JP3434824B2 - 例えばｎ−（３−オキシヘキサノイル）ホモセリンラクトンのような免疫抑制剤及び抗アレルギー性化合物 - Google Patents

例えばｎ−（３−オキシヘキサノイル）ホモセリンラクトンのような免疫抑制剤及び抗アレルギー性化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤として用いるための化合物と、これらの
化合物を含む薬剤組成物とに関する。
吸入されたタンパク質（アレルゲン／抗原）に対する
免疫系の反応がアレルギー性鼻炎（例えば、花粉症）及
び喘息の臨床発現の基礎となる。免疫学における研究
は、少なくとも２種類のIgE抗体（これらはそれらのFc
部分によってヒト白血球、すなわち血液好塩基球及び組
織マスト細胞の表面上の受容体に自然に結合する）の架
橋が一連の生化学的及び薬理学的事象（event）を推進
して、臨床アレルギーの発現を生じることを確認してい
る。アレルゲンによる、又は抗IgE抗体を用いて模倣さ
れた表面結合IgEの架橋は、好塩基球及びマスト細胞の
顆粒内に貯蔵される又は顆粒内で合成される強力な炎症
仲介体の放出を生じる。放出される主要な炎症誘導物質
はヒスタミンであるが、20種を越える他の分子がこれら
の細胞の表面上のIgEの架橋に関連した陽性シグナルに
従って定義されている。これらの作用剤（agent）の放
出の全てが平滑筋、脈管構造の劇的な変化及び、他の炎
症細胞（例えば、好酸球、好中球）を誘引する他の走化
性因子の放出を生じる。これはこれらの化合物の主要な
相乗作用と、炎症反応の増強とを招来し、炎症反応の増
強は、次には、稀な状況での生命を脅かす全身化アレル
ギー反応までの、例えば、呼吸困難、イッチング、粘液
分泌過多等の臨床アレルギーとして発現する。
マスト細胞及び好塩基球からの仲介体の放出を阻止す
る及び／又は標的組織に対する仲介体の効果のブロック
又は改善によって下流事象（downstream event）を治療
することを試みて、多くの作用剤が治療的に用いられて
いる。一般的に用いられる治療剤は下記主要グループに
分類される： （１）抗ヒスタミン剤：これらはヒスタミン（すなわ
ち、アレルギー反応の主要な仲介体）の放出をブロック
及び排除するように意図される。
（２）β１、β２アゴニスト、例えばエピネフリン、サ
ルブタモール。これらは脈管構造と平滑筋に対する下流
効果を間接的に抑制するように意図される。
（３）クロモグリケート：これはマスト細胞／好塩基球
の脱顆粒反応の予防（primary prevention）に有用であ
る。この予防は絶えず考慮しなければならない；これは
IgEの架橋を防止しないが、その後の事象を多少妨害す
る。
（４）テオフィリンと、他のホスホジエステラーゼ阻害
剤は、特に環状ヌクレオチドに関連した、下流の生化学
事象に再び影響を与える。
（５）ステロイド−これらはアレルギー反応に対して、
複数の活性部位を有する。これらは局部的及び／又は全
身的に投与される。
これらの治療のいずれも理想的ではなく、各々は例えば
副作用及び突破（breakthrough）のような問題を種々な
程度に有する。それ故、アレルギー反応の治療に予防的
に及び／又は治療的に寄与する新規な作用剤が絶えず求
められている。
免疫抑制剤化合物は免疫反応系の抑制を誘導する。免
疫抑制剤活性を示すことが知られている化合物には、真
菌代謝産物シクロスポリンＡと、FK506なる名称のマク
ロライド系抗生物質（Streptmyces tsukabaensisから
の代謝産物）がある。これらの作用剤の両方ともが移植
及び幾つかの疾患の治療において免疫系の抑制に臨床的
に及び実験的に用いられている。
免疫仲介拒絶プロセスは臓器移植における移植失敗の
主要な原因である。免疫抑制（Ｔ細胞増殖に対する）と
その後の臓器移植及び患者生存との劇的な改良がシクロ
スポリンＡを用いて得られている。FK506によっても有
望な結果が得られている。
自己免疫疾患は、“自己”対“非自己”のホスト識別
力が衰え、個体の免疫系（後天的成分と先天的成分との
両方）が自己組織を攻撃する障害である。これらの疾患
は非常に一般的な存在（entity）（例えば、慢性関節リ
ウマチ、甲状腺自己免疫疾患及び１型真性糖尿病）から
あまり一般的でない存在（例えば、多発性硬化症）まで
及び稀な障害（例えば、重症筋無力症）までの範囲であ
る。基礎バイオメディカルサイエンス、特に免疫学にお
ける進歩は、大抵の自己免疫疾患の誘導及び持続の原因
となる主要な基礎病変がＴリンパ球の自己反応性増殖に
在ることを実証している。シクロスポリンＡとFK506の
両方が自己免疫疾患の治療に臨床的に用いられて、有望
な結果を得ている。
免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）がＴ細胞癌の
治療において腫瘍細胞（plastic cell）増殖を抑制する
ことも実証されている。
現在入手可能な免疫抑制剤は狭い治療指数（すなわ
ち、毒性対臨床利益）という欠点を有する。これらの化
合物は腎毒性、神経毒性及び恐らく糖尿病誘発性である
ことが知られており、このことは上記分野におけるそれ
らの使用を制限している。これらの化合物の投与、これ
らの化合物の生体適合性及び臨床的と実験室内との両方
におけるそれらのレベルの監視に関しても問題が存在す
る。
我々は今回、免疫抑制活性を示し、ヒスタミンの放出
を抑制する化合物の種類を発見した。これらの化合物
と、それらの製造方法はWO−Ａ−92/18614に開示され
る。しかし、この資料は、これらの化合物がオートイン
デューサー（autoinducer）として及び、微生物におけ
る遺伝子発現を抑制するための作用剤として作用するこ
とのみを開示し、これらが薬理学的活性を有することを
示唆していない。この系列の化合物はJournal of Bac
teriology,175巻,12号,1993年６月,3856〜3862頁にも挙
げられているが、この場合にも、これらが微生物の外部
で効果を有することを開示していない。G.Papaccio,Dia
betes Res.Clin.Pract.,13巻,1号,1991,95〜102頁は化
学的に誘導される糖尿病に対する保護を高めようと試み
て、スーパーオキシドジスムターゼのエンハンサーとし
てＮ−アセチルホモシステインチオラクトンの使用を開
示する。
IgE分子を改質するためのＮ−アセチルホモシステイ
ンチオラクトンの使用は、J.Ljaljevic等によってOd.Me
d.Nauka,24巻,1971,137〜143頁と、Chemical Abstract
s,78巻,7号,1973年２月，要約No.41213aとに開示されて
いる。しかし、この論文には、免疫抑制又はヒスタミン
放出の抑制は開示されていない。
本発明は、第１実施態様では、薬剤として用いるため
の 式1: ［式中、ｎは２又は３であり;YはＯ、Ｓ又はNHであり;X
はＯ、Ｓ又はNHであり;Rは置換されていてもよい、（C1
−C18）アルキル又はアシルである］ で示される化合物を提供する。ｎが２であり、ＸがＯで
あり、ＹがＳである場合には、Ｒはアセチルでないこと
が好ましい。
好ましくは、ＹはＯ又はNH（より好ましくはＯ）であ
り、ＸはＯであり、ｎは２であり、Ｒはアシルである。
Ｒが好ましくはβ−位置にケト基又はヒドロキシ基を有
することも好ましい。これらの化合物はラセミ混合物、
光学活性異性体又はそれらの混合物の形態であることが
できる。先行技術の化合物に比べてこれらの化合物が比
較的小さいサイズであることは、これらが毒性の可能性
のある代謝産物を殆ど生じないと思われることを意味す
ると理解される。
本発明は、例えば喘息若しくは花粉症のようなアレル
ギー疾患、及び／又は自己免疫疾患の治療用薬剤の製造
への式１化合物の使用をも提供する。式１化合物を患者
に投与することを含むアレルギー疾患及び／又は自己免
疫疾患の治療方法も、本発明によって提供される。
他の実施態様では、本発明は式１化合物と、薬剤学的
に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物
を提供する。適当な希釈剤又はキャリヤーは組成物の投
与方法に依存するが、当業者によって容易に決定される
と考えられる。
式１化合物は、膜結合IgE分子の架橋後のヒトマスト
細胞及び／又は好塩基球からのヒスタミン放出を有意に
抑制する。ヒスタミン抑制活性に関して、ＲがC1−C12
基であることが好ましい。窒素原子に結合した環炭素原
子においてＬ−及びＤ−立体化学の両方を有する化合物
がヒスタミン放出の抑制剤として活性であることが判明
しており、Ｎ−（３−オキソヘキサノイル）ホモセリン
ラクトンのＬ−異性体とＤ−異性体の両方が有効である
ことが判明している。この活性の結果として、これらの
化合物は例えばヒト臨床アレルギーのような障害の治療
に有用であると期待される。この非常に一般的な障害を
治療するための新規な種類の化合物の利益は明らかであ
る。
本発明の化合物は、ヒトリンパ球反応性（特にＴ細胞
増殖性反応）の顕著な抑制を惹起することも判明してお
り、ヒト免疫反応系の調節（control）、特にその抑制
が重要である用途において免疫抑制剤として使用可能で
ある。これらの化合物は、免疫抑制活性に関しては、C7
−C18基としてのＲを含み、窒素原子に結合した環炭素
原子においてＬ−立体化学を有する異性体が特に好まし
い。したがって、既存の免疫抑制剤と同様に、本発明の
化合物及び組成物は、例えば移植片拒絶の防止及び自己
免疫疾患（例えば、多発性硬化症又は慢性関節リウマ
チ）の治療に、in vitro及びin vivoに使用可能であ
る。これらはまた、AIDSの治療においてＴ細胞活性化の
