JPH0525145A - アレルギー性疾患治療剤 - Google Patents
アレルギー性疾患治療剤Info
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- JPH0525145A JPH0525145A JP3174007A JP17400791A JPH0525145A JP H0525145 A JPH0525145 A JP H0525145A JP 3174007 A JP3174007 A JP 3174007A JP 17400791 A JP17400791 A JP 17400791A JP H0525145 A JPH0525145 A JP H0525145A
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- allergic diseases
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 選択的にIgE抗体の産生を抑制し、かつ、
毒性の低い薬物をその有効成分として含有する、種々の
アレルギ−性疾患の予防および治療に有用なアレルギ−
性疾患治療剤の開発。 【構成】 下記式(I)で表される1−フェニル−5H
−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体(式(I)中、R
1 、R2 、R5およびR6 は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基、メトキシ基およびエトキシ基から選択さ
れ、R3 およびR4は、それぞれ独立に、水素原子、メ
チル基およびエチル基から選択される。)を有効成分と
して含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療
剤。 【化1】
毒性の低い薬物をその有効成分として含有する、種々の
アレルギ−性疾患の予防および治療に有用なアレルギ−
性疾患治療剤の開発。 【構成】 下記式(I)で表される1−フェニル−5H
−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体(式(I)中、R
1 、R2 、R5およびR6 は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基、メトキシ基およびエトキシ基から選択さ
れ、R3 およびR4は、それぞれ独立に、水素原子、メ
チル基およびエチル基から選択される。)を有効成分と
して含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療
剤。 【化1】
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫グロブリンE抗体
(以下、IgE抗体という)に起因するある種の気管支
喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性
疾患の治療剤に関する。
(以下、IgE抗体という)に起因するある種の気管支
喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性
疾患の治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】種々のアレルギー性疾患、例えば、ある
種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等にお
いてみられるアレルギー反応は、ある種の抗原とIgE
抗体が肥満細胞あるいは好塩基球の細胞表面で結合し、
これらの細胞から種々のケミカルメディエーター、例え
ば、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキ
サン、血小板活性化因子等が放出される結果として起こ
る反応である。アレルギー反応の結果としてみられる種
々の症状に対する治療法としては、対症療法が最も一般
的であるが、一連のアレルギー反応の中でのケミカルメ
ディエーターの遊離段階を抑制する化合物、例えば、ク
ロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチフェ
ン、アゼラスチンなどを用いた原因療法的な治療も広く
行われている。しかしながら、ケミカルメディエーター
の遊離以前の反応段階を遮断する化合物は、殆ど知られ
ておらず、そのような化合物の開発とその医薬品化が強
く望まれている。そして、一連のアレルギー反応の各段
階の中でも、特に、IgE抗体の産生段階を抑制する化
合物は、原因療法的な治療剤の一つとして有用であると
考えられる。
種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等にお
いてみられるアレルギー反応は、ある種の抗原とIgE
抗体が肥満細胞あるいは好塩基球の細胞表面で結合し、
これらの細胞から種々のケミカルメディエーター、例え
ば、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキ
サン、血小板活性化因子等が放出される結果として起こ
る反応である。アレルギー反応の結果としてみられる種
々の症状に対する治療法としては、対症療法が最も一般
的であるが、一連のアレルギー反応の中でのケミカルメ
ディエーターの遊離段階を抑制する化合物、例えば、ク
ロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチフェ
ン、アゼラスチンなどを用いた原因療法的な治療も広く
行われている。しかしながら、ケミカルメディエーター
の遊離以前の反応段階を遮断する化合物は、殆ど知られ
ておらず、そのような化合物の開発とその医薬品化が強
く望まれている。そして、一連のアレルギー反応の各段
階の中でも、特に、IgE抗体の産生段階を抑制する化
合物は、原因療法的な治療剤の一つとして有用であると
考えられる。
【0003】ところで、下記式(I)で表される化合物
は、ストレス等の刺激に基づく自律神経の機能障害並び
