JP4008498B2 - 新規パラテルフェニル化合物 - Google Patents

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光昭 大谷
隆二 鈴木
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Description

技術分野
本発明は新規パラテルフェニル化合物とその製造方法、ＩｇＥ選択的産生抑制剤、免疫抑制剤および抗アレルギー剤に関する。
背景技術
近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな課題は、術後の移植部分を排斥しようとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を成功させる上で非常に重要となっている。
アザチオプリン、コルチコイド、シクロスポリンＡやタクロリムス等種々の免疫抑制剤が開発・実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や副作用の点で必ずしも満足できるものではない。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、これらはいずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となっていない。
根本的なアレルギー性疾患の治療薬として、アレルギー性疾患の発症に深く関与しているＩｇＥ抗体の産生抑制剤が考えられている。
ＩｇＥ産生抑制作用を有する化合物の一つとしてトシル酸スプラタスト（ＩＰＤ−１１５１−Ｔ）がある。これはタイプ２のＴ細胞（Ｔｈ２細胞）に作用し、ＩＬ−４の産生を抑制することにより、Ｂ細胞のＩｇＥ抗体産生細胞への分化を抑制すると報告されている（Ｊｐｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）６１、３１−３９）。
Ｂ細胞に直接作用してＩｇＥ抗体産生を抑制する化合物としては、例えば肥満細胞脱顆粒阻害剤であるＤＳＣＧ（インタール）またはネグクロミルソディウムがある。これらはＢ細胞のクラススイッチを阻害すると報告されている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９４）１８０：６６３−６７１、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）９７：１１４１−１１５０）。また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３９５−４０７にもＢ細胞に直接作用してＩｇＥ産生を抑制する化合物が記載されている。
免疫グロブリンは感染防御に必須であり、ＩｇＥ抗体以外の免疫グロブリンを抑制することは好ましくないため、ＩｇＥ選択性が高く強力な阻害薬の開発が望まれていた。
抗炎症作用を有し、オルトテルフェニル骨格を有する化合物が特開昭６０−１３７３０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：１８４６−１８５６、ＷＯ９６／１００１２に、ビフェニル骨格を有する化合物が特公昭４３−１９９３５、特開昭６２−２９４６５０およびＷＯ９６／１８６０６に記載されている。
また、パラテルフェニル骨格を有する化合物がケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビューリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２４（４），６１３−６２０（１９７６））、ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３２（６），５５９−５６４（１９７９））およびアグリカルチュアル・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（３），８６７−８６８（１９８５））等に記載されているが、免疫抑制作用および抗アレルギー作用については全く記載されていない。
発明の開示
本発明の目的は、優れたＩｇＥ選択的産生抑制作用、免疫抑制作用および／または抗アレルギー作用を有するＩｇＥ選択的産生抑制剤、免疫抑制剤および／または抗アレルギー剤を提供することにある。また、そのような作用を有する新規化合物およびその製造方法を提供することにある。
本発明は、成熟Ｂ細胞が抗体産生細胞に分化し抗体を産生するまでの過程においてＩｇＥ産生を抑制し、かつ同時に産生されるＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの免疫グロブリンの産生を抑制しないかまたは非常に弱く抑制する物質を含有するＩｇＥ選択的産生抑制剤、免疫抑制剤および／または抗アレルギー剤を提供する。さらに、該物質を投与することを特徴とする、ＩｇＥ
選択的産生抑制の方法、免疫反応抑制の方法もしくはアレルギー性疾患治療の方法および／または予防の方法を提供する。別の態様として、ＩｇＥ選択的産生抑制、免疫反応抑制もしくはアレルギー性疾患治療および／または予防のための医薬を製造するための、該物質の使用を提供する。
さらに本発明は、上記作用を有する物質の一例として、式（Ｉ）：
Figure 0004008498
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＲ14−（ここでＲ14は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたはアセチル）または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、Ｘが−ＣＨ2−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシであってもよく、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ14−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。
また、Ｒ1およびＲ4、Ｒ1およびＲ2、Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5、Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9、Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、Ｒ11および−Ｘ−ＹまたはＲ13および−Ｘ−Ｙは一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ15（ここでＲ15は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい。ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうち、１以上がハロゲンであり、それ以外が水素である場合；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が全てハロゲンである場合；およびＲ2〜Ｒ13が全て水素、ハロゲンまたはシアノのいずれかである場合を除く。
また、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が同時に全て水素であるとき、Ｒ1は水素、フッ素、置換基を有していてもよい低級アルキルおよび置換基を有していてもよい低級アルコキシでないか、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ12は全て水素であるか、またはＲ13は水素およびハロゲンでない。
さらにＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の少なくとも１つが水素以外の基であるとき、Ｒ1はメチルおよびアセチルオキシでないか、Ｒ13は水素、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルおよび置換基を有していてもよいカルバモイルでないか、または−Ｘ−Ｙはメトキシでない。
また、式（Ｉ'）：
Figure 0004008498
（式中、Ｒ1’は水素またはヒドロキシであり、Ｒ13’はヒドロキシまたはメトキシである）
で示される化合物を除く。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらのプロドラッグを提供するものである。
また、本発明は化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらのプロドラッグを含有とする医薬、詳しくはＩｇＥ選択的産生抑制剤、免疫抑制剤または抗アレルギー剤を提供する。
さらに、本発明は式（Ｉ"）：
Figure 0004008498
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＲ14−（ここでＲ14は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたはアセチル）または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、Ｘが−ＣＨ2−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシであってもよく、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ14−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。
また、Ｒ1およびＲ4、Ｒ1およびＲ2、Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5、Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9、Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、Ｒ11および−Ｘ−ＹまたはＲ13および−Ｘ−Ｙは一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ15（ここでＲ15は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい。ただし、式（Ｉ'）：
Figure 0004008498
（式中、Ｒ1’は水素またはヒドロキシであり、Ｒ13’はヒドロキシまたはメトキシである）
で示される化合物を除く。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらのプロドラッグを含有するＩｇＥ選択的産生抑制剤、免疫抑制剤および／または抗アレルギー剤を提供する。
さらに、化合物（Ｉ）または（Ｉ"）を投与することを特徴とする、ＩｇＥ選択的産生抑制の方法、免疫反応抑制の方法またはアレルギー性疾患治療の方法または予防の方法を提供する。さらに別の態様として、ＩｇＥ選択的産生抑制、免疫反応抑制、アレルギー性疾患治療または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）または（Ｉ"）の使用を提供する。
さらに別の態様として、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 0004008498
で示される化合物と式（III）：
Figure 0004008498
（式（ＩＩ）および式（III）中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）における場合と同義であり、ＡおよびＺは、一方がジヒドロキシボラン、ジ低級アルコキシボラン、ジ低級アルキルボラン、
Figure 0004008498
であり、他方はハロゲンまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）である）
で示される化合物を反応させるか、式（ＩＩ’）：
Figure 0004008498
で示される化合物と式（III’）：
Figure 0004008498
（式（ＩＩ’）および（III’）中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）における場合と同義であり、ＡおよびＺは前記式（ＩＩ）および（III）における場合と同義）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｉ"'）：
Figure 0004008498
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＲ14−（ここでＲ14は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたはアセチル）または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、Ｘが−ＣＨ2−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシであってもよく、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ14−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。
また、Ｒ1およびＲ4、Ｒ1およびＲ2、Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5、Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9、Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、Ｒ11および−Ｘ−ＹまたはＲ13および−Ｘ−Ｙは一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ15（ここでＲ15は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい。ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうち、１以上がハロゲンであり、それ以外が水素である場合；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が全てハロゲンである場合；およびＲ2〜Ｒ13が全て水素、ハロゲンまたはシアノのいずれかである場合を除く。また、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が同時に全て水素であるとき、Ｒ1は水素、フツ素、置換基を有していてもよい低級アルキルおよび置換基を有していてもよい低級アルコキシでないか、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ12は全て水素であるか、またはＲ13は水素およびハロゲンでない。
さらにＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の少なくとも１つが水素以外の基であるとき、Ｒ1はメチルまたはアセチルオキシでないか、Ｒ13は水素、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルおよび置換基を有していてもよいカルバモイルでないか、または−Ｘ−Ｙはメトキシでない。］、
前記式（Ｉ）もしくは前記式（Ｉ’）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法を提供する。さらに別法として、式（ＩＶ）：
Figure 0004008498
で示される化合物および式（Ｖ）：
Figure 0004008498
（式（ＩＶ）および（Ｖ）中、Ｒ1〜Ｒ9は前記式（Ｉ）における場合と同義であり、Ｚ1は前記式（ＩＩ）におけるＺと同義であり、Ａ1およびＡ2は各々独立して前記式（III）におけるＡと同義である。ただし、Ａ1はＡ2よりも高い反応性を有するかもしくは同等の反応性を有する基である）
で示される化合物を反応させ、次いで式（ＶＩ）：
Figure 0004008498
（式中、Ｒ10〜Ｒ13、Ｘ、Ｙは前記式（Ｉ）における場合と同義であり、Ｚ2は前記式（ＩＩ）におけるＺと同義）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、前記式（I"'）、前記式（Ｉ）もしくは前記式（Ｉ’）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法および式（ＩＶ’）：
Figure 0004008498
（式中、Ｒ6〜Ｒ9は前記式（Ｉ）で示される場合と同義であり、Ａ1およびＡ2は各々独立して前記式（III）におけるＡと同義である。ただし、Ａ2はＡ1よりも高い反応性を有するかもしくは同等の反応性を有する基である）
で示される化合物と前記式（ＶＩ）で示される化合物を反応させ、次いで前記式（Ｖ）で示される化合物を反応させることを特徴とする、前記式（I"'）、前記式（Ｉ）もしくは前記式（Ｉ’）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明に係る化合物（Ｉ−８３９）のヒト末梢リンパ球における抗体産生抑制効果を示す図である。縦軸は化合物非存在下の抗体産生量を１００％とした抗体量を示し、横軸は化合物濃度を示す。
第２図は、化合物No.３６のヒト末梢リンパ球における抗体産生抑制効果を示す図である。縦軸は化合物非存在下の抗体産生量を１００％とした抗体量を示し、横軸は化合物濃度を示す。
第３図は、本発明に係る化合物（Ｉ−９６７）のマウス脾臓リンパ球における抗体産生抑制効果を示す図である。縦軸は化合物非存在下の抗体産生量を１００％とした抗体量を示し、横軸は化合物濃度を示す。
第４図は、本発明に係る化合物（Ｉ−９６３）のマウスの抗原刺激による肺胞洗浄液中への炎症性細胞浸潤抑制効果を示す図である。縦軸は炎症性細胞の数であり、横軸はそれぞれ総炎症性細胞数、マクロファージ数、好酸球数、好中球数を示す。白いカラムは卵白アルブミンの代わりに生理食塩水を吸入した群、黒いカラムは抗原を吸入し、炎症反応を惹起し、本発明に係る化合物を投与しなかった群、灰色のカラムは抗原を吸入し、炎症反応を惹起し、本発明に係る化合物を投与した群である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。「ハロゲン化低級アルキル」、「ハロゲン化低級アルケニル」、「ハロゲン化アリール」のハロゲンも同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を包含する。
Ｒ1〜Ｒ13、Ｒ14およびＲ15における「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニルまたはアシルオキシ等が挙げられ、任意の位置が１以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。
Ｙにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；アシル；アシルオキシ；ヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシもしくはヘテロ環で置換されていてもよいイミノ；カルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいヒドラゾノ；低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニル；シアノ；低級アルキルもしくはアミノで置換されていてもよいカルバモイル；低級アルキルで置換されていてもよいチオカルバモイル；
