ES2212119T3 - Nuevos compuestos de p-terfenilo. - Google Patents

Nuevos compuestos de p-terfenilo.

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ES2212119T3
ES2212119T3 ES97933837T ES97933837T ES2212119T3 ES 2212119 T3 ES2212119 T3 ES 2212119T3 ES 97933837 T ES97933837 T ES 97933837T ES 97933837 T ES97933837 T ES 97933837T ES 2212119 T3 ES2212119 T3 ES 2212119T3
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Kenji Kawada
Mitsuaki Ohtani
Ryuji Suzuki
Akinori Arimura
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN SUPRESOR SELECTIVO DE LA PRODUCCION DE IGE, EL CUAL COMPRENDE UN COMPUESTO QUE SUPRIME LA PRODUCCION DE IGE EN UN PROCESO, A PARTIR DE LA DIFERENCIACION DE UNA CELULA B MADURA EN UNA CELULA PRODUCTORA DE ANTICUERPOS, HASTA LA PRODUCCION DE UN ANTICUERPO. DICHO COMPUESTO NO SUPRIME O SUPRIME DEBILMENTE LA PRODUCCION DE IGG, IGM Y/O IGA, QUE SON PRODUCIDAS AL MISMO TIEMPO. DICHO COMPUESTO SE REPRESENTA MEDIANTE LA FORMULA (I): DONDE R 1 -R 13 SON HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR O SIMILARES; X ES - O -, - CH 2 , - NR 14 - O - S(O)P - E Y ES ALQUILO INFERIOR, ALQUENILO INFERIOR O SIMILARES. SE INCLUYE ASIMISMO UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE DICHO COMPUESTO Y UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE.

Description

Nuevos compuestos de p-terfenilo.
La presente invención se refiere a un compuesto de para-terfenilo novedoso, un procedimiento para producir el mismo, un supresor selectivo de la producción de IgE, un inmunosupresor y un agente antialérgico.
Técnica anterior
Un grave problema de los trasplantes de tejidos u órganos que se realizan frecuentemente en los últimos años es el síntoma de rechazo para excluir la parte trasplantada tras la operación. La prevención de los síntomas de rechazo es muy importante para el éxito del trasplante.
Diferentes inmunosupresores tales como la azatioprina, los corticoides, la Ciclosporina A, el Tacrolimus y similares han sido desarrollados y puestos en el uso práctico para la prevención y el tratamiento de los síntomas de rechazo contra el trasplante de un órgano o un tejido o de una reacción injerto contra huésped ocasionada por el trasplante de médula ósea. Pero no son satisfactorios en vista de sus efectos y de los efectos secundarios.
Las enfermedades alérgicas tales como la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, el asma bronquial, la conjuntivitis alérgica y similares tienden globalmente a incrementarse en los últimos años y se han vuelto un serio problema. Los agentes antiinflamatorios convencionales son supresores de los mediadores químicos de liberación de los mastocitos, inhibidores de los receptores de los mediadores químicos liberados, supresores de la reacción de inflamación alérgica o similares. Todos estos son agentes para la terapia sintomática y no son agentes terapéuticos fundamentales para las enfermedades alérgicas.
Como agente terapéutico fundamental para las enfermedades alérgicas, se ha esperado un supresor de la producción del anticuerpo IgE.
Uno de los compuestos que tiene efecto supresor sobre la producción de IgE es Suplatast Tosilate (IPD-1151-T). Se ha informado que actúa sobre las células T de tipo 2 (células Th2) suprimiendo la producción de IL-4 y suprimiendo la diferenciación de células B a células productoras de anticuerpo IgE (Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31-39).
En cuanto a los compuestos que actúan directamente sobre las células B suprimiendo la producción del anticuerpo IgE, se ejemplifican, por ejemplo, DSCG (Intal) o Nedcromil sodio que son inhibidores de la desgranulación. Se informa que estos inhiben un interruptor de clase de las células B (J. Exp. Med. (1984) 180: 663-671, J. Allergy Clin. Immunol. (1996)97: 1141-1150). En J. Med. Chem. (1997) 40: 395-407, se describe un compuesto que actúa directamente sobre las células B suprimiendo la producción de IgE.
Puesto que las globulinas inmunes son necesarias para la profilaxis y no es preferible la supresión de las globulinas inmunes distintas del anticuerpo IgE, se desea un inhibidor que tenga una elevada selectividad hacia IgE y un potente efecto.
Los compuestos que tienen un efecto antiinflamatorio y una estructura orto-terfenílica se describen en JP-A 60-13730, J. Med. Chem. (1996) 39: 1846-1856 y WO96/10012, y los compuestos que tienen el mismo efecto y un estructura bifenílica se describen en JP-B 43-19935, JP-A 62-294650 y WO96/18606.
Los compuestos que tienen una estructura para-terfenílica se describen en Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 24(4), 613-620 (1976), The Journal of Antibiotics, 32 (6), 559-564 (1979) y Agricultural Biological Chemistry, 49(3), 867-868 (1985) pero no se describe en absoluto un efecto inmunosupresor o antiinflamatorio de estos compuestos.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un supresor selectivo de la producción de IgE, un inmunosupresor, y/o un agente antialérgico que tenga un potente efecto supresor sobre la producción de IgE, un efecto inmunosupresor y/o un efecto antialérgico.
La presente invención proporciona un supresor selectivo de la producción de IgE, un inmunosupresor y/o un agente antialérgico que comprende un compuesto que suprime la producción de IgE en un proceso desde la diferenciación de una célula B madura a una célula productora de anticuerpos hasta la producción de un anticuerpo y que no suprime o suprime débilmente la producción de IgG, IgM, y/o IgA que son producidas al mismo tiempo. En otra realización, la presente invención proporciona el uso del compuesto para la fabricación de un medicamento para suprimir selectivamente la producción de IgE, suprimir la reacción inmune o tratar y/o prevenir las enfermedades alérgicas.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como ejemplo de los compuestos que tienen los efectos anteriores:
1
donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, metilo sustituido, alquilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1 a C10)carbonilo opcionalmente sustituido, acetiloxi sustituido, aciloxi C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
-R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1 a C10)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o he terociclilo opcionalmente sustituido,
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1 a C10)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
R^{13} es hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
X es -O-, -CH_{2}-, -NR^{14}- donde R^{14} es hidrógeno, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido o acetilo, o -S(O)_{p}- donde p es un entero de 0 a 2,
Y es alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, e Y puede ser opcionalmente alcoxi C1 a C10 sustituido cuando X es
-CH_{2}- y puede ser opcionalmente alcoxi(C1 a C10)carbonilo sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-,
R^{1} y R^{4}, R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{4} y R^{5}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros que puede contener uno o más de O, S o NR^{15} donde R^{15} es hidrógeno, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente sustituido excluyendo los compuestos en los que uno o más de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son halógeno y los otros son hidrógeno, los compuestos en los que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son todos halógeno y los compuestos en los que R^{2}-R^{13} son todos hidrógeno, halógeno o ciano,
siempre que R^{1} no sea hidrógeno, flúor, alquilo inferior opciionalmente sustituido o alcox inferior opcionalmente sustituido, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{12} son todos hidrógeno, o R^{13} no es hidrógeno o halógeno cuando R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son todos simultáneamente hidrógeno,
y adicionalmente R^{13} no es alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido o carbamoílo opcionalmente sustituido siempre que al menos uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea un sustituyente distinto de hidrógeno y siempre que, -X-Y no sea metoxi y excluyendo un compuesto de fórmula (I'):
2
donde R^{1'} es hidrógeno o hidroxi y R^{13'} es hidroxi o metoxi, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica, más específicamente un supresor selectivo de la producción de IgE, un agente inmunosupresor o antialérgico, que comprende el compuesto (I), una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un supresor selectivo de la producción de IgE, un agente inmunosupresor y/o antialérgico que comprende un compuesto de fórmula (I''):
3
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C10)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonil(C1-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
X es -O-, -CH_{2}-, -NR^{14}- donde R^{14} es hidrógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido o acetilo, o -S(O)_{p}- donde p es un entero de 0 a 2,
Y es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, e Y puede ser opcionalmente alcoxi C1 a C10 sustituido cuando X es
-CH_{2}- y puede ser opcionalmente alcoxi(C1 a C10)carbonilo sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-,
R^{1} y R^{4}, R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{4} y R^{5}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más de O, S o NR^{15} donde R^{15} es hidrógeno, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente sustituido,
excluyendo un compuesto de fórmula (I'):
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4 
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donde R^{1'} es hidrógeno o hidroxi y R^{13'} es hidroxi o metoxi, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona el uso del compuesto (I) o (I'') para la fabricación de un medicamento para suprimir selectivamente la producción de IgE, suprimir la reacción inmune o tratar o prevenir las enfermedades alérgicas.
En una de las otras realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I'''):
5
el compuesto de fórmula (I) o (I') anterior, una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, X e Y se definen como para los compuestos de fórmula (I''),
excluyendo un compuesto en el que uno o más de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son halógeno y los otros son hidrógeno, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son todos halógeno y R^{2}-R^{13} son todos hidrógeno, halógeno o ciano,
siempre que R^{1} no sea hidrógeno, flúor, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{12} sean todos hidrógeno o R^{13} no sea hidrógeno o halógeno cuando R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sean todos simultáneamente hidrógeno, y adicionalmente siempre que R^{1} no sea metilo o acetiloxi, R^{13} no sea hidrógeno, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido o carbamoílo opcionalmente sustituido o -X-Y- no sea metoxi cuando al menos uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea un sustituyente distinto de hidrógeno, una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
6
con un compuesto de fórmula (III):
7
donde, en las fórmulas (II) y (III), R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la fórmula (I) anterior, uno cualquiera de A y Z es dihidroxiborano, dialcoxi(inferior)borano, dialquil(inferior)borano,
8
y el otro es halógeno o -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1})donde q es un entero de 0 a 4, o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II'):
9
con un compuesto de fórmula (III'):
10
donde, en las fórmulas (II') y (III'), R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la fórmula (I) anterior y A y Z son los mismos que se han definido en las fórmula (II) y (III) anteriores. En cuanto a otro procedimiento, la presente invención proporciona un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (I'''), (I) o (I'), una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV):
11
con un compuesto de fórmula (V):
12
donde en las fórmulas (IV) y (V), R^{1} - R^{9} son los mismos que se han definido en la fórmula (I) anterior, Z^{1} es el mismo que Z definido en la fórmula (II) anterior, cada uno de A^{1} y A^{2} es independientemente el mismo el A definido en la fórmula (III) anterior y la reactividad de A^{1} es mayor o igual que la de A^{2},
seguido de la reacción con un compuesto de fórmula (VI):
13
donde R^{10}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la fórmula (I) anterior y Z^{2} es el mismo que Z definido en la fórmula (II) anterior y un procedimiento para producir el compuesto de la fórmula (I'''), (I) o (I') anterior, una sal, hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV'):
14
donde R^{6}-R^{9} es el mismo que se ha definido en la fórmula (I) anterior, cada uno de A^{1} y A^{2} es independientemente el mismo que el A definido en la fórmula (III) anterior y la reactividad de A^{2} es mayor o igual que la de A^{1},
con un compuesto de la fórmula (VI) anterior, seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula (V) anterior.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto supresor de la producción de anticuerpos sobre linfocitos periféricos humanos del compuesto (I-839) de la presente invención. La ordenada representa el porcentaje de la cantidad de anticuerpos con relación a los anticuerpos que son producidos en ausencia del compuesto. La abscisa representa la concentración del compuesto.
La Figura 2 muestra el efecto supresor de la producción de anticuerpos sobre linfocitos periféricos humanos del compuesto Núm. 36. La ordenada representa el porcentaje de la cantidad de anticuerpos con relación a los anticuerpos que son producidos en ausencia del compuesto. La abscisa representa la concentración del compuesto.
La Figura 3 muestra el efecto supresor de la producción de anticuerpos sobre linfocitos de bazo de ratón del compuesto (I-967) de la presente invención. La ordenada representa el porcentaje de la cantidad de anticuerpos que son producidos en ausencia del compuesto. La abscisa representa la concentración del compuesto.
La Figura 4 muestra el efecto supresor del compuesto (I-963) de la presente invención para una infiltración de células inflamatorias en el agua de irrigación de alvéolos pulmonares mediante una estimulación antigénica sobre ratones. La ordenada representa el número de células inflamatorias y la abscisa representa el número total de células inflamatorias, el número de macrófagos, el número de eosinófilos y el número de neutrófilos. La columna de color blanco representa un grupo que inhala solución salina en lugar de ovoalbúmina, la columna de color negro representa un grupo que inhala un antígeno que ocasiona inflamación y sin la administración de ningún compuesto de la presente invención, y la columna de color gris representa un grupo que inhala un antígeno que ocasiona inflamación con la administración del compuesto de la presente invención.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En la presente memoria, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Es preferiblemente flúor o cloro. El halógeno en el término "halogenoalquilo inferior", "halogenoalquenilo inferior" y "halogenoarilo" es el mismo que antes.
El término "alquilo inferior" representa alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y muy preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
En cuanto a los sustituyentes del grupo "alquilo inferior opcionalmente sustituido" en R^{1} - R^{13}, R^{14} y R^{15} ejemplificados son halógeno; hidroxi; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior; carboxi; alcoxi(inferior)carbonilo; aciloxi y similares y el grupo alquilo inferior puede estar sustituido con uno o más de estos sustituyentes en cualquiera de las posiciones posibles.
En cuanto a los sustituyentes para "alquilo inferior opcionalmente sustituido" en Y ejemplificados son halógeno; hidroxi; carboxi; alcoxi(inferior)carbonilo; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior; acilo; aciloxi; amino opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo inferior; imino opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, carboxialcoxi inferior, arilalcoxi inferior o heterociclilo; hidrazono opcionalmente sustituido con carbamoílo o alcoxi(inferior)carbonilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; ciano; carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o amino; tiocarbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior;
15 donde el anillo A representa cicloalquilo o heterociclilo;
arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, alquenil(inferior)oxicarbonilo, aciloxi, nitro, ciano, amino, alcoxi(inferior)carbonilamino, acilamino, alquil(inferior)sulfonilamino, alquil-(inferior)amino o guanidino; o
heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (opcionalmente sustituido con heterociclilo), halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, alquil(inferior)sulfonilo, alquil(inferior)arilsulfonilo, mercapto, alquil(inferior)tio o heterociclilo opcionalmente sustituido con arilo.
La porción alquílica de "halogenoalquilo inferior", "hidroxialquilo inferior", "carboxialquilo inferior", "alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior", "alquil(inferior)tio", "alquil(inferior)amino", "alquil(inferior)sulfonilo", "alquil(inferior)sulfonilamino", "alquil(inferior)sulfinilo", "alquil(inferior)arilo", "alquil(inferior)arilsulfonilo", "dialquil(inferior)carbamoílo", "dialquil(inferior)borano", "alcoxi inferior", "carboxialcoxi inferior", "arilalcoxi inferior", "alcoxi(inferior)alcoxi inferior", "alcoxi(inferior)arilo" o "dialcoxi(inferior)borano" es la misma que se ha definido en "alquilo inferior" antes. En cuanto a los sustituyentes en el caso de estar "opcionalmente sustituido" se ejemplifican halógeno; hidroxi; alcoxi inferior; carboxi; alcoxi(inferior)carbonilo; aciloxi; cicloalquilo; arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; heterociclilo y similares. Estos sustituyentes pueden sustituir una o más cualesquiera de las posiciones posibles.
La porción alquilo inferior en "alcoxi(inferior)carbonilo" es la misma que "alquilo inferior" definido antes y los sustituyentes para "alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido" son los mismos que los de "alcoxi inferior opcionalmente sustituido".
La porción "alcoxi(inferior)carbonilo" en "alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior", "alcoxi(inferior)carbonilalquenilo inferior" o "alcoxi(inferior)carbonilamino" es la misma que "alcoxi(inferior)carbonilo" definido antes.
El término "alquenilo inferior" representa alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, están incluidos vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares y estos tienen uno o más enlaces dobles en cualquiera de las posiciones posibles. Los sustituyentes para "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" son los mismos que para "alcoxi inferior opcionalmente sustituido".
La porción alquenilo inferior en "alcoxi(inferior)carbonilalquenilo inferior", "halogeno-alquenilo inferior", "alquenil(inferior)oxi", "alquenil-(inferior)oxicarbonilo" o "alquenil(inferior)amino" es la misma que "alquenilo inferior" definido antes.
Los sustituyentes para "alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido" son los mismos que para "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" anterior.
El término "alquinilo inferior" representa alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono. Específicamente, están incluidos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nonilo, decinilo y similares. Estos tienen uno o más enlaces triples en cualquiera de las posiciones posibles y pueden tener adicionalmente un enlace doble. Los sustituyentes para "alquinilo inferior opcionalmente sustituido" son los mismos que los de "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" anterior.
El término "acilo" representa acilo alifático que incluye acilo en cadena que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, muy preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y acilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, y aroílo. Específicamente, están incluidos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo, acriloílo, propiolilo, metacriloílo, crotonoílo, ciclohexanocarbonilo, benzoílo y similares. Los sustituyentes para "acilo opcionalmente sustituido" son los mismos que los de "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" y aroílo puede estar sustituido adicionalmente con alquilo inferior.
La porción acilo de "aciloxi" o "acilamino" es la misma que el "acilo" anteriormente identificado y los sustituyentes para "aciloxi opcionalmente sustituido" son los mismos que los de "acilo opcionalmente sustituido" anterior.
El término "cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. En cuanto a los sustituyentes para "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se ejemplifican alquilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, alcoxi inferior, arilo, heterociclilo y similares y el grupo cicloalquilo puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones posibles.
El término "cicloalquenilo" representa el grupo que tiene uno o más enlaces dobles en cualquiera de las posiciones posibles del grupo cicloalquilo anterior y están incluidos, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares. Los sustituyentes para "cicloalquenilo opcionalmente sustituido" son los mismos que para "cicloalquilo" anteriormente identificado.
En el término "amino opcionalmente sustituido" se incluyen amino sustituido y amino no sustituido y los sustituyentes ejemplificados son alquilo inferior opcionalmente sustituido con alquil(inferior)arilo etc.; alquenilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alquil(inferior)sulfonilo; alquil(inferior)arilsulfonilo; alcoxi(inferior)carbonilo; sulfamoílo, acilo opcionalmente sustituido con halógeno; carbamoílo y similares.
En el término "carbamoílo opcionalmente sustituido" se incluyen carbamoílo sustituido y carbamoílo no sustituido y los sustituyentes ejemplificados son alquilo inferior; alquil(inferior)sulfonilo; sulfamoílo, acilo opcionalmente sustituido con halógeno; amino y similares.
En el término "sulfamoílo opcionalmente sustituido" se incluyen sulfamoílo sustituido y sulfamoílo no sustituido y los sustituyentes ejemplificados son alquilo inferior opcionalmente sustituido con arilo; alquenilo inferior y similares.
En el término "arilo" se incluyen fenilo, naftilo, antrilo, indenilo, fenantrilo y similares. Los sustituyentes para "arilo opcionalmente sustituido" ejemplificados son alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno o carboxi; hidroxi; halógeno; alcoxi inferior; aciloxi inferior; carboxi; alcoxi(inferior)carbonilo; alqueniloxi(inferior)-carbonilo; amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alquil(inferior)sulfonilo, alquil(inferior)-carbonilo o acilo; guanidino; nitro; arilo; heterociclilo y similares y "arilo opcionalmente sustituido" puede estar sustituido con uno o más de estos sustituyentes en cualquiera de las posiciones posibles.
La porción arilo en "alquil(inferior)arilo", "halogenoarilo", "alcoxi(inferior)arilo", "arilsulfonilo", "arilalcoxi inferior", "alquil(inferior)arilsulfonilo", "heterociclilo sustituido con arilo", "aroílo" o "aroiloxi" es la misma que "arilo" anterior y los sustituyentes para "opcionalmente sustituido" también son los mismos que para "arilo opcionalmente sustituido" anterior.
El término "heterociclilo" representa un grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados arbitrariamente entre un grupo de O, S y N y se ejemplifican los grupos heterociclilo aromáticos de 5 ó 6 miembros tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, etc., heterociclilo aromáticos condensados tales como indolilo, carbazolilo, acridinilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiaziazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, etc., y heterociclilo alicíclicos tales como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatioranilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo etc. En cuanto a los sustituyentes para "heterociclilo opcionalmente sustituido" se ejemplifican alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, halógeno, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, alcoxi inferior, mercapto, alquil(inferior)tio, alquil(inferior)sulfonilo, arilo, heterociclilo y similares y el grupo heterociclilo puede estar sustituido con uno o más de estos sustituyentes en cualquiera de las posiciones posibles. La porción heterocíclica de "heterociclilo sustituido con arilo" es la misma que la del grupo "heterociclilo" anterior.