に臓器の機能的・器質的障害を、主に中枢性、一部末梢
性に改善する作用を示すことが認められており、その代
表的な化合物である1−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)−5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピン(一般名トフィソパ
ム)は、上記薬理作用に基づいて、自律神経失調症、頭
部・頚部損傷、更年期障害、卵巣欠落症状における頭
痛、頭重、倦怠感、心悸高進、発汗等の自律神経症状の
治療剤として、既に医薬品化がなされている。
は、ストレス等の刺激に基づく自律神経の機能障害並び
に臓器の機能的・器質的障害を、主に中枢性、一部末梢
性に改善する作用を示すことが認められており、その代
表的な化合物である1−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)−5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピン(一般名トフィソパ
ム)は、上記薬理作用に基づいて、自律神経失調症、頭
部・頚部損傷、更年期障害、卵巣欠落症状における頭
痛、頭重、倦怠感、心悸高進、発汗等の自律神経症状の
治療剤として、既に医薬品化がなされている。
【0004】
【化2】
(式(I)中、R1 、R2 、R5 およびR6 は、それぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、R3 およびR4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。)
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、R3 およびR4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。)
【0005】さらに、以下の化合物が、トフィソパムの
生体内代謝物として知られている(医薬品研究、12
巻、第610頁、1981年)。1−(3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル)−5−エチル−7,8−ジメ
トキシ−4−メチル−5H−2,3−ベンゾジアゼピ
ン、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル
−7−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−5H−
2,3−ベンゾジアゼピン、1−(3−メトキシ−4−
ヒドロキシフェニル)−5−エチル−7−ヒドロキシ−
8−メトキシ−4−メチル−5H−2,3−ベンゾジア
ゼピン、1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−
エチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピン、および、1−(3,
4−ジヒドロキシフェニル)−5−エチル−7,8−ジ
ヒドロキシ−4−メチル−5H−2,3−ベンゾジアゼ
ピン。
生体内代謝物として知られている(医薬品研究、12
巻、第610頁、1981年)。1−(3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル)−5−エチル−7,8−ジメ
トキシ−4−メチル−5H−2,3−ベンゾジアゼピ
ン、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル
−7−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−5H−
2,3−ベンゾジアゼピン、1−(3−メトキシ−4−
ヒドロキシフェニル)−5−エチル−7−ヒドロキシ−
8−メトキシ−4−メチル−5H−2,3−ベンゾジア
ゼピン、1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−
エチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピン、および、1−(3,
4−ジヒドロキシフェニル)−5−エチル−7,8−ジ
ヒドロキシ−4−メチル−5H−2,3−ベンゾジアゼ
ピン。
【0006】また、前記式(I)で表される化合物の臨
床上の有用性を示す報告のうち、対象にアレルギー性疾
患様患者をも含むものには、以下のようなものがある。
床上の有用性を示す報告のうち、対象にアレルギー性疾
患様患者をも含むものには、以下のようなものがある。
【0007】その第一は、トフィソパムを心因性の気管
支喘息と思われる患者26例に投与したところ、1例の
み有効であったというものである(医療、44巻、第3
85頁、1990年)。しかし、この患者は、気管支喘
息の治療薬であるβ2 刺激剤およびテオフィリン製剤を
併用しており、また、この報告の対象は、あくまでも神
経症の患者であり、この治験は、トフィソパムの中枢作
用に着目してなされたものであり、その抗アレルギー作
用を示唆するものではない。
支喘息と思われる患者26例に投与したところ、1例の
み有効であったというものである(医療、44巻、第3
85頁、1990年)。しかし、この患者は、気管支喘
息の治療薬であるβ2 刺激剤およびテオフィリン製剤を
併用しており、また、この報告の対象は、あくまでも神
経症の患者であり、この治験は、トフィソパムの中枢作
用に着目してなされたものであり、その抗アレルギー作
用を示唆するものではない。
【0008】第二の報告は、気管支喘息患者16例に対
してトフィソパムを投与したところ、自覚症状で50
%、他覚所見で25%の有効率を得たというものである
(薬理と治療、19巻、第2023頁、1991年)。
しかし、この患者の大半には、心理テストの結果、明ら
かな自律神経系の異常が認められており、また、有効の
指標として使われている項目も、自律神経系の異常に基
づくものが多い。そして、この報告は、気管支喘息の原
因として自律神経系の機能異常に着目し、結果として心
