（m.P.167
〜170℃）として33.08g（遊離塩基より収率98.6％）得
られた。
物性値 遊離塩基1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.60（d,3H,J＝6.8）,3.60（s,3H）,4.04（t,2H,J＝5.
7）,4.65（br−t,1H,J＝5.7）,4.95（br−s,1H）,4.9−
5.4（m,2H）,5.43（t,1H,J＝6.8）,5.7−6.2（m,1H）,
6.11（d,1H,J＝3.5）,6.54（d,1H,J＝3.5）,7.2−7.5
（m,5H） IR（KBr）νmax,cm-1 3240,1620,1560,1450,1285 UV（EtOH）λmax,nm 295,272,228 元素分析：C18H21N5として、計算値： C,70.33;H,6.89;N,22.78. 実験値:C,70.38;H,7.01;N,22.63. 塩酸塩 IR（KBr）νmax,cm-1 3240,1620,1560,1450,1285 UV（EtOH）λmax,nm 296,236,207 元素分析：C18H22N5Clとして、計算値： C,62.87;H,6.45;N,20.37;Cl,10.26. 実験値:C,62.84;H,6.40;N,20.23;Cl,10.29. 以下の例では、本発明の化合物を例１の方法に準じ、
それぞれ対応する出発原料および反応体を使用し、そし
て個別に示す反応溶媒および共存塩基、ならびに反応温
度、反応時間および反応装置を使用する条件下で製造し
た。
7）,4.65（br−t,1H,J＝5.7）,4.95（br−s,1H）,4.9−
5.4（m,2H）,5.43（t,1H,J＝6.8）,5.7−6.2（m,1H）,
6.11（d,1H,J＝3.5）,6.54（d,1H,J＝3.5）,7.2−7.5
（m,5H） IR（KBr）νmax,cm-1 3240,1620,1560,1450,1285 UV（EtOH）λmax,nm 295,272,228 元素分析：C18H21N5として、計算値： C,70.33;H,6.89;N,22.78. 実験値:C,70.38;H,7.01;N,22.63. 塩酸塩 IR（KBr）νmax,cm-1 3240,1620,1560,1450,1285 UV（EtOH）λmax,nm 296,236,207 元素分析：C18H22N5Clとして、計算値： C,62.87;H,6.45;N,20.37;Cl,10.26. 実験値:C,62.84;H,6.40;N,20.23;Cl,10.29. 以下の例では、本発明の化合物を例１の方法に準じ、
それぞれ対応する出発原料および反応体を使用し、そし
て個別に示す反応溶媒および共存塩基、ならびに反応温
度、反応時間および反応装置を使用する条件下で製造し
た。
例59 動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系） 〈方法Ａ〉 体重約300gのWistar系雄性ラットをウレタン麻酔し
（i.p.）、気道および股動脈にカニューレを挿入した。
気動からコーンオイル−炭末懸濁液（30〜100μm,10mg/
ml）を注入し、低酸素血症状態（PaO250〜60mmHg）とし
た。本低酸素血症モデル動物に本発明によって提供され
る化合物を0.1mg/kg/minで10分間静脈内に持続投与し、
投与終了直後の動脈血ガス分圧値（PaO2，PaCO2）を測
定した。
（i.p.）、気道および股動脈にカニューレを挿入した。
気動からコーンオイル−炭末懸濁液（30〜100μm,10mg/
ml）を注入し、低酸素血症状態（PaO250〜60mmHg）とし
た。本低酸素血症モデル動物に本発明によって提供され
る化合物を0.1mg/kg/minで10分間静脈内に持続投与し、
投与終了直後の動脈血ガス分圧値（PaO2，PaCO2）を測
定した。
〈方法Ｂ〉 体重約300gのWistar系雄性ラットをハロセン麻酔し、
次いで2.0％酢酸0.6ml/kgを気道内に注入することによ
り呼吸不全状態とした。その後、ウレタン−α−クロラ
ロース麻酔（i.p.）し、股動脈にカニューレを装着下。
低酸素血症状態が安定化した後（PaO260〜70mmHg）、本
発明によって提供された化合物（被検物質）を0.1mg/kg
/minで10分間静脈内に持続投与し、次いで投与終了直後
の動脈血ガス分圧値（PaO2，PaCO2）を測定した。
次いで2.0％酢酸0.6ml/kgを気道内に注入することによ
り呼吸不全状態とした。その後、ウレタン−α−クロラ
ロース麻酔（i.p.）し、股動脈にカニューレを装着下。
低酸素血症状態が安定化した後（PaO260〜70mmHg）、本
発明によって提供された化合物（被検物質）を0.1mg/kg
/minで10分間静脈内に持続投与し、次いで投与終了直後
の動脈血ガス分圧値（PaO2，PaCO2）を測定した。
結果を下記の第１表に示す。
例60 動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（経口投与系） 一昼夜絶食した体重約250gのWistar系雄性ラットをハ
ロセン麻酔し、股動脈にカニューレを装着した。麻酔か
ら回復させた後、再びハロセン麻酔し、次いで2.0％酢
酸0.8ml/kgを気道的に注入することにより低酸素血症状
態とした。約60分間系を安定化させた後、本発明によっ
て提供された化合物（被検物質）を経口投与し、60分後
に動脈血ガ分圧値（PaO2，PaCO2）を測定した。結果を
下記の第２表に示す。
ロセン麻酔し、股動脈にカニューレを装着した。麻酔か
ら回復させた後、再びハロセン麻酔し、次いで2.0％酢
酸0.8ml/kgを気道的に注入することにより低酸素血症状
態とした。約60分間系を安定化させた後、本発明によっ
て提供された化合物（被検物質）を経口投与し、60分後
に動脈血ガ分圧値（PaO2，PaCO2）を測定した。結果を
下記の第２表に示す。
活性表示 ΔPaO2＝被検化合物の（投与60分後のPaO2−投与前のPa
O2） ΔPaCO2＝被検化合物の（投与60分後のPaCO2−投与前の
