JPH07506591A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての8−置換キサンチン - Google Patents
ホスホジエステラーゼ阻害剤としての8−置換キサンチンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ホスホノエステラーゼ阻害剤としての8−置換キサンチン本発明は薬理活性を有
する新規化合物、該化合物の製法、該化合物を含有する匡I組成物ならびに該化
合物および組成物の医薬における使用に関する。
モレキュラ・ファーマコロノイ(Molecular Pharmacolog
y) 、第6巻、No、6.597〜603頁(1970)は1.3−ジメチル
−8−ニトロ−キサンチンを開示している。この化合物は脂肪分解活性を有する
と開示されている。アナリ・/・ノミ力(^nn、chim) 、 47.36
2−365 (1957)は1.3−ジメチル−8−アミノ−キサンチンおよび
その調製法を開示している。この化合物に関する薬理学的有用性は開示されてい
ない。ドラッグ・リサーチ(Drug Res、) 27 (1)Nr、19.
4〜14頁(1977)、ヴ7ン・ケイ・エイチ・クリンクラー(Van K、
H,):1ingler)は、フェニルエチルアミノアルキルキサンチンの合
成における中間体としての、1,3−ジメチル−8f[換キサンチンを開示して
いる。ドラッグ・リサーチ31 (11)Nr、12. (1981)アール・
シイ・ワーナーら(R,G、Vernet) 、2044〜2048頁は、ある
種の1,3−ジメチル−8−置換−キサンチンを開示している。これらの化合物
に関する薬理活性は開示されていない。
ヨーロッパ特許出願公開第0369744号も、喘息の治療において、とりわけ
気管支拡張藁として用いるある種の1.3−または1.3.7−8−Hシクロア
ルキルアルキレンキサンチンを開示している。
一連の新規8−置換キサンチンがホスホジェステラーゼ阻害剤としての活性を示
すことが見いだされている。
これらの化合物は誘起された血液好酸球増加症の良好な阻害剤であり、従って喘
い、のような好酸球数の増加に伴う障害、および尊麻疹、湿疹および鼻炎などの
アトピーに伴うアレルギー障害の治療および/または予防において潜在的に有用
であることが示されている。
これらの化合物は、また気管支拡張活性を有し、従って可逆性気道閉塞および喘
9のような呼吸管の障害の治療において潜在的に有用であることが示されている
。
こA1らの化合物はまた、脳代謝阻害の結果に対する防御効果を有する。該化合
物は、一過性前脳虚血の後のデータの取得まt:は回i!を改善し、従って、脳
の老化、多梗塞痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆、年齢に伴う記憶減退およ
びパーキンノン病に関連するある種の障害を包含する学習、記憶および認識障害
を伴う脳血管および神経細胞変性障害の治療に有用である。
これらの化合物はまた神経保護活性を有することが指摘されている。これらはし
たがって、心拍停止、卒中による脳虚血を包含する虚血現象に起因し、さらに手
術および/また(j出産に起因するような脳虚血後の現象に起因する神経細胞の
変性にI:IIIする障害の予防に有用である。加えて、該化合物を用いた治療
は虚血後の脳機能疾寄に起因する機能障害の治療に有益であることが指摘されて
いる。
これらの化合物はまた虚血骨格筋の酸素圧の増加において活性である。この性質
により虚血骨格筋中を流れる栄養血流が増加し、このことは本発明の化合物が間
欠性波付などの末梢血管疾壱の治療薬として有用であることを意味する。
本発明の化合物はまた、腫瘍壊死丙子(TNF)のin vivoにおける産生
の阻害剤であると考えられ、従って慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変形
性関Ii?i症、痛風性関節炎および他の関節炎:敗血症、敗血症性ノヨソク、
内毒素ノヨノク、グラム陰性敗血症、毒性/ヨノク症候群、成人呼吸窮迫症候群
、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺すルコイドーノス、骨再吸収症、再潅流
傷害、移植片対宿王反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症
による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に続発するカヘキノー、後天性免
疫不全症候群(AIDS)に続発するカへキ/−1AIDSSARC(AIDS
関連症候群)、ケロイド形成、q痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または
熱病を含む過度または未調整のTNF産主にf1随する疾ψの治療について可能
性を有する。本発明の化合物は、また、感染の結果としてTNFを産生ずるウィ
ルス感染症の治療においてGmであるか、まt:は本発明の化合物により直接ま
たは間接的に復製が減少するような阻害に感受性であるウィルス性感染症の治療
に有用である。このようなウィルスは、例えば、HIV−1、HIV−2および
H!V−3、サイトメカロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウィル
スおよび、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスのよう
なヘルペス群のウィルスを包含する。
前記治療法は、もちろん、獣医学的治療を含み、特に、例えば、ネコ免疫不全ウ
ィルス(F I V)または他のレトロウィルス性感染症、例えばウマ感染性貧
血ウィルス、ヤキ関節炎ウィルス、ビスカウイルス、マエノウィルスおよび他の
レノヂウイルスなどを包含するTNF媒介ウィルス感染症の治療を包含する。
これらの化合物はまた、ヒトまたはヒト以4の哺乳動物における増殖性皮膚病の
治療において潜在的に有用である。
従って、本発明は、式(1)
[式中、R)およびR2は、各々独立して、式(a)(CH2)1m 、A (
a)
(式中、mf′!Qまたは1.2もしくは3の整数を表わし、Aは置換または非
置換環状炭化水素基を意味する)
てテされる基。
R3は水素、置換または非置換アルキルまたはアリール部分が置換されているか
または置換されていないアラルキル基:およびR4は水素、アルキルまたはアル
キルカルボニルを意味する]て示される化合物または適当ならばその医薬上許容
される塩を提供する。
適当には1.へは置換されていない。好ましくは、Aは置換または非置換の炭素
数3〜8gの7クロアルキル基、特に炭素数3〜6の7クロアルキル基である。
特に、八は置換または、好ましくは、非置換シクロプロビル、/クロブチル、ノ
クロベンチルまたはノクロヘキ/ル基を表わす。
望ましくは、Aはノクロブロビル基またはシクロブチル基を表わす。
好ましくは1.へはシクロブロピル基を表わす。
R3が非置換アルキルを表わす場合、適当な例は、メチルを包含する。
R3が1買換アルキルを表わす場合、適当な例は、メトキノメチルのようなアル
コキンメチルを包含する。
適当には、R3はアリール部分において置換されているかまたは置換されていl
よいアラルキル基、例えばヘンシル基を表わす。
R3がヘノノル基である場合、例えば、非置換ベンジルまたはフェニル部にてメ
トキノ基で置換されているベンノルが挙げられ、特に4−メトキノメチルをと含
する。
適当には、R″は水素を表わす。
適当には、R4はアルキルカルボニルを表わす。
適当には、アルキルカルボニル基は、炭素数1〜4@のアルキルカルボニル基、
例えばアセチル基である。
適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される塩基性塩および医薬上許容され
