JPH0550495B2

JPH0550495B2 -

Info

Publication number: JPH0550495B2
Application number: JP59268550A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tatsuoka; Kenji Suzuki; Kayoko Imao; Kunihiro Sumoto
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1993-07-29
Also published as: JPS61148144A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（）〔式中、Ｒはフエニル基、チエニル基、ピロリ
ドニル基又は基（ここでＡは炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す）を表わし、Ｘは基（ここでＢは炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）、基（ここでｎは１，２又は３を表わす）、基（ここでｍは0.1又は２を表わす）又は基（ここでｌは１，２又は３を表わしＤ及びＥは
同一もしくは異なつた炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）を表わす〕で表わされるフエニル酪酸誘導体およびその薬理
学的に許容される塩に関する。さらに詳しく述べれば、本発明に係る一般式
（）で表わされるフエニル酪酸誘導体およびそ
の塩は脳内における器質性障害および精神機能障
害にもとづく症状の改善・治療に有効な化合物で
ある。ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺
症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚
血性障害に由来する諸症状および老年痴呆、初老
期痴呆、健忘症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症
などに由来する各種器質的障害を意味し、また
「精神機能障害」とは躁病、うつ病、神経症、パ
ーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞踏
病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能
疾患を意味する。〔従来技術〕脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全く
かけ離れた細胞内環境を保持し、その差を維持し
乍ら生きているが、そのためには絶えずエネルギ
ーを産生し供給し続けなければならない。脳の神
経細胞が必要とするエネルギーの大部分は酸素と
ブドウ糖により供給されており、これらのエネル
ギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていないた
め、常時血液から補給しなければならない。仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供
給が杜絶したとすると、一般的にはエネルギー代
謝障害は段階的に進行し、時間の経過とともに細
胞は機能を失い、やがて器質的にも崩壊し、その
機能を正常に営むことができなくなるのである。このために脳組織のエネルギー源を安定供給
し、脳神経細胞の外部環境を一定に保つために、
脳血管自身の脳血流を調整する機構がよく発達し
ている。脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで
各種の脳循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善
剤などが使用されてきた。しかしながら、これら
の薬剤は自覚症状の改善は認められるものの、神
経症状および精神症状の改善はほとんど認められ
ないのが現状である。かかる薬理作用を示す薬物として、例えば４−
アミノ−酪酸誘導体が知られている（特開昭58−
110547号公報、特開昭55−17329号公報および特
公昭41−732号公報参照）。またジアリル酪酸誘導
体は神経系用薬としての作用を有することが知ら
れている（特開昭52−19672号公報及び特開昭50
−24276号公報参照）。また老年痴呆については、その多様な精神機能
症状のために、多くの医学的研究がなされている
ものの、未解決な問題が山積している。このため看護にあたる家族などに大きな苦労を
強いているのみならず、大きな社会問題となつて
いる。〔発明が解決しようとする問題点〕そこで本発明者は、前記の脳内の各種障害に起
因する症状の改善・治療に効果のある化合物につ
いて長年、鋭意研究を重ねてきた結果、前記一般
式（）で表わされるジアリル酪酸誘導体または
その薬理学的に許容される塩が前記各種障害に対
して密接に関与していると考えられている抗過酸
化脂質作用および各種脳神経細胞の酸素欠乏状態
（脳アノキシア）に対し、きわめて有効であるこ
とを見出した。〔問題を解決するための手段〕本発明は鋭意研究の結果、前記一般式（）で
表わされるフエニル酪酸誘導体およびその薬理学
的に許容される塩が低用量で各種脳アノキシアの
実験モデル動物に対して脳機能改善作用を示し、
また抗過酸化脂質作用も有しているという全く新
しい知見を得、本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明の前記一般式（）で表わさ
れるフエニル酪酸誘導体またはその薬理学的に許
容される塩は、脳内の器質性障害および精神機能
障害の改善・治療に有効な化合物である。前記一般式（）で表わされるフエニル酪酸誘
導体またはその薬理学的に許容される塩は、例え
ば以下の方法で合成することができる。即ち、公知の化合物であるγ−フエニル−γ−
ブチロラクトンを塩基、例えば金属ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム
アルコキシド、カリウムアルコキシド又は水素化
ナトリウム存在下ベンゼン、チオフエン、ピロリ
ドン又は一般式（ここでＡは炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す）で表わされるフエノール誘導体とアルコール
系、エーテル系又は塩素系溶媒中加熱下又は室温
で反応させると一般式（）（式中、Ｒは前に定義した通り）で表わされるフエニル酪酸誘導体を得ることがで
きる。この化合物（）に一般式Ｙ−Ｈ〔式中Ｙは基（ここでＢは炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）、基（ここでｎは１，２又は３を表わす）又は基（ここでｍは０，１又は２を表わす）を表わ
す〕で表わされるアミン類を加熱還流下に反応せ
しめて脱水反応を行なうことにより一般式（
ａ）（式中、ＲおよびＹは前に定義した通り）で示
される本発明化合物を得ることができる。この脱水反応は、触媒量の酸の存在下に実施す
ることができ、そのような酸触媒としては、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレン−β−スルホン
酸カンフアースルホン酸、硫酸又はオキシ塩化リ
ンなどの使用が好ましい。一方、一般式（）で表わされるフエニル酪酸
誘導体に一般式Ｚ−Hal （式中、Ｚは基

〔実施例〕

以下に本発明化合物（）の製造及びその薬理
作用についての実施例を説明するが、本発明の技
術的範囲をこれら実施例の範囲に限定するもので
ないことはいうまでもない。実施例１４−（4′−メトキシ）フエニルオキシ−４−フ
エニル−１−（４−メチル）ピペラジニル−１
−オキソブタンの製造４−（4′−メトキシ）フエニルオキシ−４−フ
エニル酪酸のクロルベンゼン溶液に1.1当量のＮ
−メチルピペラジンと触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、デイーン・スターク装置を付けた
反応器中で共沸脱水下に一昼夜反応させた。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーに付すことにより標記化
合物が収率87％で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例２４−（4′−メトキシ）フエニルオキシ−４−フ
エニル−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−１−オキソブタンの製造実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミンを用いて３日間共沸脱水せしめたとこ
ろ、標記化合物が収率80％で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例３４−（4′−メトキシ）フエニルオキシ−４−フ
エニル−１−〔４−（２−ヒドロキシ）エチル−
ピペラジニル−１−オキソブタンの製造実施例１と同様にして４−（２−ヒドロキシ）
エチルピペラジンと２日間共沸脱水せしめたとこ
ろ、標記化合物が収率85％で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例４４−（4′−メトキシ）フエニルオキシ−４−フ
エニル−１−（２−ジメチルアミノ）エチルオ
キシ−１−オキソブタンの製造４−（4′−メトキシフエニル）オキシ−４−フ
エニル酪酸のテトラヒドロフラン溶液に1.2当量
の水素化ナトリウムと2.5当量のジメチルアミノ
エチルクロリドを加え、５時間加熱還流した。得
られた反応液を濃縮して氷水を加え、エーテルで
抽出した。抽出液を水洗し無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。エーテル層を濾過後濃縮し、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイーで精製し
たところ、標記化合物が収率72％で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例５４−フエニル−４−チオフエン−２−イル−１
−（４−メチル）ピペラジニル−１−オキソブ
タンの製造４−（フエニル−４−チエニル酪酸のトルエン
溶液に1.2当量のＮ−メチルピペラジンと触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸を加え、デイーン・ス
タークトラツプを付けた反応器中で共沸脱水下に
２日間加熱還流した。得られた反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーで
精製したところ、標記化合物が収率75％で得られ
た。結果は第１表に示す通りであつた。実施例６４−フエニル−チオフエン−２−イル−１−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−１−オ
キソブタンの製造４−フエニル−４−チエニル酪酸を実施例５と
同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンと２
日間反応せしめることにより、標記化合物が収率
85％で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例７４−フエニル−４−チオフエン−２−イル−１
−（２−ジメチルアミノ）エチルオキシ−１−
オキソブタンの製造４−フエニル−４−チエニル酪酸を実施例５と
同様にしてジメチルアミノエチルクロリドと反応
せしめることにより、標記化合物が収率69％で得
られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例８４−フエニル−４−（ピロリドン−１−イル）−
１−（４−メチル）ピペラジニル−１−オキソ
ブタンの製造４−フエニル−４−（ピロリドン−１−イル）
酪酸のトルエン溶液に３当量のＮ−メチルピペラ
ジンと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、
デイーン・スタークトラツプを付けた反応器中で
共沸脱水下に一昼夜加熱還流した。得られた反応
液を重曹水、続いて食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーで
精製したところ、標記化合物が収率25％で得られ
た。結果は第１表に示す通りであつた。この化合物をエーテルに溶解し、大過剰の塩化
水素ガス飽和エーテルを加えた。析出してきた結
晶を濾別することにより、標記化合物の塩酸塩が
定量的に得られた。実施例９４−フエニル−４−（ピロリドン−１−イル）−
１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−１
−オキソブタンの製造４−フエニル−４−（ピロリドン−１−イル）
酪酸を実施例８と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミンと反応せしめたところ、標記化合物
が収率21％で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例 10 ４，４−ジフエニル−１−（４−メチル）ピペ
ラジニル−１−オキソブタンの製造４，４−ジフエニル酪酸を実施例４と同様にし
てＮ−メチルピペラジンと反応せしめることによ
り標記化合物が85％の収率で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。実施例 11 ４，４−ジフエニル−１−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルオキシ−１−オキソブタンの製造４，４−ジフエニル酪酸を実施例４と同様にし
て反応せしめることにより標記化合物が収率60％
の収率で得られた。結果は第１表に示す通りであつた。

【表】

【表】本発明に係る化合物の薬理試験結果本発明化合物の毒性（50％致死量、LD₅₀）を、
ddY系−STFマウスを対象としup−and−down
法により決定したところ、LD₅₀値は、腹腔内投
与で110〜500mg／Kg以上であつた。本発明化合物の脳保護作用と抗過酸化脂質作用
を以下の方法により検討した。１抗脳虚血作用（断頭虚血に対する脳保護作
用）体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群６匹と
した。試験薬を腹腔内に投与し、投与30分後に断
頭した。断頭後、出現するあえぎ呼吸が停止する
までの時間（Gasping Time）を測定し、液体媒
質のみを与えた対照群と比較した。結果：被験化合物中、50mg／Kgおよびそれ以下の量で
呼吸時間を有意に延長した化合物は、実施例１，
５，10及び11の化合物であつた。２抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する
脳保護作用）体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群７〜10
匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１
）内に入れ、真空ポンプにて吸引し、デシケー
タ内を180mmHgに調節した。被験薬は腹腔内に投
与し投与30分後に減圧した。減圧開始より呼吸停
止までの時間を生存時間とし、パイポキシア負荷
15分後経過しても生存していた場合は、15分とし
て計算し、液体媒質のみを与えた対照群と比較し
た。結果：被験化合物中、50mg／Kgおよびそれ以下の量で
生存時間を有意に延長した化合物は、実施例10、
及び11の化合物であつた。３抗過酸化脂質作用体重24〜27ｇのddY系雄性マウスを１群５〜９
匹使用した。マウスを16〜17時間絶食後、85mg／
Kgのアロキサンを尾静脈内に急速投与した。アロ
キサン投与後は、マウスに自由に摂食摂水させそ
の24時間後に、被験薬を腹腔内に投与した。さら
にその24時間後にマウスをエーテル麻酔し、腹部
大動脈および大静脈より血液を採取した。血液中
の過酸化脂質量を八木らの方法（K.Yagiら
Biochem.Med，15巻212頁、1796年）に従い定量
し、液体媒質のみを投与した群と比較した。結果：被験化合物中、10mg／Kgの投与で有意に抑制効
果を示した化合物は、実施例10の化合物であつ
た。参考例１４−フエニル−４−チエニル酪酸の製造 γ−フエニル−γ−ブチロラクトン16.2ｇ
（0.1モル）を20mlのチオフエンに溶解し、氷冷下
に塩化アルミニウム13.3ｇ（0.1モル）を加え、
室温で３時間撹拌した。氷水で反応液を分解し、
エーテルで抽出したのちエーテル層を2N水酸化
ナトリウム水溶液で逆抽出した。アルカリ水層を
2N塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することにより標
記化合物4.92ｇ（収率20％）が得られた。性状：無色油状物質 IRスペクトル（フイルム、cm^-1）：1760，3200 マススペクトル（ｍ／ｚ）：246（M⁺），229
（M⁺ _-OH） NMRスペクトル（CDCl₃，δppm）：2.21〜2.56