El término "anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más de O, S o NR^{15} y que puede estar opcionalmente sustituido" representa un anillo de 5 ó 6 miembros que está formado por R^{1} y R^{4}, R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{4} y R^{5}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y con los dos átomos de carbono que constituyen fenilo a los que están anclados los sustituyentes anteriores. Por ejemplo, los sustituyentes anteriores tomados juntos forman -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -O(CH_{2})_{m}O-, -O(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-, -S(CH_{2})_{m}S-, -S(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}S-, -NR^{15}(CH_{2})_{m}N
R^{15}-, -NR^{15}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}NR^{15}, -O(CH_{2})_{m}S-, -S(CH_{2})_{m}O-, -S(CH_{2})_{m}NR^{15}, -NR^{15}(CH_{2})_{m}S-, -O(CH_{2})_{m}NR^{15}, -NR^{15}(CH_{2})_{m}O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -NR^{15}-CH=CH-, -CH=CH-NR^{15}-, -S-CH=N, -N=
CH-S, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-CH=N, -N=CH-O, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -NR^{15}-CH=N-, -N=CH-NR^{15}-, -NR^{15}-N=CH-, -CH=N-NR^{15}-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -N=CH-N=CH-,
-CH=N-CH=N-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N- (m es 1 ó 2 y n es 2 ó 3) o similares y adicionalmente estos y los dos átomos de carbono que constituyen el grupo fenilo tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros. Estos anillos pueden estar sustituidos con uno o más de hidroxi; halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi(inferior)carbonilo o heterociclilo; alquenilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alquilideno inferior opcionalmente sustituido con halógeno; o similares. Los sustituyentes del "anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más de O o NR^{15} y que puede estar sustituido opcionalmente", el "anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} y que puede estar sustituido opcionalmente", y el "anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O y que puede estar sustituido opcionalmente" son los mismos a no ser que se defina de otro
modo.
El término "alquilideno inferior" representa alquilideno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, isopropilideno, vinilideno, metilidino y similares.
El término "R^{2}-R^{13} son todos hidrógeno, halógeno o ciano" representa, por ejemplo, el caso en el que R^{2}-R^{13} son iguales o diferentes e hidrógeno, halógeno o ciano. Por ejemplo, está incluido en caso en el que R^{2}-R^{13} son todos hidrógeno, en caso en el que todos ellos son halógeno, el caso en el que algunos son halógeno y los otros son hidrógeno, el caso en el que algunos son ciano y los otros son hidrógeno, en caso en el que algunos son halógeno, algunos son ciano y los otros son hidrógeno y similares.
En el término "compuesto (I)", "compuesto (I'')" o "compuesto (I''')" también se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos. En cuanto a la "sal farmacéuticamente aceptable", se ejemplifican las sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico y similares; las sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico y similares; las sales con bases orgánicas tales como amonio, trimetilamonio, trietilamonio, y similares; las sales como metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares y las sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y
similares.
Entre los compuestos de la presente invención se incluyen los hidratos y todos los estereoisómeros, por ejemplo, los atropisómeros etc. de los mismos.
Entre los compuestos de la presente invención se incluyen los profármacos de los mismos. El término "profármaco" significa un grupo de compuestos que son fácilmente cambiables por los compuestos (I) o (I'') que tienen actividades en los organismos vivientes. El profármaco se puede preparar mediante las reacciones usuales. En cuanto a los métodos usuales para producir los profármacos se ejemplifica la sustitución de hidroxi por aciloxi sustituido con carboxi, sulfo, amino, alquil(inferior)amino o similares, fosfonoxi o similares. Es preferible la sustitución de hidroxi anclado a R^{1} por -OCOCH_{2}CH_{2}COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH_{2}SO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OCOCH_{2}NMe_{2}-, -OCOPyr (Pyr es piridina) o similares.
En la presente memoria, el término "compuesto (I)" representa un grupo que comprende compuestos novedosos excluyendo el compuesto (I'), el término "compuesto (I'')" representa un grupo que comprende el compuesto (I) y compuestos conocidos y el término "compuesto (I''')" representa un grupo que comprende el compuesto (I) y el compuesto (I').
Todos los compuestos (I) y (I'') tienen un efecto supresor de la producción de IgE, un efecto inmunosupresor y/o un efecto antialérgico y son preferibles específicamente los siguientes compuestos.
En las fórmulas (I) y (''),
1) un compuesto donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada unoindependientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)-sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido o sulfamoílo opcionalmente sustituido,
X es -O-, -CH_{2}-, -NR^{14}- donde R^{14} es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o -S(O)_{p}- donde p es un entero de 0 a 2,
Y es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y
R^{1} y R^{4}, R^{1} y R^{2}, R^{8} y R^{9}, y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más de O o NR^{15},
2) un compuesto donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfonilo, formilo, amino opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfinilo, aciloxi, nitro, ciano, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo,
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido,
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alcoxi inferior opcionalmente sustituido,
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro o amino opcionalmente sustituido,
R^{5} es hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo o carboxi,
R^{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, nitro, formilo, amino o alquil(inferior)sulfoniloxi,
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, formilo o amino opcionalmente sustituido,
R^{9} es hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, carbamoílo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido,
R^{10} es hidrógeno o alcoxi inferior,
R^{11} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino opcionalmente sustituido,
R^{12} es hidrógeno,
R^{13} es hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino opcionalmente sustituido, y adicionalmente R^{13} puede ser hidrógeno en la fórmula (I''),
Y es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido e Y puede ser opcionalmente alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-, y
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
3) un compuesto donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfonilo, formilo, amino opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfinilo, aciloxi, nitro, ciano, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo, (referido de aquí en adelante como "R^{1} es R1-1") o R^{1} y R^{2} o R^{4} tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
preferiblemente R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{1} es R1-2") o R^{1} y R^{2} o R^{4} tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
más preferiblemente R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi(inferior)alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, alquenil(inferior)oxi, alquil(inferior)sulfoniloxi, amino, alquil(inferior)amino o alquenil(inferior)amino (referido de aquí en adelante como "R^{1} es R1-3") o R^{1} y R^{2} o R^{4} tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
muy preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, hidroxi, cloro, flúor, metoximetiloxi, benciloxi, 3-metil-2-buteniloxi, metanosulfoniloxi, amino, dimetilamino o 3-metil-2-butenilamino (referido de aquí en adelante como "R^{1} es R1-4") o R^{1} y R^{2} o R^{4} tomados juntos forman -OCH_{2}O- o -CH=CH-NH-,
4) un compuesto donde R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior o alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{2} es R2-1") o R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido, preferiblemente R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (referido de aquí en adelante como "R^{2} es R2-2"),
5) un compuesto donde R^{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alcoxi inferior opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{3} es R3-1"), preferiblemente R^{3} es hidrógeno o halógeno (referido de aquí en adelante como "R^{3} es R3-2"), más preferiblemente R^{3} es hidrógeno o flúor (referido de aquí en adelante como "R^{3} es R3-3"),