Figure 0004008498
（ここでＡ環はシクロアルキルまたはヘテロ環）；
低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アシルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルアミノもしくはグアニジノで置換されていてもよいアリール；
ヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル、メルカプト、低級アルキルチオもしくはアリールで置換されていてもよいヘテロ環；
等が挙げられる。
「ハロゲン化低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「カルボキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルアリール」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「ジ低級アルキルカルバモイル」、「ジ低級アルキルボラン」、「低級アルコキシ」、「カルボキシ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシアリール」、「ジ低級アルコキシボラン」のアルキル部分は上記「低級アルキル」と同様であり、「置換基を有していてもよい」の置換基としてはハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；アシルオキシ；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいアリール；またはヘテロ環等が挙げられる。これらの置換基は任意の位置に１以上置換していてもよい。
「低級アルコキシカルボニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様であり、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」の「低級アルコキシカルボニル」部分は上記「低級アルコキシカルボニル」と同様である。
「低級アルケニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを意味する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等を包含し、任意の位置に１以上の二重結合を有する。「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「ハロゲン化低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルオキシカルボニル」、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜８の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の鎖状もしくは炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の環状の脂肪族アシルおよびアロイルを意味する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイルおよびクロトノイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等を包含する。「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様であり、さらにアロイルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様であり、「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基も上記「置換基を有していてもよいアシル」と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロ環等が挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等を包含する。「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記「シクロアルキル」の置換基と同様である。
「置換基を有していてもよいアミノ」とは、置換アミノおよび非置換アミノを包含し、置換基としては、例えば低級アルキルアリール等で置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルアリールスルホニル；低級アルコキシカルボニル；スルファモイル；ハロゲンで置換されていてもよいアシル；またはカルバモイル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、置換カルバモイルおよび非置換カルバモイルを包含し、置換基としては低級アルキル；低級アルキルスルホニル；スルファモイル；ハロゲンで置換されていてもよいアシル；またはアミノ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいスルファモイル」とは、置換スルファモイルおよび非置換スルファモイルを包含し、その置換基としては、アリールで置換されていてもよい低級アルキル；または低級アルケニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、フェナンスレニル等を包含する。「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよい低級アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；低級アルコキシ；低級アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルもしくはアシルで置換されていてもよいアミノ；グアニジノ；ニトロ；アリールまたはヘテロ環等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「低級アルキルアリール」、「ハロゲン化アリール」、「低級アルコキシアリール」、「アリールスルホニル」、「アリール低級アルコキシ」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「アリール置換ヘテロ環」、「アロイル」、「アロイルオキシ」のアリール部分は上記「アリール」と同様であり、「置換基を有していてもよい」の置換基部分も上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様である。
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を意味し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員の芳香族ヘテロ環や、インドリル、カルバゾリル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ペンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル等の縮合芳香族ヘテロ環、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等の脂環式ヘテロ環を包含する。「置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基としては、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、アリールまたはヘテロ環等が挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。「アリール置換ヘテロ環」のヘテロ環部分も上記「ヘテロ環」と同様である。
「Ｏ、ＳまたはＮＲ15を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環」とは、Ｒ1およびＲ4、Ｒ1およびＲ2、Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5、Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9、Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、Ｒ11および−Ｘ−ＹまたはＲ13および−Ｘ−Ｙと、その各置換基が結合しているフェニルの構成炭素原子２つが一緒になって形成される５〜６員環を意味する。その具体例としては、前記の各置換基が一緒になって−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｏ（ＣＨ2）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）ｎ−、−（ＣＨ2）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＨ2）ｍＳ−、−Ｓ（ＣＨ2）ｎ−、−（ＣＨ2）ｎＳ−、−ＮＲ15（ＣＨ2）ｍＮＲ15−、−ＮＲ15（ＣＨ2）ｎ−、−（ＣＨ2）ｎＮＲ15−、−Ｏ（ＣＨ2）ｍＳ−、−Ｓ（ＣＨ2）ｍＯ−、−Ｓ（ＣＨ2）ｍＮＲ15−、−ＮＲ15（ＣＨ2）ｍＳ−、−Ｏ（ＣＨ2）ｍＮＲ15−、−ＮＲ15（ＣＨ2）ｍＯ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＲ15−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ15−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ15−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ15−、−ＮＲ15−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｍは１または２であり、ｎは２または３である）等を形成し、フェニルの構成炭素原子２つと一緒になって５〜６員環を形成するものが挙げられる。これらの環は置換基としてヒドロキシ；ハロゲン；低級アルコキシカルボニルもしくはヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル；またはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキリデン等を１以上有していてもよい。「ＯまたはＮＲ15を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環」、「ＯまたはＮＲ15を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環」および「Ｏを１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環」における置換基も、特に断りがない限り同様である。
「低級アルキリデン」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４、さらに好ましくは炭素数１〜３のの直鎖または分枝状のアルキリデンを意味し、例えばメチレン、エチリデン、イソプロピリデン、ビニリデン、メチリデン等を包含する。
「Ｒ2〜Ｒ13が全て水素、ハロゲンまたはシアノのいずれかである場合」とは、例えば、Ｒ2〜Ｒ13が同一または異なって水素、ハロゲンまたはシアノである場合を意味する。例えば、Ｒ2〜Ｒ13の全てが水素である場合、全てがハロゲンである場合、Ｒ2〜Ｒ13のいずれかがハロゲンであり残りが水素である場合、いずれかがシアノであり残りがハロゲンである場合、いずれかがシアノであり残りが水素である場合、いずれかがハロゲンであり、いずれかがシアノであり残りが水素である場合等を包含する。
「化合物（Ｉ）」、「化合物（Ｉ"）」または「化合物（Ｉ"'）」という場合には、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその水和物および全ての立体異性体（例えばアトロプ異性体等）を包含する。
さらに、本発明に係る化合物はそのプロドラッグを包含している。「プロドラッグ」とは、生体内において、活性を有する化合物（Ｉ）または（Ｉ"）へと容易に変換され得る化合物群である。プロドラッグ化は常法により行うことができる。一般的なプロドラッグ化としては、ヒドロキシを置換されたアシルオキシ（ここで置換基とはカルボキシ、スルホ、アミノまたは低級アルキルアミノ等）またはフォスフォノオキシ等に置換することが挙げられる。好ましくはＲ1に置換しているヒドロキシを−ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＣＯＣＨ2ＮＭｅ2、−ＯＣＯ−Ｐｙｒ（Ｐｙｒはピリジンを示す）等に置換すればよい。
本明細書中において、「化合物（Ｉ）」とは化合物（Ｉ’）を除いた新規化合物群であり、「化合物（Ｉ"）」とは化合物（Ｉ）および公知化合物を含む化合物群であり、「化合物（Ｉ"'）」とは化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）を含む化合物群である。
化合物（Ｉ）および（Ｉ"）は全てＩｇＥ選択的産生抑制活性、免疫抑制作用および／または抗アレルギー作用を有しているが、その中でも特に以下の化合物が好ましい。
式（Ｉ）および（Ｉ"）において、
１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイルまたは置換基を有していてもよいスルファモイルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＲ14−（ここでＲ14は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル）または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよいシクロアルケニルであり、
Ｒ1およびＲ4、Ｒ1およびＲ2、Ｒ8およびＲ9、Ｒ11および−Ｘ−Ｙ、またはＲ13および−Ｘ−Ｙは一緒になってＯまたはＮＲ15を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい化合物、
２）Ｒ1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニル、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、低級アルキルスルフィニル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよいスルファモイルまたはヘテロ環であり、
Ｒ2が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシであり、
Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ4が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ニトロまたは置換基を有していてもよいアミノであり、
Ｒ5が水素、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル、アミノまたは低級アルキルスルホニルオキシであり、
Ｒ7およびＲ8が各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ホルミルまたは置換基を有していてもよいアミノであり、
Ｒ9が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいカルバモイルまたは置換基を有していてもよいアミノであり、
Ｒ10が水素のたは低級アルコキシであり、
Ｒ11が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、ニトロまたはアミノであり、
Ｒ12が水素であり、
Ｒ13がヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、ニトロまたは置換基を有していてもよいアミノであり、さらに式（Ｉ"）においてはＲ13は水素であってもよく、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルであり、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ14−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよく、
Ｒ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9、Ｒ11および−Ｘ−Ｙ、またはＲ13および−Ｘ−Ｙは一緒になって、ＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい化合物、
３）Ｒ1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニル、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、低級アルキルスルフィニル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよいスルファモイルまたはヘテロ環である（以下、Ｒ1がＲ１−１であると略記する）か、またはＲ2もしくはＲ4と一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくはＲ1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいスルファモイルである（以下、Ｒ1がＲ１−２であると略記する）か、またはＲ2もしくはＲ4と一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
さらに好ましくはＲ1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級アルケニルアミノである（以下Ｒ1がＲ１−３であると略記する）か、またはＲ2もしくはＲ4と一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
特に好ましくはＲ1が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシメトキシ、ベンジルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、アミノ、ジメチルアミノまたは３−メチル−２−ブテニルアミノである（以下Ｒ1がＲ１−４であると略記する）か、またはＲ2もしくはＲ4と一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する化合物、
４）Ｒ2が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシである（以下、Ｒ2がＲ２−１であると略記する）か、またはＲ1と一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくはＲ2が水素、ハロゲンまたは炭素数１〜３の低級アルキルである（以下、Ｒ2が２−２であると略記する）化合物、