る酸付加塩である。式(+)の化合物の適当な医薬上許容される塩基性塩は、ナ
トリウム塩などのアルカリ金属塩などの金属塩、またはエチレンンアミンを用い
て調製される有機アミン塩などを含む7−N塩基性塩を包含する。
式(+)の化合物の適当な医薬上許容される酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩、硼酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などの医薬上許容される無機塩および酢
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコ
ルビノ酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸
塩およびグルコース−1−リン酸塩等の医薬上許容される有機酸付加塩を含む酸
付加塩である。好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。
式(+)の化合物の医薬上許容される塩は、常套手段を用いて調製される。
本明細3において用いるri状炭化水素基Jなる語は、各環が8個までの炭素[
1貰子、適当には6個までの炭素原子、例えば3.4.5または6個の炭素原子
からなる中環および縮合環の脂環式炭化水素を包含する。
環状炭化水素基の適当な任意の置換基は、炭素数1〜6個のアルキル基またはハ
ロケノ原子を包含する。
本明細書において用いる「アリール」なる語は、単独で用いられる場合であって
も、あるいは他の基(例えばアラルキル基)の一部であっても、5個までの、好
ましくは3個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキン、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキノ、アルコキンカルボニル、アルフ
キノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル
基から選択される基で所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチル
基を包含する。フェニレン基の任意の置換基は、アリール基に関して記載した3
個までの置換基を包含する。
アラルキル基のアリール邪の適当な任意の置換基は、「アリール」基に関して前
記したものを包含し、特に、アルコキン基、例えばメトキシ基を包含する。
本明細書において用いる「アルキル」なる語は、単独で用いられる場合であって
も、あるいは他の基の(例えばアルキルカルボニル基中にあるような)一部であ
っても、1〜12個の炭素原子、適当には1〜6個の炭素原子を含む直鎖および
分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを包含する
。アルキル基についての適当な任、Wの置換基は、アリール基に関して前記した
5個までの、好ましくは3個までの置換基を包含する。
本明細書において用いる「増殖性皮膚病」なる表現は、良性または悪性増殖性皮
膚病であって、表皮、真皮またはその付属物における加速的な細胞分裂を特徴と
し、不完全な組織分化を伴うものである。このような病気は、ヒトにおける乾痺
、アトピー性皮膚炎、非特異性皮膚炎、−次刺激接触性皮膚炎、アレルギー性接
触皮膚炎、皮膚の基底細胞癌および偏平上皮癌、薄板状上魚鱗癖、表皮剥離性角
質増殖症、前癌性日光角化症、非悪性角化症、挫削および脂漏性皮膚炎、および
家畜におけるアトピー性皮膚炎および家畜済1等を包含する。
八N)の化合物は好ましくは医薬上許容される形管である。医薬上許容される形
態とは、希釈剤および担体などの通常の医薬添加物を除いて医薬上許容されるレ
ベルの純度であり、通常の投与量レベルで毒性であると考えられる物質を含まな
いものを意味する。医薬上許容される純度は、一般に、通常の医薬添加物を除い
て少な(とも50%、好ましくは75%、より好ましくは90%、さらに好まし
くは95%である。
本発明は、さらには、式(1)の化合物の製法であって、式(■):(Ill
[式中、Rloは式 (1)に関して定義したR1またはR1に変換可能な基を
表わし、Rloは式 CI)に関して定義したR2またはR2に変換可能な基を
表わし、R3“は式 (1)に関して定義したR3またはR3に変換可能な基を
意味する]て示される化合物を、式(I[[)
%式%()
[式中、R5はヒドロキシ保護基を表わし、LIは脱離基を意味する]て示され
る化合物と反応させ、その後、必要ならば1以上の以下の任意の工程を行うこと
からなる
(1)保護基を除去する。
(2)R”をR1に、および/まt二はR2°をR2に、および/またはR3°
をR3に変換する。
(3)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換する:(4)式(+)の
化合物をその医薬上許容される塩に変換することからなる製法を提供する。
適当な脱離基L1は、ハロゲン原子、特にヨウ素原子である。
式(■)および(DI)の化合物間の反応は、通常のアルキル化条件、例えばン
メトキ/エタン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロ
トノ性溶媒中、適当な生成率で所望の生成物が得られる温度、たとえば0℃から
1(Hl”C1通常40℃から80℃の範囲内、例えば60℃で、好ましくは不
活性雰囲気中、例えば窒素雰囲気中で行う。
適当には、化合物(II)の8−アミノ基は、活性化された形態であり、好まし
くは、イオン形態、例えば塩形態、例えば式(■)の化合物をアルカリ金属塩基
、例えばカリウムt−ブトキッドで処理することにより得られるアルカリ金属塩
等の塩の形態である。
式(II)の化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第0389282号に記載され
た方法を用いて調製される。
式(I[[)の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物を調製する
のに用いられる方法、例えばテトラヘドロン(Tetrahedron) 、4
6. 6903 (1990)中で検討されている方法に従って調製される。
式(1)の化合物の他の式(1)の化合物への変換は、−のR4基を他のR4基
に変換すること、例えばR4がアルキルカルボニル基である化合物を、R4が水
素原子である式(1)の化合物に加水分解することを包含する。
前記変換において、適当な常套手段が適宜用いられ、前記加水分解においては、
通常の加水分解条件を用いる。例えばアルキルカルボニル基の加水分解は、好ま
しくはメタノールなどのエタノール性溶液中、好都合には外界温度で、好ましく
は、炭酸カリウムによる穏やかな塩基性加水分解を用いて行う。
R1−およびRlaついての適当な例は、各々、R1およびR2、または窒素保
護基、例えばベンシル、ニトロベンジルまたはトリメトキシベンジル基を包含す
る。適当なR3“の例はR3である。
適当には、Rが置換または非置換アラルキルである場合、R”およびR2−は、
R3に影響を与えずに挿入および除去できる窒素保護基、例えばトリメチルシリ
ル基である。
好ましくは、R3が置換または非置換アラルキルである場合、その場合、Rl
−はR1、RloはR2である。
R1−1R2°またはR3−が、各々、R1、R2またはR3以外の基である場
合、適当な常套手段を用いて、R1′をR1に、R2JをR2に、R3−をR3
にする前記の変換を実施する。例えば、R1’ (またはR2°)がベンジル基
などの窒素保護基である場合、保護基を適当な常套手段、例えば接触水素添加を
用いて除去し、得られた生成物を式(■)。
X (CHz)m A (TV)
[式中、Aおよびmは式CIA)に関して定義したとおりであり、Xは脱離基、
例えば臭化物またはヨウ化物のようなハロゲン化物を意味する]て示される化合
物と反応させる。
反応性基または原子、例えばキサンチン窒素原子の保護は、前記プロセスのいず
れの適当な段階で行ってもよい。適当な保護基は、特定の基または原子の保護に
通常用いられるものを包含し、例えばキサンチン窒素原子の適当な保護基(よア
ルキルンリル基、特にトリメチルノリルまたはt−ブチルジメチルノリル基であ
る。
保護基は適当な常套手段を用いて調製し、除去できる。例えば、アルキルノリル
保:lWは、式(II)の化合物を適当なアルキルシリル/%ライド、例えばト
リメチルノリル基に関してはトリメチルシリルクロリド、t−ブチルジメチルノ
リル基に関してはt−プチルノメチルシリルクロリドで処理する。シリル保護基
を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好都合には外界温度でt−ブチ
ルア〉モニウムフルオリドで処理することにより除去する。
前記のように、本発明の化合物は有用な治療上の性質を有することが示されて(
・る。本発明は、したがって、活性な治療物質として用いる式(1)の化合物ま
たは適当ならばその医薬上許容される塩および/またはその医薬上許容される溶
媒和物を提供する。
かくして、本発明は、好酸球数の増加に付随する障害、例えば喘息、およびアト
ピーにアトピーに付随するアレルギー性障害、例えば辱麻疹、湿疹および鼻炎の
治療および/または予防に用いるための、式(1)の化合物または適当ならif
その医薬上許容される塩および/またはその医薬上許容される溶媒和物を提供す
別の1!!!様において、本発明は、また、ホスホジェステラーゼ阻害剤として
用いるための、式(1)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩およ
び/またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
−4様において、本明細書において前記したように、本発明は呼吸管の疾患、例
えば回連性気道閉塞および喘息の治療に用いる式(1)の化合物または適当なら
ばその医薬上許容される塩および/またはその医薬上許容される溶媒和物を提供
する。
別の一聾様において、本発明は、学習、記憶および認識障害に伴う脳血管および
神経細胞変性障害、末梢血管疾患または増殖性皮膚病のような前記した治療また
は虚血事象より得られる神経細胞変性に付随する障害の予防に用いるための、式
(しの化合物または適当ならばその医薬上許容される塩および/またはその医薬
上許容される溶媒和物を提供する。
さらに別の態様において、腫瘍壊死因子(TNF)のin vivo産生の阻害
剤として用いるための、式(1)の化合物または適当ならばその医薬上許容され
る塩もよび/またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。
特に、過度または未X11¥lのTNF産生に伴う疾患の治療および/または予
防に用いるための、式(1)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩
および/またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
過度のまたは未調整のTNF産生に付随する病気は、慢性関節リウマチ、リウマ
チ様を椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎;敗血症、敗血症性
ンコンク、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸
窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収
症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなど
の感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に続発するカヘキンー、
i炎天性免疫不全症候群(AIDS)に続発するカヘキンー、AIDS、ARC
(AIDS関連症候群)、ケロイド形成、搬痕組織形成、クローン病、潰瘍性大
腸炎または熱病を包含する。
さらに別の態様において、感染の結果TNFを産生ずるウィルス性感染症または
本発明の化合物により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感
受性のウィルス性感染症の治療および/または予防に用いるための、式(1)の
化合物または適当ならばその医薬上許容される塩および/またはその医薬上許容
される溶媒和物が提供される。このようなウィルスは、例えば、HIV−1、+
11V−2およびHIV−3、サイトメガロウィルス(CMV) 、インフルエ
ンザ、アデノウィルスおよび限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単
純ヘルペスのようなヘルペス群のウィルスを包含する。
式(夏)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩および/またはその
医薬上許容される溶媒和物は、それ自体、または好ましくは医薬上許容される担
体からなる医薬組成物として投与される。
従って、本発明は、式(1)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩
および/またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物を提供する。
活性化合物は、適当な経路による投与用に処方され、好ましい経路は治療を必要
とする疾患に依存し、好ましくは、単位投与形またはヒト患者が自分自身で1回
の服用量で服用できる形態である。有利には、該組成物は、経口、経直腸、局所
、非経口、静脈内または筋肉内投与または呼吸管からの投与に適したものである
。調製物は活性成分がゆっくり放出されるようにデザインされている。
本発明の組成物は、錠剤、カプセル、薬袋、バイアル、散剤、顆粒剤、トローチ
、坐剤、復元可能な散剤、または経口または滅菌非経口液体溶液または懸濁液な
どの液体調製物の形態である。適当ならば局所処方物であってもよい。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与の形態であるものが好ま
しい。
経口投与用の単位投与形態は、錠剤およびカプセルで、通常の賦形剤、例えば結
合剤、例えば、70ツブ、アカノア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまた
はポリヒニルビロリドン:増量剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコノチン
ブ〉、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤滑沢剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリ
コール酸デンプンナトリウムまたは微結晶セルロース:または医薬上許容される
湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでもよい。
固体経口組成物は、通常の混合、充填、錠剤形成などの方法により調製される。
繰り返しブレンド操作を用いて活性成分を大量の増l剤を用いた組成物全体に分
散させてもよい。
このような操作はもちろん当業界においては慣例のものである。錠剤は通常の医
薬実務においてよく知られている方法にしたがってコートしてもよく、特に腸溶
剤にしてもよい。
経口液体調製物は、例えば、乳剤、ノロノブ、またはエリキンル削等の形態であ
ってもよく、あるいは水または池の適当なビヒクルで使用前に復元するための乾
燥製品にしてもよい。このような液体調製物は、例えばソルビトール、シロップ
、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキノエチルセルロース、カルボキンメチ
ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油脂などの沈殿防止剤
8例えばレノチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカノアなどの乳化剤:
例えばアーモンド油、分画ココナツ油、グリセリンエステルなどの油性エステル
、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル(食用
油を含んでもよい):たとえばp−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルま
たはソルビン酸等の保存料、および所望により通常の矯味矯臭剤または着色料な
どの通常の添加物を含んでもよい。
組成物はまた、呼吸気管への投与用に、嗅剤またはアエロゾルまたはネブライサ
ー用溶液、あるいは吸入用微粉末として、単独またはラクトースなどの不活性担
体と組合せてもよい。そのような場合、活性化合物の粒子は適当には直径50ミ
クロン未満、例えばOllから50ミクロン、好ましくは10ミクロン未満、例
えば1から10ミクロン、1から5ミクロンまたは2から5ミクロンである。
適当ならば、少量の他の抗喘9.薬および気管支拡張薬、例えばイソプレナリン
、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンなどの交
換神経興奮剤アミン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドおよびACTH
なとの副腎刺激剤を含んでもよい。
非経口投与に関しては、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを使用して液体単位
投与形を:A製し、これは使用した濃度によって、懸濁できるかまたは溶解でき
るかのいずれかである。溶液の調製においては、化合物を注射用の水中に溶解し
、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌する。
局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解させる
のが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後に
凍結し、水分を真空下で除去することができる。非経口艷濁液は化合物をビヒク
ル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅ωを濾過により行うことができない以外は
実質的に同じ方法で調製する。化合物は滅菌ビヒクル中にせ濁する前に酸化エチ
レンにiffすることにより滅菌する。化合物の均一な分散を促進するために組
成物中に界面活性剤または湿潤剤を含むのが有利である。
組成物は、投与方法に応じて、01から99重量%、好ましくは10から60重
1%の活性物質を自有する。
式(1)の化合物、または適当ならばその医薬上許容される塩および/またはそ
の医T上;T8される溶媒和物も、通常の局所用賦形剤と組合せて局所処方物と
して投与できる。
局所処方物は、例えば軟膏、クリームまたはローンチン、浸漬包帯剤、ゲル、ケ
ルスティック、スプレーおよびアエロゾルとしてもよ(、適当な通常の添加剤、
例えば保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒および軟膏およびクリームにおいては皮
膚軟化工を含んでもよい。処方物は、相溶性の通常の担体、例えばクリームまた
は軟介ベースおよびロー/コンに関してはエタノールまたはオレイルアルコール
を含んでもよい。
式(+)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩に使用される適当な
りリーム、ロー/ヨ/、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまたはアエロゾル処
方物は、例えば、バリーのコスメティコロノー(Harry’ s Cosme
ticology)(レオナルト・ヒル・ブノクス(Leonard Hill
Books)出版、レミントンズ・フT−マ’yニア’イカル・サイエンシズ
(Remington’ s PharIIaceuticalScience
s)などのけ準的教本ならびにイギリスおよびアメリカ合衆国薬局方に記載され
ているような当業界において公知の通常の処方物である。
適当には、式(1)の化合物、または適当ならばその医薬上許容される塩は、処
方物の約05から20重愚%、好ましくは約1から10%、例えば2から5%で
ある。
本発明の治療において用いられる化合物の投与量は、疾患の程度、患者の体重、
および化合物の相対的効力に依存する。しかし、一般的規準単位投与量は通常0
1から1000mg、例えば05から200,0.5から100または0.5か
ら10mg1例えば、0.5.1.2.3.4または5mgであり、このような
投与単位を1日に1回以上、例えば1日に2.3.4.5または6回、好ましく
は1日に1または2回投与し、1日の合計投与量が70kgの成人に関して通常
01から1000mg、即ち約0.001から20mg/kg/日、例えば00
07から3.0007から14.0.007から0.14または0.01から0
.5mg/kg/日、例えば、001.0.02.004.0.05.0,06
.008.0.1または0.2mg/kg/日の範囲であり、このような治療法
は、数遇間または数カ月に及ぶ。
本明細書において用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的用
途の両方に適した物質を包含する。前記投与量範囲において本発明の式(1)の
化合物に関して、毒学的効果は見られない。
以下の藁理学的データおよび実施例において本発明を説明する。以下の調製例は
式(I)の新規化合物の中間体の調製例を示すものである。
実施例1
8−[4−アセトキノ−3−(アセトキンメチル)ブチルアミノ]−1,3−ジ
(ンクカリウムt−ブトキシド(0,35g、3.13ミリモル)を、8−アミ
ノ−1,3−ン(シクロプロピルメチル)−7−(4−メトキンベンジル)キサ
ンチン(0,99g、2.5ミリモル)のンメトキシエタン(DMEloml)
中溶液に60℃、窒素雰囲気下で添加する。3時間後、4−アセトキン−3−(
アセトキノメチル)ブチルヨーシト(1,69g、5.4ミリモル)のDME
(3ml)中溶液を5分かけてゆっくり添加する。18時間攪拌した後、混合物
を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ、有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
シリカゲル上クロマトグラフィー(アセトン/ヘキサンドア)により、8−[4
−アセトキノ−3−(アセトキンメチノリブチルアミノ]−1,3−ジ(シクロ
プロピルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)キサンチン(0,63g、4
3%)を得る。融点120〜1295℃。
δ(CDC13) 0.43 0.50(8H,m):1.26−1.38(2
H。
m) :1.58 (2H,m) :1.91 (LH,m) :2.05 (
6H,s) :3.47 (2H,m) :3.79 (3H,s) :3.9
0 (2H,d、J =3.9Hz) ;3.93 (2H,dl=3.9Hz
); 4.03 (4H,m): 4.30 (IH,t。
J=6.0Hz):5.29 (2H,s):6.88 (2H,d、J=8.