抑制剤（controller）としても使用可能である。
Ｔ細胞機能の抑制におけるそれらの活性の結果とし
て、本発明の化合物及び組成物が腫瘍性Ｔリンパ球の増
殖に関連した癌の治療において治療的に重要であること
が考えられる。この種の癌の例には、成人及び小児にお
ける急性リンパ芽球性白血病、非Hodgkinsリンパ腫、慢
性リンパ球白血病並びに、例えばHairy細胞白血病及びH
TLVI関連Ｔ細胞白血病／リンパ腫のような、稀な疾患が
ある。
既存の免疫抑制剤に優越するこれらの化合物の他の利
益は、それらの構造及び低分子量に起因すると考えるこ
とができ、極性溶媒への大きい溶解度（indreased solu
bility）、容易な投与形式、あまり厳しくない監視及び
有意に改良された薬物動態を含む。
実施例 ［Ｎ−（３−オキソヘキサノイル）−Ｌ−ホモセリンラ
クトン］とその類似体の合成 1.N−（３−オキソヘキサノイル）−Ｌ−ホモセリンラ
クトンの合成 一般的方法 水（2ml）中のホモセリンラクトン塩酸塩（ラセミ混
合物のＬ−異性体又はＤ−異性体）（1mmol）の撹拌溶
液にトリエチルアミン（1mmol）を加えた後に、３−オ
キソアルカン酸のエチレングリコールケタール（1mmo
l）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（1mmol）とを加えた。混合
物を20時間撹拌し、次に約35℃において乾燥するまで回
転蒸発させた。淡橙色残渣を熱酢酸エチル（5x5ml）に
よって抽出し、抽出物をプールし、水（1x3ml）、５％
炭酸水素ナトリウム溶液（1x3ml）、1M硫酸水素カリウ
ム溶液（1x3ml）、最後にブライン（1x5ml）によって連
続的に洗浄した。乾燥（MgSO4）と溶媒の真空蒸発とに
よって、３−オキソアルカノイル化ホモセリンラクトン
のエチレングリコールケタール（40〜50％）を得た。
ジクロロメタン（15ml）中のアルカノイル化ラクトン
（0.5mmol）の氷冷溶液に過塩素酸（60％,0.25ml）を加
えた。混合物を０℃において0.5時間撹拌し、次に室温
において1.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を
酢酸エチル（20ml）中に再溶解した。溶液を冷水（2x5m
l）とブライン（1x5ml）によって洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、回転蒸発させて、所望のｎ−（３−オキソアル
カノイル）ホモセリンラクトン（55〜60％）を得た。
2.N−アシル化ホモセリンラクトンの合成 一般的方法 水（2ml）中のホモセリンラクトン塩酸塩（ラセミ混
合物のＬ−異性体又はＤ−異性体）（1mmol）の撹拌溶
液にトリエチルアミン（1mmol）を加えた後に、酸無水
物（3mmol）又は酸（1.5mmol）及び１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（1.5mmol）を添加した。混合物を室温において一晩撹
拌し、乾燥するまで真空蒸発させた。残渣を水（5ml）
と酢酸エチル（20ml）とに分配し、有機層を５％NaHCO3
溶液（2x5ml）と、1M KHSO4溶液（1x5ml）及びブライ
ン（1x5ml）によって連続的に洗浄した。乾燥（MgSO4）
と溶媒の除去とによって、標題のアシル化ラクトン（20
〜60％）を得た。
3.N−（３−ヒドロキシアルカノイル）−Ｌ−ホモセリ
ンラクトンの合成 一般的方法 Ｎ−（３−オキソアルカノイル）−Ｌ−ラクトン（0.
2mmol）をメタノール（5ml）中に溶解し、この溶液を2M
HCl−メタノールによって酸性（pH3〜４）にした。ナ
トリウムシアノボロヒドリド（0.5mmol）を撹拌しなが
ら１ロットで加え、2M HCl−メタノールを時々加え
て、反応混合物をpH3〜４に維持した。２時間後に、溶
媒を真空除去し、残渣の酢酸エチル抽出物（3x5ml）を
一緒にし、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、標題のヒ
ドロキシ誘導体を得た。生成物をCHCl3−MeOH（9:1）中
のシリカプレート上での分取薄層クロマトグラフィーに
よって精製し、HPLCによって再精製した。後者を再溶解
して、ジアステレオ異性体を分離した。
これらの方法によって製造した化合物は90％を越える
純度であり、これを1x25cm S50DS2セミプレプ（semi−
prep）カラムを用いる逆相HPLCによってさらに精製し
て、15〜20％MeOH−H2O混合物によってイソクラチカル
に（isocratically）に溶離し、210nmにおいて監視し
た。精製物を凍結乾燥させ、０℃未満に貯蔵した。
実施例１ ヒスタミン放出の抑制 式１化合物による、ヒスタミン放出の抑制の研究にＮ
−（３−オキソヘキサノイル）ホモセリンラクトン（OH
HL）のＤ−異性体とＬ−異性体を用いた。OHHLは下記構
造式を有する： ヒスタミン放出を定量するために、下記を用いた： Pharmacia（商標）メチルヒスタミンラジオイムノアッ
セイ（RIA） コード No.10−9138−01 Pharmacia（商標）標準ヒスタミン（Histamine Standar
d） コード Na.10−9206−01 分析原理 抗IgEは好塩基球表面上の受容体結合IgEを架橋させ
る。ヒスタミンが血漿（plasma）中に放出される。血漿
中に含まれるヒスタミンは一定量の125I標識ヒスタミン
−アルブミン複合体（CSA）と、モノクローナル抗ヒス
タミン抗体に関して競合する。第２抗体と免疫吸着剤と
の添加によって、抗体結合物質を分離し、これらを遠心
分離させ、非結合物質をデカントした。
化合物（Ｄ−異性体及びＬ−異性体）をジメチルスル
ホキシド（DMSO）中に最初に溶解し、次に、Pipes−Ca
バッファー中で希釈した。
Pipes−CaバッファーpH7.4 Pipes（ピペラジン−N,N'−ビス（２−エタンスルホン
酸）） 3.02g/リットル 酢酸エチル三水和物 19.05g/リットル 酢酸カリウム 0.49g/リットル ヒト血清アルブミン 0.30g/リットル グルコース 1.00g/リットル 塩化カルシウム二水和物 0.15g/リットル 1M TrisバッファーによってpH7.4に緩衝化する。
テオフィリンをPipes−Caバッファー中で直接再構成
した。抗−IgE製剤はEIであり、これはPipes−Caバッフ
ァー中で希釈した。マウスモノクローナル抗ヒトIgEで
ある。EIはこの分析に1mg/mlストック溶液の1:40000の
標準濃度で用いる。血液はアトピーの雄個体によって供
給した。
凝固防止剤としてヘパリンを用いて、全血を静脈穿刺
によって回収し、同日に回収した新鮮な血液を各実験に
用いた。全血200μｌをDMSO/Pipes−Caバッファー中の
化合物190μｌと共に、10分間毎に穏やかに撹拌しなが
ら、37℃において30分間インキュベートし、次に抗IgE
10μｌを加え、得られた分析混合物を、10分間毎に穏
やかに撹拌しながら、37℃においてさらに60分間インキ
ュベートした。
試験管を氷冷水浴に入れることによって（最大10分
間）、分析を停止させ、サンプルを４℃で10分間、700g
において遠心分離した。上清200μｌをヒスタミン分析
のために抽出し、次に125I−ヒスタミンCSA 200μｌと
抗ヒスタミン抗体200μｌとを全ての試験管に加える。
標準ヒスタミンを希釈することによって、ヒスタミン
の標準曲線を得る。標準ヒスタミン試験管を分析試験管
と正確に同じ方法で処理する、すなわち、標準ヒスタミ
ン試験管に125I−ヒスタミンと抗ヒスタミン抗体とを同
様に加える。
これらの成分を４℃において16時間インキュベート
し、その後に、デカント（decanting）懸濁液（Pharmac
ia（商標）キットとして供給）2mlを各試験管に加え、
混合物を室温において30分間インキュベートし、室温で
1500gにおいて10分間遠心分離する。上清をデカント
し、試験管を125I検出機能（facility）を有するガンマ
カウンターで計測した。全てのガンマカウンター結果を
希釈剤（すなわち、ヒスタミンを含まず）カウントに関
する平均カウントの％として表現する［％結合活性］。
カウントを％結合活性として表現したならば、これが
表すヒスタミン濃度を標準曲線から知ることによって、
カウントから量を測定することができる（quantifie
d）。
結果を次に自然放出（バックグラウンド）に関して修
正し、全放出の％として表現する。
３回の凍結−解凍サイクルによって又はプローブを用
いる超音波処理（超音波浴ではなく）によって、全ヒス
タミン放出を達成する。全血200μｌを水800μｌと混合
して、ヒスタミン値が標準曲線範囲に確実に入るように
する（結果を算出する場合に、“合計値（Totals）”を
2.5倍することによってこれを修正する）。
自然−バックグラウンドヒスタミン放出レベル：全血
をPipes−Caと共に分析期間（この場合には、90分間）3
7℃においてインキュベートすることによって生じる。
最初に、OHHLの２異性体（Ｄ−異性体とＬ−異性体）
を３種類の用量で試験した。ヒスタミン放出分析に用い
る最終濃度は、全血中で測定して、241μg/ml、24μg/m
l、2.4μg/mlであった。実験に用いたDMSOの最終濃度は
２％であり、これを対照とした（controled for）。
2.0％、1.0％及び0.1％のDMSO対照が有意なヒスタミ
ン放出を生じないことが判明した。
分析において異性体自体を抗−IgEの存在なしに試験
し、化合物のみでは有意なヒスタミン放出を生じないこ
とが判明した。
ヒスタミン放出を誘導するためにこの分析に用いる抗