５）Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシである（以下、Ｒ3がＲ３−１であると略記する）化合物、好ましくはＲ3が水素またはハロゲンである（以下、Ｒ3がＲ３−２であると略記する）化合物、さらに好ましくはＲ3が水素またはフッ素である（以下、Ｒ3がＲ３−３であると略記する）化合物、
６）Ｒ4が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ニトロまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ4がＲ４−１であると略記する）か、またはＲ1と一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくはＲ4が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンである（以下、Ｒ4がＲ４−２であると略記する）か、またはＲ1と一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
７）Ｒ5が水素、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシである（以下、Ｒ5がＲ５−１であると略記する）化合物、好ましくはＲ5が水素、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシである（以下、Ｒ5がＲ５−２であると略記する）化合物、さらに好ましくはＲ5が水素である（以下、Ｒ5がＲ５−３であると略記する）化合物、
８）Ｒ6が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル、アミノまたは低級アルキルスルホニルオキシである（以下、Ｒ6がＲ６−１であると略記する）化合物、
好ましくは水素、低級アルキルまたはハロゲンである（以下、Ｒ6がＲ６−２であると略記する）化合物、
さらに好ましくはＲ6が水素、炭素数１〜３のアルキルまたはハロゲンである（以下、Ｒ6がＲ６−３であると略記する）化合物、
９）Ｒ7が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ホルミルまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ7がＲ７−１であると略記する）化合物、
好ましくはＲ7が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである（以下、Ｒ7がＲ７−２であると略記する）化合物、
１０）Ｒ8が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ホルミルまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ8がＲ８−１であると略記する）か、Ｒ9と一緒になってＯを１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい化合物、
好ましくはＲ8が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである（以下、Ｒ8がＲ８−２であると略記する）化合物、
１１）Ｒ9が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいカルバモイルまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ9がＲ９−１であると略記する）か、Ｒ8と一緒になってＯを１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい化合物、
好ましくはＲ9が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいカルバモイルまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ9がＲ９−２であると略記する）化合物、
さらに好ましくはＲ9が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ジ低級アルキルカルバモイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアミノである（以下、Ｒ9がＲ９−３であると略記する）化合物、
特に好ましくはＲ9が水素、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニルビニル、メトキシメトキシ、メタンスルホニル、ジメチルカルバモイル、カルボキシ、メトキシカルボニルまたはアミノである（以下、Ｒ9がＲ９−４であると略記する）化合物、
１２）Ｒ10が水素または低級アルコキシである（以下、Ｒ10がＲ１０−１であると略記する）化合物、好ましくはＲ10が水素である（以下、Ｒ10がＲ１０−２であると略記する）化合物、
１３）Ｒ11が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、ニトロまたはアミノである（以下、Ｒ11がＲ１１−１であると略記する）か、または−Ｘ−Ｙと一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基（低級アルケニル、ハロゲン化低級アルケニル等）を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくはＲ11が水素またはハロゲンである（以下、Ｒ11がＲ１１−２であると略記する）化合物、
１４）Ｒ12が水素である化合物、
１５）Ｒ13が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミル、ニトロまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ13がＲ１３−１であると略記する）か、または−Ｘ−Ｙと一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基（低級アルケニル、ハロゲン化低級アルケニル等）を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくはＲ13が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、ホルミルまたは置換基を有していてもよいアミノである（以下、Ｒ13がＲ１３−２であると略記する）化合物、
さらに好ましくはＲ13がヒドロキシ；ハロゲン；ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ；アロイルオキシ；低級アルキルスルホニルオキシ；ホルミルまたはアミノである（以下、Ｒ13がＲ１３−３であると略記する）化合物、
特に好ましくはＲ13がヒドロキシ、フッ素、メチル、ヒドロキシメチル、ヨウ化メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、エトキシカルボニルメトキシ、メトキシメトキシ、クロロブテニルオキシ、ブロモプロペニルオキシ、クロロプロペニルオキシ、ブロムブテニルオキシ、ジクロロプロペニルオキシ、エトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ホルミルまたはアミノである（以下、Ｒ13がＲ１３−４であると略記する）化合物、
１６）Ｘが−Ｏ、−ＮＲ14−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）である（以下、ＸがＸ１であると略記する）か、またはＲ13およびＹと一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくはＸが−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−または−ＳＯ2−である（以下、ＸがＸ２であると略記する）化合物、
さらに好ましくはＸが−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−である（以下、ＸがＸ３であると略記する）化合物、
最も好ましくはＸが−Ｏ−である化合物、
１７）Ｙが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアシルである（以下、ＹがＹ１であると略記する）か、Ｒ13およびＸと一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
好ましくは、Ｙが
置換基［ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；低級アルコキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；アシル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シアノ；ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシもしくはヘテロ環で置換されていてもよいイミノ；カルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいヒドラゾノ；低級アルキルもしくはアミノで置換されていてもよいカルバモイル；低級アルキルで置換されていてもよいチオカルバモイル；置換基（低級アルキル、アシル、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ；ニトロ；アシルオキシ；ハロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン；低級アルコキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル；またはグアニジノ）を有していてもよいアリール；またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環］を有していてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはアリール置換ヘテロ環で置換されていてもよい低級アルケニル；ハロゲンを有していてもよい低級アルキニル；またはシクロアルケニルである（以下、ＹがＹ２であると略記する）化合物、
さらに好ましくは、Ｙが低級アルコキシカルボニル、アリール、低級アルキルアリール、ハロゲン化アリール、低級アルコキシアリール、ヘテロ環もしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはヒドロキシ、ハロゲンもしくはアリールで置換されていてもよい低級アルケニルである（以下、ＹがＹ３であると略記する）化合物、
特に好ましくはＹがイソプロピル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、メチルフェニルメチル、フルオロフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、ピリジニルメチル、ベンゾイルメチル、プロペニル、メチルプロペニル、メチルブテニル、ヒドロキシメチルブテニル、ペンテニル、メチルペンテニル、ジメチルオクタジエニル、クロロプロペニル、ジクロロプロペニル、ブロモプロペニル、ジブロモプロペニル、フルオロプロペニル、ジフルオロプロペニル、ブテニル、ブロモブテニル、クロロブテニル、フェニルプロペニルである（以下、ＹがＹ４であると略記する）化合物、
１８）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−１であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−１であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−１であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ１であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
１９）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−１であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−１であり、Ｒ9がＲ９−１であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ１であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２０）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−１であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−１であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２１）Ｒ1がＲ１−１であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ１であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ1５は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２２）Ｒ1がＲ１−１であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−１であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２３）Ｒ1がＲ１−１であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−１であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２４）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ１であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２５）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−１であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２６）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−１であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２７）Ｒ1がＲ１−１であり、Ｒ2がＲ２−１であり、Ｒ3がＲ３−１であり、Ｒ4がＲ４−１であり、Ｒ5がＲ５−１であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−１であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−１であり、Ｒ11がＲ１１−１であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ１であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ2、Ｒ1およびＲ4、Ｒ8およびＲ9もしくはＲ13および−Ｘ−Ｙが一緒になってＯまたはＮＲ15（ここでＲ15は前記における場合と同義）を１以上含み、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成する化合物、
２８）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
２９）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３０）Ｒ1がＲ１−４であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ４がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
３１）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３２）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−４であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３３）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３４）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−４であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３５）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３６）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３７）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３８）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
３９）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
４０）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−３であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
４１）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
４２）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ２であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
４３）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−２であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−２であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
４４）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−３であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−２であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−２であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
４５）Ｒ1がＲ１−２であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−３であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−３であり、Ｒ6がＲ６−２であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ２であり、ＹがＹ３であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になってＯを１以上含む５〜６員環を形成する化合物、