5Hz);7.22 <2H,d、J=8.5Hz>Vmax (KBr)32
72 (m) 、1742 (s) 、1693 (s) 、1651 (s)
、1617 (s)、1566 (sL 1250 (sL 1240 (s)
、1221 (s) 、1040 (s)cm−’。
m/e (F/’IB)121 (100%)、145 (34)、105 (
27)、582 (MII’、25) 、604 (MNa”、15)元素分析
(C,。Hコ*N5Chとして)実測値:C,61,78;H,6,89;N、
11.82計算値:C,61,94;比 6.76;N、12.04%規準サン
プルと同一の出発物質(0,41g、42%)による。
実施例2
1.3−ノ(シクロプロピルメチル)−8−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキ
シメチル)ブチルアミノ)]−7−(4−メトキンベンジル)キサンチン8−[
4−アセトキノ−3−(アセトキシメチル)ブチルアミノコ−1,3−ジ(シク
ロプロピルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)キサンチン(0,22g。
037ミリモル)および炭酸カリウム(0,005g、0.037ミリモル)を
メタノール(8ml)中で室温にて5時間撹拌する。混合物を濃塩酸で中和し、
溶媒を減圧下に除去する。残’llt (250mg)のシリカゲル上クロマト
グラフィー(ヘキサン/アセトン勾配)により、1.3−ジ(シクロプロピルメ
チル)−8−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノコ−7
−(4−メトキノベンジノリキサンチン(0,11g、59%)を得る。融点1
41〜2℃。
δ(CDC13) 0.39 0.49 (8H,m) ; 1.28 1.3
8 (2H。
m):1.61−1.65 (3H,m); 2.29 (2H,t、J=4.
5Hz);3.46 (2H,m) ; 3.68 (4H,br、s) ;
3.80 (3H,s) ; 3.92(4H,t(オーバーラッピングd)、
J=6.5Hz); 4.56 (IH,t。
J=5.3Hz) : 5.28 (2+1.s) ; 6.88 (2H,d
j=8.5Hz) ニア、23 (2H,dlミ8.5)1z)Vmax (K
Br) 3314 (m) 、3250 (s) 、!695 (s) 、16
85(sL 1634(s)、1611 (s)、1607(s)、1578(
m)、1030 (m) 、756 (m)cm−’m/e (CI) 498
(MH”、 1009fi) 、35 (40) 、448 (12)、39
6 (IOL 121 (7)
元素分析(C2sH3sN、Osとして)実7[?11:C,62,92;H,
7,10:N、14.228−[lトアセトキン−3−(アセトキノメチル)ブ
チノげミノ]−1,3□111−■■−−
ノ(/クロプロピルメグ・ル)−7−メチルキサンチン8−[4−アセトキノ−
3−(アセトキノメチル)ブチルアミノコ−1,3−ジ(ン知プロピルメチル)
−7−メチルキサンチンを8−アミノ−1,3−ン(シクロプロピルメチル)−
7−メチルキサンチンから実施例1と同じ方法で調製する。
収率3296つ融点163〜4℃。
δ(CDCl2) 0.月0.49 (811,m) : 1.24−1.37
(28゜5m) : 1.72 (2+1.q、J=(3,911z) :
2.08 (6H,s) ; 2.13(団、L、J=6.311z) : 3
.59 (211,d tj=6.9.6、QHz):3、68 (311,s
) ; 3.90 (41i、 t (オーバーラッピングd)。
J=7.0Hz); 4.06−4.20(4H,m); 4.50(IH,t
。
J−6,0l−1z)
元素分析(C231−+ココN5Osとして)実測値:C,58,05;H,6
,97:N、14.53計算値:C,58,09;圧6.99:N、14.73
13−ノ(シクロプロピルメチル)−8−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシ
メチル)ブチルアミノ]−7−メチルキサンチン1.3−ン(シクロプロピルメ
チル)−8−[4−ヒドロキシ−3−化ドロキシメチル)ブチルアミノコ−7−
メチルキサンチンを8−[4−アセトキシ−3−(アセトキノメチル)ブチルア
ミノコ−1,3−ジ(シクロプロピルメチル)−7−メチルキサンチンから実施
例2と同じ方法で調製する。収率59%。融点173℃。
δ(CDC13) 0.39−0.48 (8H,m); 1.25−1.39
(2H,m): 1.69 (2H,q、」=6.6Hz); 1.83 (I
H,m);3.49 (2H,m) : 3.64 (3H,s) : 3.6
7 (4H,t。
J−5,5Hz)+3.87 (2H,d、J=7.2Hz):3.91 (2
H,d。
J=7.2Hz):4.04 (2H,tj=5.5Hz):6.17 (IH
,t。
J=5.5Hz)
元素分析(CnHt・N、0.として)実測Wi:C,58,11:H,7,5
6;N、17.98計算値 C,58,29:H,7,47;N、17.89%
1=塵撚j
8−[4−アセトキノ−3−(アセトキノメチル)ブチルアミノ]−1,3−ノ
(ノクロブロビルメチルl−7−Cメトキンメチル)キサンチン実施例1に記載
したのと類似の方法を用いて標記化合物(融点98〜99℃)を調製する。
薬理学的データ
ホスホノエステラーゼの阻害
ホスホノエステラーゼの単離
Ca”/カルモデユリンで刺激されたPDE (PDE I 第1表および命名
法に関シテハビーボおよびライフノングー(BcavoおよびRe1fsynd
er) (1990)v詔)をウノ心室から調製する。Mono Qカラム上で
のクロマトグラフィー1こより、Ca’“およびカルモデユリンによりPDE活
性の刺激を示すフラクションをプールし、さらにカルモデユリン−アフィニティ
ーカラム上で生成する。
c G M P−刺激PDE (PDE n) 、cGMP−阻害PDE (P
DE m)およびcAMP−特異性PDE (PDE rV)を全てモルモ・ノ
ド心室から単離する。
1回目の20m1のMOロOQカラム上でのクロマトグラフィーでPDE nお
よびPDE rVの両方を含むピークからPDE nlを分割する。後者を別1
こ1m1Mono Qカラム上で再びクロマトグラフィーに付す。cGMP−選
択性PDE(PDE V)をDEAEセルロースおよびMono Qカラム上ク
ロマトグラフィーを用いてブタ肺から得、カルモデユリン−アフィニティーカラ
ムを、残留するPDE I活性を除くのに用いる。
ホスホノエステラーゼイソ酵素の特性
正の協同性を示すPDE IIを除いて、全ての調製物は単純なミバエリス−メ
ントノ速度論を示した(第1表参照)。
PDE l このイソ酵素の活性は、Ca”−力ルモデュリン複合体により刺激
