JP4418039B2 - 新規ジナフトフランキノン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術の分野】
本発明は、新規ジナフトフランキノン誘導体及びこれを有効成分として含有することを特徴とする抗かゆみ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活環境や生活習慣の変化に伴い、人間は様々な外的物質にさらされるようになった。例えば、工場の煙、自動車の排気ガス、ハウスダスト、家ダニ、各種食品添加物あるいは化学物質を含んだ洗剤などは、生活水準の向上と共に発生してきた現代社会の産物といえる。一方、これらの外的物質から体を守ろうとして、ヒトの生体内では抗原抗体反応が頻繁に起こるようになり、それが様々なアレルギー疾患を起こす大きな要因になっている。アレルギーは、ヒトが外的物質から生体を守ろうとする抗原抗体反応の中で、結果的に病的症状を伴うものであり、あまりにも増大した外的物質に対応しきれなくなったために引き起こされた現代病といえる。
【０００３】
一方、アレルギー疾患の１つであるアトピー性皮膚炎は、発赤、湿疹から重篤なかゆみを伴う疾病であり、これらの症状は長年にわたる慢性的なもので、一度回復しても何らかの原因でまた再発を繰り返すという厄介な病気である。更に、アトピー性皮膚炎は近年増加傾向にあり、現在日本では成人の２０人に１人、子供の５人に１人がアトピー患者といわれ、乳幼児から成人まで幅広く分布する現代病として大きな社会問題となっている。
【０００４】
アトピー性皮膚炎によるかゆみは持続的で、人によっては全身に及び、睡眠等の日常生活をも妨げるほどその症状は重篤なものである。従って、かゆみに伴う掻行動（掻く、ひっかく）による症状の悪化を防ぐためにも、アトピー性皮膚炎患者にとっては、いち早いかゆみの軽減が必要となる。
【０００５】
現在、抗かゆみ剤としては、アレルギー反応により生体内の肥満細胞から放出（脱顆粒）されるケミカルメディエーター（化学伝達物質）の１つで、かゆみの原因物質であるヒスタミンの拮抗薬、すなわち、抗ヒスタミン剤が一般的に使用されている。
【０００６】
抗ヒスタミン剤としては、第１世代としてジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが、また、第２世代としてメキタジン、テルフェナジンなどが用いられる。また、ヒスタミンを含むケミカルメディエーターの遊離抑制剤であるフマル酸ケトチフェン、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウムなどが、抗アレルギー剤として使用される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記抗ヒスタミン剤は、その中枢鎮静作用による眠気、ふらつきや抗コリン作用による口渇、胃障害などの副作用が強く問題が多い。また、上記抗アレルギー剤にあっても、抗ヒスタミン剤同様、眠気、胃障害等の副作用に注意しなければならない。更に、これら抗ヒスタミン剤あるいは抗アレルギー剤においては、その抗かゆみ作用に限って見た場合、必ずしも満足できる効果とはいえないのが現状である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記問題点に鑑み、本発明者らは、副作用の少ない天然素材を種々検索し、四国地方において古くからかゆみ止めの民間薬として使用されてきたホウセンカ（Impatiens Balsamina L.）に着目した。ホウセンカ抽出物及びその成分については、本発明者らの研究により種々の薬理効果が確認されている。すなわち、ホウセンカ白色花弁の抽出物及びその単離成分には、抗アナフィラキシー作用があることが（Phytotherapy Res., 11, 48-50(1997). 参照のこと）、また、全草の抽出物及びその単離成分には、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用があることが（特願平９−３５６７６６号）確認されている。
【０００９】
更に、本発明者らは、ホウセンカ抽出物の抗アレルギー作用を指標として、その薬理効果につき様々な研究を進めた結果、ホウセンカのアルコール抽出物から新たに２種類の新規化合物を単離し、その抗かゆみ効果を確認して本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、抗かゆみ効果を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を提供するものである。
【００１１】
【化２】
【００１２】
〔式中、Ｒは、水素原子又はβ−Ｄ−グルコシル基を表す。〕
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗かゆみ剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の新規ジナフトフランキノン誘導体（以下「本発明物質」という）は、ホウセンカから抽出、単離することができる。ホウセンカの起源は、わが国を含むアジア各国に自生するツリフネソウ科の一年草で、インパティエンス バルサミナ(Impatiens Balsamina L.)の学名を持つ植物である。本発明物質は、該ホウセンカを溶剤により抽出した抽出物から、通常用いられる分離、精製手段によって単離することができる。
【００１４】
ホウセンカ抽出物は、例えば、ホウセンカの全草、あるいは、葉、茎、果皮、花弁のうち何れか１ヶ所以上（以下、「原体」という）を乾燥又は乾燥せずに裁断した後、常温もしくは加温下で溶剤により抽出することにより得られる。
【００１５】
ここで用いられる溶剤としては、水、有機溶媒及びこれらの混合物が挙げられる。これらの有機溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、ブタノール等の低級アルコール類、または、これら低級アルコール類と水の混合液（低級アルコール類濃度10〜90V/V ％、好ましくは20〜70V/V ％）、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、または、これらケトン類と水との混合液（ケトン類濃度10〜90V/V ％、好ましくは20〜70V/V ％）、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、及びこれらの混合物などが挙げられる。
【００１６】