４６）Ｒ1がＲ１−３であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−３であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−３であり、Ｒ6がＲ６−３であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−３であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−３であり、ＸがＸ３であり、ＹがＹ４であるか、またはＲ1およびＲ4もしくはＲ8およびＲ9が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
４７）Ｒ1がＲ１−４であり、Ｒ2がＲ２−２であり、Ｒ3がＲ３−３であり、Ｒ4がＲ４−２であり、Ｒ5がＲ５−３であり、Ｒ6がＲ６−３であり、Ｒ7がＲ７−２であり、Ｒ8がＲ８−２であり、Ｒ9がＲ９−４であり、Ｒ10がＲ１０−２であり、Ｒ11がＲ１１−２であり、Ｒ12が水素であり、Ｒ13がＲ１３−４であり、ＸがＸ３であり、ＹがＹ４であるか、またはＲ1およびＲ4が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−を形成するか、もしくはＲ8およびＲ9が一緒になって−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を形成する化合物、
４８）Ｒ1〜Ｒ5を置換基として有するベンゼン環が
Figure 0004008498
である化合物、
４９）Ｒ6〜Ｒ9を置換基として有するベンゼン環が
Figure 0004008498
である化合物、
５０）Ｒ10〜Ｒ13を置換基として有するベンゼン環が
Figure 0004008498
である化合物、
５１）Ｙが−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＭｅ2、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝ＣＭｅ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＣｌ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＢｒ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＦ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＭｅ、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＭｅ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−４−Ｍｅ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ2または−Ｍｅである化合物、
５２）−Ｘ−Ｙが−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＭｅ2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ＝ＣＭｅ2、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＢｒ2、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＦ2、−ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＭｅ、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4−４−Ｍｅ、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＭｅ2、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＭｅ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ2、−ＮＨＣＨ2Ｃ≡ＣＨまたは−ＮＭｅ2である化合物または
５３）Ｒ1〜Ｒ13の置換基中、少なくとも７つが水素である化合物、好ましくは少なくとも８つが水素である化合物、さらに好ましくは少なくとも９つが水素である化合物、
その製薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらのプロドラッグ。
以下に化合物（Ｉ"'）の製造方法を説明する。
化合物（Ｉ"'）の製造方法［ａ法］
化合物（Ｉ"'）は、下記に示すごとく、−般式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で示されるボラン化合物と一般式（III）または（III’）で示されるビフェニル誘導体を反応させることにより製造し得る。
Figure 0004008498
（式中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは前記式（Ｉ"'）における場合と同義であり、ＡおよびＺは前記式（ＩＩ）および（III）における場合と同義）
または
Figure 0004008498
（式中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは前記式（Ｉ"'）における場合と同義であり、ＡおよびＺは前記式（ＩＩ）および（III）における場合と同義）
化合物（ＩＩ）および化合物（III）または化合物（ＩＩ’）および化合物（III’）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3）4）の存在下、塩基性条件（Ｋ3ＰＯ4、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＥｔ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｅｔ4ＮＣｌ、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｃｓ2ＣＯ3、ＣｓＦ、ＮａＯＨ、Ａｇ2ＣＯ3等）で室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させて化合物（Ｉ"'）を得る。
互いに反応させる化合物における置換基ＡおよびＺの一方は、鈴木反応（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９７９，８６６、有機合成化学協会誌、１９９３年、第５１巻、第１１号、第９１頁〜第１００頁）に適用可能なボラン基であればいずれでもよく、好ましくはジヒドロキシボランである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲンまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（以下ＯＴｆとする）等が好ましく、最も好ましくは臭素、ヨウ素またはＯＴｆである。
化合物（ＩＩ）、（III）、（II'）および（III'）の置換基Ｒ1〜Ｒ13および−Ｘ−Ｙは、鈴木反応に影響を与えない基、例えばハロゲン、−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）以外の基であればいずれでもよい。
例えば、Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、Ｘが−ＣＨ2−である場合には置換基を有していてもよい低級アルコキシであってもよく、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ14−であるときＹは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。ただし、Ｒ1〜Ｒ13およびＹがハロゲンであっても、置換基Ａの置換基Ｚとの反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
また、Ｒ1〜Ｒ13または−Ｘ−Ｙのいずれかがヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、その場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基（例えばメトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
化合物（Ｉ"'）を合成する方法としては上述の鈴木反応を利用するのが最も効率がよく簡便で好ましいが、上記スキーム中のボラン基の代わりにケイ素、亜鉛、スズ等を用いて反応させることも可能である。
例えば、ＡおよびＺの一方が−ＳｉＲ17 3-r（Ｈａｌ）r（ここでＲ17は各々異なっていてもよい低級アルキル、Ｈａｌはハロゲン、ｒは１〜３の整数である）であり、他方がハロゲンまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）である場合、一般に用いられるパラジウム触媒を用いてカップリング反応を行う（Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９１）８４５−８５３，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７２３２−７２３３）。好ましいパラジウム触媒の例としては（ｉ−Ｐｒ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2，［（ｄｃｐｅ）ＰｄＣｌ2］（ｄｃｐｅ＝Ｃｙ2ＰＣＨ2ＣＨ2ＰＣｙ2）、（η3−Ｃ3Ｈ5ＰｄＣｌ）2等が挙げられる。
また、ＡおよびＺの一方が−ＳｎＲ18 3（ここでＲ18は各々異なっていてもよい低級アルキル）であり、他方がハロゲン、アセチルオキシまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）であっても、一般に用いられるパラジウム触媒（好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3）4等）を用いて目的化合物が得られる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２５（１９８６）５０８−５２４）。
ＡおよびＺの一方が−Ｚｎ（Ｈａｌ）（ここでＨａｌはハロゲン）であり、他方がハロゲンである化合物を反応させても目的化合物が合成できる（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５，３４０−３４８）。パラジウム触媒は一般に用いられるものであれば何でも用いることができるが、好ましい例としてはＰｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌｙｌ）3）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2等が挙げられる。
これらの反応はいずれも適当な溶媒中（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させればよい。
化合物（Ｉ"'）の製造方法［ｂ法］
化合物（Ｉ"'）の製造における、より簡便な別法として、下記に示すごとく一般式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物を反応させる方法も可能である。
Figure 0004008498
（式中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（III）における場合と同義であり、Ａ1、Ａ2、Ｚ1およびＺ2は各々前記ＡおよびＺと同義である。ただし、化合物（ＩＶ）においてはＡ1はＡ2よりも高い反応性を有するかもしくは同等の反応性を有する基であり、化合物（ＩＶ’）においてはＡ2はＡ1よりも高い反応性を有するかもしくは同等の反応性を有する基である）
本合成法によって化合物（Ｉ"'）を合成する場合、まず化合物（ＩＶ）に化合物（Ｖ）を加えて反応させ、これにより生成した化合物を単離することなく、続いて化合物（ＶＩ）を加えて反応させればよい。また、逆に化合物（ＩＶ’）にまず化合物（ＶＩ）を反応させ、これに化合物（Ｖ）を反応させても同様に目的化合物が得られる。
目的とする化合物を得るためには、置換基Ａ1と置換基Ｚ1、置換基Ａ2と置換基Ｚ2を反応させる必要があるため、置換基Ａ1およびＡ2は反応性が異なる基であることが好ましい。例えば、化合物（ＩＶ）においてはＡ1がヨウ素、Ａ2が臭素または−ＯＴｆであるものが好ましい。化合物（ＩＶ’）においては逆にＡ2がヨウ素、Ａ1が臭素または−ＯＴｆであるものが好ましい。ただし、化合物（ＩＶ）または（ＩＶ’）が対称化合物である場合には、Ａ1およびＡ2は同一の基であっても目的化合物が得られる。
置換基Ｚ1と置換基Ｚ2は同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。
本反応におけるその他の諸条件は製造方法（ａ）の場合と同様である。
上記化合物中、置換基Ｒ1〜Ｒ13は、反応に影響を与えない基（例えばハロゲン、−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）以外の基）であるか、あるいはこの反応に影響を与えない基であって、通常用いられる反応によりＲ1〜Ｒ13に変換可能な基であればよい。この場合には、各化合物の反応に応じて適当な段階でＲ1〜Ｒ13に変換すればよい。
例えば、いずれかの置換基がホルミルであり、目的とする置換基がヒドロキシである場合には、例えばバイヤ−ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応等を用い、一旦ホルミルオキシ基とした後、酸性条件下またはアルカリ性条件下で通常の加水分解反応を行えばよい。具体的には、化合物を適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン）中、過酸（例えば過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素）と−２０℃〜加熱下、数分〜数十時間反応させ、得られたホルミルオキシ基を酸性条件下（例えば塩酸と加熱）または塩基性条件下（例えば水酸化ナトリウム水溶液と加熱）で加水分解すればよい。
また、いずれかの置換基がホルミルであり、目的とする置換基がヒドロキシメチルである場合には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素トリエチルリチウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウム等の還元剤を用い、還元剤に応じた適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等）中、−２０℃〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温で数十分〜数時間反応させればよい。
さらに、いずれかの置換基がホルミルであり、目的とする置換基が炭素数の増加したアルケニルである場合には、ウィッテイッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応（オーガニック・リアクション（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、１９６５年、第１４巻、第２７０頁）により目的化合物が得られる。
いずれかの置換基がホルミルであり、目的とする置換基がカルボキシである場合には、亜塩素酸ナトリウム、ジョーンズ試薬、無水クロム酸等の酸化剤を用い、酸化剤に応じてｔ−ブタノール、アセトン等の溶媒中、０℃〜加熱下で数時間反応させればよい。必要であれば２−メチル−２−ブテン、リン酸二水素ナトリウム等を添加すれば好適に反応を進めることができる。
また、いずれかの置換基がヒドロキシであって、目的とする置換基が置換低級アルコキシである場合には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カルシウム等の塩基存在下、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等）中で対応するアルキル化剤を反応させればよいが、具体的には、ヨウ化酢酸メチル、塩化酢酸エチル、塩化酢酸プロピル等の目的に応じたハロゲン化化合物と反応させることによって置換基がアルコキシカルボニル低級アルコキシである化合物を得ることができる。
いずれかの置換基がカルボキシであり、目的とする置換基がカルバモイルである場合には、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等）中、必要であれば適当な活性化剤（例えば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等）で活性化し、アンモニア、ジメチルアミン等のアミン化合物と０℃〜加熱下、数分〜数時間反応させてカルバモイル化すればよい。
いずれかの置換基が水素であり、目的とする置換基がハロゲンである場合、適当な溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸、無水酢酸等）中、必要であればルイス酸、塩酸、リン酸等の触媒存在下、通常用いられるハロゲン化剤（例えば臭素、塩素、ヨウ素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等）と−２０℃〜加熱下、数分〜数十時間反応させてハロゲン化すればよい。
化合物（Ｉ）を得る場合、上記の様に置換基−Ｘ−Ｙを有する化合物（ＩＩ）と化合物（III）、または置換基−Ｘ−Ｙを有する化合物（III’）と化合物（ＩＩ’）を直接反応させてもよいが、置換基−Ｘ−Ｙに変換し得る置換基−Ｗを有する化合物（ＩＩ）または（III’）を化合物（III）または（ＩＩ’）と反応させ、最後に置換基−Ｗを置換基−Ｘ−Ｙに変換してもよい。
例えば、−Ｗがヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである化合物には、通常用いられる反応により、目的とする低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環または低級アルコキシ等を導入すればよい。
具体的には、Ｘが−Ｏ−である化合物を得る場合、まず−Ｗがヒドロキシである化合物を得、これを適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ベンゼン、ジオキサン、アセトニトリル等）に溶解し、これにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カルシウム等）または三級アミン（例えばトリエチルアミン等）等の塩基性助剤を加える。ここにＹ−Ｖ（Ｖはハロゲンまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）である）で示される化合物（例えば、プレニルブロミド、シクロヘキセニルブロミド、シンナミルブロミド、１−ブロモ−２−ペンテン、ゲラニルブロミド、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン、１，３−ジクロロ−２−ブテン、３−クロロプロピン、プレニルトリフレート、シクロヘキセニルトリフレート、１，３−トリクロロプロペン等）を加え、−２０℃〜加熱下、数分〜数十時間反応させれば、−Ｗが−Ｏ−Ｙに置換された目的化合物が得られる。