−IgEは、IgEのＣε４ドメインに位置する領域に対して
エピトープ特異性を有するネズミ（murine）モノクロー
ナル抗−IgEであった。
Ｄ−異性体とＬ−異性体の両方は抗−IgE誘導ヒスタ
ミン放出を示した。抗−IgE放出の43.5％抑制はＤ−異
性体に関して、分析に241μg/mlで用いた場合に観察さ
れ、抗−IgE放出の55.3％抑制はＬ−異性体に関して、
同じ濃度で用いた場合に達成された。試験した続きの濃
度は抗−IgE誘導ヒスタミン放出の抑制を生じないこと
が判明したので、この抗−IgE誘導ヒスタミン放出抑制
が試験した濃度の範囲にわたって用量依存性であるとは
認められなかった。
用量依存性を確認するために、種々な濃度範囲を用い
て、実験を繰り返した。試験した濃度は241μg/ml、48
μg/ml、24μg/mlであった。２異性体は両方とも抗−Ig
E誘導ヒスタミン放出を用量依存的に調節することが判
明した。Ｌ−異性体は241μg/mlの濃度で用いた場合に
抗−IgE誘導ヒスタミン放出を62.5％抑制した。Ｄ−異
性体は241μg/mlの最終濃度で用いた場合に抗−IgE誘導
ヒスタミン放出を45.9％抑制した。抗−IgE誘導ヒスタ
ミン放出の抑制は48μg/mlの濃度では観察されたが、24
μg/mlの濃度では観察されず、反応が顕著に用量依存性
であることが実証した。
テオフィリン（非選択性ホスホジエステラーゼ抑制
剤）をヒスタミン放出の標準抑制剤として２種類の濃度
（10-3Mと10-7M）で分析に用いた。これを分析を通して
用いた同じ濃度の抗−IgEと組合せて分析した。試験し
た２種類の濃度のテオフィリンによって抗−IgE誘導ヒ
スタミン放出の用量依存性抑制が観察された。テオフィ
リンの最高濃度（10-3M）では、抗−IgE誘導ヒスタミン
放出の67.1％抑制が観察された。
抗−IgE誘導ヒスタミン放出の再現可能な抑制がDP異
性体とＬ−異性体の両方によって達成された。
実施例２ 免疫抑制 免疫抑制効果の分析に用いた方法と物質は、Clinical
Immunology−Ａ Practical Approach（H.M.Chapel
とH.C.Gooi編集,IRL−オックスフォード大学出版局,199
0年発行）,H.ChapelとH.F.Sewell,「Cellular immune
deficiency:cell assays for special immune d
eficiency」，第２章；及び「ヒトリンパ球活性化抗原
発現及び幼若化に対するfk506と低濃度シクロポリンの
影響：血球測定分析」,Scan.J.Immunol.,31,297（J Wo
o,H F SewellとA W Thomson（1990））に開示された方
法に基づく。
精製したＮ−（３−オキソデカノイル）−Ｌ−ホモセ
リンラクトンをDMSO中に溶解し、pH6の水性バッファー
によって希釈した。
健康なドナーから採取した静脈血から標準フィコール
ハイパーク（ficoll hypaque）方法を用いて、末梢血単
核細胞（PBMC）を調製した。
（ａ）コンカナバリンＡリンパ球形質転換分析 コンカナバリンＡを2.5μg/mlの最終濃度で用いた。
RPMI（Roche Park Memorial Institute）中の5x10
5mlのPBMC＋10％AB血清をコンカナバリンＡと共にイン
キュベートした。Ｎ−（３−オキソデカノイル）−Ｌ−
ホモセリンラクトンを添加せずと、0.5、５及び25μg/m
lの最終濃度で添加した場合の培養を確立した。対照と
して相当量のDMSOのみによっても培養を確立した。
細胞を空気中５％二酸化炭素の混合物によって37℃に
おいて72時間培養した。
［3H］チミジン（Amersham）20μｌ（0.2μCi）を添
加し、20時間インキュベートして、細胞の標識と回収と
を実施した。細胞をガラス繊維ディスク上に回収し、液
体シンチレーションカウンターを用いてチミジン摂取量
を測定した。
平均カウント／分（cpm）を測定した。
結果は表１に示す。
表１ cpm コンカナバリンＡ（RPMI中2.5μg/ml） 2699 コンカナバリンＡ（DMSO中2.5μg/ml） 47.03 ラクトン（５％DMSO中25μg/ml） 38.13 ラクトン（１％DMSO中５μg/ml） 187.05 ラクトン（0.1％DMSO中0.5μg/ml） 2103.73 DMSOのみ（５％） 33.28 DMSOのみ（１％） 685.88 DMSOのみ（0.1％） 1849.15 結果は、１％DMSO中の５μg/mlにおいて化合物が免疫
抑制を示すことを実証する。５％濃度では、DMSOはリン
パ球のコンカナバリンＡ刺激を明確にブロックする、そ
のため、25μg/mlの濃度における化合物の結果は解釈で
きない。
式１の化合物の種類の幾つかのメンバー（Ｄ−異性体
とＬ−異性体の療法）が微生物における遺伝子発現を抑