原体からの好ましい抽出方法の具体例としては、原体を裁断した後、適当な有機溶媒（好ましくは、低級アルコール類、含水低級アルコール類、ケトン類、含水ケトン類、炭化水素類、または、エステル類）で抽出し、溶媒を留去する方法、あるいは、原体を裁断した後、無水あるいは含水低級アルコール等の溶媒で抽出し、次いで抽出物を酢酸エチル、ブタノール等の水と混和しない溶媒と水を用いる液- 液抽出に付し、更に有機層または水層から溶媒を留去する方法等が挙げられるが、特に限定されるものではない。尚、本発明物質の効率的抽出には、原体としてホウセンカの全草、好ましくは果皮を用い、原体と溶剤の抽出比率が１〜80W/V ％、好ましくは10〜60W/V ％であるのが好適である。
【００１７】
次いで、本発明物質の単離方法の具体例としては、前記何れかの抽出方法、好ましくは含水低級アルコール（好ましくは含水メタノール、含水エタノール）、親水性有機溶剤（好ましくはメタノール、エタノール、アセトン）、疎水性有機溶剤（好ましくはブタノール、酢酸エチル、クロロホルム）の中から選ばれる１種以上により得られた当該抽出物から、更に適当な分離精製手段、好ましくは薄層クロマトグラフ法、カラムクロマトグラフ法、高速液体クロマトグラフ法または再結晶等を繰り返し行うことにより単離、精製され得る。
【００１８】
本発明物質である前記一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体は、本発明者らによりバルサミノンＡ（式（Ｉ）中のＲが水素原子のもの）（Balsaminone A,化学名：5-Hydroxy-6-methoxy-dinaphtho[1,2-b:2',3'-d]furan-7,12-dione) 及びバルサミノンＢ（式（Ｉ）中のＲがβ−Ｄ−グルコシル基のもの）（Balsaminone B,化学名：5-β-D-Glucosyloxy-6-methoxy-dinaphtho[1,2-b:2',3'-d]furan-7,12-dione)と命名された。
【００１９】
本発明物質の基本構造であるジナフトフランキノン骨格を有する化合物としては、天然物由来では、キリ(Paulownia tomentosa) の成分としてバルサミノンＡの６位置換基がメトキシカルボニル基である物質が確認されているが（Arch. Pharm. Res.,15(1), 52-57(1992). 参照のこと）、本発明物質であるバルサミノンＡ及びＢは、これまで全く報告されていない新規物質であり、その抗かゆみ効果は、本発明者らが初めて見出した有用な薬理作用である。
【００２０】
かくして得られる本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体は、いずれも優れた抗かゆみ作用を有しており、その応用としては、アトピー性皮膚炎を始めとする各種アレルギー疾患により起こるかゆみ症状の軽減を目的とした内服剤あるいは外用剤の医薬品、医薬部外品、化粧品または健康食品として投与することにより、その予防または治療に用いることができるが、特にこれらに限定されるものではない。。
【００２１】
また、本発明物質であるバルサミノンＡ及びＢは、通常成人一人当たり１日の使用量として、外用剤の場合であれば0.1mg 〜500mg 、好ましくは1mg 〜50mg、内服剤の場合であれば0.01〜100mg 、好ましくは0.1mg 〜50mg配合することができる。但し、投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分の場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を有効成分として含有する抗かゆみ剤の剤形は、特に限定されるものではなく、例えば、外用剤であれば軟膏、ローション、クリーム、ジェル、乳液等の通常皮膚用として用いられるものが、また、内服剤であれば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の通常の経口剤あるいは注射剤とすることもできる。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を有効成分として含有する抗かゆみ剤には、上記必須成分である一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体の他に、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、外用剤の場合であれば、通常適用される炭化水素類、ロウ類、油脂類、高級脂肪酸、低級あるいは高級アルコール、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、pH調節剤、また、経口用製剤であれば、適当な賦形剤、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤等を添加することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例として本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
抽出例
ホウセンカの未乾燥果皮（果皮中の種子は除く）（404g）をメタノール（４リットル）に漬け込み、３日間浸出した後果皮をろ別し、得られるメタノール抽出液を約２リットルまで減圧下濃縮した。次いで、析出した結晶物をろ取し、一方ろ液は減圧下溶媒留去した。
【００２６】
実施例１（バルサミノンＡの単離及び構造決定）
抽出例においてろ取した析出物（3.6g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより３回分離精製（展開溶媒：（１回目）クロロホルム、（２回目、３回目）メタノール／クロロホルム＝１／100 ）した後、ピリジン／エタノール混液にて再結晶して、赤色針状晶の化合物（12mg）を得た。
得られた化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００２７】
mp＞300 ℃(pyridine-EtOH)
EI-MS：m/z 344 [M]+
IR(KBr) ：3450(br,OH), 1665, 1640, 1583 cm-1
UV(MeOH)：205, 222, 267, 330(sh), 475 nm
1H-NMR(CDCl3) δ：4.09(3H, s), 6.33(1H, s), 7.67(2H, m), 7.80(2H, m), 8.30(2H, m), 8.34(1H, m), 8.48(1H, m).
13C-NMR(CDCl3)δ：63.4, 114.6, 118.9, 121.2, 123.1, 125.0, 125.6, 126.7,127.1, 127.4, 127.8, 132.3, 133.7, 133.8, 134.2, 134.7, 142.8, 148.8, 153.1, 174.6, 180.2.
以上の分析結果から、本実施例で単離された化合物は下記式 (Ｉa)で表されるジナフトフランキノン誘導体であると推定した。
【００２８】
【化３】
【００２９】
次に、本実施例で得られた化合物が上記式 (Ｉa)の構造であることを確認するため、２次元NMR/HMBC(1H-13C シフト相関) スペクトルを測定した結果、下記式（ア）に示す水素原子と炭素原子の間（矢印）に相関が観測された。
【００３０】
【化４】
【００３１】
更に、本化合物の一部をアセチル化して得られたアセトキシ体の２次元NMR/NOESY(1H NOE相関) スペクトルを測定した結果、下記式（イ）に示す水素原子間（両矢印）に相関が観測された。また、アセトキシ体の13C-NMR スペクトルを測定した結果、同じく下記式（イ）に示す炭素のシグナルに顕著なシフト（Δ＋は低磁場シフト、Δ−は高磁場シフトを表し、単位はppm ）が観測されたことから、本化合物のヒドロキシ基はジナフトフランキノン骨格の５位に、また、メトキシ基はジナフトフランキノン骨格の６位に置換されているものと決定した。
【００３２】
【化５】
【００３３】
以上の結果より、本実施例で得られた化合物は、上記式 (Ｉa)で表されるジナフトフランキノン誘導体（バルサミノンＡ）であると構造決定した。
【００３４】
以下に、構造決定されたバルサミノンＡの1H及び13C-NMR スペクトルの帰属を示す。
【００３５】
【化６】
【００３６】
1H-NMR(CDCl3) δ：4.09(3H, s, -OCH3), 6.33(1H, s, -OH), 7.67(2H, m, 2,3),7.80(2H, m, 9,10), 8.30(2H, m, 8,11), 8.34(1H, m, 4), 8.48(1H, m, 1).
13C-NMR(CDCl3)δ：63.4(-OCH3), 114.6(6a), 118.9(6b), 121.2(1), 123.1(4),125.0(13b), 125.6(4a), 126.7(11), 127.1(3), 127.4(8), 127.8(2), 132.3(11a), 133.7(7a), 133.8(10), 134.2(9), 134.7(6), 142.8(5), 148.8(13a), 153.1(12a), 174.6(7), 180.2(12).。
【００３７】
実施例２（バルサミノンＢの単離及び構造決定）
抽出例においてろ液を減圧下溶媒留去して得られた残渣（810mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回分離精製（展開溶媒：（１回目）メタノール／クロロホルム＝１／９、（２回目）メタノール／クロロホルム＝１／７）した後、ピリジン／エタノール混液にて再結晶して、オレンジ色針状晶の化合物（4.5mg ）を得た。
得られた化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００３８】
mp＞300 ℃(pyridine-EtOH)
FAB-MS：m/z 507 [M+1]+ , EI-MS ：m/z 344 [M-glc]+
IR(KBr) ：3500-3000(br,OH), 1670, 1650, 1630 cm-1
UV(MeOH)：205, 264, 325(sh), 427 nm
1H-NMR(d5-pyridine) δ：3.93(1H, m), 4.27,4.39(1H, m), 4.39(2H, m), 4.47(3H, s), 4.51(1H, m), 6.05(1H, d, J=7.7Hz), 7.58(2H, m), 7.72(2H, m), 8.30(1H, br d, J=8.1Hz), 8.34(2H, m), 9.00(1H, br d, J=8.1Hz).
13C-NMR(d5-pyridine)δ：62.6, 63.2, 71.8, 76.0, 78.6, 78.9, 106.0, 116.7, 119.0, 121.0, 125.1, 126.0, 126.5, 126.9, 127.5, 128.2, 131.3, 132.5, 133.9, 134.3, 134.4, 144.1, 150.9, 153.8, 174.8, 179.4.
また、得られた化合物の一部を酸により加水分解したところ、薄層クロマトグラフィーにおいてバルサミノンＡ及びＤ−グルコースの生成がそれぞれ確認されたことから、本化合物はバルサミノンＡの５位酸素原子にＤ−グルコースが結合した構造であると決定した。更に、1H-NMRスペクトルにおける6.05ppm のダブレット(d) シグナルのカップリング定数から、Ｄ−グルコースの結合はβ結合であると決定した。
以上の結果より、本実施例で得られた化合物は、下記式 (Ｉb)で表されるジナフトフランキノン誘導体（バルサミノンＢ）であると構造決定した。
【００３９】
【化７】
【００４０】
以下に、構造決定されたバルサミノンＢの1H及び13C-NMR スペクトルの帰属を示す。
【００４１】
【化８】
【００４２】
1H-NMR(d5-pyridine) δ：3.93(1H, m, glc-5), 4.27,4.39(1H, m, glc-6), 4.39(2H, m, glc-3,4), 4.47(3H, s, -OCH3), 4.51(1H, m, glc-2), 6.05(1H, d, J=7.7Hz,glc-1), 7.58(2H, m, 2,3), 7.72(2H, m, 9,10), 8.30(1H, br d, J=8.1Hz, 4),8.34(2H, m, 8,11), 9.00(1H, br d, J=8.1Hz, 1).
13C-NMR(d5-pyridine)δ：62.6(glc-6), 63.2(-OCH3), 71.8(glc-4), 76.0(glc-2), 78.6(glc-5), 78.9(glc-3), 106.0(glc-1), 116.7(6a), 119.0(6b), 121.0(1), 125.1(4), 126.0(13b), 126.5(4a,11), 126.9(3), 127.5(8), 128.2(2), 131.3(11a), 132.5(7a), 133.9(10), 134.3(6), 134.4(9), 144.1(5), 150.9(13a), 153.8(12a), 174.8(7), 179.4(12).。
【００４３】
実験例１( 急性毒性試験)
１群５匹のICR マウス（雄性、５週齢、体重20〜25g ）に、実施例１のバルサミノンＡを300mg/kg経口投与した。投与後14日目に至っても、いずれのマウスも死亡例を認めず、LD50値は、300mg/kg以上であることがわかった。また、１群３匹のICR マウス( 雄性、５週齢、体重20〜25g)に、実施例２のバルサミノンＢを300mg/kg経口投与した。投与後14日目に至っても、いずれのマウスも死亡例を認めず、LD50値は、300mg/kg以上であることがわかった。尚、各薬物は0.5 ％カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁して投与した。
【００４４】
実験例２（抗かゆみ試験）
実験動物としてＳＰＦ(Specific pathogen free ＝特定病原菌不在）ｄｄｙ系雄性マウス（７週齢）を用いて、下記の方法に従い実施例１のバルサミノンＡ及び実施例２のバルサミノンＢの抗かゆみ試験を行った。
【００４５】
５匹づつ２群のマウスに、水に懸濁させたバルサミノンＡ及びＢをそれぞれ10mg/kg 経口投与し、投与後24時間後に脱顆粒惹起物質であるcompound 48/80をそれぞれ3mg/kg皮下注射した。同様に、バルサミノンＡまたはＢを投与しない１群５匹のマウスをコントロール群とし、compound 48/80投与後20分間のマウスの鼻への掻動作回数をそれぞれ測定した。また、ノーマル（正常）群として、バルサミノンＡまたはＢ及びcompound 48/80のいずれも投与しない１群５匹のマウスの掻動作回数を同様に測定した。
【００４６】
その結果を図１に示した。なお、図１中、各値は、各群５匹のマウスの平均値±標準誤差で表した。また、＊印は、Student のｔ- 検定によるコントロール群に対する有意差を表す（*P＜0.05, **P ＜0.01）。
【００４７】
図１より、アレルギー反応に起因する脱顆粒によるマウスの掻動作回数の増加に対し、バルサミノンＡ及びＢは抑制作用を示し、特に、バルサミノンＢは、その掻動作を有意に抑制した。
【００４８】
実験例３（脱顆粒惹起物質による血流低下抑制試験）
実験動物としてＳＰＦ(Specific pathogen free ＝特定病原菌不在) ｄｄｙ系雄性マウス（５週齢）を用いて、下記の方法に従い実施例１のバルサミノンＡ及び実施例２のバルサミノンＢの脱顆粒惹起物質による血流低下抑制試験を行った。
【００４９】
７匹づつ２群のマウスに、水に懸濁させたバルサミノンＡ及びＢをそれぞれ10mg/kg 経口投与し、投与後24時間後にcompound 48/80をそれぞれ１mg/kg 静脈内注射した。同様に、バルサミノンＡまたはＢを投与しない１群７匹のマウスをコントロール群とし、compound 48/80投与後40分間のマウス尾の微小血管の血流量を２分間隔でレーザー血流計（FLO-N1型、（株）ニューロサイエンス社製）を用いてそれぞれ測定した。その結果を図２及び３に示した。また、陽性対照として、市販の抗アレルギー剤であるＤＳＣＧ（クロモグリク酸ナトリウム）を用いて同様に試験した。尚、ＤＳＣＧは経口投与では吸収されないため、本試験では10mg/kg の用量で静脈内注射により投与し、投与後１時間後にcompound 48/80を静脈内注射して血流量を測定した。その結果を図４に示した。
【００５０】
図２ないし４中、各値は、各群７匹のマウスの平均値±標準誤差で表した。また、＊印は、Student のｔ- 検定によるコントロール群に対する有意差を表す（*P＜0.05, **P＜0.01, ***P ＜0.001 ）。尚、バルサミノンＡ及びＢの本試験におけるコントロール群のデータは同一のものである（図２及び３）。
【００５１】
図２ないし４より、バルサミノンＡ及びＢは、経口投与によりマウスのアレルギー反応に起因する脱顆粒による血流量の低下をいずれも有意に抑制し、その作用は静脈内投与によるＤＳＣＧと同等以上であった。従って、本発明物質であるバルサミノンＡ及びＢは、いずれもアレルギーによる脱顆粒を強く抑制しているものと考えられ、かゆみの原因物質であるヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑えることにより、抗かゆみ効果を示すことが示唆された。
【００５２】
上記処方に従い、Ａの成分を均一に溶解した後、Ｂの成分溶液に徐々に加え均一に混合溶解してスキンローションとした。
【００５３】
上記処方に従い、Ａの成分を均一に溶解した後、Ｂの成分溶液に徐々に加え均一に混合溶解してスキンローションとした。
【００５４】
上記処方に従い、Ａ、Ｂ各成分をそれぞれ約80℃に加温し、撹拌下ＢにＡを徐々に加え均一に混合した後、冷却してスキンクリームとした。
【００５５】
上記処方に従い、Ａ、Ｂ各成分をそれぞれ約80℃に加温し、撹拌下ＢにＡを徐々に加え均一に混合した後、冷却してスキンクリームとした。
【００５６】
上記処方に従い、Ａ成分をＢに均一に分散させた後、Ｃを加え混合して軟膏とした。
【００５７】
上記処方に従い、Ａ成分をＢに均一に分散させた後、Ｃを加え混合して軟膏とした。
【００５８】
１錠が上記割合になるように各成分を均一に混合した後、打錠して錠剤とした。
【００５９】
１錠が上記割合になるように各成分を均一に混合した後、打錠して錠剤とした。
【００６０】
１カプセルが上記割合になるように各成分を均一に混合した後、カプセルに充填した。
【００６１】
１カプセルが上記割合になるように各成分を均一に混合した後、カプセルに充填した。
【００６２】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体は、安全性が高く優れた抗かゆみ作用を有していることから、当該物質を有効成分として配合することにより、アトピー性皮膚炎を始めとするアレルギーに起因するかゆみの予防、治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】抗かゆみ試験の結果（掻動作回数）を示すグラフ
【図２】バルサミノンＡの血流低下抑制効果を示すグラフ
【図３】バルサミノンＢの血流低下抑制効果を示すグラフ
【図４】ＤＳＣＧ（比較品）の血流低下抑制効果を示すグラフ
【発明の属する技術の分野】
本発明は、新規ジナフトフランキノン誘導体及びこれを有効成分として含有することを特徴とする抗かゆみ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活環境や生活習慣の変化に伴い、人間は様々な外的物質にさらされるようになった。例えば、工場の煙、自動車の排気ガス、ハウスダスト、家ダニ、各種食品添加物あるいは化学物質を含んだ洗剤などは、生活水準の向上と共に発生してきた現代社会の産物といえる。一方、これらの外的物質から体を守ろうとして、ヒトの生体内では抗原抗体反応が頻繁に起こるようになり、それが様々なアレルギー疾患を起こす大きな要因になっている。アレルギーは、ヒトが外的物質から生体を守ろうとする抗原抗体反応の中で、結果的に病的症状を伴うものであり、あまりにも増大した外的物質に対応しきれなくなったために引き起こされた現代病といえる。
【０００３】
一方、アレルギー疾患の１つであるアトピー性皮膚炎は、発赤、湿疹から重篤なかゆみを伴う疾病であり、これらの症状は長年にわたる慢性的なもので、一度回復しても何らかの原因でまた再発を繰り返すという厄介な病気である。更に、アトピー性皮膚炎は近年増加傾向にあり、現在日本では成人の２０人に１人、子供の５人に１人がアトピー患者といわれ、乳幼児から成人まで幅広く分布する現代病として大きな社会問題となっている。
【０００４】
アトピー性皮膚炎によるかゆみは持続的で、人によっては全身に及び、睡眠等の日常生活をも妨げるほどその症状は重篤なものである。従って、かゆみに伴う掻行動（掻く、ひっかく）による症状の悪化を防ぐためにも、アトピー性皮膚炎患者にとっては、いち早いかゆみの軽減が必要となる。
【０００５】
現在、抗かゆみ剤としては、アレルギー反応により生体内の肥満細胞から放出（脱顆粒）されるケミカルメディエーター（化学伝達物質）の１つで、かゆみの原因物質であるヒスタミンの拮抗薬、すなわち、抗ヒスタミン剤が一般的に使用されている。
【０００６】
抗ヒスタミン剤としては、第１世代としてジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが、また、第２世代としてメキタジン、テルフェナジンなどが用いられる。また、ヒスタミンを含むケミカルメディエーターの遊離抑制剤であるフマル酸ケトチフェン、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウムなどが、抗アレルギー剤として使用される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記抗ヒスタミン剤は、その中枢鎮静作用による眠気、ふらつきや抗コリン作用による口渇、胃障害などの副作用が強く問題が多い。また、上記抗アレルギー剤にあっても、抗ヒスタミン剤同様、眠気、胃障害等の副作用に注意しなければならない。更に、これら抗ヒスタミン剤あるいは抗アレルギー剤においては、その抗かゆみ作用に限って見た場合、必ずしも満足できる効果とはいえないのが現状である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記問題点に鑑み、本発明者らは、副作用の少ない天然素材を種々検索し、四国地方において古くからかゆみ止めの民間薬として使用されてきたホウセンカ（Impatiens Balsamina L.）に着目した。ホウセンカ抽出物及びその成分については、本発明者らの研究により種々の薬理効果が確認されている。すなわち、ホウセンカ白色花弁の抽出物及びその単離成分には、抗アナフィラキシー作用があることが（Phytotherapy Res., 11, 48-50(1997). 参照のこと）、また、全草の抽出物及びその単離成分には、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用があることが（特願平９−３５６７６６号）確認されている。
【０００９】
更に、本発明者らは、ホウセンカ抽出物の抗アレルギー作用を指標として、その薬理効果につき様々な研究を進めた結果、ホウセンカのアルコール抽出物から新たに２種類の新規化合物を単離し、その抗かゆみ効果を確認して本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、抗かゆみ効果を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を提供するものである。
【００１１】
【化２】
〔式中、Ｒは、水素原子又はβ−Ｄ−グルコシル基を表す。〕
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗かゆみ剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の新規ジナフトフランキノン誘導体（以下「本発明物質」という）は、ホウセンカから抽出、単離することができる。ホウセンカの起源は、わが国を含むアジア各国に自生するツリフネソウ科の一年草で、インパティエンス バルサミナ(Impatiens Balsamina L.)の学名を持つ植物である。本発明物質は、該ホウセンカを溶剤により抽出した抽出物から、通常用いられる分離、精製手段によって単離することができる。
【００１４】
ホウセンカ抽出物は、例えば、ホウセンカの全草、あるいは、葉、茎、果皮、花弁のうち何れか１ヶ所以上（以下、「原体」という）を乾燥又は乾燥せずに裁断した後、常温もしくは加温下で溶剤により抽出することにより得られる。
【００１５】
ここで用いられる溶剤としては、水、有機溶媒及びこれらの混合物が挙げられる。これらの有機溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、ブタノール等の低級アルコール類、または、これら低級アルコール類と水の混合液（低級アルコール類濃度10〜90V/V ％、好ましくは20〜70V/V ％）、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、または、これらケトン類と水との混合液（ケトン類濃度10〜90V/V ％、好ましくは20〜70V/V ％）、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、及びこれらの混合物などが挙げられる。