また、Ｘが−ＣＨ2−、−ＮＲ14−または−Ｓ−である化合物を得る場合、まず−Ｗがヒドロキシである化合物を無水塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させてトリフレート化した後、パラジウム、ニッケル等の触媒存在下、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等）中でＹ−Ｖ’（Ｖ’は−ＣＨ2ＺｈＩ、−ＳＨ、−ＮＨＲ14）を反応させて目的化合物を得る事が可能である。
また、ＸがＮＲ14である場合には、ＷがＮＨ2である化合物をテトラヒドロフラン、メタノール等の適当な溶媒中、ケトンまたはアルデヒドと反応させ、適当な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、亜鉛塩酸等）を用いるか、または接触還元法により還元し、目的化合物を得ることもできる。
また、ＷがＮＨ2である化合物とＹ−Ｖ"（ここでＹはアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルであり、Ｖ"はハロゲン等の脱離基）を常法により反応させれば−Ｘ−Ｙが−ＮＨ−Ｙである化合物が得られる。
Ｘが−ＳＯ−または−ＳＯ2−である化合物を得る場合には、まず上記の方法によりＸが−Ｓ−である化合物を得、ｍ−クロロ安息香酸等の通常の酸化剤を用いて酸化して目的化合物を得ることができる。
本発明に係る化合物の１つである−Ｘ−Ｙが低級アルケニルオキシである化合物を、さらにエタノール、酢酸エチル等の溶媒に溶解し、Ｐｄ−カーボン粉末、白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケル等の触媒を用いて水素添加すれば−Ｘ−Ｙが低級アルコキシである化合物が得られる。
また、−Ｘ−Ｙが低級アルケニルオキシである化合物をジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブタノール等の溶媒中、メタクロロ過安息香酸等と反応させれば−Ｘ−Ｙがエポキシ化低級アルコキシである化合物に変換することができる。
尚、反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。例えばヒドロキシが反応の支障となる場合には、メトキシメチル、メタンスルホニル、ベンジル、トリフルオロメタンスルホニル、ｔ−ブチルジメチルシリル等で保護しておき、適当な段階で脱離させればよい。
例えばメタンスルホニルでヒドロキシを保護する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下で塩化メタンスルホニルを氷冷下〜室温で数時間反応させればよい。脱保護反応に付す場合にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、１〜４Ｎの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、それらの水溶液、ナトリウムメトキシドまたはエチルマグネシウムブロミド等を加え、室温〜加熱下で数十分〜数時間反応させればよい。
メトキシメチルをヒドロキシの保護基とする場合には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中で水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下でクロロメチル＝メチル＝エーテルと反応させれば保護されたヒドロキシを得ることができる。脱保護する場合にはメタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒中で塩酸、硫酸等を用いて通常の脱保護反応を行えばよい。
ｔ−ブチルジメチルシリルを保護基とする場合には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミン、２、６−ルチジン等の存在下で塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート等と反応させればよい。脱保護反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラブチルフッ化アンモニウム等と反応させれば保護基の脱離が可能である。
上記スキーム中の化合物（III）および（III’）は公知の化合物を用いてもよく、また、以下のような方法により合成したものを用いてもよい。
Figure 0004008498
または
Figure 0004008498
まず、上記の工程と同様に公知の化合物（VIII）および化合物（ＩＸ）、または化合物（VIII’)および化合物（ＩＸ’）（ＡおよびＺは鈴木反応によるカップリング反応が可能な基；例えば一方がジヒドロキシボラン、ジ低級アルコキシボランのようなボラン基であり、他方がハロゲンまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）である。Ｄはハロゲンおよび−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは前記における場合と同義）以外の基）を反応させ、化合物（VII）または化合物（VII’）を得る。
また、上述の通りボラン基の代わりに、−ＳｉＲ17 3-r（Ｈａｌ）r（ここでＲ17は各々異なっていてもよい低級アルキル、Ｈａｌはハロゲン、ｒは１〜３の整数である）、−ＳｎＲ18 3（ここでＲ18は各々異なっていてもよい低級アルキル）または−Ｚｎ（Ｈａｌ）（ここでＨａｌはハロゲン）の置換基を有する化合物を用いて同様に反応させることにより、目的化合物を得てもよい。
次に、置換基Ｄを鈴木反応に適用可能な置換基Ａに変換する。
例えば、Ｄ＝水素である場合、適当な溶媒（例えば酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、水、酢酸−酢酸ソーダ等）中、ハロゲン化剤（例えば臭素、塩素、ヨウ素、スルフリルクロリド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等）と−２０℃〜加熱下、数分〜数十時間反応させればＡ＝ハロゲンである目的化合物が得られる。
また、Ｄが保護されたヒドロキシである場合は、適当な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン）中、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン）の存在下、トリフルオロメタンスルホニル化剤（例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等）と−２０℃〜加熱下で数分〜数十時間反応させてＡ＝ＯＴｆである目的化合物が得られる。
得られた本発明に係る化合物をさらにプロドラッグ化することも可能である。プロドラッグ化は、通常用いられる方法であればいずれの方法でも行うことができる。例えば、本発明に係る化合物のいずれかの位置に結合しているヒドロキシまたはアミノ等と、一般的にプロドラッグ化に用いられる基を置換すればよい。一般なプロドラッグ化の例としては、ヒドロキシを置換されたアシルオキシ（ここで置換基はカルボキシ、スルホ、アミノまたは低級アルキルアミノ等）またはフォスフォノオキシ等に置換することが挙げられる、好ましくはＲ1に置換しているヒドロキシを−ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＣＯＣＨ2ＮＭｅ2、−ＯＣＯ−ｐｙｒ（Ｐｙｒはピリジンを示す）等に置換すればよい。
本発明のＩｇＥ選択的産生抑制剤は、成熟Ｂ細胞が抗体産生細胞に分化し抗体を産生するまでの過程においてＩｇＥ産生を抑制し、かつ同時に産生されるＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの免疫グロブリンの産生を抑制しないかまたは非常に弱く抑制する物質を含有するものである。
「成熟Ｂ細胞が抗体産生細胞に分化し抗体を産生するまでの過程においてＩｇＥ産生を抑制」するとは、
１）成熟Ｂ細胞が様々な因子（例えばＩＬ−４、ＩＬ−５等のサイトカイン、抗ＣＤ４０抗体等）によって活性化される過程、
２）活性化されたＢ細胞が形質細胞等の抗体産生細胞へ分化する過程（具体的にはＩｇＥクラス抗体産生細胞へスイッチする過程）
および／または
３）抗体産生細胞が免疫グロブリンを産生する過程（具体的にはＩｇＥを産生する過程）
のいずれかの過程を阻害することによりＩｇＥ産生を抑制することを意味する。１）の「成熟Ｂ細胞が様々な因子によって活性化される過程」を阻害するという場合には、該因子が他の細胞等から産生される過程を阻害することは含まない。
「ＩｇＥ産生を抑制し、かつ同時に産生されるＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの免疫グロブリンの産生を抑制しないかまたは非常に弱く抑制する」とは、ＩｇＥ並びにＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡのうちのいずれか１種類以上の免疫グロブリンが同時に産生され得る状態において、アレルギー反応を充分に抑える程度にＩｇＥ産生を抑制し、生体防御に関わる免疫系に悪影響を与えない程度にしかＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの産生を抑制しないことを意味する。換言すれば、
▲１▼ＩｇＥの産生抑制とＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの産生抑制の選択性が５０００倍、好ましくは１００００倍、さらに好ましくは１５０００倍、最も好ましくは２００００倍以上である、および／または
▲２▼ＩｇＥの産生を、非存在下の場合と比較して５０％抑制する濃度の５０００倍、好ましくは１００００倍、さらに好ましくは１５０００倍、最も好ましくは２００００倍の濃度においてもＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの産生を５０％以上抑制しない
ということである。「ＩｇＥの産生を、非存在下の場合と比較して５０％抑制する濃度」とは、ＩｇＥが産生され得る状態にあり、本発明のＩｇＥ選択的産生抑制剤を添加または投与しなかった場合のＩｇＥ産生量を１００％として、その産生量を５０％に抑制する濃度を意味している。ＩｇＥの産生抑制とＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＡのいずれか１種、好ましくは全ての産生抑制を比較してＩｇＥ選択性を有していれば医薬として有用である。
さらに、本発明のＩｇＥ選択的産生抑制剤は、アレルゲンで感作された哺乳動物（ヒトを含む）に投与した場合において、ＩｇＭ、ＩｇＧおよび／またはＩｇＡの産生を抑制しないかまたは非常に弱く抑制する用量で、ＩｇＥ産生を、非投与の場合と比較して９０％以上抑制するものである。この「アレルゲン」とは、ＩｇＥ産生を誘導し、かつアレルギー反応を惹起し得る物質であれば何でもよく、例えば臨床的には花粉、ダニ、ハウスダスト、卵白、牛乳、大豆等が挙げられ、実験的には卵白アルブミン、ウシγグロブリン、ウシ血清アルブミン、杉花粉の抗原蛋白、（ＣｒｙｊＩ、ＣｒｙｊII）、ダニの抗原蛋白（ＤｅｒｆＩ、ＤｅｒｆII）等が挙げられる。「ＩｇＭ、ＩｇＧおよび／またはＩｇＡの産生を抑制しないかまたは非常に弱く抑制する用量」とは、本発明のＩｇＥ選択的産生抑制剤を投与しなかった場合のＩｇＧ、ＩｇＭおよび／またはＩｇＡの産生量に対して、その抑制率が１０％以下、好ましくは５％以下、さらに好ましくは３％以下であることを意味する。
さらに、本発明のＩｇＥ選択的産生抑制剤は、炎症性細胞の組織への浸潤を抑制する。「炎症性細胞」とは、全てのリンパ球、好酸球、好中球およびマクロファージを包含し、好ましくは好酸球および／または好中球である。
本発明のＩｇＥ選択的産生抑制剤はＢ細胞に直接作用するため、その作用は強力である。さらに生体防御反応に関わる液性免疫に影響しないため、感染等の副作用が少ない、等多くの利点を有している。
このような作用を有する物質は、その構造に関わらず全て免疫抑制剤として有用であるが、その一例として本発明に係る化合物（Ｉ）または（Ｉ"）が挙げられる。
本発明に係る化合物中にはマイトジェン反応および／またはサイトカイン反応の抑制作用を有するものも包含される。
具体的には、Ｔおよび／またはＢ両細胞に対する非常に強い増殖抑制作用、ＩＬ−４および／またはＩＬ−５のサイトカイン産生抑制作用のいずれかまたは両方を有している。サイトカイン産生抑制作用はＩＬ−２の産生は抑制せず、ＩＬ−４および／またはＩＬ−５の産生を抑制する選択性を有している。
本発明の免疫抑制剤または抗アレルギー剤は、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応、アトピー性アレルギー疾患（例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎等）、高好酸球症候群、アレルギー性結膜炎、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ＭＣＴＤ、慢性関節リウマチ、炎症性大腸炎、虚血再潅流における傷害、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹および乾癬等のアレルギー性疾患の予防または治療に有用である。
本発明に係る化合物を免疫抑制剤および／または抗アレルギー剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明に係る化合物の免疫抑制剤および／または抗アレルギー剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例
実施例中に用いる略語の意味は以下の通りである。
Ｂｎ ベンジル
ＤＭＥ １、２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＯＭ メトキシメチル
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｐｙ ピリジン
ＴＢＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
実施例１ 化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物１の合成
化合物（III−１）１０．６３ｇ（２２．０８ｍｍｏｌ）の１、２−ジメトキシエタン溶液３００ｍｌに、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３．６０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。そこへ、化合物２（９．５０ｇ；２６．５ｍｍｏｌ）の９９％エタノール溶液８０ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１２５ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下で、６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過して不溶物を除去し、ろ液を２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行い、化合物１（１１．５７ｇ；収率８７％）を無色結晶として得た。
（第２工程）化合物（Ｉ−２）の合成
化合物１（９，３０ｇ；１５．４８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン懸濁液６０ｍｌに、氷冷下でトリエチルアミン３．２４ｍｌ（２３．２２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド１．８０ｍｌ（２３．２２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸８０ｍｌで溶液を酸性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を順次、１Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、化合物（Ｉ−２）９．９３ｇ（収率９５％）を無色結晶として得た。
（第３工程）化合物３の合成
化合物（Ｉ−２）９．７６ｇ（１４．３８ｍｍｏｌ）と塩化パラジウム（II）７６５ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン溶液３００ｍｌを水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を濃縮した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して化合物３（８．４３ｇ；収率１００％）を無色結晶として得た。
（第４工程）化合物（Ｉ−３）の合成
化合物３（４．０１ｇ；６．８１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌに、炭酸カリウム１．４５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）とプレニルブロミド１．２１ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した後、反応液を０．６％クエン酸水２３０ｍｌの中へ注ぎ、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、化合物（Ｉ−３）４．０１ｇ（収率９０％）を無色結晶として得た。
（第５工程）化合物（Ｉ−１）の合成
化合物（Ｉ−３）３．８０ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液３８ｍｌに、４Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間加温した。冷却後、１Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、化合物（Ｉ−１）１．７２ｇ（収率７０％）を無色結晶として得た。
参考例１ 化合物２の合成
Figure 0004008498
化合物４（８０．０ｇ；０．２８７ｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド４５．８７ｇ（０．２９６ｍｏｌ）とイミダゾール２１．４６ｇ（０．３１５ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３３０ｍｌを室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水１Ｌに注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル５０：１）にて精製し、化合物５（９７．２０ｇ；収率８６％）を無色油状物として得た。