制するとWO−Ａ−92/18614に示されている。この事実を
考慮すると、我々が得た結果から、これらの化合物もヒ
スタミン放出抑制及び／又は免疫抑制活性を示すと推論
することは妥当である。WO−Ａ−92/18614に遺伝子発現
を抑制し、それ故、ヒスタミン放出抑制剤及び／又は免
疫抑制剤として作用すると考えられると開示された化合
物には下記化合物がある：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 333/32 333/32 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｐ (72)発明者 セウェル，ハーバート・フィッツジェラ ルド イギリス国レスター エルイー４ ７エ スジー，オークランド・アベニュー 75 (72)発明者 スチュアート，ゴードン・シドニー・ア ンダーソン・バーニー イギリス国レスター エルイー11 ０キ ューエル，ラックバーロー，ジェーム ズ・アベニュー 14 (72)発明者 ウィリアムズ，ポール イギリス国ノティンガム エヌジー16 １キューディー，ナットホール，ガンナ ーズベリ・ウェイ 67 (56)参考文献 特表 平６−506588（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/33 A61K 31/34 A61K 31/38 A61K 31/445 C07D 211/56 C07D 333/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】マスト細胞及び／又は好塩基球からのヒス
    タミン放出の抑制剤又は免疫抑制剤として用いるための
    薬剤組成物であって、 式1: ［式中、ｎは２又は３であり;YはＯ、Ｓ又はNHであり;X
    はＯ、Ｓ又はNHであり;Rは置換されていてもよい、（C1
    −C18）アルキル又はアシルである、但し、ｎが２であ
    り、ＹがＳであり、そしてＸがＯである場合には、Ｒ
    は、所望により置換されているアシルではない］ で示される化合物、並びに薬剤学的に受容される希釈剤
    又はキャリヤーを含む、前記薬剤組成物。
  2. 【請求項２】ＹがＯであり、ＸがＯであり、ｎが２であ
    り、そしてＲがアシルである請求項１記載の薬剤組成
    物。
  3. 【請求項３】Ｒがケト基又はヒドロキシ基を有する請求
    項１又は２に記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】Ｒがβ−位置にケト基を有する請求項３記
    載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】窒素原子に結合した環炭素原子においてＬ
    立体化学を有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤
    組成物。
  6. 【請求項６】Ｒが（C1−C12）基である請求項１〜５の
    いずれかに記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】Ｎ−（３−オキソヘキサノイル）ホモセリ
    ンラクトンである請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤
    組成物。
  8. 【請求項８】アレルギー性疾患の治療に用いるための請
    求項１〜７のいずれかに記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】喘息又は花粉症の治療に用いるための請求
    項８記載の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】免疫抑制剤として用いるための請求項１
    〜５のいずれかに記載の薬剤組成物であり、式１の化合
    物中のＲが（C7−C18）基である、前記薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】Ｔ細胞機能の免疫抑制剤として用いるた
    めの請求項１〜５及び請求項10のいずれかに記載の薬剤
    組成物
  12. 【請求項１２】移植片拒絶の防止に用いるための請求項
    10または11に記載の薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】自己免疫疾患の治療に用いるための請求
    項10〜12のいずれかに記載の薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】AIDS治療において免疫活性化の抑制剤と
    して用いるための請求項13記載の薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】疾患が多発性硬化症又は慢性関節リウマ