【００１６】
原体からの好ましい抽出方法の具体例としては、原体を裁断した後、適当な有機溶媒（好ましくは、低級アルコール類、含水低級アルコール類、ケトン類、含水ケトン類、炭化水素類、または、エステル類）で抽出し、溶媒を留去する方法、あるいは、原体を裁断した後、無水あるいは含水低級アルコール等の溶媒で抽出し、次いで抽出物を酢酸エチル、ブタノール等の水と混和しない溶媒と水を用いる液- 液抽出に付し、更に有機層または水層から溶媒を留去する方法等が挙げられるが、特に限定されるものではない。尚、本発明物質の効率的抽出には、原体としてホウセンカの全草、好ましくは果皮を用い、原体と溶剤の抽出比率が１〜80W/V ％、好ましくは10〜60W/V ％であるのが好適である。
【００１７】
次いで、本発明物質の単離方法の具体例としては、前記何れかの抽出方法、好ましくは含水低級アルコール（好ましくは含水メタノール、含水エタノール）、親水性有機溶剤（好ましくはメタノール、エタノール、アセトン）、疎水性有機溶剤（好ましくはブタノール、酢酸エチル、クロロホルム）の中から選ばれる１種以上により得られた当該抽出物から、更に適当な分離精製手段、好ましくは薄層クロマトグラフ法、カラムクロマトグラフ法、高速液体クロマトグラフ法または再結晶等を繰り返し行うことにより単離、精製され得る。
【００１８】
本発明物質である前記一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体は、本発明者らによりバルサミノンＡ（式（Ｉ）中のＲが水素原子のもの）（Balsaminone A,化学名：5-Hydroxy-6-methoxy-dinaphtho[1,2-b:2',3'-d]furan-7,12-dione) 及びバルサミノンＢ（式（Ｉ）中のＲがβ−Ｄ−グルコシル基のもの）（Balsaminone B,化学名：5-β-D-Glucosyloxy-6-methoxy-dinaphtho[1,2-b:2',3'-d]furan-7,12-dione)と命名された。
【００１９】
本発明物質の基本構造であるジナフトフランキノン骨格を有する化合物としては、天然物由来では、キリ(Paulownia tomentosa) の成分としてバルサミノンＡの６位置換基がメトキシカルボニル基である物質が確認されているが（Arch. Pharm. Res.,15(1), 52-57(1992). 参照のこと）、本発明物質であるバルサミノンＡ及びＢは、これまで全く報告されていない新規物質であり、その抗かゆみ効果は、本発明者らが初めて見出した有用な薬理作用である。
【００２０】
かくして得られる本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体は、いずれも優れた抗かゆみ作用を有しており、その応用としては、アトピー性皮膚炎を始めとする各種アレルギー疾患により起こるかゆみ症状の軽減を目的とした内服剤あるいは外用剤の医薬品、医薬部外品、化粧品または健康食品として投与することにより、その予防または治療に用いることができるが、特にこれらに限定されるものではない。。
【００２１】
また、本発明物質であるバルサミノンＡ及びＢは、通常成人一人当たり１日の使用量として、外用剤の場合であれば0.1mg 〜500mg 、好ましくは1mg 〜50mg、内服剤の場合であれば0.01〜100mg 、好ましくは0.1mg 〜50mg配合することができる。但し、投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分の場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を有効成分として含有する抗かゆみ剤の剤形は、特に限定されるものではなく、例えば、外用剤であれば軟膏、ローション、クリーム、ジェル、乳液等の通常皮膚用として用いられるものが、また、内服剤であれば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の通常の経口剤あるいは注射剤とすることもできる。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体を有効成分として含有する抗かゆみ剤には、上記必須成分である一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体の他に、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、外用剤の場合であれば、通常適用される炭化水素類、ロウ類、油脂類、高級脂肪酸、低級あるいは高級アルコール、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、pH調節剤、また、経口用製剤であれば、適当な賦形剤、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤等を添加することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例として本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
抽出例
ホウセンカの未乾燥果皮（果皮中の種子は除く）（404g）をメタノール（４リットル）に漬け込み、３日間浸出した後果皮をろ別し、得られるメタノール抽出液を約２リットルまで減圧下濃縮した。次いで、析出した結晶物をろ取し、一方ろ液は減圧下溶媒留去した。
【００２６】
実施例１（バルサミノンＡの単離及び構造決定）
抽出例においてろ取した析出物（3.6g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより３回分離精製（展開溶媒：（１回目）クロロホルム、（２回目、３回目）メタノール／クロロホルム＝１／100 ）した後、ピリジン／エタノール混液にて再結晶して、赤色針状晶の化合物（12mg）を得た。
得られた化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００２７】
mp＞300 ℃(pyridine-EtOH)
EI-MS：m/z 344 [M]+
IR(KBr) ：3450(br,OH), 1665, 1640, 1583 cm-1
UV(MeOH)：205, 222, 267, 330(sh), 475 nm
1H-NMR(CDCl3) δ：4.09(3H, s), 6.33(1H, s), 7.67(2H, m), 7.80(2H, m), 8.30(2H, m), 8.34(1H, m), 8.48(1H, m).