化合物５（９７．２０ｇ；０．２４７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液８５０ｍｌに、窒素雰囲気下、−７０℃で１．６６Ｎ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１５２ｍｌ（０．２５２ｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。そこへ、−７０℃でホウ酸トリイソプロピル１７１ｍｌ（０．７４１ｍｏ１）を加え、ゆっくり室温に上げながら３時間撹拌した。氷冷下で水５００ｍｌ、５％クエン酸（３２０ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）にて精製し、化合物２（５１．１０ｇ；収率５８％）を無色結晶として得た。
参考例２ 化合物（III−１）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物８の合成
化合物７（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９２５、１９９８記載）１５．３０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の１、２−ジメトキシエタン３００ｍｌ溶液に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）３．６０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。そこへ、化合物６（イギリス特許公開公報第２２７６１６２号記載）１８．８９ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）の９９％エタノール溶液８０ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１２５ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下で、６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過し、不溶物を除去した。ろ液を２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行い、化合物８（１５．６８ｇ；収率９７％）を無色結晶として得た。
（第２工程）化合物９の合成
化合物８（１５．３４ｇ；５９．３９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン２４０ｍｌ懸濁液に、氷冷下でトリエチルアミン１６．６ｍｌ（１１８．８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド６．９３ｍｌ（８９．０９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、１Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、化合物９（１７．２４ｇ；収率８６％）を無色結晶として得た。
（第３工程）化合物（III−２４）の合成
化合物９（１７．０３ｇ；５０．６３ｍｍｏｌ）の酢酸懸濁液２１０ｍｌに、室温で酢酸ナトリウム６．２３ｇ（７５．９５ｍｍｏｌ）と臭素３．９１ｍｌ（７５．９５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１６時間撹拌した。この反応懸濁液に臭素３．９１ｍｌ（７５．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した後、更に臭素３．９１ｍｌ（７５．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水１Ｌへ注ぎ、３０分間撹拌した。析出している結晶をろ取し、水洗後、結晶をクロロホルム８００ｍｌに溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、化合物（III−２４）（１８．１２ｇ；収率８６％）を無色結晶として得た。
（第４工程）化合物１０の合成
化合物（III−２４）（１５．８０ｇ；３８．０５ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン懸濁液４００ｍｌに、室温で８０％ｍ−クロロ過安息香酸１２．３０ｇ（５７．０５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１７時間撹拌した。反応混合物を０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水３６０ｍｌへ注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を順次、０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム３００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌｘ２で洗浄し、乾燥、濃縮した。こうして得られた残渣１５．８０ｇを１、２−ジメトキシエタン３３０ｍｌに溶解し、これに４Ｎ塩酸３０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌して冷却した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、化合物１０（１４．３５ｇ；収率９７％）を淡褐色結晶として得た。
（第５工程）化合物（III−１）の合成
化合物（Ｉ−４）と同様にして、化合物１０（１２．０ｇ；２９．７６ｍｍｏｌ）から化合物（III−１）１２．６３ｇ（収率８８％）を無色結晶として得た。
実施例２ 化合物（Ｉ−４）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物１１の合成
化合物（III−２）８１６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン４０ｍｌの溶液に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフイン）パラジウム（０）１１４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、化合物２ ７４８ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、粉末無水リン酸カリウム５８９ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下で２３時間８５℃で加熱した。反応液を冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次２Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製し、ペンタンで結晶化することにより化合物１１（７４５ｍｇ；収率６７％）を淡黄色結晶として得た。
（第２工程）化合物（Ｉ−４）の合成
化合物１１（５５７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌの溶液に室温で８０％ｍ−クロロ過安息香酸２５９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム水、５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。得られた残渣６５０ｍｇのメタノール５ｍｌの溶液に氷冷下で１Ｍナトリウムメチラートのメタノール溶液２ｍｌを加え３０分間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、その抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥した後濃縮した。得られた残渣６４７ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液に氷冷下で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え３０分間撹拌した。反応液を氷冷下で２Ｎ塩酸水に注ぎ酸性とし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を順次、水、５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）で精製することにより化合物（Ｉ−４）２７５ｍｇ（収率６２％）を粉末として得た。
参考例３ 化合物（III−２）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物１３の合成
化合物１２（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８７、５２、４４８５）２．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２６ｍｌに氷冷下６０％油性水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）とクロロメチル メチル エーテル８３６ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。反応温度を室温にした後、更に１時間撹拌した。反応液は減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン−ペンタンより再結晶を行い化合物１３（２．８ｇ；９２％）を得た。
（第２工程）化合物１４の合成
化合物８と同様にして、化合物１３と化合物１５（東京化成製）を用いて化合物１４を淡黄色油状物質として得た（収率９６％）。
（第３工程）化合物１６の合成
化合物１４ １．３８ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のメチルアルコールの懸濁液１６ｍｌに２Ｎ塩酸水４ｍｌを加え６０℃に加温下、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮することにより化合物１６（１．１２ｇ；収率９４％）を黄色結晶性残渣として得た。
（第４工程）化合物（III−２）の合成
化合物１６（１．１２ｇ；４．０５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液１２ｍｌに氷冷下で無水トリフルオロメタンスルホン酸１．０２ｍｌ（６．０８ｍｍｏｌ）続いてピリジン９８０ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。反応温度を室温に上げ、更に２時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し順次、５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）で精製することにより化合物（III−２）１．２３ｇ（収率７４％）を白色結晶性残渣として得た。
実施例３ 化合物（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物（Ｉ−５）の合成
実施例１記載の化合物１と同様にして化合物（III−１１）８８１ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルホウ酸３７０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）より化合物（Ｉ−５）６３４ｍｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）を合成した。収率６５％。
（第２工程）化合物１８の合成
実施例１の化合物３と同様にして化合物（Ｉ−５）４３３ｍｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）より化合物１８（３６０ｍｇ；０．６４０ｍｍｏｌ）を合成した。収率９６％。
（第３工程）化合物（Ｉ−６）の合成
実施例１の化合物（Ｉ−３）と同様にして化合物１８（１７０ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）より化合物（Ｉ−６）１８５ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）を合成した。収率９７％。
（第４工程）化合物（Ｉ−７）の合成
実施例１の化合物（Ｉ−１）と同様にして化合物（Ｉ−６）１５０ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）より化合物（Ｉ−７）８５ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）を合成した。収率７５％。
参考例４ 化合物（III−１１）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物１９の合成
参考例２の化合物１０と同様にして化合物７（４０．０３ｇ；１６３ｍｍｏｌ）より化合物１９（２４．０４ｇ；１０３ｍｍｏｌ）を合成した。収率６３％。
（第２工程）化合物２０の合成
窒素気流下、トルエン１０ｍｌにヨウ素（５．９４ｇ；２３．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．０ｍｌ、４７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。この溶液に氷冷下、化合物１９（５．４６ｇ；２３．４３ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温し、６日間撹拌した。反応液を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次１Ｍチオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮し、化合物２０（８．３０ｇ；２３．１６ｍｍｏｌ）を合成した。収率９９％。
（第３工程）化合物２１の合成
実施例１の化合物１と同様にして化合物２０（８．７０ｇ；２４．２０ｍｍｏｌ）より化合物２１（２．１０ｇ；４．８７ｍｍｏｌ）を合成した。収率２０％。
（第４工程）化合物（III−１１）の合成
実施例１の化合物（Ｉ−２）と同様にして化合物２１（３．２０ｇ；７．４２ｍｍｏｌ）より化合物（III−１１）２．６１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）を合成した。収率６０％。
実施例４ 化合物（Ｉ−９）の合成
Figure 0004008498
（第１工程）化合物２２の合成
化合物（Ｉ−１）１．５３ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）を参考例１と同様にシリル化を行い、粗生成物をメタノールより結晶化することにより化合物２２（２．６２ｇ；収率９５％）を無色の結晶として得た。
（第２工程）化合物２３の合成
化合物２２（２．３８ｇ；３．１ｍｍｏｌ）のアセトン９０ｍｌの溶液に、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物４１５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、５％四酸化オスミウム水溶液１．６０ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に水２０ｍｌを加え、次いで炭酸水素ナトリウム４．０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム４．０ｇを加え３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。
上記のようにして得られた残渣２．４６ｇのエタノール９０ｍｌの溶液に、室温撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム１．９６ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）の水３３ｍｌの溶液を４０分間にて滴加した。２時間撹拌した後、反応液に水１００ｍｌを少量ずつ加え、析出した沈殿物を炉取し、乾燥することにより化合物２３（１．９８ｇ；収率８７％）を粉末として得た。
（第３工程）化合物（Ｉ−９）の合成
臭化ｎ−プロピルトリフェニルホスホニウム１４６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン２．５ｍｌの懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃にてカリウム−ｔ−ブトキシド３２ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、化合物２３（７０ｍｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加え、同温度にて３０分間、次いで室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。
上記のようにして得られた残渣７０ｍｇを実施例２の第２工程と同様に脱シリル化を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル４：１）で精製し、化合物（Ｉ−９）３７ｍｇ（収率９３％）を淡黄色結晶として得た。
実施例５ 化合物（Ｉ−５６５）の合成
Figure 0004008498
（第１工程） 化合物（Ｉ−５６３）の合成
実施例１記載の化合物１と同様にして化合物（III−２７）８００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）、化合物２（１．２５ｇ；３．５０ｍｍｏｌ）より化合物（Ｉ−５６３）８５０ｍｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。
（第２工程） 化合物（Ｉ−５６５）の合成
化合物（Ｉ−５６３）１２０ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン３ｍｌ、酢酸エチル１ｍｌ溶液に、４０℃にて４Ｎ塩酸を２．４ｍｌ加え同温度にて２時間２０分撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルより結晶化することにより化合物（Ｉ−５６５）９３ｍｇ（収率９２％）を薄黄色結晶として得た。
参考例５ 化合物（III−２７）の合成
Figure 0004008498
（第１工程） 化合物２４の合成
化合物（III−２４）４１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール１７．５ｍｌ、２−メチル−２−ブテン５．３ｍｌの混合液に懸濁させ、次いで亜塩素酸ナトリウム７２４ｍｇ（８．００ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム二水和物９６８ｍｇ（６．２０ｍｍｏｌ）の水溶液６．７ｍｌを室温にて加え、同温度にて４時間３０分撹拌した。反応液に１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。さらに油層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出して水層を濃塩酸で酸性とし、再び酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮することにより化合物２４（３８４ｍｇ；収率８９％）を無色結晶として得た。
（第２工程） 化合物（III−２７）の合成