身症型の患者で高い有効率を得たとしている。すなわ
ち、この報告も、心身症としての喘息患者に対する有効
性の報告であり、IgEの上昇が主に関与する喘息患者
についての記載は全くなく、前記の報告と同様、トフィ
ソパムの抗アレルギー作用を示唆するものではない。
してトフィソパムを投与したところ、自覚症状で50
%、他覚所見で25%の有効率を得たというものである
(薬理と治療、19巻、第2023頁、1991年)。
しかし、この患者の大半には、心理テストの結果、明ら
かな自律神経系の異常が認められており、また、有効の
指標として使われている項目も、自律神経系の異常に基
づくものが多い。そして、この報告は、気管支喘息の原
因として自律神経系の機能異常に着目し、結果として心
身症型の患者で高い有効率を得たとしている。すなわ
ち、この報告も、心身症としての喘息患者に対する有効
性の報告であり、IgEの上昇が主に関与する喘息患者
についての記載は全くなく、前記の報告と同様、トフィ
ソパムの抗アレルギー作用を示唆するものではない。
【0009】第三の報告は、トフィソパムを心身症に起
因すると思われる慢性蕁麻疹患者14例に投与したとこ
ろ、8例に有効であったというものである(心身医療、
2巻、第1394頁、1990年)。しかし、蕁麻疹
は、その発症機序からアレルギー性と非アレルギー性と
に大別され、前者は急性蕁麻疹として経過し、後者は原
因不明のまま慢性蕁麻疹へと移行することが多い。従っ
て、この報告で対象としている疾患は、非アレルギー性
の蕁麻疹である。また、この報告の筆者は、これらの患
者を自律神経失調症と診断し、トフィソパムを、自律神
経失調症の治療的立場から用いており、さらに、各患者
は、抗ヒスタミン剤、漢方製剤などを併用している。従
って、この報告も、トフィソパムのアレルギー性疾患に
対する有効性を何ら示唆するものではない。
因すると思われる慢性蕁麻疹患者14例に投与したとこ
ろ、8例に有効であったというものである(心身医療、
2巻、第1394頁、1990年)。しかし、蕁麻疹
は、その発症機序からアレルギー性と非アレルギー性と
に大別され、前者は急性蕁麻疹として経過し、後者は原
因不明のまま慢性蕁麻疹へと移行することが多い。従っ
て、この報告で対象としている疾患は、非アレルギー性
の蕁麻疹である。また、この報告の筆者は、これらの患
者を自律神経失調症と診断し、トフィソパムを、自律神
経失調症の治療的立場から用いており、さらに、各患者
は、抗ヒスタミン剤、漢方製剤などを併用している。従
って、この報告も、トフィソパムのアレルギー性疾患に
対する有効性を何ら示唆するものではない。
【0010】さらに、別の報告として、慢性蕁麻疹患者
2例にトフィソパムを投与したところ、1例に著効を示
したという報告がある(臨床と研究、65巻、第130
7頁、1988年)が、これも、上記第三の報告に対す
ると同様の理由から、やはり、トフィソパムのアレルギ
ー性疾患に対する有効を示すものではないといえる。
2例にトフィソパムを投与したところ、1例に著効を示
したという報告がある(臨床と研究、65巻、第130
7頁、1988年)が、これも、上記第三の報告に対す
ると同様の理由から、やはり、トフィソパムのアレルギ
ー性疾患に対する有効を示すものではないといえる。
【0011】このように、前記式(I)で表される化合
物については、その自律神経症状の治療剤としての有用
性を離れた報告はなく、ましてや、IgE抗体に起因す
るとされている種々のアレルギー性疾患に対して該化合
物が有効であるとの報告は認められない。
物については、その自律神経症状の治療剤としての有用
性を離れた報告はなく、ましてや、IgE抗体に起因す
るとされている種々のアレルギー性疾患に対して該化合
物が有効であるとの報告は認められない。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】IgE抗体は、ある種
の抗原の感作によってその産生が誘導され、その産生は
長期にわたって持続する例が多いことが、動物実験およ
び臨床で認められている。従って、一連のアレルギー反
応の各段階の中でも、特に、IgE抗体産生の段階を抑
制するアレルギー性疾患治療剤は、非常に有用であると
考えられる。なお、そのような治療剤は、免疫応答誘導
期のIgE抗体産生のみならず、その後の持続的なIg
E抗体産生をも抑制するものである必要がある。
の抗原の感作によってその産生が誘導され、その産生は
長期にわたって持続する例が多いことが、動物実験およ
び臨床で認められている。従って、一連のアレルギー反
応の各段階の中でも、特に、IgE抗体産生の段階を抑
制するアレルギー性疾患治療剤は、非常に有用であると
考えられる。なお、そのような治療剤は、免疫応答誘導
期のIgE抗体産生のみならず、その後の持続的なIg
E抗体産生をも抑制するものである必要がある。
【0013】さらに、生体内では、IgE抗体以外に
も、種々のクラスの免疫グロブリンが生体防御の上での
重要な役割をはたしている事実から、IgE抗体産生の
みを選択的に抑制する化合物が、アレルギー性疾患治療
剤として好ましい。
も、種々のクラスの免疫グロブリンが生体防御の上での
重要な役割をはたしている事実から、IgE抗体産生の
みを選択的に抑制する化合物が、アレルギー性疾患治療
剤として好ましい。
【0014】本発明は、IgE抗体以外のクラスの生体
防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生
には殆ど影響を与えず、しかも持続的なIgE抗体の産
生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分として
含有するアレルギー性疾患治療剤の提供を目的とする。
防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生
には殆ど影響を与えず、しかも持続的なIgE抗体の産
生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分として
含有するアレルギー性疾患治療剤の提供を目的とする。
【0015】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、IgE抗
体以外のクラスの生体防御に重要な役割をはたしている
免疫グロブリンの産生には殆ど影響を与えず、しかも持
続的なIgE抗体の産生に対して選択的に作用する薬物
を探索した。その結果、前記式(I)で表される1−フ
ェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体が、上
記特性を有していることを見出し、本発明を完成したも
のである。
体以外のクラスの生体防御に重要な役割をはたしている
免疫グロブリンの産生には殆ど影響を与えず、しかも持
続的なIgE抗体の産生に対して選択的に作用する薬物
を探索した。その結果、前記式(I)で表される1−フ
ェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体が、上
記特性を有していることを見出し、本発明を完成したも
のである。
【0016】すなわち本発明は、下記式(I)で表され
る1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤を提供するものである。
る1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤を提供するものである。
【0017】
【化3】
(式(I)中、R1 、R2 、R5 およびR6 は、それぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、R3 およびR4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。)
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、R3 およびR4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。)
【0018】前記1−フェニル−5H−2,3−ベンゾ
ジアゼピン誘導体は、1−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)−5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピンであるのがよい。
ジアゼピン誘導体は、1−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)−5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピンであるのがよい。
【0019】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
のアレルギー性疾患治療剤の有効成分は、前記式(I)
で表される1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼ
ピン誘導体である。これらのベンゾジアゼピン誘導体
は、いずれも、IgE抗体以外のクラスの生体防御に重
要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生には殆ど
影響を与えず、しかも持続的なIgE抗体の産生に対し
て選択的な抑制作用を示すものであり、その結果、アレ
ルギー性疾患を原因療法的に治療することができるもの
である。
のアレルギー性疾患治療剤の有効成分は、前記式(I)
で表される1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼ
ピン誘導体である。これらのベンゾジアゼピン誘導体
は、いずれも、IgE抗体以外のクラスの生体防御に重
要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生には殆ど
影響を与えず、しかも持続的なIgE抗体の産生に対し
て選択的な抑制作用を示すものであり、その結果、アレ
ルギー性疾患を原因療法的に治療することができるもの
である。
【0020】本発明のアレルギー性疾患治療剤の有効成
分として、前記式(I)で表される1−フェニル−5H
−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体は、いずれも有用で
あるが、特に、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−
5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−5H−
2,3−ベンゾジアゼピンがよい。また、前記した、こ
れの生体内代謝物でもよい。
分として、前記式(I)で表される1−フェニル−5H
−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体は、いずれも有用で
あるが、特に、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−
5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−5H−
2,3−ベンゾジアゼピンがよい。また、前記した、こ
れの生体内代謝物でもよい。
【0021】なお、前記式(I)で表される1−フェニ
ル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体の合成方法
は、特に限定されるものではないが、特開昭55−92
377号公報に開示の方法が好ましい。
ル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体の合成方法
は、特に限定されるものではないが、特開昭55−92
377号公報に開示の方法が好ましい。
【0022】本発明のアレルギー性疾患治療剤は、通常
は、前記式(I)で表される1−フェニル−5H−2,
3−ベンゾジアゼピン誘導体の他に、一般的に用いられ
る適当な担体または媒体の類、例えば滅菌水や植物油
や、生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤、例えばエ
タノール、グリセリン、プロピレングリコール等、さら
には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、乳化
剤または懸濁化剤(例えばツイーン80、アラビアゴム
等)等をも含有するものである。
は、前記式(I)で表される1−フェニル−5H−2,
3−ベンゾジアゼピン誘導体の他に、一般的に用いられ
る適当な担体または媒体の類、例えば滅菌水や植物油
や、生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤、例えばエ
タノール、グリセリン、プロピレングリコール等、さら
には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、乳化
剤または懸濁化剤(例えばツイーン80、アラビアゴム
等)等をも含有するものである。
【0023】なお、剤形としては、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤、リモ
ナーデ剤、エリキシル剤、軟膏、点眼用液剤、水性もし
くは非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
等が例示される。また、その投与は、経口、非経口(例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、
経皮吸収または経粘膜吸収など)を問わずになされ得る
が、通常は経口的に患者に投与される。
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤、リモ
ナーデ剤、エリキシル剤、軟膏、点眼用液剤、水性もし
くは非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
等が例示される。また、その投与は、経口、非経口(例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、
経皮吸収または経粘膜吸収など)を問わずになされ得る
が、通常は経口的に患者に投与される。
【0024】本発明の治療剤の投与量は、対象となるア
レルギー性疾患を治療するのに十分な量とされるが、治
療剤の剤形、投与方法、1日当たりの投与回数、症状の
程度、体重、年齢等によってその量は異なる。一般的に
は、有効成分量で1〜5000mg/日であるが、50
〜1000mg/日が望ましい。
レルギー性疾患を治療するのに十分な量とされるが、治
療剤の剤形、投与方法、1日当たりの投与回数、症状の
程度、体重、年齢等によってその量は異なる。一般的に
は、有効成分量で1〜5000mg/日であるが、50
〜1000mg/日が望ましい。
【0025】本発明の治療剤は、アレルギー性疾患の予
防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治
療を含むこれらの処置に使用し得るものである。なお、
本発明の治療剤がその対象とするアレルギー性疾患と
は、気管支喘息、枯草熱、血管神経性浮腫、蕁麻疹、漿
液性中耳炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、薬物アレ
ルギー等の、IgE抗体に起因するアレルギー性疾患を
いう。
防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治
療を含むこれらの処置に使用し得るものである。なお、
本発明の治療剤がその対象とするアレルギー性疾患と
は、気管支喘息、枯草熱、血管神経性浮腫、蕁麻疹、漿
液性中耳炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、薬物アレ
ルギー等の、IgE抗体に起因するアレルギー性疾患を
いう。
【0026】
【実施例】本発明のアレルギー性疾患治療剤の有効性
を、該治療剤の有効成分である前記式(I)で表される
1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体
の一つであるトフィソパムを例にとって、以下の実験例
に基づき、具体的に説明する。
を、該治療剤の有効成分である前記式(I)で表される
1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体
の一つであるトフィソパムを例にとって、以下の実験例
に基づき、具体的に説明する。
【0027】(実験例1) マウスでの各種免疫グロブ
リン産生に対する作用の検討トフィソパムの各種免疫グ
ロブリン産生に対する作用は、以下の方法に従って検討
した。すなわち、1群5匹のBALB/c系雄性マウス
(体重21〜25g)に、卵白アルブミン10μgを吸
着した水酸化アルミニウム4mgを腹腔内に投与し、感
作を行った。感作直後から、1日1回、計7回、トフィ
ソパムを種々の濃度で含有する5%アラビアゴム水溶液
またはトフィソパムを全く含まない5%アラビアゴム水
溶液(対照)を、経口的に投与した。
リン産生に対する作用の検討トフィソパムの各種免疫グ
ロブリン産生に対する作用は、以下の方法に従って検討
した。すなわち、1群5匹のBALB/c系雄性マウス
(体重21〜25g)に、卵白アルブミン10μgを吸
着した水酸化アルミニウム4mgを腹腔内に投与し、感
作を行った。感作直後から、1日1回、計7回、トフィ
ソパムを種々の濃度で含有する5%アラビアゴム水溶液
またはトフィソパムを全く含まない5%アラビアゴム水
溶液(対照)を、経口的に投与した。
【0028】感作14日後に採血し、固相酵素免疫測定
法(ELISA法)により、各種免疫グロブリンの産生
量を求めた。
法(ELISA法)により、各種免疫グロブリンの産生
量を求めた。
【0029】IgE抗体の産生量は、以下の方法に従っ
て測定した。すなわち、固相化した抗マウスIgE抗体
に血漿検体を添加し、IgEを結合させた後、さらにビ
オチン標識抗マウスIgE抗体およびアビジン標識ホー
スラディシュペルオキシダーゼを反応させ、ホースラデ
ィシュペルオキシダーゼ活性を指標として、IgE抗体
産生量を求めた(免疫と疾患、15巻、第211〜21
6頁、1988年)。その結果を表1に示す。
て測定した。すなわち、固相化した抗マウスIgE抗体
に血漿検体を添加し、IgEを結合させた後、さらにビ
オチン標識抗マウスIgE抗体およびアビジン標識ホー
スラディシュペルオキシダーゼを反応させ、ホースラデ
ィシュペルオキシダーゼ活性を指標として、IgE抗体
産生量を求めた(免疫と疾患、15巻、第211〜21
6頁、1988年)。その結果を表1に示す。
【0030】IgG1 抗体およびIgM抗体の産生量
は、以下の方法に従って測定した。すなわち、固相化し
た抗マウスIgG1 抗体またはIgM抗体に血漿検体を
添加し、IgG1 抗体またはIgM抗体を結合させた
後、さらにホースラディシュペルオキシダーゼ標識抗マ
ウスIgG1 抗体またはホースラディシュペルオキシダ
ーゼ標識抗マウスIgM抗体を反応させ、ホースラディ
シュペルオキシダーゼ活性を指標として、IgG1 抗体
またはIgM抗体産生量を求めた。その結果をそれぞれ
表2および表3に示す。
は、以下の方法に従って測定した。すなわち、固相化し
た抗マウスIgG1 抗体またはIgM抗体に血漿検体を
添加し、IgG1 抗体またはIgM抗体を結合させた
後、さらにホースラディシュペルオキシダーゼ標識抗マ
ウスIgG1 抗体またはホースラディシュペルオキシダ
ーゼ標識抗マウスIgM抗体を反応させ、ホースラディ
シュペルオキシダーゼ活性を指標として、IgG1 抗体
またはIgM抗体産生量を求めた。その結果をそれぞれ
表2および表3に示す。
【0031】
表1
──────────────────────────────────
被検薬 用量 IgE抗体産生量
(mg/kg/day)(% control)
──────────────────────────────────
対照 − 100
トフィソパム 100 66
トフィソパム 300 56
──────────────────────────────────
【0032】
表2
──────────────────────────────────
被検薬 用量 IgG1 抗体産生量
(mg/kg/day)(% control)
──────────────────────────────────
対照 − 100
トフィソパム 100 113
トフィソパム 300 111
──────────────────────────────────
【0033】
表3
──────────────────────────────────
被検薬 用量 IgM抗体産生量
(mg/kg/day)(% control)
──────────────────────────────────
対照 − 100
トフィソパム 100 97
トフィソパム 300 87
──────────────────────────────────
【0034】これらの結果から、トフィソパムは、卵白
アルブミン感作を受けたBALB/c系マウスに対し、
100または300mg/kg/day、7日間の経口
投与で、IgE抗体の産生を34ないし44%程度抑制
するが、一方、IgG1 抗体およびIgM抗体の産生に
は殆ど影響しないことが明らかである。
アルブミン感作を受けたBALB/c系マウスに対し、
100または300mg/kg/day、7日間の経口
投与で、IgE抗体の産生を34ないし44%程度抑制
するが、一方、IgG1 抗体およびIgM抗体の産生に
は殆ど影響しないことが明らかである。
【0035】(実験例2) ラット実験喘息に対する作
用の検討 トフィソパムのラット実験喘息に対する作用は、以下の
方法に従って検討した。すなわち、1群5匹のWist
er系雄性ラット(体重194〜210g)に、不活性
化百日咳菌2×1010個および卵白アルブミン1mg
を、それぞれ腹腔内および筋肉内に投与して感作を行っ
た。感作直後から、1日1回、計14回、トフィソパム
を種々の濃度で含有する5%アラビアゴム水溶液または
トフィソパムを全く含まない5%アラビアゴム水溶液
(対照)を、経口的に投与した。
用の検討 トフィソパムのラット実験喘息に対する作用は、以下の
方法に従って検討した。すなわち、1群5匹のWist
er系雄性ラット(体重194〜210g)に、不活性
化百日咳菌2×1010個および卵白アルブミン1mg
を、それぞれ腹腔内および筋肉内に投与して感作を行っ
た。感作直後から、1日1回、計14回、トフィソパム
を種々の濃度で含有する5%アラビアゴム水溶液または
トフィソパムを全く含まない5%アラビアゴム水溶液
(対照)を、経口的に投与した。
【0036】感作14日後に、卵白アルブミン0.5m
g/kgの静脈内投与による気道抵抗の増加の程度を、
オーバーフロー法により求めた(Arch.Exp.P
athol.Pharmak.、195巻、第71〜7
4頁、1974年)。対照を100とした場合の気道収
縮の抑制率を表4に示す。
g/kgの静脈内投与による気道抵抗の増加の程度を、
オーバーフロー法により求めた(Arch.Exp.P
athol.Pharmak.、195巻、第71〜7
4頁、1974年)。対照を100とした場合の気道収
縮の抑制率を表4に示す。
【0037】
表4
─────────────────────────
被検薬 用量 抑制率
(mg/kg/day) (%)
─────────────────────────
トフィソパム 100 27
─────────────────────────
【0038】この結果から、トフィソパムは、卵白アル
ブミン感作を受けたWister系雄性ラットに対し、
100mg/kg/day、14日間の経口投与で、気
道反応を抑制することが示された。
ブミン感作を受けたWister系雄性ラットに対し、
100mg/kg/day、14日間の経口投与で、気
道反応を抑制することが示された。
【0039】以上の実験結果から明らかなように、本発
明のアレルギー性疾患治療剤の有効成分である前記式
(I)で示される1−フェニル−5H−2,3−ベンゾ
ジアゼピン誘導体は、マウスにおいて、IgE抗体の産