13C-NMR(CDCl3)δ：63.4, 114.6, 118.9, 121.2, 123.1, 125.0, 125.6, 126.7,127.1, 127.4, 127.8, 132.3, 133.7, 133.8, 134.2, 134.7, 142.8, 148.8, 153.1, 174.6, 180.2.
以上の分析結果から、本実施例で単離された化合物は下記式 (Ｉa)で表されるジナフトフランキノン誘導体であると推定した。
【００２８】
【化３】
次に、本実施例で得られた化合物が上記式 (Ｉa)の構造であることを確認するため、２次元NMR/HMBC(1H-13C シフト相関) スペクトルを測定した結果、下記式（ア）に示す水素原子と炭素原子の間（矢印）に相関が観測された。
【００３０】
【化４】
更に、本化合物の一部をアセチル化して得られたアセトキシ体の２次元NMR/NOESY(1H NOE相関) スペクトルを測定した結果、下記式（イ）に示す水素原子間（両矢印）に相関が観測された。また、アセトキシ体の13C-NMR スペクトルを測定した結果、同じく下記式（イ）に示す炭素のシグナルに顕著なシフト（Δ＋は低磁場シフト、Δ−は高磁場シフトを表し、単位はppm ）が観測されたことから、本化合物のヒドロキシ基はジナフトフランキノン骨格の５位に、また、メトキシ基はジナフトフランキノン骨格の６位に置換されているものと決定した。
【００３２】
【化５】
以上の結果より、本実施例で得られた化合物は、上記式 (Ｉa)で表されるジナフトフランキノン誘導体（バルサミノンＡ）であると構造決定した。
【００３４】
以下に、構造決定されたバルサミノンＡの1H及び13C-NMR スペクトルの帰属を示す。
【００３５】
【化６】
1H-NMR(CDCl3) δ：4.09(3H, s, -OCH3), 6.33(1H, s, -OH), 7.67(2H, m, 2,3),7.80(2H, m, 9,10), 8.30(2H, m, 8,11), 8.34(1H, m, 4), 8.48(1H, m, 1).
13C-NMR(CDCl3)δ：63.4(-OCH3), 114.6(6a), 118.9(6b), 121.2(1), 123.1(4),125.0(13b), 125.6(4a), 126.7(11), 127.1(3), 127.4(8), 127.8(2), 132.3(11a), 133.7(7a), 133.8(10), 134.2(9), 134.7(6), 142.8(5), 148.8(13a), 153.1(12a), 174.6(7), 180.2(12).。
【００３７】
実施例２（バルサミノンＢの単離及び構造決定）
抽出例においてろ液を減圧下溶媒留去して得られた残渣（810mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回分離精製（展開溶媒：（１回目）メタノール／クロロホルム＝１／９、（２回目）メタノール／クロロホルム＝１／７）した後、ピリジン／エタノール混液にて再結晶して、オレンジ色針状晶の化合物（4.5mg ）を得た。
得られた化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００３８】
mp＞300 ℃(pyridine-EtOH)
FAB-MS：m/z 507 [M+1]+ , EI-MS ：m/z 344 [M-glc]+
IR(KBr) ：3500-3000(br,OH), 1670, 1650, 1630 cm-1
UV(MeOH)：205, 264, 325(sh), 427 nm
1H-NMR(d5-pyridine) δ：3.93(1H, m), 4.27,4.39(1H, m), 4.39(2H, m), 4.47(3H, s), 4.51(1H, m), 6.05(1H, d, J=7.7Hz), 7.58(2H, m), 7.72(2H, m), 8.30(1H, br d, J=8.1Hz), 8.34(2H, m), 9.00(1H, br d, J=8.1Hz).
13C-NMR(d5-pyridine)δ：62.6, 63.2, 71.8, 76.0, 78.6, 78.9, 106.0, 116.7, 119.0, 121.0, 125.1, 126.0, 126.5, 126.9, 127.5, 128.2, 131.3, 132.5, 133.9, 134.3, 134.4, 144.1, 150.9, 153.8, 174.8, 179.4.
また、得られた化合物の一部を酸により加水分解したところ、薄層クロマトグラフィーにおいてバルサミノンＡ及びＤ−グルコースの生成がそれぞれ確認されたことから、本化合物はバルサミノンＡの５位酸素原子にＤ−グルコースが結合した構造であると決定した。更に、1H-NMRスペクトルにおける6.05ppm のダブレット(d) シグナルのカップリング定数から、Ｄ−グルコースの結合はβ結合であると決定した。
以上の結果より、本実施例で得られた化合物は、下記式 (Ｉb)で表されるジナフトフランキノン誘導体（バルサミノンＢ）であると構造決定した。
【００３９】
【化７】
以下に、構造決定されたバルサミノンＢの1H及び13C-NMR スペクトルの帰属を示す。
【００４１】
【化８】
1H-NMR(d5-pyridine) δ：3.93(1H, m, glc-5), 4.27,4.39(1H, m, glc-6), 4.39(2H, m, glc-3,4), 4.47(3H, s, -OCH3), 4.51(1H, m, glc-2), 6.05(1H, d, J=7.7Hz,glc-1), 7.58(2H, m, 2,3), 7.72(2H, m, 9,10), 8.30(1H, br d, J=8.1Hz, 4),8.34(2H, m, 8,11), 9.00(1H, br d, J=8.1Hz, 1).