化合物２４（１．５０ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール懸濁液１０ｍｌに、室温にてトリエチルアミン０．５３３ｍｌ（３．８３ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルリン酸アジド０．８２５ｍｌ（３．８３ｍｌ）を加え、１００℃にて２３時間撹拌した。反応液を冷却後水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２．５：１）にて精製し、化合物（III−２７）１．４３ｇ（収率８２％）を無色泡状物質として得た。
実施例６ 化合物（Ｉ−４８０）の合成
Figure 0004008498
化合物（Ｉ−４７９）のＢｏｃ基を脱保護した化合物１２０ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ、メチルアルコール０．５ｍｌの溶液に、３−メチル−２−ブテナール３３ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）と３モル硫酸水溶液９０ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。さらに、水素化ほう素ナトリウム１９．６ｍｇを数回に分け加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１）にて精製し、化合物（Ｉ−４８０）を無色結晶として９８ｍｇ（収率７１％）得た。
実施例７ 化合物（Ｉ−６２８）の合成
Figure 0004008498
実施例１記載の化合物１の合成の場合と同様に化合物（III−４４）１．２ｇ（２ｍｍｏｌ）と４−プロモメタンスルフォニルアニリド５５１ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を反応し、続いて、実施例１の第２工程と同様に脱シリル化を行った。得られた粗生成物を酢酸エチルーヘキサンより結晶化することにより、化合物（Ｉ−６２８）７６０ｍｇ（収率７３％）を淡黄色結晶として得た。
参考例６ 化合物（III−４４）の合成
Figure 0004008498
（第１工程） 化合物２５の合成
参考例１記載の化合物５と同様にして化合物２１ ２２．２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール８．９５ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１７．５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）より得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：20）で精製した後、酢酸エチルーヘキサンより結晶化することにより、化合物２５ ２９．７ｇ（収率８５％）を無色結晶として得た。
（第２工程） 化合物（III−４４）の合成
参考例１記載の化合物２の合成の場合と同様に化合物２５ ４０２．７ｇ（６１０ｍｍｏｌ）と１．０８Ｎ ｓ−ブチルリチウム−シクロヘキサン溶液６７８ｍｌ（８１４ｍｍｏｌ）及び、ホウ酸トリイソプロピル２８２ｍｌ（１．２２ｍｏｌ）を順次反応させることにより化合物（III−４４）２４６ｇ（収率６５％）を無色粉末として得た。
実施例８ 化合物（Ｉ−２３３）の合成
Figure 0004008498
アルゴン気流下、化合物２０ ２．８７ｇ（８．０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３２ｍｌとエタノール８ｍｌに溶解し、次いで化合物２ ３．０１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１６ｍｌを加え、反応液を脱気した。この溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン４６２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、４−メチルチオフェニルボロン酸２．０２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン４６２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１６ｍｌ、ジメトキシエタン３２ｍｌ、エタノール８ｍｌを加え、反応液を再度脱気した後、１６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸水１００ｍｌを加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を順次５％クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１）にて精製し、粗結晶２．１３ｇを得た。得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶することにより１．６６ｇ（収率４４％）の化合物（Ｉ−２３３）を無色結晶として得た。
実施例９ その他の化合物（Ｉ）の合成
以下、同様にして以下の化合物（Ｉ）を合成した。以下に化合物（III）および化合物（Ｉ）の構造および物理恒数を示す。
Figure 0004008498
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表中、−ＯＣＨ2Ｏ−＊および＊は一緒になって環を形成することを示す。
試験例Ｉ マウス脾細胞の試験管内マイトジェン反応における抑制効果
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス脾細胞５×１０5個を０．１ｍｌの１０％牛胎仔血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地（炭酸水素ナトリウム２ｍＭ、ペニシリン５０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ、および２−メルカプトエタノール５×１０-5Ｍを添加）に浮遊させたものを加え、その各ウェルにマイトジェンとしてコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）５μｇ／ｍｌまたはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１０μｇ／ｍｌと本発明に係る化合物を種々の濃度で加え、各ウェルの最終容量を０．２ｍｌとした。各本発明に係る化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、上記ＲＰＭＩ１６４０培地にて希釈し、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ以下になるように添加した。９６ウェルマイクロタイイタープレートは、湿度１００％、二酸化炭素５％、空気９５％に保持された培養器内で３７℃３日間培養した。その後、６ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２イル）−２，５−，ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］（シグマ製）溶液２５μｌを各ウェルに加え、３７℃にて４時間同一条件下で培養した。培養終了後、生成したホルマザンを、２０％ドデシルナトリウムスルホン酸（ＳＤＳ）の０．０２Ｎ−塩酸溶液５０μｌを加え、３７℃で２４時間放置して溶解させた。生細胞数に比例して生成したホルマザンの吸光強度（ＯＤ）を５７０ｎｍのフィルターを装着したイムノリーダー（ＩｎｔｅｒＭｅｄ）で測定した（ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッド（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ）、６５巻、５５−６３頁（１９８３年））。本発明に係る化合物の濃度と吸光強度との相関より５０％の細胞増殖阻止濃度（ＩＣ50値）を算出した。
試験例２ ＥＬ４細胞に対する抗細胞増殖効果
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにマウス胸腺腫株ＥＬ４細胞を４×１０4個／０．１ｍｌのスケールで加え、本発明に係る化合物を０〜５０００ｎｇ／ｍｌとなるように０．１ｍｌ添加した。３日間培養し、試験例１で示したＭＴＴ法によりそのＩＣ50を算出した。
試験例１および２の結果を表３２８〜表３２９に示す。
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上記結果より、本発明に係る化合物が免疫抑制作用および抗アレルギー作用を有していることが分かる。
試験例３ 牛γグロブリン（ＢＧＧ）に対する抗体産生抑制効果
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、６−８週令）にＢＧＧを免疫開始日、および７日後に５０μｇ背部皮下に接種して免疫反応を誘導した。本発明に係る化合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解または懸濁した後、ミグリオール８１２中性油で希釈し、適当な投与量で免疫開始翌日より連日、経口（ｐｏ）投与した。対照群として、ミグリオールをマウス体重の２００分の１量を投与した。２１日後に各マウスより採血し、血清を分離した。血清中のＢＧＧ特異的ＩｇＥは、ＢＧＧをコートしたプレートを作成してサンドイッチＥＬＩＳＡ法により測定した。本発明に係る化合物の効果判定は、対照群血清の示す吸光強度と同じ吸光強度を示す血清の希釈倍率よりそのＩｇＥ抑制率を算出した。結果を表３３０に示す。
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試験例４ 抗卵白アルブミン（ＯＶＡ）に対するＩｇＥ抗体産生抑制効果
１）動物
日本エスエルシー（静岡）より購入したＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、８〜１０週令）およびＷｉｓｔａｒ系ラット（雌、８〜１０週令）を使用した。
２）免疫方法
ＢＡＬＢ／ｃマウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）２μｇと水酸化アルミニウムゲル（２ｍｇ）を生理食塩水に懸濁させた溶液０．２ｍｌを腹腔内に注射して免疫した。その１０日後心臓より採血し、血清を分離し、ＩｇＥ抗体価を測定するまで−４０℃で保存した。
３）化合物
本発明に係る化合物はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解または懸濁したのち、ミグリオール８１２中性油で２０倍希釈した溶液をマウス一匹当たり０．１ｍｌ経口投与した。投与は免疫した日から採血の前日まで連続１０日間行った。対照としてＩＰＤ−１１５１−Ｔ（Ｊｐｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）６１、３１−３９記載の化合物）および化合物Ｎｏ．３６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３９５−４０７に記載の化合物３６）を同様に試験した。
４）抗ＯＶＡ ＩｇＥ抗体価（ＰＣＡ力価）の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて２倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛刈りしたＷｉｓｔａｒ系ラットの背部皮内に５０μｌずつ注射した。２４時間後にＯＶＡ１ｍｇとエバンスブルー色素５ｍｇを含む生理食塩水溶液０．５ｍｌを静脈内に注射して受動皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）を惹起した。その３０分後に、色素斑が直径５ｍｍ以上のＰＣＡ反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率のＬｏｇ2をＰＣＡ力価とした。例えばある血清が２7倍希釈までＰＣＡ反応陽性となればそのマウスの抗ＯＶＡ ＩｇＥ抗体価は７とした。結果を表３３１に示す。
Figure 0004008498
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上記結果より、本発明に係る化合物は抗体産生抑制効果を有することが判る。
試験例５ ヒトリンパ球を用いた抗体産生に対する抑制効果
１．実験方法
１）ヒト末梢血
ヒト末梢血液は成人男性健常人の静脈よりヘパリン（終濃度１．５％）の入ったプラスチック製シリンジにて採取し、採取後速やかにリンパ球の採取に供した。
２）培地
ＲＰＭＩ培地（日水製薬）に５６℃で３０分間非働化した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂ．）１０％、ペニシリン（１００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（ＧＩＢＣＯ）を添加して使用した。
３）化合物
各本発明に係る化合物（Ｉ−８３９）はジメチルスルホキサイド（ナカライテスク）に２μｇ／ｍｌとなるように溶解し、その後培地で希釈して最終濃度０．０１ｐｇ／ｍｌ−１０μｇ／ｍｌとした。対照として、No．３６を同様に試験した。
４）ヒトリンパ球
ヒト末梢血をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ混合溶液（大日本製薬（大阪）Ｍｏｎｏ−ｐｏｌｙ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）の入ったチューブに等量となるように重層し、３００ｘｇ、１５℃、３０分間遠心分離を行い、リンパ球層を得た。集めた細胞浮遊液を滅菌したＨａｎｋｓ’液（日水製薬）で遠心洗浄を行った後、滅菌蒸留水を加え３０秒後に２倍濃縮のＨａｎｋｓ’液を等量加えて混入赤血球を除去した。ナイロンメッシュを通した後、さらに遠心洗浄したものをヒトリンパ球として実験に用いた。
５）Ｂ細胞刺激によるＩｇＥ抗体産生の誘導
９６ウェル培養プレート（住友ベークライト）に１ウェルあたりヒトリンパ球を２ｘ１０5ｃｅｌｌｓになるように播種し、化合物および抗ヒトＣＤ４０抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，２μｇ／ｍｌ）、ヒトリコンビナントインターロイキン−４（ＩＬ−４）（Ｇｅｎｚｙｍｅ，０．１μｇ／ｍｌ）、ヒトリコンビナントインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）（Ｇｅｎｚｙｍｅ，０．２μｇ／ｍｌ）を添加して３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した（０．２ｍｌ／ｗｅｌｌ）。１０日間培養後、上清中に産生される抗体量を特異的なＥＬＩＳＡ法により定量した。
６）ＩｇＥ抗体の定量
ＩｇＥの定量は市販のキットＭＥＳＡＣＵＰ ＩｇＥテスト（医学生物学研究所）を使用した。実験の方法は取り扱い説明書に従い、実験はｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで行い、平均値を求めた。
７）ＩｇＧ、ＩｇＭ抗体の定量
測定はＥＬＩＳＡ法により行った。９６穴プレート（Ｎｕｎｃ）に１μｇ／ｍｌのＦ（ａｂ’）2Ｇｏａｔ Ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ＩｇＧ＋Ａ＋Ｍ（Ｈ＋Ｌ）（ＺＹＭＥＤ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を５０μｌ添加し、４℃で一晩コーティングした。翌日０．０５％Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）溶液で２回洗浄した後０．５％ゼラチン／ＰＢＳＴを１００μｌ加え、室温で２時間ブロッキングした。ＰＢＳＴで３回洗浄後、ＰＢＳで希釈したサンプルあるいは種々の濃度のＨｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ ＩｇＧ標準液またはＩｇＭ標準液（ＢｉｏＰｕｒＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）１００μｌを加え室温、１時間反応させた。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ標識された抗ヒトＩｇＧ抗体あるいは抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｒｍｉｎｈａｍ）をＰＢＳで１／２０００希釈した溶液１００μｌを添加し、室温で１時間反応させた。ＰＢＳＴで４回洗浄後、基質ｏ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ１００μｌを加えて発色させ３０分後に２Ｎ−ＨＣｌ ５０μｌを加え反応を停止した。これをマイクロプレートリーダーで測定（４９２ｎｍ）し、標準液の検量線からＩｇＧおよびＩｇＭの量を算出した。
２．結果
結果を第１図および第２図に示す。本発明に係る化合物（Ｉ−８３９）はＩｇＥ抗体に対し選択的に抑制作用を示し、その作用はＩｇＧの産生抑制作用よりも２０００倍以上、ＩｇＭのそれよりも３００００倍以上強いことが明らかとなった。表３３２に代表的な化合物の抗体産生作用をまとめた。
Figure 0004008498
試験例６ マウス脾臓リンパ球を用いた抗体産生抑制作用
１．実験方法
１）動物
ＢＡＬＢ／ｃ（ｎｕ／ｎｕ）マウスは日本エスエルシー（静岡）より購入し、７週齢の雌を使用した。
２）培地
ＲＰＭＩ培地（日水製薬）に、５６℃で３０分間非働化した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂ．）１０％、ペニシリン（１００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（ＧＩＢＣＯ）を添加して使用した。
３）化合物
各化合物はジメチルスルホキサイド（ナカライテスク）に２μｇ／ｍｌとなるように溶解し、その後培地で希釈して最終濃度０．１ｐｇ／ｍｌ−１０μｇ／ｍｌとした。
４）マウス脾臓リンパ球
マウスの脾臓を摘出し、Ｈａｎｋｓ’液を入れた培養シャーレに置き、脾臓を押し潰すようにして臓器内から細胞を押し出して金属メッシュ（２００メッシュ）を通した。集めた細胞浮遊液を滅菌したＨａｎｋｓ’液（日水製薬）で遠心洗浄を行った後、滅菌蒸留水を加え３０秒後に２倍濃縮のＨａｎｋｓ’液を等量加えて混入赤血球を除去した。ナイロンメッシュを通した後、さらに遠心洗浄したものをマウス脾臓リンパ球として実験に用いた。
５）Ｂ細胞刺激によるＩｇＥ抗体産生の誘導
９６ウェル培養プレート（住友ベークライト）に１ウェルあたりマウス脾臓リンパ球を２×１０5ｃｅｌｌｓになるように播種し、化合物およびリポ多糖（ＤＩＦＣＯ Ｌａｂ．、２μｇ／ｍｌ）、マウスリコンビナントインターロイキン−４（ＩＬ−４）（Ｇｅｎｚｙｍｅ、５０ｎｇ／ｍｌ）を添加して３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した（０．２ｍｌ／ｗｅｌｌ）。１０日間培養後、上清中に産生される抗体量を特異的なＥＬＩＳＡ法により定量した。
６）ＩｇＥ抗体の定量
ＩｇＥの定量は市販のマウスＩｇＥ ＥＩＡキット（ヤマサ醤油）を使用した。実験の方法は取り扱い説明書に従い、実験はｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで行い、平均値を求めた。