    チである請求項13記載の薬剤組成物。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6936447B1 (en) 2000-04-03 2005-08-30 University Of Iowa Research Foundation Autoinducer molecule
US6455031B1 (en) 1997-06-18 2002-09-24 David G Davies Methods and compositions for controlling biofilm development
JP2002514092A (ja) * 1997-06-18 2002-05-14 ザ リサーチ アンド デヴェロップメント インスティテュート，インク． ホモセリンラクトンバイオフィルム調節化合物及びそれらの利用法
EP0994961B1 (en) * 1997-06-18 2006-10-18 Montana State University - Bozeman Homoserine lactones biofilm regulating compounds and their methods of use
US6054595A (en) * 1999-06-30 2000-04-25 Baylor University Method for synthesis of N-homocysteine thiolactonyl retinamide
GB9924195D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Univ Nottingham N-Acyl homoserine lactones for the treatment of cardiac tachyarrhythmias Ischaemic heart disease or congestive heart failure
GB0004530D0 (en) * 2000-02-25 2000-04-19 Univ Nottingham Adjuvants
GB0007588D0 (en) * 2000-03-30 2000-05-17 Univ Nottingham N-Acyl homoserine lactones
US6703513B1 (en) 2000-06-02 2004-03-09 K-Quay Enterprises Llc Production and use of derivatized homoserine lactones
US20020177715A1 (en) * 2000-08-31 2002-11-28 Pesci Everett C. Novel autoinducer molecules and uses therefor
US7651699B2 (en) * 2001-01-08 2010-01-26 Pathway Intermediates Limited Autoinducer compounds and their uses
GB0116312D0 (en) * 2001-07-04 2001-08-29 Univ Nottingham "Compositions containing N-acyl homoserine lactones"
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
GB0122026D0 (en) * 2001-09-12 2001-10-31 Univ Nottingham Insulitis
WO2003037259A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 The General Hospital Corporation Methods for the prevention or treatment of bacterial and fungal infections
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
GB2418427A (en) 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
CA2589537A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
EP1848703A2 (en) * 2005-02-04 2007-10-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds and methods for modulating communication and virulence in quorum sensing bacteria