6) un compuesto donde R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{4} es R4-1"), o R^{4} y R^{1} tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
preferiblemente R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno (referido de aquí en adelante como ''R^{4} es R4-2''), o R^{4} y R^{1} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O-, (referido de aquí en adelante como "R^{4} es R4-2"),
7) un compuesto donde R^{5} es hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo o carboxi (referido de aquí en adelante como "R^{5} es R5-1"), preferiblemente R^{5} es hidrógeno, alcoxi(inferior)-carbonilo o carboxi (referido de aquí en adelante como "R^{5} es R5-2"), más preferiblemente R^{5} es hidrógeno (referido de aquí en adelante como "R^{5} es R5-3"),
8) un compuesto donde R^{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, nitro, formilo, amino o alquil(inferior)sulfoniloxi (referido de aquí en adelante como "R^{6} es R6-1"),
preferiblemente R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior o halógeno (referido de aquí en adelante como "R^{6} es R6-2"),
más preferiblemente R^{6} es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno (referido de aquí en adelante como "R^{6} es R6-3"),
9) un compuesto donde R^{7} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, formilo o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{7} es R7-1"),
preferiblemente R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior (referido de aquí en adelante como "R^{7} es R7-2"),
10) un compuesto donde R^{8} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, formilo o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{8} es R8-1"), o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O y que puede estar opcionalmente sustituido,
preferiblemente R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior (referido de aquí en adelante como "R^{8} es R8-2"),
11) un compuesto donde R^{9} es hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, carbamoílo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{9} es R9-1") o R^{9} y R^{8} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O y que puede estar opcionalmente sustituido,
preferiblemente R^{9} es hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, carbamoílo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{9} es R9-2"),
más preferiblemente R^{9} es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonilalquenilo inferior, alcoxi(inferior)alcoxi inferior, alquil(inferior)sulfoniloxi, dialquil-(inferior)carbamoílo o amino (referido de aquí en adelante como "R^{9} es R9-3"),
muy preferiblemente R^{9} es hidrógeno, hidroxi, metilo, hidroximetilo, etoxicarbonilvinilo, metoximetiloxi, metanosulfonilo, dimetilcarbamoílo, carboxi, metoxicarbonilo o amino (referido de aquí en adelante como "R^{9} es R9-4"),
12) un compuesto donde R^{10} es hidrógeno o alcoxi inferior (referido de aquí en adelante como "R^{10} es R10-1"), preferiblemente R^{10} es hidrógeno (referido de aquí en adelante como "R^{10} es R10-2"),
13) un compuesto donde R^{11} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino (referido de aquí en adelante como "R^{11} es R11-1") o R^{11} y -X-Y tomados juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido con alquenilo inferior, halogenoalquenilo inferior o similares,
preferiblemente R^{11} es hidrógeno o halógeno (referido de aquí en adelante como "R^{11} es R11-2"),
14) un compuesto donde R^{12} es hidrógeno,
15) un compuesto donde R^{13} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{13} es R13-1") o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido con alquenilo inferior, halogenoalquenilo inferior o similares,
preferiblemente R^{13} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "R^{13} es R13-2"),
más preferiblemente R^{13} es hidroxi; halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi(inferior)carbonilo o alcoxi inferior; alquenil(inferior)oxi opcionalmente sustituido con halógeno; aroiloxi; alquil(inferior)sulfoniloxi; formilo o amino (referido de aquí en adelante como "R^{13} es R13-3"),
muy preferiblemente R^{13} es hidroxi, flúor, metilo, hidroximetilo, yodometilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, etoxicarbonilmetiloxi, metoximetiloxi, clorobuteniloxi, bromopropeniloxi, cloropropeniloxi, bromobuteniloxi, dicloropropeniloxi, etoxicarbonilo, benzoiloxi, metanosulfoniloxi, formilo o amino (referido de aquí en adelante como "R^{13} es R13-4"),
16) un compuesto donde X es -O-, -NR^{14}- o -S(O)_{p}- donde p es un entero de 0 a 2 (referido de aquí en adelante como "X es X1"), o X, R^{13} e Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O ó NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
preferiblemente X es -O-, -NH-, -NMe- o -SO_{2}- (referido de aquí en adelante como "X es X2"),
más preferiblemente X es -O-, -NH- o -NMe- (referido de aquí en adelante como "X es X3"),
muy preferiblemente X es -O-,
17) un compuesto donde Y es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)sulfonilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alcoxi(inferior)carbonilo o acilo opcionalmente sustituido (referido de aquí en adelante como "Y es Y1"), o Y, R^{13} y X tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
preferiblemente Y es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; hidroxi; amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior; alcoxi inferior; carboxi; alcoxi(inferior)carbonilo; acilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; ciano; imino opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, carboxialcoxi inferior, arilalcoxi inferior o heterociclilo; hidrazono opcionalmentte sustituido con carbamoílo alcoxi(inferior)carbonilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o amino; tiocarbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; arilo opcionalmente sustituido con amino (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, acilo, alcoxi(inferior)carbonilo o alquil(inferior)sulfonilo, nitro, aciloxi, alquilo inferior (opcionalmente sustituido con halógeno o carboxi), halógeno, alcoxi inferior, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, alquenil(inferior)oxicarbonilo o guanidino; o heterociclilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo inferior;
alquenilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alcoxi(inferior)carbonilo o heterociclilo sustituido con arilo; alquinilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; o cicloalquenilo (referido de aquí en adelante como "Y es Y2"),
más preferiblemente Y es alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi(inferior)carbonilo, arilo, alquil(inferior)arilo, halogenoarilo, alcoxi(inferior)-arilo, heterociclilo o acilo; o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o arilo (referido de aquí en adelante como "Y es Y3"),
muy preferiblemente Y es isopropilo, etoxicarbonilmetilo, bencilo, metilfenilmetilo, fluorofenilmetilo, diclorofenilmetilo, metoxifenilmetilo, piridilmetilo, benzoilmetilo, propenilo, metilpropenilo, metilbutenilo, hidroximetilbutenilo, pentenilo, metilpentenilo, dimetiloctadienilo, cloropropenilo, dicloropropenilo, bromopropenilo, dibromopropenilo, fluoropropenilo, difluoropropenilo, butenilo, bromobutenilo, clorobutenilo, o fenilpropenilo (referido de aquí en adelante como "Y es Y4"),
18) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-1, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-1, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-1, X es X1 e Y es Y1, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
19) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-1, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-1, R^{9} es R9-1, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X1 e Y es Y1, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
20) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-1, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-1, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
21) un compuesto donde R^{1} es R1-1, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X1 e Y es Y1, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
22) un compuesto donde R^{1} es R1-1, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-1, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
23) un compuesto donde R^{1} es R1-1, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-1, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
24) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
25) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-1, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
26) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-1, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