PaCO2） ΔPaO2 ＋：＋３〜＋6mmHg ＋＋：＋６〜＋9mmHg ΔPaCO2 ±： ０〜−3mmHg ＋：−３〜−6mmHg ＋＋：−６〜−9mmHg 例61 錠剤の製造 例１の化合物を30mg含有する錠剤を下記処方により製
造した。
O2） ΔPaCO2＝被検化合物の（投与60分後のPaCO2−投与前の
PaCO2） ΔPaO2 ＋：＋３〜＋6mmHg ＋＋：＋６〜＋9mmHg ΔPaCO2 ±： ０〜−3mmHg ＋：−３〜−6mmHg ＋＋：−６〜−9mmHg 例61 錠剤の製造 例１の化合物を30mg含有する錠剤を下記処方により製
造した。
例１化合物 30mg ラクトース 87mg デンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 例62 注射剤の製造 1ml中に例１の化合物を0.3mg含有する注射用溶液を下
記処方により製造した。
記処方により製造した。
例１化合物 30mg 食 塩 900mg 注射用蒸留水 100ml 〔産業上の利用可能性〕 本発明の化合物および、その医薬製剤は、特に呼吸器
疾患に伴う低酸素血症の処置に有用であり、そして本発
明の方法は前記化合物の効率のよい製造方法を提供す
る。
疾患に伴う低酸素血症の処置に有用であり、そして本発
明の方法は前記化合物の効率のよい製造方法を提供す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 保科 憲二 東京都日野市多摩平５丁目15番６号 帝 人豊田アパート (72)発明者 山崎 登 東京都八王子市西寺方町1006―219 (72)発明者 門田 孝志 東京都八王子市泉町1911―161 (72)発明者 山口 久夫 東京都日野市旭が丘２丁目２番12号
Claims (10)
- 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕 〔上式中、 R1は水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたアル
キル基、アルケニル基またはアラルキル基を表わし、 R2およびR3は相互に独立して水素原子、あるいは無置換
もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、アラル
キル基またはアルキルカルボニル基を表わすか、あるい
はR2とR3とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形
成してもよく、 R4およびR5は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、
あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基を表わ
し、 Ｙは窒素原子を介してピリミジン環に結合する式 または−Ｎ（Ｇ）−で示される連結基であって、Ｇは水
素原子もしくはアルキル基を表わし、 Ｚは前記連結基の炭素原子もしくは窒素原子に結合した
水素原子、無置換もしくは置換アルキル基、アルケニル
基、アラルキル基、アリール基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基またはアラルキルカルボニル
基を表わすか、あるいは前記連結基の炭素原子に結合し
たカルボキシル基、水酸基、無置換もしくは置換アルキ
ルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、
アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオ
キシ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシイミノアル
キル基、一もしくは二置換のアルキル−もしくは／およ
びアルキルカルボニル−アミノ基を表わすか、あるいは
ＹおよびＺが一緒になってモルホリノ基もしくはチオモ
ルホリノ基を表わし、 前記置換された各基における置換基は、アルキル、アル
ケニル、アラルキルもしくはアリール部分のそれぞれ鎖
状もしくは環状部分で置換されたアルキル基、ハロゲン
化アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシ
基、アルキルカルボニルオキシ基、水酸基、一もしくは
二置換アルキルアミノ基、アミノ基、モルホリノ基、ピ
ペリジノ基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を
表わすが、 但し、R2とR3は同時に水素原子を表わさず、そしてR1が
水素原子を表わす場合には、一方が水素原子で他方がア
ルキル基を表わす場合を除く〕で示されるピロロ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容され
る酸付加塩。 - 【請求項２】Ｙが式 で示される連結基を表わす請求項１記載のピロロ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容され
る酸付加塩。 - 【請求項３】Ｙが式−Ｎ（Ｇ）で示される基であって、
Ｇが水素原子、メチル基またはエチル基である請求項１
記載のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにそ
の薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項４】R1が低級アルキル基またはアリル基である
請求項１記載のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体な
らびにその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項５】R2が水素原子であって、R3がアルキル基、
アリル基または２−メチルアリル基である請求項１記載
のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにその薬
学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項６】R4およびR5が水素原子である請求項１記載
のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにその薬
学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項７】R1がメチル基またはアリル基であり、R2が
水素原子であり、R3がシクロプロピルメチル基、アリル
基または２−メチルアリル基であり、R4およびR5が水素
原子であり、Ｙが式 で示される連結基を表わし、Ｚが水素原子、アルキル
基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル
基またはアルキルカルボニルオキシ基であるか、あるい
はＹが式 で示される連結基を表わし、Ｚがアルキル基または置換
されていてもよいアラルキル基であるか、あるいはＹが
式−Ｎ（Ｇ）−で示される連結基であって、Ｇが水素原
子またはアルキル基であり、Ｚがシクロヘキシル基、ア
リル基、アルキル鎖上に１から３個のメチル基を有して
いてもよいアラルキル基であるか、あるいはＹとＺが一
緒によってモルホリノ基である請求項１記載のピロロ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許
容される酸付加塩。 - 【請求項８】R1がメチル基またはアリル基であり、R2が
水素原子であり、R3がシクロプロピルメチル基、アリル
基または２−メチルアリル基であり、Ｙが式 で示される連結基であってＺが水素原子であるか、ある
いはＹが式 で示される連結基であってＺが水素原子、iso−プロピ
ルオキシカルボニル基、アセチルオキシ基であるか、あ
るいはＹが式 で示される連結基であってＺがメチル基またはビス（４
−フルオロフェニル）メチル基であるか、あるいはＹが
式−NH−で示される連結基であって、Ｚがシクロヘキシ
ル基、アリル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、
１−メチル−１−フェニルエチル基、２−フェニルエチ
ル基、１−（１−ナフチル）エチル基、1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル基であるか、あるいはＹ
が式−Ｎ（CH3）−で示される連結基であって、Ｚがメ
チル基、ベンジル基またはフェネチル基である請求項１
記載のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体ならびにそ
の薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項９】下記一般式〔II〕 （上式中、R1，R2，R3，R4およびR5は請求項１記載の式
〔Ｉ〕の定義に同じであり、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で示されるハロゲン化ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体あるいはその酸付加塩と下記一般式〔III〕 Ｚ−Ｙ−Ｈ 〔III〕 （上式中、ＹおよびＺは請求項１記載の式〔Ｉ〕におけ
る定義に同じである）で示されるアミン化合物を反応さ
せ、さらに必要により無機もしくは有機酸と混合するこ
とを特徴とする請求項１記載のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩
の製造方法。 - 【請求項１０】請求項１記載のピロロ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン誘導体を有効成分として含んでなる低酸素血症の
処置のための医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2512925A JP2562520B2 (ja) | 1989-09-19 | 1990-09-19 | ピロロ〔２，３ーｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24293389 | 1989-09-19 | ||
| JP1-242933 | 1989-09-19 | ||
| JP2512925A JP2562520B2 (ja) | 1989-09-19 | 1990-09-19 | ピロロ〔２，３ーｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2562520B2 true JP2562520B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=26535989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2512925A Expired - Fee Related JP2562520B2 (ja) | 1989-09-19 | 1990-09-19 | ピロロ〔２，３ーｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2562520B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005504847A (ja) * | 2001-10-04 | 2005-02-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピリミジン誘導体 |
-
1990
- 1990-09-19 JP JP2512925A patent/JP2562520B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005504847A (ja) * | 2001-10-04 | 2005-02-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピリミジン誘導体 |
| JP4782376B2 (ja) * | 2001-10-04 | 2011-09-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリミジン誘導体 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |