JPH08134068A - ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents
４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH08134068A JPH08134068A JP26946094A JP26946094A JPH08134068A JP H08134068 A JPH08134068 A JP H08134068A JP 26946094 A JP26946094 A JP 26946094A JP 26946094 A JP26946094 A JP 26946094A JP H08134068 A JPH08134068 A JP H08134068A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyrrolo
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- cyclohexylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】新規な４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】式［Ｉ］ （式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アラルキル基等
を表し、Ｒ2 はアルキル基、アラルキル基等を表し、Ｒ
3 ，Ｒ6 は水素原子，Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、
Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキレン基を表し、Ｒ5 はＣ2 〜
Ｃ6 のアルキレン基，Ｃ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表
し、ＡおよびＢはＯ，Ｓ，Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ7 はＨ，Ｃ1
〜Ｃ3 のアルキル基）を表し、ｎはＲ5 がＣ2 〜Ｃ6 の
アルキレン基の場合には１であり、Ｒ5 がＣ6 〜Ｃ10の
アリーレン基の場合には１〜３の整数を表す。）で示さ
れる化合物ならびにその薬学的に許容される酸付加塩お
よび、当該化合物またはその薬学的に許容される酸付加
塩を有効成分として含有する、低酸素血症の処置に有効
な医薬製剤。
３―ｄ］ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】式［Ｉ］ （式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アラルキル基等
を表し、Ｒ2 はアルキル基、アラルキル基等を表し、Ｒ
3 ，Ｒ6 は水素原子，Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、
Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキレン基を表し、Ｒ5 はＣ2 〜
Ｃ6 のアルキレン基，Ｃ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表
し、ＡおよびＢはＯ，Ｓ，Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ7 はＨ，Ｃ1
〜Ｃ3 のアルキル基）を表し、ｎはＲ5 がＣ2 〜Ｃ6 の
アルキレン基の場合には１であり、Ｒ5 がＣ6 〜Ｃ10の
アリーレン基の場合には１〜３の整数を表す。）で示さ
れる化合物ならびにその薬学的に許容される酸付加塩お
よび、当該化合物またはその薬学的に許容される酸付加
塩を有効成分として含有する、低酸素血症の処置に有効
な医薬製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４―置換アルキ
ルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に関
する。
ルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に関
する。
【０００２】さらに詳しくは、ピリミジン環の２位に４
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸
付加塩、ならびにそれを含んでなる医薬製剤、特に種々
の呼吸器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防および治
療）に有効な医薬製剤に関する。
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸
付加塩、ならびにそれを含んでなる医薬製剤、特に種々
の呼吸器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防および治
療）に有効な医薬製剤に関する。
【０００３】
ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン骨格：
【０００４】
【化２】
【０００５】を有する化合物には種々の興味ある薬理作
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位が共にアミノ基で置換された抗菌活性を有する
化合物とその製造法は知られており［英国特許第８１
２，３３６号明細書；Townsend, L.B.ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.) V
ol.３１，１５０１（１９８８）等］、さらにそれらの
アミノ置換基が１級アミノ基である、それぞれ除草剤お
よび抗生剤としての化合物も公知である［奥田ら、日本
農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）；Pedersen, E.B.
ら、ケミカ・スクリプタ（Chemica Scripta) Vol. ２
８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格の２位お
よび４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有する
抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例えば、ヨ
ーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位が共にアミノ基で置換された抗菌活性を有する
化合物とその製造法は知られており［英国特許第８１
２，３３６号明細書；Townsend, L.B.ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.) V
ol.３１，１５０１（１９８８）等］、さらにそれらの
アミノ置換基が１級アミノ基である、それぞれ除草剤お
よび抗生剤としての化合物も公知である［奥田ら、日本
農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）；Pedersen, E.B.
ら、ケミカ・スクリプタ（Chemica Scripta) Vol. ２
８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格の２位お
よび４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有する
抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例えば、ヨ
ーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。
【０００６】さて、特に、７位にアルキル基またはアル
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防および治療剤として開示している［国際公
開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。しかしながら、ヘ
テロ原子を介して水素原子またはアルキル基が置換して
いるアルキレン基またはアリーレン基がさらにヘテロ原
子を介して置換しているアルキルアミノ基を４位に有す
るピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は従来技術文
献に未載である。
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防および治療剤として開示している［国際公
開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。しかしながら、ヘ
テロ原子を介して水素原子またはアルキル基が置換して
いるアルキレン基またはアリーレン基がさらにヘテロ原
子を介して置換しているアルキルアミノ基を４位に有す
るピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は従来技術文
献に未載である。
【０００７】本発明者らは、４―置換アルキルミノ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体について鋭意研究
した結果、前記文献に未載の化合物のうち、特に下記式
［Ｉ］で示されるものが、前記の佐久間らの出願で例示
されているピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に比
較して、薬効、毒性および物性の点から明らかに優位な
特徴を有することを知見し、本発明を完成した。
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体について鋭意研究
した結果、前記文献に未載の化合物のうち、特に下記式
［Ｉ］で示されるものが、前記の佐久間らの出願で例示
されているピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に比
較して、薬効、毒性および物性の点から明らかに優位な
特徴を有することを知見し、本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式［Ｉ］
記式［Ｉ］
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ2 はアルキル
基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ3 は水
素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ
1 〜Ｃ6 のアルキレン基を表し、Ｒ5 はＣ2 〜Ｃ6 のア
ルキレン基またはＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表し、Ｒ
6 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、Ａ
およびＢは相互に独立して酸素原子；硫黄原子；あるい
は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換された
窒素原子を表し、ｎはＲ5 がＣ2 〜Ｃ6 のアルキレン基
の場合には１であり、Ｒ5 がＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基
の場合には１〜３の整数を表す。）で示される４―置換
アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導
体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩、およびこ
の誘導体もしくはその薬学的に許容される酸付加塩を有
効成分として含んでなる医薬製剤である。
ルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ2 はアルキル
基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ3 は水
素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ
1 〜Ｃ6 のアルキレン基を表し、Ｒ5 はＣ2 〜Ｃ6 のア
ルキレン基またはＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表し、Ｒ
6 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、Ａ
およびＢは相互に独立して酸素原子；硫黄原子；あるい
は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換された
窒素原子を表し、ｎはＲ5 がＣ2 〜Ｃ6 のアルキレン基
の場合には１であり、Ｒ5 がＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基
の場合には１〜３の整数を表す。）で示される４―置換
アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導
体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩、およびこ
の誘導体もしくはその薬学的に許容される酸付加塩を有
効成分として含んでなる医薬製剤である。
【００１１】本発明において、アルキル基とは、別に定
義しない限りＣ1 〜Ｃ10の直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭
化水素基、環状脂肪族炭化水素基、鎖状―環状脂肪族炭
化水素基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―
ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル基などを挙げることができる。好ましくはこれら
のなかでもＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を意味する。
義しない限りＣ1 〜Ｃ10の直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭
化水素基、環状脂肪族炭化水素基、鎖状―環状脂肪族炭
化水素基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―
ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル基などを挙げることができる。好ましくはこれら
のなかでもＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を意味する。
【００１２】アルケニル基としては、少なくとも１個の
二重結合を含有するＣ2 〜Ｃ6 の直鎖若しくは分岐鎖脂
肪族炭化水素基をいい、例えばビニル、アリル、１―メ
チルアリル、２―メチルアリル、２―ブテニル、２―メ
チル―２―ブテニル、３―メチル―２―ブテニル、３―
ブテニル、２―ペンテニル、３―メチル―２―ペンテニ
ル、２―ヘキセニル、３―シクロプロピルアリル、３―
シクロペンテニル、３―シクロヘキセニル基等を挙げる
ことができる。好ましくはこれらのなかでもＣ 3 〜Ｃ4
のアルケニル基を意味する。
二重結合を含有するＣ2 〜Ｃ6 の直鎖若しくは分岐鎖脂
肪族炭化水素基をいい、例えばビニル、アリル、１―メ
チルアリル、２―メチルアリル、２―ブテニル、２―メ
チル―２―ブテニル、３―メチル―２―ブテニル、３―
ブテニル、２―ペンテニル、３―メチル―２―ペンテニ
ル、２―ヘキセニル、３―シクロプロピルアリル、３―
シクロペンテニル、３―シクロヘキセニル基等を挙げる
ことができる。好ましくはこれらのなかでもＣ 3 〜Ｃ4
のアルケニル基を意味する。
【００１３】アリール基とは、５もしくは６員の単環も
しくは縮合環からなる芳香族炭化水素環基（または酸素
原子、イオウ原子、および窒素原子から選ばれる１〜２
個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族複素環
基）をいい、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチル、
２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２―ピリジ
ルなどを意味する。
しくは縮合環からなる芳香族炭化水素環基（または酸素
原子、イオウ原子、および窒素原子から選ばれる１〜２
個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族複素環
基）をいい、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチル、
２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２―ピリジ
ルなどを意味する。
【００１４】アラルキル基とは、構成原子数７〜２０個
の、前記アルキル基およびアリール基からなる基であっ
て、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メチル
―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、
トリフェニルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―
ナフチル）エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフ
タレン―１―イル、２―ピロリルメチル、２―フルフリ
ル、２―チエニルメチル基等を挙げることができる。好
ましくはＣ7 〜Ｃ10のアラルキル基、例えばベンジル、
１―フェニルエチル、１―メチル―１―フェニルエチ
ル、２―フェニルエチル、３―フェニルプロピル基を意
味する。
の、前記アルキル基およびアリール基からなる基であっ
て、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メチル
―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、
トリフェニルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―
ナフチル）エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフ
タレン―１―イル、２―ピロリルメチル、２―フルフリ
ル、２―チエニルメチル基等を挙げることができる。好
ましくはＣ7 〜Ｃ10のアラルキル基、例えばベンジル、
１―フェニルエチル、１―メチル―１―フェニルエチ
ル、２―フェニルエチル、３―フェニルプロピル基を意
味する。
【００１５】アルキレン基とは、二価のＣ1 〜Ｃ10の直
鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、環状脂肪族炭化水
素基、鎖状脂肪族炭化水素基をいい、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１，１−ジメチ
ルエチレン、１−エチルエチレン、１−エチル−１−メ
チルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、２−
エチル−１−メチルエチレン、１，２−ジメチルエチレ
ン、１，１，２−トリメチルエチレン、ｔｒａｎｓ―
１，３―シクロペンチレン、ｃｉｓ―１，３―シクロペ
ンチレン、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン、ｃ
ｉｓ―１，４―シクロヘキシレン、ｔｒａｎｓ―１，２
―シクロヘキシレン、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレ
ンなどのＣ1〜Ｃ10のアルキレン基を意味する。
鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、環状脂肪族炭化水
素基、鎖状脂肪族炭化水素基をいい、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１，１−ジメチ
ルエチレン、１−エチルエチレン、１−エチル−１−メ
チルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、２−
エチル−１−メチルエチレン、１，２−ジメチルエチレ
ン、１，１，２−トリメチルエチレン、ｔｒａｎｓ―
１，３―シクロペンチレン、ｃｉｓ―１，３―シクロペ
ンチレン、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン、ｃ
ｉｓ―１，４―シクロヘキシレン、ｔｒａｎｓ―１，２
―シクロヘキシレン、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレ
ンなどのＣ1〜Ｃ10のアルキレン基を意味する。
【００１６】アリーレン基とは、二価から四価の５もし
くは６員の単環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素
環基または芳香族複素環基をいい、例えば１，４―フェ
ニレン、１，３―フェニレン、１，２―フェニレン、
１，３，５―フェニレン、１，２，４―フェニレン、
１，２，３，５―フェニレン、１，２，４，５―フェニ
レン、１，２―ナフチレン、１，４―ナフチレン、１，
６―ナフチレン、１，７―ナフチレン、２，３，６―ナ
フチレン、２，３，７―ナフチレン、２，５―ピロリレ
ン、３，４―ピロリレン、２，３，４―ピロリレン、
２，３，５―ピロリレン、２，５―フリレン、３，４―
フリレン、２，３，４―フリレン、２，３，５―フリレ
ン、２，５―チエニレン、３，４―チエニレン、２，
３，４―チエニレン、２，３，５―チエニレン、２，６
―ピリジレン、３，５―ピリジレン、２，３，５―ピリ
ジレン、２，４，６―ピリジレン、２，３，５，６―ピ
リジレン基などを意味する。
くは６員の単環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素
環基または芳香族複素環基をいい、例えば１，４―フェ
ニレン、１，３―フェニレン、１，２―フェニレン、
１，３，５―フェニレン、１，２，４―フェニレン、
１，２，３，５―フェニレン、１，２，４，５―フェニ
レン、１，２―ナフチレン、１，４―ナフチレン、１，
６―ナフチレン、１，７―ナフチレン、２，３，６―ナ
フチレン、２，３，７―ナフチレン、２，５―ピロリレ
ン、３，４―ピロリレン、２，３，４―ピロリレン、
２，３，５―ピロリレン、２，５―フリレン、３，４―
フリレン、２，３，４―フリレン、２，３，５―フリレ
ン、２，５―チエニレン、３，４―チエニレン、２，
３，４―チエニレン、２，３，５―チエニレン、２，６
―ピリジレン、３，５―ピリジレン、２，３，５―ピリ
ジレン、２，４，６―ピリジレン、２，３，５，６―ピ
リジレン基などを意味する。
【００１７】かかる定義に基づいて、一般式［Ｉ］にお
けるＲ1 とは、水素原子、アルキル基、アルケニル基あ
るいはアラルキル基を表す。好ましくは水素原子、Ｃ1
〜Ｃ 6 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ4 のアルケニル基あるい
はＣ7 〜Ｃ20のアラルキル基を表し、なかでも好ましく
はメチル基、アリル基、シクロプロピルメチル基、２―
メチルアリル基またはベンジル基、特に好ましくはメチ
ル基を表す。
けるＲ1 とは、水素原子、アルキル基、アルケニル基あ
るいはアラルキル基を表す。好ましくは水素原子、Ｃ1
〜Ｃ 6 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ4 のアルケニル基あるい
はＣ7 〜Ｃ20のアラルキル基を表し、なかでも好ましく
はメチル基、アリル基、シクロプロピルメチル基、２―
メチルアリル基またはベンジル基、特に好ましくはメチ
ル基を表す。
【００１８】一般式［Ｉ］におけるＲ2 は、アルキル
基、アルケニル基あるいはアラルキル基を表す。好まし
くはＲ1 と同様のものを表し、なかでも好ましくはアリ
ル基、２―メチルアリル基またはシクロプロピルメチル
基、特に好ましくはアリル基を表す。
基、アルケニル基あるいはアラルキル基を表す。好まし
くはＲ1 と同様のものを表し、なかでも好ましくはアリ
ル基、２―メチルアリル基またはシクロプロピルメチル
基、特に好ましくはアリル基を表す。
【００１９】一般式［Ｉ］におけるＲ3 は、水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す。なかでも好ましく
は水素原子、メチル基またはエチル基、特に好ましくは
水素原子またはメチル基を表す。
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す。なかでも好ましく
は水素原子、メチル基またはエチル基、特に好ましくは
水素原子またはメチル基を表す。
【００２０】一般式［Ｉ］におけるＲ4 は、Ｃ1 〜Ｃ6
のアルキレン基を表す。なかでも好ましくはエチレン
基、トリメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチル
エチレン基、１−エチル−１−メチルエチレン基、ｔｒ
ａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン、基、ｃｉｓ―１，
４―シクロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２―シクロ
ヘキシレン基、またはｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレ
ン基、特に好ましくはエチレン基、プロピレン基、１，
１−ジメチルエチレン基、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロ
ヘキシレン基またはｃｉｓ―１，４―シクロヘキシレン
基を表す。
のアルキレン基を表す。なかでも好ましくはエチレン
基、トリメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチル
エチレン基、１−エチル−１−メチルエチレン基、ｔｒ
ａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン、基、ｃｉｓ―１，
４―シクロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２―シクロ
ヘキシレン基、またはｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレ
ン基、特に好ましくはエチレン基、プロピレン基、１，
１−ジメチルエチレン基、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロ
ヘキシレン基またはｃｉｓ―１，４―シクロヘキシレン
基を表す。
【００２１】一般式［Ｉ］におけるＲ5 は、Ｃ2 〜Ｃ6
のアルキレン基またはＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表
す。なかでもエチレン基、トリメチレン基、ｔｒａｎｓ
―１，４―シクロヘキシレン基、ｃｉｓ―１，４―シク
ロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２―シクロヘキシレ
ン基、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレン基、１，４―
フェニレン基、１，３―フェニレン基、１，２―フェニ
レン基、１，３，５―フェニレン基、１，２，４―フェ
ニレン基、１，２，３，５―フェニレン基、２，５―ピ
ロリレン基、３，４―ピロリレン基、２，３，４―ピロ
リレン基、２，３，５―ピロリレン基、２，５―フリレ
ン基、３，４―フリレン基、２，３，４―フリレン基、
２，３，５―フリレン基、２，５―チエニレン基、３，
４―チエニレン基、２，３，４―チエニレン基、２，
３，５―チエニレン基、２，６―ピリジレン基、３，５
―ピリジレン基、２，３，５―ピリジレン基、２，４，
６―ピリジレン基あるいは２，３，５，６―ピリジレン
基が好ましく、特に好ましくはエチレン基、トリメチレ
ン基、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン基、ｃｉ
ｓ―１，４―シクロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２
―シクロヘキシレン基、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシ
レン基、１，４―フェニレン基、１，３―フェニレン
基、１，２―フェニレン基、１，３，５―フェニレン
基、１，２，４―フェニレン基、１，２，３，５―フェ
ニレン基または１，２，４，５―フェニレン基、なかで
も特に好ましくはエチレン基、１，４―フェニレン基ま
たは１，３，５―フェニレン基を挙げることができる。
のアルキレン基またはＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表
す。なかでもエチレン基、トリメチレン基、ｔｒａｎｓ
―１，４―シクロヘキシレン基、ｃｉｓ―１，４―シク
ロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２―シクロヘキシレ
ン基、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレン基、１，４―
フェニレン基、１，３―フェニレン基、１，２―フェニ
レン基、１，３，５―フェニレン基、１，２，４―フェ
ニレン基、１，２，３，５―フェニレン基、２，５―ピ
ロリレン基、３，４―ピロリレン基、２，３，４―ピロ
リレン基、２，３，５―ピロリレン基、２，５―フリレ
ン基、３，４―フリレン基、２，３，４―フリレン基、
２，３，５―フリレン基、２，５―チエニレン基、３，
４―チエニレン基、２，３，４―チエニレン基、２，
３，５―チエニレン基、２，６―ピリジレン基、３，５
―ピリジレン基、２，３，５―ピリジレン基、２，４，
６―ピリジレン基あるいは２，３，５，６―ピリジレン
基が好ましく、特に好ましくはエチレン基、トリメチレ
ン基、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン基、ｃｉ
ｓ―１，４―シクロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２
―シクロヘキシレン基、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシ
レン基、１，４―フェニレン基、１，３―フェニレン
基、１，２―フェニレン基、１，３，５―フェニレン
基、１，２，４―フェニレン基、１，２，３，５―フェ
ニレン基または１，２，４，５―フェニレン基、なかで
も特に好ましくはエチレン基、１，４―フェニレン基ま
たは１，３，５―フェニレン基を挙げることができる。
【００２２】一般式［Ｉ］におけるＲ6 は、水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す。なかでも好ましく
はメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基またはイソプロ
ピル基、特に好ましくはメチル基またはエチル基を表
す。
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す。なかでも好ましく
はメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基またはイソプロ
ピル基、特に好ましくはメチル基またはエチル基を表
す。
【００２３】一般式［Ｉ］におけるＡおよびＢは、相互
に独立して酸素原子；硫黄原子；または水素原子もしく
はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換された窒素原子を表
す。なかでもＡ，Ｂ独立に酸素原子；硫黄原子；水素原
子で置換された窒素原子を挙げることができ、特に好ま
しくは酸素原子を表す。
に独立して酸素原子；硫黄原子；または水素原子もしく
はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換された窒素原子を表
す。なかでもＡ，Ｂ独立に酸素原子；硫黄原子；水素原
子で置換された窒素原子を挙げることができ、特に好ま
しくは酸素原子を表す。
【００２４】本発明による式［Ｉ］で示される４―置換
アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導
体の好適な具体例としては次の表１に示される置換基を
含有する化合物が挙げられる。なお、本発明の化合物構
造式中に不斉炭素を有するときは、そのすべての光学異
性体を含む。さらに、本発明の化合物構造式中に幾何異
性体を生ずるような官能基が含まれる場合は、そのすべ
ての幾何異性体も含む。
アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導
体の好適な具体例としては次の表１に示される置換基を
含有する化合物が挙げられる。なお、本発明の化合物構
造式中に不斉炭素を有するときは、そのすべての光学異
性体を含む。さらに、本発明の化合物構造式中に幾何異
性体を生ずるような官能基が含まれる場合は、そのすべ
ての幾何異性体も含む。
【００２５】
【化４】
【００２６】
【表１】
【００２７】本発明の４―置換アルキルアミノ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であっても
よく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。中でも
塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンス
ルホン酸が好ましい。
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であっても
よく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。中でも
塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンス
ルホン酸が好ましい。
【００２８】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
る４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩は
いかなる方法で製造してもかまわないが、一般的な製造
工程を包含する全反応工程スキームは次のように表すこ
とができる。
る４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩は
いかなる方法で製造してもかまわないが、一般的な製造
工程を包含する全反応工程スキームは次のように表すこ
とができる。
【００２９】
【化５】
【００３０】なお、上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ａ、Ｂおよびｎは前記定義に同じであり、Ｘ
は例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン
原子を表し、ＴＢＤＭＳＯＴｆはｔｅｒｔ―ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネートを表す。
4 、Ｒ5 、Ａ、Ｂおよびｎは前記定義に同じであり、Ｘ
は例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン
原子を表し、ＴＢＤＭＳＯＴｆはｔｅｒｔ―ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネートを表す。
【００３１】上記式［Ｉ］の化合物に至る反応工程を概
述すると以下の通りである。
述すると以下の通りである。
【００３２】式（３）の化合物は、アセタール（１）と
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。
【００３３】式（４）の化合物は、上記で得られる式
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。
【００３４】なお、化合物（１）と（２）から（４）を
合成する具体的な方法としては、例えばJ.Davall, J. C
hem. Soc.,１９６０，１３１；F.Seela et. al., Liebi
gs.Ann. Chem., １９８３，１３７；F.Seela et. al.,
Liebigs. Ann. Chem., １９８６，１５等に記載があ
る。
合成する具体的な方法としては、例えばJ.Davall, J. C
hem. Soc.,１９６０，１３１；F.Seela et. al., Liebi
gs.Ann. Chem., １９８３，１３７；F.Seela et. al.,
Liebigs. Ann. Chem., １９８６，１５等に記載があ
る。
【００３５】式（５）の化合物は、上記で得られる式
（４）の化合物をＴＢＤＭＳＯＴｆによりシリル化し、
次いでアルカリ条件下でＲ1 Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を
作用させることで得ることができる。
（４）の化合物をＴＢＤＭＳＯＴｆによりシリル化し、
次いでアルカリ条件下でＲ1 Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を
作用させることで得ることができる。
【００３６】式（６）の化合物は、上記で得られる式
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ2 Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させた後、塩酸により脱シリル化し
て得ることができる。
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ2 Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させた後、塩酸により脱シリル化し
て得ることができる。
【００３７】別法として、式（４）の化合物をＰ―アニ
シルクロロジフェニルメタンにより４―メトキシトリチ
ル化した後、アルカリ条件下でＲ1 Ｘ（Ｘはハロゲン原
子）、次いで強アルカリ条件下でＲ2 Ｘ（Ｘはハロゲン
原子）を反応させ、最後に塩酸により脱４―メトキシト
リチル化することによって式（６）の化合物を得ること
ができる。
シルクロロジフェニルメタンにより４―メトキシトリチ
ル化した後、アルカリ条件下でＲ1 Ｘ（Ｘはハロゲン原
子）、次いで強アルカリ条件下でＲ2 Ｘ（Ｘはハロゲン
原子）を反応させ、最後に塩酸により脱４―メトキシト
リチル化することによって式（６）の化合物を得ること
ができる。
【００３８】最後に上記式（６）の化合物をアルカリ条
件下で下記式［II］のアミンを反応させることで上記式
［Ｉ］の化合物を得ることができる。
件下で下記式［II］のアミンを反応させることで上記式
［Ｉ］の化合物を得ることができる。
【００３９】
【化６】
【００４０】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ａ、Ｂ
およびｎは前記式［Ｉ］の定義に同じ。） 本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血症
に対して優れた薬理作用を有する。
およびｎは前記式［Ｉ］の定義に同じ。） 本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血症
に対して優れた薬理作用を有する。
【００４１】一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎および肺結核などにお
いては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素
分圧（ＰａＯ2 ）が低下することが知られており、疲労
感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識障害などの症状を呈する。
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎および肺結核などにお
いては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素
分圧（ＰａＯ2 ）が低下することが知られており、疲労
感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識障害などの症状を呈する。
【００４２】そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患
によって低下したＰａＯ2 を上昇改善する薬剤が求めら
れてきた。また、これらの疾患においては、ＰａＯ2 の
低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ2 ）の上昇
を伴うことがしばしば認められ、このような場合、Ｐａ
Ｏ2 の上昇作用に加えてＰａＣＯ2 の低下作用を併せ持
つ薬剤も必要とされてきた。
によって低下したＰａＯ2 を上昇改善する薬剤が求めら
れてきた。また、これらの疾患においては、ＰａＯ2 の
低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ2 ）の上昇
を伴うことがしばしば認められ、このような場合、Ｐａ
Ｏ2 の上昇作用に加えてＰａＣＯ2 の低下作用を併せ持
つ薬剤も必要とされてきた。
【００４３】本発明の化合物は、肺における呼吸機能を
高め、あるものは主にＰａＯ2 のみを上昇させ、あるも
のはＰａＯ2 の上昇と共にＰａＣＯ2 を低下させる作用
を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素血症
の処置に用いることができる。
高め、あるものは主にＰａＯ2 のみを上昇させ、あるも
のはＰａＯ2 の上昇と共にＰａＣＯ2 を低下させる作用
を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素血症
の処置に用いることができる。
【００４４】本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ2 の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［参考文献：宗方ら、第３５回日本麻酔
学会総会講演要旨１７９頁（１９８８）］、また、粘膜
起炎性を有する酢酸またはクロトン酸などを経気道的に
投与することにより、同様にＰａＯ2 の低下した急性低
酸素血症病態モデルを作成できる。あるいは、肺の線維
化作用を有する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与す
ることにより、ＰａＯ2 の低下した慢性低酸素血症病態
モデルを作成できる。
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ2 の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［参考文献：宗方ら、第３５回日本麻酔
学会総会講演要旨１７９頁（１９８８）］、また、粘膜
起炎性を有する酢酸またはクロトン酸などを経気道的に
投与することにより、同様にＰａＯ2 の低下した急性低
酸素血症病態モデルを作成できる。あるいは、肺の線維
化作用を有する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与す
ることにより、ＰａＯ2 の低下した慢性低酸素血症病態
モデルを作成できる。
【００４５】本発明の４―置換アルキルアミノ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその薬学的に許
容される酸付加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、
筋肉内、経皮、直腸内等非経口的に投与することができ
る。
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその薬学的に許
容される酸付加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、
筋肉内、経皮、直腸内等非経口的に投与することができ
る。
【００４６】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
【００４７】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
【００４８】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
【００４９】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
【００５０】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
【００５１】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の坐剤が用いられる。
セルなどの通常の坐剤が用いられる。
【００５２】本発明の４―置換アルキルアミノ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の種
類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによ
って異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日
である。
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の種
類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによ
って異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日
である。
【００５３】
【実施例】以下、参考例、実施例によって本発明をより
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００５４】
【参考例】２―アリルアミノ―４―クロロ―７―メチル
―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンの合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．００ｇ（２９．６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９６ｍｌ（１．２ｅ
ｑ）、ｐ―アニシルクロロジフェニルメタン１０．０８
ｇ（１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６
５ｍｌを溶媒として、室温で攪拌しながら３０分間反応
させた。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル４．５０ｍｌ
（２．４４ｅｑ）、水素化ナトリウム３．００ｇ（２．
５３ｅｑ）を順次加えて１時間反応させた。さらに、ヨ
ウ化アリル５．３６ｍｌ（１．５ｅｑ）、水素化ナトリ
ウム２．００ｇ（１．７ｅｑ）を順次加えて１時間反応
させた。２Ｎ塩酸２００ｍｌ、ジエチルエーテル１００
ｍｌを加えて室温でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３
回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）の混合溶媒で溶出
すると、目的とする２―アリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（６）が３．５１ｇ（収率５３．１％）得られた。
―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンの合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．００ｇ（２９．６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９６ｍｌ（１．２ｅ
ｑ）、ｐ―アニシルクロロジフェニルメタン１０．０８
ｇ（１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６
５ｍｌを溶媒として、室温で攪拌しながら３０分間反応
させた。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル４．５０ｍｌ
（２．４４ｅｑ）、水素化ナトリウム３．００ｇ（２．
５３ｅｑ）を順次加えて１時間反応させた。さらに、ヨ
ウ化アリル５．３６ｍｌ（１．５ｅｑ）、水素化ナトリ
ウム２．００ｇ（１．７ｅｑ）を順次加えて１時間反応
させた。２Ｎ塩酸２００ｍｌ、ジエチルエーテル１００
ｍｌを加えて室温でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３
回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）の混合溶媒で溶出
すると、目的とする２―アリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（６）が３．５１ｇ（収率５３．１％）得られた。
【００５５】＜方法Ｂ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（４）２６．９ｇ
（１５９．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン１１１ｍ
ｌ（５ｅｑ）を塩化メチレン３００ｍｌに加えて―３０
℃で攪拌した。これにｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート３６．７ｍｌ（１．１
ｅｑ）をゆっくり滴下し、その後室温に戻して１．５時
間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡茶褐色溶液とな
った。反応溶液をシリカゲル２００ｇを敷いたグラスフ
ィルターで濾過し、さらに塩化メチレン１リットルで溶
出したものと合わせて溶媒留去した。得られた油状物質
に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを加えてヘキサン
（５００ｍｌ×４回）で抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶す
ると、２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４
―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンが淡
茶褐色板状晶（ｍｐ１１４℃）として、３５．２７ｇ
（収率７８．２％）得られた。
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（４）２６．９ｇ
（１５９．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン１１１ｍ
ｌ（５ｅｑ）を塩化メチレン３００ｍｌに加えて―３０
℃で攪拌した。これにｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート３６．７ｍｌ（１．１
ｅｑ）をゆっくり滴下し、その後室温に戻して１．５時
間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡茶褐色溶液とな
った。反応溶液をシリカゲル２００ｇを敷いたグラスフ
ィルターで濾過し、さらに塩化メチレン１リットルで溶
出したものと合わせて溶媒留去した。得られた油状物質
に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを加えてヘキサン
（５００ｍｌ×４回）で抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶す
ると、２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４
―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンが淡
茶褐色板状晶（ｍｐ１１４℃）として、３５．２７ｇ
（収率７８．２％）得られた。
【００５６】物性値1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．３０（ｓ，６
Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．５（ｂｒ―ｓ，１
Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），８．
３（ｂｒ―ｓ，１Ｈ）． こうして得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン４３．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メ
チル１３．５６ｍｌ（１．４ｅｑ）をＤＭＦ１５０ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム３４．４０ｇ（１．６ｅｑ）を
加え室温で激しく攪拌しながら１５時間反応させた。反
応液に水３００ｍｌを加えてヘキサン（２００ｍｌ×４
回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―ｔ
ｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）が淡黄色結晶として４５．８７ｇ（１５４．５ｍ
ｍｏｌ）（定量的）得られた。
Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．５（ｂｒ―ｓ，１
Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），８．
３（ｂｒ―ｓ，１Ｈ）． こうして得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン４３．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メ
チル１３．５６ｍｌ（１．４ｅｑ）をＤＭＦ１５０ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム３４．４０ｇ（１．６ｅｑ）を
加え室温で激しく攪拌しながら１５時間反応させた。反
応液に水３００ｍｌを加えてヘキサン（２００ｍｌ×４
回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―ｔ
ｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）が淡黄色結晶として４５．８７ｇ（１５４．５ｍ
ｍｏｌ）（定量的）得られた。
【００５７】次いで、得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジ
メチルシリルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―
ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（５）をヨウ化アリル
２１．１９ｍｌ（１．５ｅｑ）と共にＤＭＦ３００ｍｌ
に加えて溶かし、窒素気流下０℃に冷却し激しく攪拌し
た。これに、ヘキサンでよく洗った水素化ナトリウム
（６０％）９．２７ｇ（１．５ｅｑ）を、ヘキサン懸濁
液として少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら反応さ
せた後、水３００ｍｌをゆっくり加えて反応を停止し
た。ヘキサン（３００ｍｌ×４回）で抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が５３．
５ｇ得られた。これをジエチルエーテル３０ｍｌに溶か
し０℃で攪拌しながら濃塩酸５０ｍｌを加え１０分間反
応させた。反応終了後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ
×２回）を加え有機層を分離した。水層を氷水２００ｍ
ｌで希釈し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、生
じた沈澱を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３回）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―アリル
アミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン（６）が淡黄色結晶として３３．５
７ｇ（収率９７．６％）得られた。これをエチルアルコ
ールより再結晶すると、微黄色板状結晶（ｍｐ１１３〜
１１４℃）として前記化合物が３２．５７ｇ（収率９
４．０％）得られた。
メチルシリルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―
ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（５）をヨウ化アリル
２１．１９ｍｌ（１．５ｅｑ）と共にＤＭＦ３００ｍｌ
に加えて溶かし、窒素気流下０℃に冷却し激しく攪拌し
た。これに、ヘキサンでよく洗った水素化ナトリウム
（６０％）９．２７ｇ（１．５ｅｑ）を、ヘキサン懸濁
液として少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら反応さ
せた後、水３００ｍｌをゆっくり加えて反応を停止し
た。ヘキサン（３００ｍｌ×４回）で抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が５３．
５ｇ得られた。これをジエチルエーテル３０ｍｌに溶か
し０℃で攪拌しながら濃塩酸５０ｍｌを加え１０分間反
応させた。反応終了後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ
×２回）を加え有機層を分離した。水層を氷水２００ｍ
ｌで希釈し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、生
じた沈澱を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３回）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―アリル
アミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン（６）が淡黄色結晶として３３．５
７ｇ（収率９７．６％）得られた。これをエチルアルコ
ールより再結晶すると、微黄色板状結晶（ｍｐ１１３〜
１１４℃）として前記化合物が３２．５７ｇ（収率９
４．０％）得られた。
【００５８】物性値1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．６７（ｓ，１
Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．９〜５．４
（ｍ，３Ｈ），５．７５〜６．２５（ｍ，１Ｈ），６．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）． 元素分析： Ｃ10Ｈ11Ｎ4 Ｃｌとして 計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
６ 実験値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
１
Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．９〜５．４
（ｍ，３Ｈ），５．７５〜６．２５（ｍ，１Ｈ），６．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）． 元素分析： Ｃ10Ｈ11Ｎ4 Ｃｌとして 計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
６ 実験値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
１
【００５９】［実施例１］２―アリルアミノ―４―（ｔｒａｎｓ―４―エトキシエ
トキシシクロヘキシル）アミノ―７―メチル―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジンおよび硫酸塩（Ｎｏ．１
０２）の合成 攪拌機のついたオートクレーブ中にｔｒａｎｓ―４―エ
トキシエトキシシクロヘキシルアミン３３．６ｇ（０．
１８ｍｏｌ）をｎ―ブチルアルコール６０ｍｌで溶かし
入れ、これに参考例の＜Ｂ＞によって得られた２―アリ
ルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（６）２０．０ｇ（８９．８
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３１．０ｇ（０．２２ｍｏ
ｌ）およびヨウ化リチウム１５．６ｇ（０．１２ｍｏ
ｌ）を加え、窒素雰囲気下、１６０℃に加熱して６５時
間反応させた（内気圧：２〜３ｋｇｆ／ｃｍ2 ）。反応
液を室温に戻した後、水２００ｍｌを加え、酢酸エチル
（２００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られたオイル状残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製すると（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１〜１／２）、褐色オイル状の２―アリルアミ
ノ―４―（ｔｒａｎｓ―４―エトキシエトキシシクロヘ
キシル）アミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン［Ｎｏ．１０２、遊離塩基］が２８．７
ｇ（収率８６％）得られた。この遊離塩基２８．７ｇ
（７６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶
かし、この溶液に濃硫酸（９７％）７．７７ｇ（７６．
８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）を加え
た。析出した結晶をそのまま加熱溶解し、再結晶する
と、２―アリルアミノ―４―（ｔｒａｎｓ―４―エトキ
シエトキシシクロヘキシル）アミノ―７―メチル―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン硫酸塩［Ｎｏ．１０
２、硫酸塩］が青白色結晶として１９．４ｇ（遊離塩基
より収率５４％）得られた。
トキシシクロヘキシル）アミノ―７―メチル―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジンおよび硫酸塩（Ｎｏ．１
０２）の合成 攪拌機のついたオートクレーブ中にｔｒａｎｓ―４―エ
トキシエトキシシクロヘキシルアミン３３．６ｇ（０．
１８ｍｏｌ）をｎ―ブチルアルコール６０ｍｌで溶かし
入れ、これに参考例の＜Ｂ＞によって得られた２―アリ
ルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（６）２０．０ｇ（８９．８
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３１．０ｇ（０．２２ｍｏ
ｌ）およびヨウ化リチウム１５．６ｇ（０．１２ｍｏ
ｌ）を加え、窒素雰囲気下、１６０℃に加熱して６５時
間反応させた（内気圧：２〜３ｋｇｆ／ｃｍ2 ）。反応
液を室温に戻した後、水２００ｍｌを加え、酢酸エチル
（２００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られたオイル状残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製すると（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１〜１／２）、褐色オイル状の２―アリルアミ
ノ―４―（ｔｒａｎｓ―４―エトキシエトキシシクロヘ
キシル）アミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン［Ｎｏ．１０２、遊離塩基］が２８．７
ｇ（収率８６％）得られた。この遊離塩基２８．７ｇ
（７６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶
かし、この溶液に濃硫酸（９７％）７．７７ｇ（７６．
８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）を加え
た。析出した結晶をそのまま加熱溶解し、再結晶する
と、２―アリルアミノ―４―（ｔｒａｎｓ―４―エトキ
シエトキシシクロヘキシル）アミノ―７―メチル―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン硫酸塩［Ｎｏ．１０
２、硫酸塩］が青白色結晶として１９．４ｇ（遊離塩基
より収率５４％）得られた。
【００６０】物性値 遊離塩基1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０〜１．３２
（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４５（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈ
ｚ），２．０８〜２．２２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ），３．５４
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５８〜３．６８
（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．
１０（ｍ，３Ｈ），４．６１〜４．７２（ｍ，２Ｈ），
５．０９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０．２Ｈｚ），
５．２５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ），
５．９３〜６．０７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
６Ｈｚ）．13 Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１５．１３，３０．７
１，３１．３１，４４．４６，４９．０４，６６．６
３，６７．６４，７０．１４，９６．３９，９７．３
１，１１５．０４，１２１．６０，１３６．４８，１５
２．７２，１５６．３３，１５９．３４． 塩酸塩 ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ，ｃｍ-1：３２３９，３１０
０，２９４０，２８６５，１６５５，１６２８，１５６
８，１４５２，１２３３，１１０３，１０６１，８８
５，８５６，７２９，５９２． ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ，ｎｍ：２９３，２７０，２
３０． ＦＤ―ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（［Ｍ＋Ｈ］+ ）検出 元素分析： Ｃ20Ｈ33Ｎ5 Ｏ6 Ｓとして 計算値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，７．０５；Ｎ，１４．８
５；Ｓ，６．８０ 実験値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，７．００；Ｎ，１４．７
８；Ｓ，６．８５．
（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４５（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈ
ｚ），２．０８〜２．２２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ），３．５４
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５８〜３．６８
（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．
１０（ｍ，３Ｈ），４．６１〜４．７２（ｍ，２Ｈ），
５．０９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０．２Ｈｚ），