される。このイソ酵素は、cAMPおよびcGMPの両方を加水分解でき、後者
が好ましい基質である。
PDE IT cAMPを基質とするこのイソ酵素の活性は、cGMPにより刺
激される。このイソ酵素は、cAMPおよびcGMPの両方を加水分解でき、基
本的条件下で後者が好ましい基質である。このイソ酵素の活性は、Ca”−カル
モデユリン複合体により影響を受けない。
PDEDIcA〜IPを基質とするこのイソ酵素の活性は、cGMPにより阻害
される。このイソ酵素は、cAMPおよびcGMPの両方を加水分解でき、前者
が好ましい基質である。このイソ酵素の活性は、Ca”カルモデユリン複合体に
より影響を受1ノない。
PDE IV このイソ酵素はcAMPに関して高い親和性を有し、この加水分
解はcG〜1Pにより阻害されない。このイソ酵素の活性は、Ca”−力ルモデ
ュリノ+i=体により影響を受けない。
PDE 〜′ このイソ酵素はcGMPに関して高い親和性を有する。このイソ
酵素の活性は、Ca”−カルモデユリン複合体により影響を受けない。
ホスホノエステラーゼ活性の検定
PDE活性を前記されているボロネートカラム法(リーベス(Reeves)ら
、1987)により検定する。酵素を、37℃で4〜30分間、3H標識環状ヌ
クレオチド(4x 10’崩壊/分)および14C標識ヌクレオチド5゛−モノ
ホスフェート(3x1.03X壊/分)と−緒に5 Q mM Tris、5m
M MgCh (pH7,5)中で培養することにより試験する。検定を、煮沸
により停止し、3H標識5°−モノホスフェート生成物をボロネートカラム上基
質から分離する。反応混合物を0.5mL 100mM HEPES [N−(
2−ヒドロキシエチル)ピペラジンンー\1−2−エタノスルホノ酸] 、10
0mM NaC1、pH8,5で希釈し、カラムにかける。カラムを同じ綾南液
でよく洗浄し、5°−ヌクレオチドを6mLの025〜1酢酸で溶出する。I4
0回収率により判定される生成物の回収率は約80%である。全ての検定はこれ
らの実験において用いた範囲にわたり、培養時間および酵素濃度に関してa線的
である。
IC5a値(活性の50%阻害に要する阻害物質濃度)を、1μM cGMPを
PDE I (Ca”およびカルモデユリンの非存在下) 、PDE nおよび
PDE〜“のlとして用い、1μMcΔMPをPDE InおよびPDE rV
の基質として用いたイソ酵素の培養により占る。
0、lXIC50から100×1csoの阻害物質濃度範囲を用いる。
参考文献
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J^およびり、HREIFSNYDER) 、環状ヌクレオチド・ホスホノエス
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cydic nucleotide phospodiesteraseac
tivity in human and guinea−pig cardi
ac ventricle) 、ノ〈イオケム・ノエイ(Biochem、 J
、) 241. 535−541 (1987)。
第1表 ホスホノエステラーゼイソ酵素の速度論的性質イノ酵Z Km(77M
) Vmax cAMPcA〜IP cGMP Vmax cGMPl、 Ca
’°/カルモデユリン刺#36550cGMP刺ff145141
m、 cGMP阻害 0.5 0.1 5rV、 cAMP特異性 2 > n
、dV、 cGMP特異性 > I N、dalil素が正の協同性を示す
〉 Km〉100μM
n、d、PDEが基質のうちの1つを加水分解できないため測定せず結果
実施例番号 阻害
PDE 〜′、八 PDE rV
20.29
式(1)の化合物のヒト単球によるin vitroのTNF産生に対する阻害
効果セクノチン■ 検定の構成
式(1)の化合物のヒト単球によるin vitroのTNF産生に対する阻害
効果を以下の方法により試験した。
ヒト末梢血単球を血液バンク軟膜または血小板のいずれかからクロツタ・アール
(Colotta、 R,)ら、ジャーナル・オブ・イムノロノー(J、 II
IIIunol、 ) 132(2)、936 (198tl)の方法にしたが
って単離し生成する。単球を24ウェルマルチティッンユ中に、lXl0’細胞
/ml(培地)/ウェルの密度でプレートする。細胞を1時間付着させ、その後
、上清を吸引して、1mlの1%ウン胎児血清およびべ二ノリンおよびストレプ
トマイシンを10単位/m+で含有する新しい培地(RP、M I−1640(
Whitaker Biomedical Products、 Whitak
er。
CA))を添加する。細胞を45分間、1nM〜10uMの用量範囲の試験化合
物(化合物はノメチルスルホキシド/エタノール中に溶解して、培地中最終溶媒
濃度が0.5%ジメチルスルホキシド105%エタノールになるようにする)の
存在下または非存在下に培養する。細菌のリボ多糖類(イー・コリ055:B5
[L P S]シグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co、
) )を、つぎに1100n/m1で10m1リン酸緩衝食塩水(PBS)中に
溶解し、培養物を16〜18時間37℃で5%CO2インキュベーター内で培養
する。培養期間の終わりに、培養上清を細胞から除去し、3000回転/分(r
pm)で遠心分離して細胞片を除去し、以下に記載するラノオイムノアノセイを
用い、TNF活性について0.05m1の上清を検定する。
セクション■ TNF活性に関するラジオイムノアッセイ操作試験緩衝液は、0
、 OI M Na P Oa、0.15M NaC1,0,025M ED
TAおよび0.1%ナトリウムアジドを含有する(pH7,4)。チェノ(Ch
en)ら。
ネイチ+−(Na tu re)、330 : 581−583 (1987)
の方法を用いて得られたヒト組み換えTNF (rhTNF)を、以下□のセク
ション■において記載する修飾クロルアミン−T法によりヨウ素化する。サンプ
ル(50μm培養土l′11)またはrhTNF標準に、1/9000希釈度の
ポリクローナルウサギ抗rhTNF(マサチューセソッ州、ボストン、ノンザイ
ム(Genzyae、 Boston。
MA)および8000cpm”’I−TNFを最終容積400μlの緩衝液中に
添加し、4℃で一夜培養する。正常ウサギ血清およびヤギ抗ウサギIgG(Ca
lbioche■)を互いに抗rhTNFの最大沈殿に関して滴定する。適当な
希釈度の担体正常ウサギ血1 (1/200) 、ヤギ抗ウサギIgG (1/
4)および25単位ヘパリン(Calbiochem)を沈殿させ、試験管1本
当たりにこの複合体2OOμmを添加し、4℃で一夜培養する。試験管を30分
間2000Orpmで遠Iし・分離し、上清を注意深く吸引し、ペレットの放射