７）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＭ抗体の定量
９６穴プレートを１０μｇ／ｍｌのＧｏａｔ Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ Ｉｇ（ＩｇＭ＋Ｇ＋Ａ、Ｈ＋Ｌ）（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ）を５０μｌ添加し、４℃で一晩コーティングした。翌日ＰＢＳＴ溶液で２回洗浄した後０．５％ゼラチン／ＰＢＳＴを１００μｌ加え、室温で２時間ブロッキングした。ＰＢＳＴで３回洗浄後、ＰＢＳで希釈した培養上清および種々の濃度の抗体標準液（Ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ１ ｓｔａｎｄａｒｄ、Ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ２ａ ｓｔａｎｄａｒｄ、Ｍｏｕｓｅ ＩｇＭ ｓｔａｎｄａｒｄ、ＢＥＴＨＹＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を１００μｌ添加し、１時間反応させた。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、アルカリフォスファターゼ標識された抗マウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ）の希釈液を１００μｌ添加し室温で１時間反応させた。ＰＢＳＴで４回洗浄後、基質ｐ−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｄｉｓｏｄｉｕｍを入れ３０分後に５Ｎ−ＮａＯＨを添加し反応を停止した。プレートをマイクロプレートリーダーで測定（４０５ｎｍ）し検量線から抗体量を算出した。なおマウスのサンプルおよび標準液の希釈は１０％ＦＣＳ／ＰＢＳを用いた。
２．結果
結果を第３図に示す。図より、（Ｉ−９６７）はＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＭ抗体に対しては１０００ｎｇ／ｍｌ以上でしか抑制作用を示さないが、ＩｇＥ抗体産生に対しては０．０１以上で濃度依存的に抑制することがわかる。表３３３に代表的な化合物のＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ産生阻害作用をまとめた。
Figure 0004008498
試験例７ 抗原吸入による気道内炎症性細胞浸潤に対する抑制作用
１．実験方法
１）動物
日本エスエルシー（静岡）より購入したＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、８−１１週令）を使用した。
２）感作方法および抗原誘発
卵白アルブミン（ＯＶＡ；Ｇｒａｄｅ Ｖ、ＳＩＧＭＡ）２μｇと水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを生理食塩水に懸濁させた溶液０．２ｍｌを腹腔内に注射して免疫し、さらに２週間後、２μｇのＯＶＡの生理食塩水溶液０．２ｍｌを腹腔内に注射して追加免疫した。その１週間後にマウスを１匹ずつ噴霧容器（内径４．８ｃｍ、高さ１２ｃｍの円筒型の筒を１２本設置した内径２４．５ｃｍ、有効内高２０ｃｍの気密ポリカーボネート容器）の筒の中に入れ、超音波式ネブライザー（オムロン、ＮＥ−Ｕ１２）を用いて５％卵白アルブミン（ＧｒａｄｅIII、ＳＩＧＭＡ）の生理食塩水溶液を２０分間、吸入させ抗原誘発を行った。
３）本発明に係る化合物の投与
本発明に係る化合物（Ｉ−９６３）はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ナカライテスク）に溶解した後、ミグリオール８１２中性油（ミツバ貿易）で２０倍希釈した溶液を４０ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。投与は追加免疫した日から気管支肺胞洗浄を行う前日まで連続９日間行った。
４）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）
抗原誘発の４８時間後、エーテル麻酔下で心臓より全採血を行なった。次いで、気管にカニューレを装着し、０．３ｍｌのＰＢＳ溶液を注入し回収し、さらに新たに０．３ｍｌを注入し回収するという方法で気管内を合計５回繰り返し（合計１．５ｍｌ）洗浄した。
５）ＢＡＬ溶液中の総細胞数の測定ならびに炎症性細胞の分類
ＢＡＬ溶液の一部をチュルク溶液で染色し総細胞数を算出した後、ＢＡＬ溶液中の細胞をサイトスピン（ＳＨＡＮＤＯＮ）によりスライドガラスに付着させメイグリュンワルド−ギムザ（ＭＥＲＣＫ）染色を行なった。顕鏡下で５００個の細胞をマクロファージ、好酸球、好中球およびリンパ球に分類しその割合を調べ総細胞数を掛けて各細胞数を計算した。
２．結果
結果を第４図に示す。図より、本発明に係る化合物（Ｉ−９６３）は抗原誘発による好酸球数および好中球数の増加を有意に抑制することがわかる。
試験例８ マウスＴ細胞株ＥＬ−４のサイトカイン産生における抑制効果
４８ウェルプレートの各ウェルにマウスＴ細胞株ＥＬ−４、２×１０5個を０．２ｍｌの１％牛胎児血清加ＲＰＭＩ１６４０培地（炭酸水素ナトリウム２ｍＭ、ペニシリン５０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌおよび２−メルカプトエタノール５×１０-5Ｍを添加）に浮遊したものを加え、その各ウェルに本発明に係る化合物を種々の濃度で加え、細胞の刺激剤としてＴＰＡを最終濃度１０ｎｇ／ｍｌとなるように加えて、各ウェルの最終容量を０．４ｍｌとした。各本発明に係る化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、上記ＲＰＭＩ１６４０培地にて希釈し、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ以下となるように添加した。４８ウェルプレートは湿度１００％、二酸化炭素５％、空気９５％に保持された培養器内で３７℃、２４時間培養し、各ウェルの培養上清を回収した。各ウェルで培地中に放出されたサイトカインのうちＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５をＥＬＩＳＡキット（アマシャム社製）で測定して細胞のサイトカイン産生の指標とした。対照にはＴＰＡ無添加（−ＴＰＡ）を用いた。結果を表３３４に示す。
Figure 0004008498
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は強い免疫抑制作用および／または抗アレルギー作用を示す。従って、本発明に係る化合物および本発明に係る化合物と同様の作用を有する物質はＩｇＥ選択的産生抑制剤、免疫抑制剤および／または抗アレルギー剤として非常に有用である。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004008498
    ［式中、
    Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシメトキシ、ベンジルキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、アミノ、ジメチルアミノまたは３−メチル−２−ブテニルアミノであり、
    Ｒ2 は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜３のアルキルであり、
    Ｒ3 は水素またはフルオロであり、
    Ｒ4 は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルコキシまたはハロゲンであり、
    Ｒ5 は水素であり、
    Ｒ6 は水素、炭素数１〜３のアルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ7 は水素、炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数１〜１０のアルコキシであり、
    Ｒ8 は水素、炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数１〜１０のアルコキシであり、
    Ｒ9 は水素、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニルビニル、メトキシメトキシ、メタンスルホニル、ジメチルカルバモイル、カルボキシ、メトキシカルボニルまたはアミノであり、
    Ｒ10 は水素であり、
    Ｒ11 は水素またはハロゲンであり、
    Ｒ12 は水素であり、
    Ｒ13 はヒドロキシ、フルオロ、メチル、ヒドロキシメチル、ヨウ化メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、エトキシカルボニルメトキシ、メトキシメトキシ、クロロブテニルオキシ、ブロモプロペニルオキシ、クロロプロペニルオキシ、ブロムブテニルオキシ、ジクロロプロペニルオキシ、ベンゾイルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ホルミルまたはアミノであり、
    Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−であり、
    Ｙはイソプロピル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、メチルフェニルメチル、フルオロフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、ピリジニルメチル、ベンゾイルメチル、プロペニル、メチルプロペニル、メチルブテニル、ヒドロキシメチルブテニル、ペンテニル、メチルペンテニル、ジメチルオクタジエニル、クロロプロペニル、ジクロロプロペニル、ブロモプロペニル、ジブロモプロペニル、フルオロプロペニル、ジフルオロプロペニル、ブテニル、ブロモブテニル、クロロブテニルまたはフェニルプロペニルであり、
    またはＲ 1 およびＲ 4 が一緒になって−ＯＣＨ 2 Ｏ−を形成するか、もしくはＲ 8 およびＲ 9 が一緒になって−ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ−を形成してもよい。
    ただし、Ｒ6 が水素またはハロゲンであり、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9 が全て水素である場合；
    およびＲ2〜Ｒ13が全て水素またはハロゲンのいずれかである場合を除く。
    また、式（Ｉ'）：
    Figure 0004008498
    （式中、Ｒ1’は水素またはヒドロキシであり、Ｒ13’はヒドロキシまたはメトキシである）
    で示される化合物を除く。］
    で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
  2. Ｙが−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＭｅ 2 、−（ＣＨ 2 ） 2 ＣＨ＝ＣＭｅ 2 、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＣｌ 2 、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＢｒ 2 、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＦ 2 、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨＭｅ、−ＣＨ 2 ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ 2 ＯＨ、−ＣＨ 2 Ｃ 6 Ｈ 4 −４−Ｍｅまたは−ＣＨ 2 Ｃ 6 Ｈ 5 である、請求項の範囲第１項記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
  3. 免疫抑制作用を有する請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
  4. 請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
  5. 請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する免疫抑制剤。
  6. 請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する抗アレルギー剤。
  7. 式（Ｉ"）：
    Figure 0004008498
    ［式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、
    Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＲ14−（ここでＲ14は水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニルまたはアセチル）または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
    Ｙは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環であり、Ｘが−ＣＨ2−であるときはＹは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシであってもよく、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ14−であるときＹは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。
    また、Ｒ1およびＲ4、Ｒ1およびＲ2、Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5、Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9、Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、Ｒ11および−Ｘ−ＹまたはＲ13および−Ｘ−Ｙは一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ15（ここでＲ15は水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル）を１以上含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５〜６員環を形成してもよい。
    ただし、式（Ｉ'）：
    Figure 0004008498
    （式中、Ｒ1’は水素またはヒドロキシであり、Ｒ13，はヒドロキシまたはメトキシである）
    で示される化合物を除く。］
    で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する免疫抑制剤。
  8. 請求の範囲第７項記載の式（Ｉ"）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する抗アレルギー剤。
  9. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004008498
    で示される化合物と式（III）：
    Figure 0004008498
    （式（ＩＩ）および式（III）中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは請求の範囲第１項における場合と同義であり、ＡおよびＺは、一方がジヒドロキシボラン、ジ（炭素数１〜１０）アルコキシボラン、ジ（炭素数１〜１０）アルキルボラン、
    Figure 0004008498
    であり、他方がハロゲンまたは−ＯＳＯ2（ＣqＦ2q+1）（ここでｑは０〜４の整数）である）
    で示される化合物を反応させるか、または式（ＩＩ’）：
    Figure 0004008498
    で示される化合物と式（III’）：
    Figure 0004008498
    （式（II’）および式（III’）中、Ｒ1〜Ｒ13、ＸおよびＹは請求の範囲第１項における場合と同義であり、ＡおよびＺは前記式（ＩＩ）および（III）における場合と同義である）
    で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｉ"'）：
    Figure 0004008498
    ［式中、各置換基の定義は請求項１と同義である。
    ただし、Ｒ6 が水素またはハロゲンであり、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9 が水素である場合；およびＲ2〜Ｒ13が全て水素またはハロゲンである場合を除く。］
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法。
  10. 式（ＩＶ）：
    Figure 0004008498
    で示される化合物および式（Ｖ）：
    Figure 0004008498
    （式（ＩＶ）および（Ｖ）中、Ｒ1〜Ｒ9は請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）における場合と同義であり、Ｚ1は請求の範囲第９項に記載の式（ＩＩ）におけるＺと同義であり、Ａ1およびＡ2は各々独立して請求の範囲第９項に記載の式（III）におけるＡと同義である。ただし、Ａ1はＡ2よりも高い反応性を有するかもしくは同等の反応性を有する基である）
    で示される化合物を反応させ、次いで式（ＶＩ）：
    Figure 0004008498
    （式中、Ｒ10〜Ｒ13、Ｘ、Ｙは請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）における場合と同義であり、Ｚ2は前記式（ＩＩ）におけるＺと同義）
    で示される化合物を反応させることを特徴とする、請求の範囲第９項記載の式（I"'）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法。
  11. 式（ＩＶ’）：
    Figure 0004008498
    （式中、Ｒ6〜Ｒ9は請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）における場合と同義であり、Ａ1およびＡ2は各々独立して請求の範囲第９項に記載の式（III）におけるＡと同義である。ただし、Ａ2はＡ1よりも高い反応性を有するかもしくは同等の反応性を有する基である）
    で示される化合物と請求の範囲第１０項記載の式（ＶＩ）で示される化合物を反応させ、次いで請求の範囲第１０項記載の式（Ｖ）で示される化合物を反応させることを特徴とする、請求の範囲第９項記載の式（I"'）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法。
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