（ｍ，4H） 4.17（ｔ，1H，Ｊ＝7.1Hz）， 6.74〜7.45（ｍ，8H），11.15（brs，1H）参考例２４−フエニル−４−（１−ピロリドニル）酪酸
の製造ピロリドン31.5ｇ（0.37モル）を90〜100℃に
加熱し、ナトリウム2.84ｇ（0.12モル）を少量ず
つ加え、ナトリウムが溶解するまで撹拌した。次
にγ−フエニル−γ−ブチロラクトンを加え150
℃に昇温し４時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで洗浄して不用
物を除き、水層を濃塩酸で酸性としクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層は水洗し無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶
したところ標記化合物11.8ｇ（収率39％）が得ら
れた。性状融点：151〜152℃ IRスペクトル（KBr，cm^-1）：3500，1737，
1630 NMRスペクトル（CDCl₃，δppm）： 1.80〜2.10（ｍ，2H）、2.20〜2.60（ｍ，6H）， 2.90〜3.10（ｍ，1H），3.25〜3.45（ｍ，1H） 5.34（ｔ，1H，Ｊ＝7.9Hz），7.20〜7.50（ｍ，
5H）参考例３４−（4′−メトキシ）フエニルオキシ−４−フ
エニル−ｎ−酪酸の製造ｐ−メトキシフエノール24.8ｇ（0.2モル）を
38.6mlの市販の28％ナトリウムメトキシド・メタ
ノールに溶解し、１時懐加熱還流後、48.6ｇ
（0.3モル）のγ−フエニル−γ−ブチロラクトン
を加え、オイル浴を150〜160℃に加熱してメタノ
ールを留去し、濃縮した。得られた残渣を同温度
にて４時間加熱後、2N苛性ソーダ水溶液を加え
残渣を溶解した後、冷却した。水層をエーテルで
洗浄後、2N塩酸で酸性にすると生成物が沈殿し
た。生成物を濾取し水洗後、エタノールより再結
晶したところ、標記化合物48.6ｇ（収率85％）が
得られた。性状融点：67〜68℃ IRスペクトル（KBr，cm^-1）：1760，3380 NMRスペクトル（CDCl₃，δppm）： 2.12〜2.33（ｍ，2H） 2.47〜2.67（ｍ，2H），3.77（ｓ，3H）， 5.09（dd，1H，Ｊ＝5.0，8.0Hz），6.67〜6.86
（ｍ，4H） 7.22〜7.41（ｍ，5H）高分解能マススペクトル：C₁₇H₁₈O₄として計算値：286.1205 実測値：286.1225

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒはフエニル基、チエニル基、ピロリ
ドニル基又は基（ここでＡは炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す）を表わし、Ｘは基（ここでＢは炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）、基（ここでｎは１，２又は３を表わす）、基（ここでｍは０，１又は２を表わす）又は基（ここでｌは１，２又は３を表わしＤ及びＥは
同一もしくは異なつた炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）を表わす〕で表わされるフエニル酪酸誘導体およびその薬理
学的に許容される塩。