活性をベックマンガンマ5500カウンター(Beckman Gamma 5
500 counter)で測定する。対数一対数線型変換曲線を計算に用いる
。サンプル中のTNFfi度を157〜20.0001)g/m+の範囲で直線
状であるrhTNF標準曲線から読み取る。
セクション■・rhTNFの放射性ヨウ素化rhTNFのヨウ素化は、フロリフ
(Frolik)ら、ジャーナル・オン・バイオロジール・ケミストリー(J、
R4ot、 Chell、) 、259 :10995−11000(198
4)の修飾クロルアミン−T法を用いて行う。簡単には、5mgのrhTNFの
5mlの20mMTris (pH7,5)中溶液を15m1の15MKPO,
および10m1の担体を含まない”’I (100mCi/ml ; rcN)
て希釈する。反2を開始するために、5mlの100mg/ml (水性)クロ
ルアミン−T溶液のアリコートを添加する。室温で2分後、さらに5mlのアリ
コートを添加し、15分後、最後のクロルアミン−T5mlを添加する。1分後
に連続して10m1の5QmMメタ亜硫酸水素ナトリウム、100m1の120
mMヨウ化カリウムおよび200m1の1.2mg/m+尿素を添加することに
より反応を停止する。内容物を混合し、反応混合物をあらかじめ充填したセファ
デクスG−25カラム(PD 10 ファーマ/ア(Pharmacia) )
を通し、平衡化し、025%ゼラチンを含有するリン酸緩衝食塩水(pH7,4
)で溶出する。
ピークの放射活性を含有するフラクノチンをプールし、−20℃で保存する。
1:31比活性は80〜100mC1/mgタンパク質である。ヨウ素化TNF
の生物学的活性をニール・エム・エル(Neale、 M、 L、 )らのL9
29細胞傷害検定(ヨーロピアン・ジャーナル・オン・カンサ・アンド・クリニ
カル・オンコロジー (Eur、 J、 Can、 Cl1n、 0nco1.
) 、25 (1) : 133−137 (1989) )により測定し、未
標識化TNFの80%であることが判明した。
T N Fのレベルを、ウィンストン(finston)ら、カーレント・プロ
トコルズ・イノ1モレキユラー1バイオロジー(Current Protoc
ols in Mo1ecular Biology)1121頁、オースベル
(^usubel )ら、4g集(1987)ノチン・ウィリー・ア〉ト・サノ
ズ(John Wiley and 5ons) 、二s−ヨーク、USA)に
より記載されている塩基性サンドウィンチELISA検定法の変法を用いて測定
する。ELISAは以下に記載するネズミモノクローナル抗ヒトTNF抗体を抗
体の捕捉抗体として、また以下に記載するポリクローナルウサギ抗ヒトTNFを
第二抗体として用いる。検出のために、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体
(アメリカOM国、インディアナ州、インディアナポリス、ベーリンカー・マン
ハイム(Boehringer MannhciIl、 Indianapol
is、 Indiana、 U S A) 、 Catalog 煤@6052
22)を添加し、その後ペルオキシダーゼの基質を添加する(1mg/mlのオ
ルトフエニレンノアミンおよび0.1%過酸化尿素)。サンプル中のTNFレベ
ルを、イー・コリ(アメリカ合衆国、ペンノルベニア州、キング・オン・ブルン
了 スミスクライン・ビーチャム・)7−マ/ユーテイカルズ(Smit)+)
:lineBeecham Pharmaceuticals、 King o
r Prussia、 P A、 U S A )から入手)中に産生された組
み換えヒトTNFに関する標準曲線から計算する。
セクションV 抗ヒトTNF抗体の産生ヒトTNFに対するモノクローナル抗体
を、出典明示により本明細書の一部とみなす、コーラ−およびミル/ケタイン(
Kohler and Millstein) 、ネイチャー(\ature)
、256 : 495 (1975)の変法を用い、組み換えヒトTNFで免疫
化したB、ALB/cマウスの牌臓から調製する。ポリクローナルウサキ抗ヒト
T\F抗体を、ニュージーランドフロウサギ(NZW)を、完全フロインドアツ
ユバント(アメリカ合衆国、イリノイ州、ディフコ(DIFCO,I L、 U
S A)中で乳化した組み換えヒトTNFで繰り返し免疫化することにより調製
する。
結実−
8−(4−アセトキ/−3−アセトキノメチル)−1−ブチルアミノ−1,3−
ジ(ノクロプロピルメチル) −7−p−メトキシベンジルキサンチンはin
vitr。
TNF産生産生アノレインステムいて約0.30MMのIC5゜を示す。
1)−gal−g作マウスにおける内毒素/ヨノクこの方法は基本的に、ガラノ
ス(Galanos)ら、プロンーディングズ・オン・す/ヨナルアカデミー・
オン・サイエンンス・ニー・ニス・エイ(Proc、 Nat’ 1゜^cad
、sci、UsA)、76 : 5939 43 (1979)に記載されたと
おりに行う(この開示を出典明示により本明細書の一部とみなす)。
簡単には、D−ga l (D’(+)ガラクトンダーゼ)は種々のマウスを内
毒素の致死効果に対して感作する。D−gal(300〜500mg/kg)を
静脈内(i、v、)投与することによりマウスを0.1μgの低用量のリボ多糖
類(LPS)に対して感作する。簡単には、6〜12週齢のチャールズ・リバー
・ラボラトリーズ(Charles River 1.aboratorics
) (ストーン/リッジ(StoneRidge) 、 二、−ヨーク、USA
)から入手したオスC57BL/6マウスに、0、20−0.25m lの発熱
物質不含の食塩水中、D (+) −ga l (シグマ(Sigma): 5
00mg/kg)と混合した腸チフス菌(サルモネラ・チホサ(Salmone
lla typhosa) 、ディフコ・ラボラドリース(Difco Lab
oratories) 。
デトロイト、ミシガン州、USA)からのLPS(0,1μg)を静脈内注射す
る。
試験する化合物をLPS/D−galの静脈内注射の前または後のいろいろな時
点て投与する。このモデルにおいては、対照動物は、24〜48時間で死亡した
場合もあったが、通常LPS注射の5〜6時間後に死亡した。
TNF活性の測定
TNFの血漿レベルをウィンストン(Winston)ら、カーレント・プロト
コルズ・イ/・モレキュラー・バイオロジー、11.2.1頁、オースベルら3
編集(1987)ノチン・ウィリー・アンド・サンズ9ニューヨーク、USA)
により記載された塩基性サンドウィンチELf SA法の変法を用いて測定する
。ELISAはハムスターモノクローナル抗マウスTNF (ンンザイム、ボス
トン、MA。
USA)を捕捉抗体として用い、ポリクローナルウサギ抗ネズミTNF (ジン
ザイムホストノ、MA、USA)を検出抗体として用いる。マウスサンプル中の
TNFレベルを、組み換え不ズミTNF (ジンザイム、ボストン、MA、US