27) un compuesto donde R^{1} es R1-1, R^{2} es R2-1, R^{3} es R3-1, R^{4} es R4-1, R^{5} es R5-1, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-1, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-1, R^{11} es R11-1, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X1 e Y es Y2, y R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido antes y que puede estar opcionalmente sustituido,
28) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
29) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
30) un compuesto donde R^{1} es R1-4, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O-,
31) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
32) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-4, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
33) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados jjuntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
34) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-4, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
35) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
36) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
37) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
38) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
39) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y2, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
40) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-3, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
41) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
42) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O-,
43) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-2, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-2, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O-,
44) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-3, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-2, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-2, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O-,
45) un compuesto donde R^{1} es R1-2, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-3, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-3, R^{6} es R6-2, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X2 e Y es Y3, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
46) un compuesto donde R^{1} es R1-3, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-3, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-3, R^{6} es R6-3, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-3, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-3, X es X3 e Y es Y4, y R^{1} y R^{4}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O-,
47) un compuesto donde R^{1} es R1-4, R^{2} es R2-2, R^{3} es R3-3, R^{4} es R4-2, R^{5} es R5-3, R^{6} es R6-3, R^{7} es R7-2, R^{8} es R8-2, R^{9} es R9-4, R^{10} es R10-2, R^{11} es R11-2, R^{12} es hidrógeno, R^{13} es R13-4, X es X3 e Y es Y4, y R^{1} y R^{4} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}O- y R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar -OCH_{2}CH_{2}O-,
48) un compuesto donde el anillo de benceno que está sustituido con R^{1} - R^{5} es
16
49) un compuesto donde el anillo de benceno que está sustituido con R^{6} - R^{9} es
17
50) un compuesto donde el anillo de benceno que está sustituido con R^{10} - R^{13} es
18
51) un compuesto donde Y es -CH_{2}CH=CMe_{2}, -(CH_{2})_{2}CH=CMe_{2}, -CH_{2}CH=CCl_{2}, -CH_{2}CH=CBr_{2}, -CH_{2}CH=CF_{2}, -CH_{2}CH=CHMe, -CH_{2}CH=CMeCH_{2}OH, -CH_{2}C\equivCMe, CH_{2}C_{6}H_{4}-4-Me, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -CH_{2}CH_{2}CHMe_{2} o -Me,
52) un compuesto donde -X-Y es -OCH_{2}CH=CMe_{2}, -O(CH_{2})_{2}CH=CMe_{2}, -OCH_{2}CH=CCl_{2}, -OCH_{2}CH=CBr_{2},
-OCH_{2}CH=CF_{2}, -OCH_{2}C\equivCMe, -OCH_{2}C_{6}H_{4}-4-Me, -OCH_{2}C_{6}H_{5}, -NHCH_{2}CH=CMe_{2}, -N(Me)CH_{2}CH=CMe_{2}, -NHC
H_{2}CH_{2}CHMe_{2}-, -NHCH_{2}\equivCH, o -NMe_{2}, o
53) un compuesto donde al menos siete de los sustituyentes de R^{1} - R^{13} son hidrógeno, preferiblemente al menos ocho son hidrógeno, más preferiblemente al menos nueve son hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus profármacos.
Un procedimiento para producir el compuesto (I''') es el siguiente.
Procedimiento para producir el compuesto (I''')
Procedimiento a
El compuesto (I''') puede ser producido mediante la reacción de un compuesto de borano de fórmula (II) y (II') acoplado a un derivado de bifenilo de fórmula (III) y (III') respectivamente, como se muestra más abajo.
19
donde R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la fórmula (I''') anterior, y A y Z son los mismos que se han definido en las fórmulas (II) y (III) anteriores, o
20 
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donde R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la fórmula (I''') anterior, y A y Z son los mismos que se han definido en las fórmulas (II) y (III) anteriores.
Los compuestos (II) y (II') se hacen reaccionar con los compuesto (III) y (III') respectivamente en un sistema mixto de un disolvente apropiado tal como benceno, tolueno, dimetilformamida, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metano o similares y agua o en un sistema anhidro en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(OAc)_{2}, PdCl_{2}(CH_{3}CN)_{2} o similares, preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4}, en condiciones alcalinas (por ejemplo, mediante K_{3}PO_{4}, NaHCO_{3}, NaOEt, Na_{2}CO_{3}, Et_{4}NCl, Ba(OH)_{2}, Cs_{2}CO_{3}, CsF, NaOH, Ag_{2}CO_{3} o similares) a la temperatura ambiente o calentando durante varias decenas de minutos a varias decenas de horas para obtener el compuesto (I''').
Uno de los sustituyentes A y Z de los compuestos que se van a hacer reaccionar puede ser cualquiera de los grupos borano que son aplicables a la Reacción de Suzuki (Chemical Communication 1979, 866, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 1993, Vol. 51, Núm. 11, 91-100) y es preferible dihidroxiborano. El otro puede ser cualquiera de los grupos eliminables que son aplicables en la Reacción de Suzuki, por ejemplo, halógeno, -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4, o similares. Específicamente, es preferible halógeno, trifluoro-metanosulfoniloxi (referido de aquí en adelante como OTf) o similares y es más preferible bromo, yodo u OTf.
Los sustituyentes R^{1}-R^{13} y -X-Y de los compuestos (II), (III), (II') y (III') pueden ser cualquiera de los grupos que no afecten a la Reacción de Suzuki, por ejemplo, grupos cualesquiera diferentes de halógeno y -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4.
Por ejemplo, Y puede ser alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, Y puede ser alcoxi inferior opcionalmente sustituido cuando X es
-CH_{2}- e Y puede ser alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-. Incluso si R^{1}-R^{13} o Y es halógeno, estas reacciones se pueden llevar a cabo sin dificultad cuando la reactividad del sustituyente A con el sustituyente Z es mayor que la de un halógeno con cualquiera de los sustituyentes A y Z.
Incluso si uno de R^{1}-R^{13} y -X-Y es hidroxi, las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo preferiblemente tras la protección del grupo hidroxi con un grupo protector de hidroxi habitual (por ejemplo, metoximetilo, bencilo, t-butildimetilsililo, metano-sulfonilo, p-toluenosulfonilo o similares), seguido de su eliminación mediante métodos habituales.
En cuanto a los procedimientos para producir el compuesto (I'''), la Reacción de Suzuki mencionada anteriormente es muy preferible en vista de la eficacia y la facilidad pero se pueden utilizar silicio, cinc, estaño o similares en lugar del grupo borano en el esquema anterior.
Por ejemplo, en el caso en el que uno de A y Z sea -SiR^{17}_{3-r}(Hal)_{r} donde R^{17} es independientemente alquilo inferior, Hal es halógeno y r es un entero de 1 a 3 y el otro es halógeno o -SO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio habitual (Synlett (1991) 845-853, J. Org. Chem. 1996, 61, 7232-7233). Los ejemplos de los catalizadores de paladio preferibles son (i-Pr_{3}P)_{2}PdCl_{2}, [(dcpe)PdCl_{2}](dcpe=Cy_{2}CH_{2}CH_{2}PCy_{2}), (\eta^{3}-C_{3}H_{5}PdCl)_{2} y similares.
Incluso en el caso en el que uno de A y Z es -SnR^{18}_{3} donde cada uno de R^{18} es independientemente alquilo inferior y el otro es halógeno, acetiloxi o -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4, se puede obtener un compuesto objetivo utilizando un catalizador de paladio habitual (preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4} o similares) (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508-524).
En el caso en el que uno de A y Z es -Zn(Hal) donde Hal es halógeno y el otro es halógeno, se puede obtener un compuesto objetivo (Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348). Es aplicable cualquier catalizador de paladio habitual y se ejemplifican Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(dppf), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PdCl_{2}(P(o-Tolil)_{3})_{2}, Pd(OAc)_{2} y similares como ejemplos preferibles.