生を抑制したが、IgG1 抗体およびIgM抗体の産生
には影響を及ぼさなかった。また、ラットにおいて、抗
喘息作用を示した。
明のアレルギー性疾患治療剤の有効成分である前記式
(I)で示される1−フェニル−5H−2,3−ベンゾ
ジアゼピン誘導体は、マウスにおいて、IgE抗体の産
生を抑制したが、IgG1 抗体およびIgM抗体の産生
には影響を及ぼさなかった。また、ラットにおいて、抗
喘息作用を示した。
【0040】なお、前記式(I)で示される1−フェニ
ル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体の代表的な
化合物であるトフィソパムの急性毒性、亜急性毒性なら
びに慢性毒性の試験結果は、既に報告されており(医薬
品研究、12巻、第547頁、1981年)、安全であ
ることが確認されている。
ル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体の代表的な
化合物であるトフィソパムの急性毒性、亜急性毒性なら
びに慢性毒性の試験結果は、既に報告されており(医薬
品研究、12巻、第547頁、1981年)、安全であ
ることが確認されている。
【0041】よって、本発明の、前記式(I)で示され
る1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤は、IgE抗体に起因するある種の気管
支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー
性疾患の治療および予防剤として用い得ることが明らか
である。
る1−フェニル−5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤は、IgE抗体に起因するある種の気管
支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー
性疾患の治療および予防剤として用い得ることが明らか
である。
【0042】
【発明の効果】本発明により、IgE抗体以外のクラス
の生体防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリン
の産生には殆ど影響を与えず、しかも持続的なIgE抗
体の産生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分
として含有するアレルギー性疾患治療剤が提供される。
本発明のアレルギー性疾患治療剤は、その有効成分とし
て、前記式(I)で表される1−フェニル−5H−2,
3−ベンゾジアゼピン誘導体を含有するものであるが、
これは、上記のごとく、選択的にIgE抗体の産生を抑
制することから、本発明のアレルギー性疾患治療剤は、
その原因療法的な治療剤の一つとして、種々のアレルギ
ー性疾患に対し、有効な活性を示すと共に、アレルギー
性疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善
ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。
の生体防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリン
の産生には殆ど影響を与えず、しかも持続的なIgE抗
体の産生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分
として含有するアレルギー性疾患治療剤が提供される。
本発明のアレルギー性疾患治療剤は、その有効成分とし
て、前記式(I)で表される1−フェニル−5H−2,
3−ベンゾジアゼピン誘導体を含有するものであるが、
これは、上記のごとく、選択的にIgE抗体の産生を抑
制することから、本発明のアレルギー性疾患治療剤は、
その原因療法的な治療剤の一つとして、種々のアレルギ
ー性疾患に対し、有効な活性を示すと共に、アレルギー
性疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善
ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。
Claims (2)
- 【請求項1】 下記式(I)で表される1−フェニル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体を有効成分とし
て含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療剤。 【化1】 (式(I)中、R1 、R2 、R5 およびR6 は、それぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、R3 およびR4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。) - 【請求項2】 前記1−フェニル−5H−2,3−ベン
ゾジアゼピン誘導体が1−(3,4−ジメトキシフェニ
ル)−5−エチル−7,8−ジメトキシ−4−メチル−
5H−2,3−ベンゾジアゼピンである請求項1に記載
のアレルギー性疾患治療剤。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3174007A JPH0525145A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アレルギー性疾患治療剤 |
EP19920914709 EP0548370A4 (en) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Drug for preventing and/or treating allergic disease |
HU9301095A HUT64228A (en) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Process for the production of the medical preparatives containing 1-phenyhl-5h-2,3-benzodiazepin-derivatives applicable for the treatment of allergic diseases |