５．２５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ），
５．９３〜６．０７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
６Ｈｚ）．13 Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１５．１３，３０．７
１，３１．３１，４４．４６，４９．０４，６６．６
３，６７．６４，７０．１４，９６．３９，９７．３
１，１１５．０４，１２１．６０，１３６．４８，１５
２．７２，１５６．３３，１５９．３４． 塩酸塩 ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ，ｃｍ-1：３２３９，３１０
０，２９４０，２８６５，１６５５，１６２８，１５６
８，１４５２，１２３３，１１０３，１０６１，８８
５，８５６，７２９，５９２． ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ，ｎｍ：２９３，２７０，２
３０． ＦＤ―ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（［Ｍ＋Ｈ］+ ）検出 元素分析： Ｃ20Ｈ33Ｎ5 Ｏ6 Ｓとして 計算値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，７．０５；Ｎ，１４．８
５；Ｓ，６．８０ 実験値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，７．００；Ｎ，１４．７
８；Ｓ，６．８５．
【００６１】［実施例２〜１２］以下の例では、本発明
の化合物を実施例１の方法に準じ、それぞれに対応する
出発原料（６）および反応体（アミン［II］）を使用
し、そして表２〜５に個別に示す反応溶媒、添加物、な
らびに反応温度、反応時間を使用する条件下で製造し
た。こうして得られた本発明の化合物（Ｎｏ．１０１，
１０３〜１１２）の物性値を表２〜５に併せて示した。
の化合物を実施例１の方法に準じ、それぞれに対応する
出発原料（６）および反応体（アミン［II］）を使用
し、そして表２〜５に個別に示す反応溶媒、添加物、な
らびに反応温度、反応時間を使用する条件下で製造し
た。こうして得られた本発明の化合物（Ｎｏ．１０１，
１０３〜１１２）の物性値を表２〜５に併せて示した。
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】［実施例１３］動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系） 体重約３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをハロセン
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ2 ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、実施例１で合成
した化合物［Ｎｏ．１０２、硫酸塩］（実施例１１）を
０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静脈内に持続投与
し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（ＰａＯ2 ，Ｐａ
ＣＯ2 ）を測定した。
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ2 ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、実施例１で合成
した化合物［Ｎｏ．１０２、硫酸塩］（実施例１１）を
０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静脈内に持続投与
し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（ＰａＯ2 ，Ｐａ
ＣＯ2 ）を測定した。
【００６７】結果を下記の表６に示す。
【００６８】
【表６】
【００６９】活性表示 ΔＰａＯ2 ＝被験化合物（投与直後のＰａＯ2 ―投与前
のＰａＯ2 ） ΔＰａＣＯ2 ＝被験化合物（投与直後のＰａＣＯ2 ―投
与前のＰａＣＯ2 ） 表５から、急性低酸素血症病態モデルにおいて非経口投
与の場合に、投与直前値に比して被験化合物Ｎｏ．１０
２（硫酸塩）は著明なＰａＯ2 上昇活性およびＰａＣＯ
2 低下活性を有することが判る。
のＰａＯ2 ） ΔＰａＣＯ2 ＝被験化合物（投与直後のＰａＣＯ2 ―投
与前のＰａＣＯ2 ） 表５から、急性低酸素血症病態モデルにおいて非経口投
与の場合に、投与直前値に比して被験化合物Ｎｏ．１０
２（硫酸塩）は著明なＰａＯ2 上昇活性およびＰａＣＯ
2 低下活性を有することが判る。
【００７０】［実施例１４］動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（経口投与系） 以下に示すような方法で亜急性低酸素血症病態モデルを
作成した。
作成した。
【００７１】すなわち体重約３５０ｇのＷｉｓｔａｒ系
雄性ラットをハロセン麻酔し、次いで２．０％酢酸０．
６ｍｌ／ｋｇを気道内に注入することにより呼吸不全状
態とした。酢酸投与後２日目から一昼夜絶食し、３日目
にラットをハロセン麻酔し、股動脈にカニューレを装着
した。麻酔が覚醒した後、低酸素血症状態（ＰａＯ2：
６０〜８０ｍｍＨｇ）を確認し、実施例１で合成した化
合物［Ｎｏ．１０２、硫酸塩］を１０ｍｇ／ｋｇ経口投
与した。６０分後に動脈血ガス分圧値（ＰａＯ 2 ，Ｐａ
ＣＯ2 ）を測定した。
雄性ラットをハロセン麻酔し、次いで２．０％酢酸０．
６ｍｌ／ｋｇを気道内に注入することにより呼吸不全状
態とした。酢酸投与後２日目から一昼夜絶食し、３日目
にラットをハロセン麻酔し、股動脈にカニューレを装着
した。麻酔が覚醒した後、低酸素血症状態（ＰａＯ2：
６０〜８０ｍｍＨｇ）を確認し、実施例１で合成した化
合物［Ｎｏ．１０２、硫酸塩］を１０ｍｇ／ｋｇ経口投
与した。６０分後に動脈血ガス分圧値（ＰａＯ 2 ，Ｐａ
ＣＯ2 ）を測定した。
【００７２】結果を下記の表７に示す。
【００７３】［比較例１〜２］従来の化合物の動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（経口投
与系） 被験化合物として実施例１で合成した化合物［Ｎｏ．１
０２、硫酸塩］にかえて前記佐久間らの出願［国際公開
ＷＯ９１／０４２５４号明細書］で例示されている化合
物Ａ（比較例１）またはＢ（比較例２）を用いるほか
は、実施例１４と同様にして動脈血ガス分圧値（（Ｐａ
Ｏ2 ，ＰａＣＯ2 ）を測定した。結果を表７に併せて示
す。
与系） 被験化合物として実施例１で合成した化合物［Ｎｏ．１
０２、硫酸塩］にかえて前記佐久間らの出願［国際公開
ＷＯ９１／０４２５４号明細書］で例示されている化合
物Ａ（比較例１）またはＢ（比較例２）を用いるほか
は、実施例１４と同様にして動脈血ガス分圧値（（Ｐａ
Ｏ2 ，ＰａＣＯ2 ）を測定した。結果を表７に併せて示
す。
【００７４】なお、比較化合物ＡおよびＢは下記構造式
で示される。
で示される。
【００７５】比較化合物Ａ；２―アリルアミノ―４―シ
クロヘキシルアミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン塩酸塩
クロヘキシルアミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン塩酸塩
【００７６】
【化７】
【００７７】比較化合物Ｂ；２―アリルアミノ―４―
（２―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）エチル）アミノ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸
塩
（２―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）エチル）アミノ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸
塩
【００７８】
【化８】
【００７９】
【表７】
【００８０】活性表示 ΔＰａＯ2 ＝被験化合物（投与６０分後のＰａＯ2 ―投
与前のＰａＯ2 ） ΔＰａＣＯ2 ＝被験化合物（投与６０分後のＰａＣＯ2
―投与前のＰａＣＯ2 ） 表６から、亜急性低酸素血症病態モデルにおいて経口投
与の場合に、投与前値に比して本発明の果糖物と従来の
化合物とは、ＰａＣＯ2 低下活性はほぼ同等であるが、
ＰａＯ2 上昇活性において本発明の化合物が顕著な活性
を有することが判る。また、以上の実施例で用いた本発
明の化合物（被験化合物）の急性毒性は、いずれもＬＤ
50は２ｇ／ｋｇ以上（ラット、Ｐ．Ｏ．）であった。ま
た蓄積毒性については細胞内蓄積毒性について検討を行
った結果、本発明の化合物（被験化合物）の毒性強度は
極めて低いと判定された。
与前のＰａＯ2 ） ΔＰａＣＯ2 ＝被験化合物（投与６０分後のＰａＣＯ2
―投与前のＰａＣＯ2 ） 表６から、亜急性低酸素血症病態モデルにおいて経口投
与の場合に、投与前値に比して本発明の果糖物と従来の
化合物とは、ＰａＣＯ2 低下活性はほぼ同等であるが、
ＰａＯ2 上昇活性において本発明の化合物が顕著な活性
を有することが判る。また、以上の実施例で用いた本発
明の化合物（被験化合物）の急性毒性は、いずれもＬＤ
50は２ｇ／ｋｇ以上（ラット、Ｐ．Ｏ．）であった。ま
た蓄積毒性については細胞内蓄積毒性について検討を行
った結果、本発明の化合物（被験化合物）の毒性強度は
極めて低いと判定された。
【００８１】［実施例１５］錠剤の製造 実施例１の化合物を３０ｍｇ含有する錠剤を下記処方に
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
【００８２】［実施例１６］注射剤の製造 １ｍｌ中に実施例１の化合物を０．３ｍｇ含有する注射
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古屋 実 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 門田 孝志 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号 帝 人株式会社内 (72)発明者 堀内 秀樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山中 義弘 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号 帝 人株式会社内
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルケニル基ま
たはアラルキル基を表し、Ｒ2 はアルキル基、アルケニ
ル基またはアラルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のア
ルキレン基を表し、Ｒ5 はＣ2 〜Ｃ6 のアルキレン基ま
たはＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基を表し、Ｒ 6 は水素原子
またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表し、ＡおよびＢは相
互に独立して酸素原子；硫黄原子；あるいは水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換された窒素原子を表
し、ｎはＲ5 がＣ2 〜Ｃ6 のアルキレン基の場合には１
であり、Ｒ5 がＣ6 〜Ｃ10のアリーレン基の場合には１
〜３の整数を表す。）で示される４―置換アルキルアミ
ノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにそ
の薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルケニル基、またはＣ7 〜Ｃ10のア
ラルキル基であり、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ
2 〜Ｃ6 のアルケニル基、またはＣ7 〜Ｃ10のアラルキ
ル基である請求項１記載の４―置換アルキルアミノ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学
的に許容される酸付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 が、メチル基、アリル基、シクロプ
ロピルメチル基、２―メチルアリル基またはベンジル基
である請求項１記載の４―置換アルキルアミノ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に
許容される酸付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ2 がアリル基、シクロプロピルメチル
基または２―メチルアリル基である請求項１記載の４―
置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ3 が水素原子、メチル基またはエチル
基である請求項１記載の４―置換アルキルアミノ―ピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的
に許容される酸付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ4 がエチレン基、トリメチレン基、ｔ
ｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン基、ｃｉｓ―１，
４―シクロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２―シクロ
ヘキシレン基、またはｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレ
ン基である請求項１記載の４―置換シクロヘキシルアミ
ノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにそ
の薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ5 がエチレン基、トリメチレン基、ｔ
ｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン基、ｃｉｓ―１，
４―シクロヘキシレン基、ｔｒａｎｓ―１，２―シクロ
ヘキシレン基、ｃｉｓ―１，２―シクロヘキシレン基、
１，４―フェニレン基、１，３―フェニレン基、１，２
―フェニレン基、１，３，５―フェニレン基、１，２，
４―フェニレン基、１，２，３，５―フェニレン基また
は１，２，４，５―フェニレン基である請求項１記載の
４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］
ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付
加塩。 - 【請求項８】 Ｒ6 がメチル基、エチル基、ｎ―プロピ
ル基またはイソプロピル基である請求項１記載の４―置
換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミ
ジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項９】 ＡおよびＢが酸素原子である請求項１〜
８のいずれか１項に記載の４―置換シクロヘキシルアミ
ノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにそ
の薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項１０】 Ｒ1 がメチル基であり、Ｒ2 がアリル
基であり、Ｒ3 が水素原子またはメチル基であり、Ｒ4
がエチレン基、ｔｒａｎｓ―１，４―シクロヘキシレン
基またはｃｉｓ―１，４―シクロヘキシレン基であり、
Ｒ5 がエチレン基、１，４―フェニレン基または１，
３，５―フェニレン基であり、Ｒ6 がメチル基またはエ
チル基であり、ＡおよびＢが酸素原子である請求項１記
載の４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される
酸付加塩。 - 【請求項１１】 請求項１記載の４―置換アルキルアミ
ノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体またはその
薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでな
る医薬製剤。 - 【請求項１２】 低酸素血症の処置に有効な請求項１１
記載の医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26946094A JPH08134068A (ja) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26946094A JPH08134068A (ja) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08134068A true JPH08134068A (ja) | 1996-05-28 |
Family
ID=17472751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26946094A Pending JPH08134068A (ja) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08134068A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9545405B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-01-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives |
| US10966980B2 (en) | 2014-08-12 | 2021-04-06 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
-
1994
- 1994-11-02 JP JP26946094A patent/JPH08134068A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9545405B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-01-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives |
| US9549929B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-01-24 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives |
| US10966980B2 (en) | 2014-08-12 | 2021-04-06 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2541702B2 (ja) | 二環性ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 | |
| JP3929700B2 (ja) | 新規三環式化合物 | |
| JP4008498B2 (ja) | 新規パラテルフェニル化合物 | |
| JPH0710876A (ja) | ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| US11434205B2 (en) | Substituted imidazole carboxylate derivatives and the use thereof | |
| JPH0739342B2 (ja) | アスコルビン酸誘導体含有製剤 | |
| JPH06279470A (ja) | グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
| WO1991004254A1 (fr) | DERIVE DE PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET PREPARATION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT LE DERIVE COMME INGREDIENT ACTIF | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| JPH02178283A (ja) | 化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2002523499A (ja) | ピラジン化合物 | |
| JPH06329675A (ja) | ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JPH10158244A (ja) | ５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| US5492909A (en) | Triazolopyridazine derivatives, their production and use | |
| JP2001515900A (ja) | 抗ウイルス薬 | |
| JPS5920266A (ja) | 乾癬治療に便利なアルフア−ポリオレフイン性カルボン酸とそれらの誘導体 | |
| JP3497554B2 (ja) | 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
| JPH08134068A (ja) | ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JP2567593B2 (ja) | イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤 | |
| JPH0710877A (ja) | ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン | |
| JPH06329674A (ja) | ４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン | |
| DE60010914T2 (de) | Wasserfreie salze | |
| JP2562520B2 (ja) | ピロロ〔２，３ーｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 | |
| JP4192250B2 (ja) | 呼吸器疾患治療・予防用医薬 |