Todas estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares) a temperatura ambiente o con calentamiento durante varias decenas de minutos a varias decenas de horas.
Procedimiento para producir el compuesto (I''')
Procedimiento b
En cuanto a otros procedimientos para producir el compuesto (I'''), también es aplicable el siguiente procedimiento en el que los compuestos de fórmulas (IV), (V) y (VI) están acoplados.
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donde R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en las fórmulas (I), (II) y (III) y A^{1}, A^{2}, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido en los A y Z anteriores, respectivamente. La reactividad de A^{1} es superior o igual a la de A^{2} en el compuesto (IV) y la reactividad de A^{2} es superior o igual que la de A^{1} en el compuesto (IV').
Para la producción del compuesto (I''') mediante el procedimiento anterior el compuesto (IV) se puede hacer reaccionar con el compuesto (V), seguido de la reacción con el compuesto (VI) sin aislamiento. El compuesto objetivo puede ser obtenido también mediante un procedimiento en el que se hace reaccionar el compuesto (IV') con el compuesto (VI), seguido de la reacción con el compuesto (V).
Puesto que las reacciones de los sustituyentes A^{1} y Z^{1} y de los sustituyentes A^{2} y Z^{2} son necesarias para obtener el compuesto objetivo, la reactividad del sustituyente A^{1} y la de A^{2} deben ser diferentes. Un ejemplo preferible es la combinación en la que A^{1} es yodo y A^{2} es bromo o -OTf en el compuesto (IV). A la inversa en el compuesto (IV') son preferibles yodo para A^{2} y bromo o -OTf para A^{1}. En el caso en el que el compuesto (IV) o (IV') sea un compuesto asimétrico, se obtiene el compuesto objetivo incluso si A^{1} y A^{2} son el mismo grupo.
Los sustituyentes Z^{1} y Z^{2} pueden ser un grupo igual o diferentes.
Las diferentes otras condiciones de este procedimiento son las mismas que las del "Procedimiento a".
En los compuestos anteriores, los sustituyentes R^{1}-R^{13} pueden ser cualquiera de los grupos que no afecten a la reacción (por ejemplo, un grupo distinto de halógeno y -SO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4) o cualquiera de losgrupos que no afecten a la reacción y sean cambiables por R^{1}-R^{13} mediante una reacción habitual. En el último caso los sustituyentes pueden ser cambiados por R^{1}-R^{13} en las etapas adecuadas según la reacción de cada compuesto.
Por ejemplo, en el caso en el que un sustituyente sea formilo y un sustituyente objetivo sea hidroxi, después de cambiar el sustituyente a formiloxi mediante la reacción de Baeyer-Villiger etc., se puede llevar a cabo una reacción de hidrólisis usual en condiciones ácidas o alcalinas. Específicamente, se hace reaccionar un compuesto que tiene formilo con un peroxiácido tal como ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, ácido trifluoroperacético, peróxido de hidrógeno o similares en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, benceno o similares a -20ºC o calentando durante varios minutos a varias decenas de horas, seguido de la hidrólisis del compuesto obtenido que tiene formiloxi en condiciones ácidas (por ejemplo, calentando con ácido clorhídrico) o en condiciones alcalinas (por ejemplo, calentando con hidróxido de sodio).
En el caso en el que un sustituyente sea formilo y un sustituyente objetivo sea hidroximetilo, se puede hacer reaccionar el compuesto que tiene formilo con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de cinc, borohidruro de trietil litio, hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o similares en un disolvente (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, dietilenglicol, dimetoxietano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, ciclohexano o similares) que sea adecuado para el agente reductor de -20ºC a 80ºC, preferiblemente enfriando con hielo o a la temperatura ambiente, durante varias decenas de minutos a varias horas.
En el caso en el que un sustituyente sea formilo y un sustituyente objetivo sea alquenilo que tiene átomos de carbono adicionales, se puede obtener un compuesto objetivo mediante la Reacción de Wittig (Organic Reaction, 1965, vol. 14, pág. 270).
En el caso en el que un sustituyente sea formilo y un sustituyente objetivo sea carboxi, el compuesto que tiene formilo se puede hacer reaccionar con un agente oxidante tal como clorito de sodio, el Reactivo de Jones, anhídrido crómico o similares en un disolvente tal como t-butanol, acetona o similares que sea adecuado para el agente oxidante a 0ºC o calentando durante varias horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente mediante la adición de 2-metil-2-buteno, dihidrogenofosfato de sodio o similares si fuera necesario.
En el caso en el que un sustituyente sea hidroxi y un sustituyente objetivo sea alcoxi inferior sustituido, el compuesto que tiene hidroxi se puede hacer reaccionar con un agente alquilante apropiado en presencia de una base tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, carbonato de calcio o similares en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo o similares. Específicamente, la reacción de un compuesto que tiene hidroxi con un compuesto halogenado apropiado tal como yodoacetato de metilo, cloroacetato de etilo, cloroacetato de propilo o similares para dar un compuesto cuyo sustituyente es alcoxicarbonilalcoxi inferior.
En el caso en el que un sustituyente sea carboxi y un sustituyente objetivo sea carbamoílo, el compuesto que tiene carboxi puede ser carbamoilado con una amina tal como amoníaco, dimetilamina o similares a 0ºC o calentando durante varios minutos a varias horas en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano o similares, si fuera necesario tras la activación con un agente activador tal como cloruro de tionilo, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido de ácido, un éster activado o similares.
En el caso en el que un sustituyente sea hidrógeno y un sustituyente objetivo sea halógeno, el compuesto que tiene hidrógeno puede ser halogenado con un agente halogenante utilizado generalmente (por ejemplo, bromo, cloro, yodo, cloruro de sulfurilo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o similares) en un disolvente adecuado tal como cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, nitrometano, ácido acético, anhídrido acético o similares, si fuera necesario en presencia de un catalizador tal como un ácido de Lewis, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o similares a -20ºC o calentando durante varios minutos a varias decenas de horas.
El compuesto (I) puede ser obtenido mediante una reacción del compuesto (II) que tiene un sustituyente -X-Y con el compuesto (III) o una reacción del compuesto (III') que tiene un sustituyente -X-Y con el compuesto (II'). Adicionalmente, el compuesto (I) puede ser obtenido también mediante una reacción del compuesto (II) o (III') que tiene un sustituyente -W que es convertible en un sustituyente -X-Y con el compuesto (III) o (II'), seguido de una conversión del sustituyente -W en un sustituyente -X-Y.
Por ejemplo, en el caso de un compuesto en el que -W es hidroxi o hidroxi protegido, se puede introducir un sustituyente tal como alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi inferior o similares mediante una reacción habitual.