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
GB0512238D0 (en) * 2005-06-15 2005-07-27 Univ Cambridge Tech Anti-inflammatory agents
GB0610042D0 (en) * 2006-05-22 2006-06-28 Univ Nottingham Substituted n-acyl homoserine lactones
EP2136800A4 (en) 2007-03-19 2011-10-05 Wisconsin Alumni Res Found MODULATION OF BACTERIAL QUORUM DETECTION WITH SYNTHETIC LIGANDS
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
US7662967B2 (en) * 2007-08-02 2010-02-16 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
GB2452696B (en) * 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
EP2078713A1 (en) 2007-12-28 2009-07-15 QuoNova GmbH Inhibitors of biofilm formation of gram-positive and gram-negative bacteria
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US8624063B2 (en) 2009-06-30 2014-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US10195177B2 (en) * 2015-10-01 2019-02-05 The University Of Toledo Use of acyl-homoserine lactone derivatives as anti-thrombotic agents
US11247976B2 (en) 2016-04-29 2022-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthetic ligands that modulate the activity of the RhlR quorum sensing receptor
US10526278B2 (en) 2017-10-19 2020-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of quorum sensing receptor LasR

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2265355B1 (ja) * 1974-03-28 1977-11-04 Blum Jean
FR2502153A1 (fr) * 1981-03-19 1982-09-24 Rech Pharmaceutiq Medicale Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
IT1216556B (it) * 1988-04-07 1990-03-08 Poli Ind Chimica Spa Derivati peptidici del3_aminodiidrotiofen_2_one, loro preparazione e impiego terapeutico.
GB9108307D0 (en) * 1991-04-18 1991-06-05 Univ Nottingham Autoinducer
US5591872A (en) * 1993-08-09 1997-01-07 The University Of Iowa Research Foundation Autoinducer molecule

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EP0706393A1 (en) 1996-04-17
DE69420564D1 (de) 1999-10-14
US5776974A (en) 1998-07-07
EP0706393B1 (en) 1999-09-08
DK0706393T3 (da) 2000-04-03
ES2139079T3 (es) 2000-02-01
GR3032083T3 (en) 2000-03-31

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