PCT/JP1992/000896 WO1993001815A1 (en) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Drug for preventing and/or treating allergic disease |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3174007A JPH0525145A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アレルギー性疾患治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0525145A true JPH0525145A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=15971017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3174007A Withdrawn JPH0525145A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アレルギー性疾患治療剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0548370A4 (ja) |
JP (1) | JPH0525145A (ja) |
HU (1) | HUT64228A (ja) |
WO (1) | WO1993001815A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998004508A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Shionogi & Co., Ltd. | NOVEL p-TERPHENYL COMPOUNDS |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6127939A (en) | 1996-10-14 | 2000-10-03 | Vehicle Enhancement Systems, Inc. | Systems and methods for monitoring and controlling tractor/trailer vehicle systems |
WO2004069155A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-19 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS244821B2 (en) * | 1983-06-16 | 1986-08-14 | Boehringer Ingelheim Ltd | Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas |
DE3435974A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
-
1991
- 1991-07-15 JP JP3174007A patent/JPH0525145A/ja not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-14 EP EP19920914709 patent/EP0548370A4/en not_active Withdrawn
- 1992-07-14 WO PCT/JP1992/000896 patent/WO1993001815A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1992-07-14 HU HU9301095A patent/HUT64228A/hu unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998004508A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Shionogi & Co., Ltd. | NOVEL p-TERPHENYL COMPOUNDS |
AU729320B2 (en) * | 1996-07-31 | 2001-02-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel para-terphenyl compounds |
US7074836B1 (en) | 1996-07-31 | 2006-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Para-terphenyl compounds |
US7101915B1 (en) | 1996-07-31 | 2006-09-05 | Shionogi & Co., Ltd. | P-terphenyl compounds |
US7220783B2 (en) | 1996-07-31 | 2007-05-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Para-terphenyl compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT64228A (en) | 1993-12-28 |
WO1993001815A1 (en) | 1993-02-04 |
HU9301095D0 (en) | 1993-07-28 |
EP0548370A4 (en) | 1993-07-28 |
EP0548370A1 (en) | 1993-06-30 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981008 |