13C-NMR(d5-pyridine)δ：62.6(glc-6), 63.2(-OCH3), 71.8(glc-4), 76.0(glc-2), 78.6(glc-5), 78.9(glc-3), 106.0(glc-1), 116.7(6a), 119.0(6b), 121.0(1), 125.1(4), 126.0(13b), 126.5(4a,11), 126.9(3), 127.5(8), 128.2(2), 131.3(11a), 132.5(7a), 133.9(10), 134.3(6), 134.4(9), 144.1(5), 150.9(13a), 153.8(12a), 174.8(7), 179.4(12).。
【００４３】
実験例１( 急性毒性試験)
１群５匹のICR マウス（雄性、５週齢、体重20〜25g ）に、実施例１のバルサミノンＡを300mg/kg経口投与した。投与後14日目に至っても、いずれのマウスも死亡例を認めず、LD50値は、300mg/kg以上であることがわかった。また、１群３匹のICR マウス( 雄性、５週齢、体重20〜25g)に、実施例２のバルサミノンＢを300mg/kg経口投与した。投与後14日目に至っても、いずれのマウスも死亡例を認めず、LD50値は、300mg/kg以上であることがわかった。尚、各薬物は0.5 ％カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁して投与した。
【００４４】
実験例２（抗かゆみ試験）
実験動物としてＳＰＦ(Specific pathogen free ＝特定病原菌不在）ｄｄｙ系雄性マウス（７週齢）を用いて、下記の方法に従い実施例１のバルサミノンＡ及び実施例２のバルサミノンＢの抗かゆみ試験を行った。
【００４５】
５匹づつ２群のマウスに、水に懸濁させたバルサミノンＡ及びＢをそれぞれ10mg/kg 経口投与し、投与後24時間後に脱顆粒惹起物質であるcompound 48/80をそれぞれ3mg/kg皮下注射した。同様に、バルサミノンＡまたはＢを投与しない１群５匹のマウスをコントロール群とし、compound 48/80投与後20分間のマウスの鼻への掻動作回数をそれぞれ測定した。また、ノーマル（正常）群として、バルサミノンＡまたはＢ及びcompound 48/80のいずれも投与しない１群５匹のマウスの掻動作回数を同様に測定した。
【００４６】
その結果を図１に示した。なお、図１中、各値は、各群５匹のマウスの平均値±標準誤差で表した。また、＊印は、Student のｔ- 検定によるコントロール群に対する有意差を表す（*P＜0.05, **P ＜0.01）。
【００４７】
図１より、アレルギー反応に起因する脱顆粒によるマウスの掻動作回数の増加に対し、バルサミノンＡ及びＢは抑制作用を示し、特に、バルサミノンＢは、その掻動作を有意に抑制した。
【００４８】
実験例３（脱顆粒惹起物質による血流低下抑制試験）
実験動物としてＳＰＦ(Specific pathogen free ＝特定病原菌不在) ｄｄｙ系雄性マウス（５週齢）を用いて、下記の方法に従い実施例１のバルサミノンＡ及び実施例２のバルサミノンＢの脱顆粒惹起物質による血流低下抑制試験を行った。
【００４９】
７匹づつ２群のマウスに、水に懸濁させたバルサミノンＡ及びＢをそれぞれ10mg/kg 経口投与し、投与後24時間後にcompound 48/80をそれぞれ１mg/kg 静脈内注射した。同様に、バルサミノンＡまたはＢを投与しない１群７匹のマウスをコントロール群とし、compound 48/80投与後40分間のマウス尾の微小血管の血流量を２分間隔でレーザー血流計（FLO-N1型、（株）ニューロサイエンス社製）を用いてそれぞれ測定した。その結果を図２及び３に示した。また、陽性対照として、市販の抗アレルギー剤であるＤＳＣＧ（クロモグリク酸ナトリウム）を用いて同様に試験した。尚、ＤＳＣＧは経口投与では吸収されないため、本試験では10mg/kg の用量で静脈内注射により投与し、投与後１時間後にcompound 48/80を静脈内注射して血流量を測定した。その結果を図４に示した。
【００５０】
図２ないし４中、各値は、各群７匹のマウスの平均値±標準誤差で表した。また、＊印は、Student のｔ- 検定によるコントロール群に対する有意差を表す（*P＜0.05, **P＜0.01, ***P ＜0.001 ）。尚、バルサミノンＡ及びＢの本試験におけるコントロール群のデータは同一のものである（図２及び３）。
【００５１】
図２ないし４より、バルサミノンＡ及びＢは、経口投与によりマウスのアレルギー反応に起因する脱顆粒による血流量の低下をいずれも有意に抑制し、その作用は静脈内投与によるＤＳＣＧと同等以上であった。従って、本発明物質であるバルサミノンＡ及びＢは、いずれもアレルギーによる脱顆粒を強く抑制しているものと考えられ、かゆみの原因物質であるヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑えることにより、抗かゆみ効果を示すことが示唆された。
【００５２】
【００５３】
【００５４】
【００５５】
【００５６】
【００５７】
【００５８】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規ジナフトフランキノン誘導体は、安全性が高く優れた抗かゆみ作用を有していることから、当該物質を有効成分として配合することにより、アトピー性皮膚炎を始めとするアレルギーに起因するかゆみの予防、治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】抗かゆみ試験の結果（掻動作回数）を示すグラフ
【図２】バルサミノンＡの血流低下抑制効果を示すグラフ
【図３】バルサミノンＢの血流低下抑制効果を示すグラフ
【図４】ＤＳＣＧ（比較品）の血流低下抑制効果を示すグラフ
Claims (2)
- 下記一般式（Ｉ）で表されるジナフトフランキノン誘導体。
- ホウセンカから抽出、単離されたものである請求項１記載のジナフトフランキノン誘導体。
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