A)に関する櫻準曲線から1−17Eする。ELISAにより測定したTNFレ
ベルはラフ(Ruff)ら、ツヤ−ナル・オン・イムノロノー〇、 rmmun
ol、) 125 :1671−1677 (1980))のL929バイオア
ンセイにより検出したレベルと相関関係がありバイオアッセイにおける活性1単
位はELISAにおけるTNFの70ピコグラム(pg)に相当する。ELIS
Aは25pg/mlまでのTNFを検出する。
活性化合物は前記モデルにおいて正のin vivo応答を示し、例えば約25
0mg/kg(経口)の血清の還元に関するEDsoを示す。
国際調査報告 ortzr:QQt/n1nl+1+1rT/f:Q Q’l/
nlfN4フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE)
、0A(BF、BJ、CF、CG、 CI、 CM、 GA、 GN、 ML、
MR,NE、 SN。
TD、 TG)、 AT、 AU、 BB、 BG、 BR,CA。
CH,CZ、 DE、 DK、 ES、 FI、 GB、 HU、JP、KP、
KR,KZ、LK、LU、MG、MN、MW、 NL、 No、 NZ、 PL
、 PT、 RO,RU、 SD。
SE、 SK、 UA、 US
Claims (16)
- 1.式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1およびR2は、各々、独 立して式(a):−(CH2)m−A(a) (式中、mは0または1、2または3の整数を表わし、Aは置換または非置換環 状炭化水素基を意味する); で示される基; R3は水素、置換もしくは非置換アルキル、またはアリール部分が置換されてい るかまたは置換されていないアラルキル基;およびR4は水素、アルキルまたは アルキルカルボニルを意味する]で示される化合物または適当ならばその医薬上 許容される塩。
- 2.Aがシクロプロピル基である請求項1記載の化合物。
- 3.R3がアラルキル基である請求項1または請求項2記載の化合物。
- 4.R3が置換または非置換ベンジル基である請求項1〜3のいずれか1つに記 載の化合物。
- 5.R3が4−メトキシベンジル基である請求項1〜4のいずれか1つに記載の 化合物。
- 6.R4が水素である請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 7.R4がアルキルカルボニルである請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合 物。
- 8.本願明細書の実施例1から28のいずれ1つより選択される請求項1に記載 の化合物。
- 9.式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、R1nは式(I)に関して 定義したR1またはR1に変換可能な基を表わし、R2nは式(I)に関して定 義したR2またはR2に変換可能な基を表わし、R3nは式(I)に関して定義 したR3またはR3に変換可能な基を意味する]で示される化合物を、式(II I): L1−(CH2)2CH(CHOR5)2(III)[式中、R5はヒドロキシ 保護基を表わし、L1は脱離基を意味する]で示される化合物と反応させ、その 後、必要ならば1またはそれ以上の以下の任意の工程: (i)保護基を除去する; (ii)基R1nをR1に、および/またはR2nをR2に、および/またはR 3nをR3に変換する; (iii)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換する;(iv)式( I)の化合物をその医薬上許容される塩に変換するに付すことからなる式(I) の化合物の製法。
- 10.L1が、ハロゲン原子、特にヨウ素原子である式(I)の化合物の製法。
- 11.式(I)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩および/また はその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組 成物。
- 12.活性な治療物質として用いるための、式(I)の化合物または適当ならば その医薬上許容される塩および/またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 13.腫瘍壊死因子(TNF)のin vivoの産生の阻害剤として用いるた めの、式(I)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩および/また はその医薬上許容される溶媒和物。
- 14.過度または未調整のTNF産生に伴う病気の治療および/または予防に用 いるための、式(I)の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩および /またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 15.治療が慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節 炎および他の関節炎;敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗 血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺 症、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種 移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染 または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続 発するカへキシー、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、ケロイド形成、 瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病の治療および/または予 防である請求項14に記載の使用。
- 16.治療が、感染の結果としてTNFを産生するウイルス感染症、または本発 明の化合物により直接または間接的に複製が減少するような阻害に対して感受性 のウイルス感染症の治療または予防であって、ウイルスが、例えばHIV−1、 HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエン ザ、アデノウイルスおよび限定されるものではないが、帯状ヘルプスおよび単純 ヘルペスのようなヘルペス群のウイルスを包含する請求項14記載の使用。
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