Concretamente, para obtener un compuesto en el que X es -O-, se sintetiza un compuesto en el que -W es hidroxi y se disuelve en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, benceno, dioxano, acetonitrilo o similares), seguido de la adición de una base tal como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, carbonato de calcio o similares) o aminas terciarias tales como trietilamina y similares. A la sustancia reaccionante se añade un compuesto Y-V donde V es halógeno o -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4 (por ejemplo, bromuro de fenilo, bromuro de ciclohexenilo, bromuro de cinamilo, 1-bromo-2-penteno, bromuro de geranilo, 5-bromo-2-metil-2-penteno, 1,3-dicloro-2-buteno, 3-cloropropino, triflato de prenilo, triflato de ciclohexenilo, 1,3-tricloropropeno o similares) a -20ºC o calentando durante varios minutos a varias decenas de horas para obtener un compuesto objetivo en el que -W ha sido convertido en -O-Y.
Para obtener el compuesto en el que X es -CH_{2}-, -NR^{14}- o -S-, se hace reaccionar un compuesto donde -W es hidroxi con anhídrido trifluorometanosulfónico etc. en un disolvente tal como diclorometano anhidro, cloroformo, tetracloruro de carbono o similares en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o similares para obtener un triflato. Después, el compuesto obtenido se hace reaccionar con -Y-V' donde V' es -CH_{2}ZnI, -SH, -NHR^{14} en presencia de un catalizador tal como paladio, níquel o similares en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, dimetoxietano o similares para dar un compuesto objetivo.
En el caso en el que X es NR^{14}, se puede hacer reaccionar un compuesto en el que W es NH_{2} con una cetona o un aldehído en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, metanol o similares, seguido de la reducción con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrocloruro de cinc o similares o mediante reducción catalítica para obtener un compuesto objetivo.
Una reacción usual de un compuesto en el que W es NH_{2} con Y-V'' donde Y es acilo, alquil(inferior)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido y V'' es un grupo eliminable tal como halógeno produce un compuesto en el que -X-Y es -NH-Y.
Para obtener un compuesto en el que X es -SO- o -SO_{2}- se puede oxidar un compuesto en el que X es -S- sintetizado mediante el procedimiento anteriormente mencionado con un agente oxidante habitual tal como ácido m-cloroperbenzóico.
El compuesto de la presente invención en el que -X-Y es alqueniloxi inferior se disuelve en un disolvente tal como etanol, acetato de etilo o similares y se hidrogena con un catalizador tal como polvo de Pd-carbono, platino, rodio, rutenilo, níquel o similares para dar un compuesto en el que -X-Y es alcoxi inferior.
La reacción de un compuesto en el que -X-Y es alqueniloxi inferior con ácido m-cloroperbenzóico o similares en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, t-butanol o similares produce un compuesto en el que -X-Y es alcoxi inferior epoxidado.
En el caso en el que un compuesto tenga un sustituyente que interfiera en la reacción, el sustituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado de antemano y el grupo protector puede ser suprimido en una etapa adecuada mediante un método usual. Por ejemplo, si en la reacción interfiere hidroxi, el grupo hidroxi se puede proteger con metoximetilo, metanosulfonilo, benceno, trifluorometanosulfonilo, t-butildimetilsililo o similares, seguido de desprotección en una etapa adecuada.
Por ejemplo para la protección de un grupo hidroxi con metanosulfonilo, se puede hacer reaccionar un compuesto que tenga hidroxi con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o similares en presencia de una base tal como trietilamina, piridina o similares enfriando con hielo o a la temperatura ambiente durante varias horas. El compuesto protegido se puede desproteger con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una solución acuosa de los mismos, metóxido de sodio, bromuro de etilmagnesio 1-4 N o similares en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o similares a la temperatura ambiente o calentando durante varias decenas de minutos a varias horas.
Cuando se utiliza metoximetilo como grupo protector de hidroxi, se puede hacer reaccionar un compuesto que tenga hidroxi con éter clorometilmetílico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o similares en presencia de hidruro de sodio, diisopropiletilamina o similares para obtener un compuesto que tiene un grupo hidroxi protegido. El compuesto se puede someter a una reacción de desprotección habitual con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares en un disolvente tal como metanol, tetrahidrofurano, ácido acético o similares para la desprotección.
Cuando se utiliza t-butildimetilsililo como grupo protector, se puede hacer reaccionar un compuesto que tenga hidroxi con cloruro de t-butildimetilsililo, triflato de t-butildimetilsililo o similares en un disolvente tal como dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano o similares en presencia de imidazol, trietilamina, 2,6-lutidina o similares. Para la reacción de desprotección se puede hacer reaccionar el compuesto protegido con fluoruro de tetrabutilamonio o similares en un disolvente tal como tetrahidrofurano o similares.
Los dos compuestos conocidos y los compuestos que son producidos mediante el siguiente procedimiento pueden ser utilizados como compuestos (III) y (III') en el esquema anterior.
22
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Los compuestos conocidos (VIII) y (IX), o (VIII') y (IX') donde A y Z son grupos que pueden ser sometidos a una reacción de acoplamiento mediante la Reacción de Suzuki entre sí; por ejemplo, uno es un borano tal como dihidroxiborano, dialcoxi(inferior)borano o similares y el otro es un halógeno o -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es un entero de 0 a 4; D es un grupo distinto de halógeno y -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1}) donde q es el mismo que se ha definido antes se hacen reaccionar mediante el mismo método que antes para obtener un compuesto (VII) o (VII').
Como se ha descrito antes, en lugar de un compuesto que tiene borano, se puede utilizar un compuesto que tenga -SiR^{17}_{3-r}(Hal)_{r} donde cada R^{17} es independientemente alquilo inferior, Hal es halógeno y r es un entero de 1 a 3,
-SnR^{18}_{3} donde cada R^{18} es independientemente alquilo inferior o -Zn(Hal) donde Hal es halógeno para una reacción para obtener un compuesto objetivo.
Después, un sustituyente D es convertido en un sustituyente A que sea aplicable a la Reacción de Suzuki.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto en el que D es hidrógeno con un agente halogenante tal como bromo, cloro, yodo, cloruro de sulfurilo, N-bromosuccinimida o similares en un disolvente adecuado tal como ácido acético, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, agua, ácido acético-acetato de sodio o similares a -20ºC o calentando durante varios minutos a varias decenas de horas para dar un compuesto objetivo donde A es
halógeno.
Un compuesto en el que D es hidroxi protegido se puede hacer reaccionar con un agente trifluorometanosulfonante tal como anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de trifluorometano-sulfonilo o similares en un disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o benceno en presencia de una base tal como piridina o trietilamina a -20ºC o calentando durante varios minutos a varias decenas de horas para dar un compuesto objetivo en el que A es OTf.
Un compuesto de la presente invención obtenido de este modo puede ser convertido en un profármaco del mismo. Se puede utilizar cualquier método para la conversión en un profármaco. Por ejemplo, el grupo hidroxi o amino que están anclado a un compuesto de la presente invención en cualquier posición puede ser sustituido por un grupo habitual para un profármaco. Un ejemplo para la conversión en un profármaco es la sustitución de un grupo hidroxi por aciloxi sustituido con carboxi, sulfo, amino, alquil(inferior)amino o similares, fosfonoxi etc. Es preferible la sustitución de hidroxi por R^{1} con -OCOCH_{2}CH_{2}COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH_{2}SO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OCOCH_{2}NMe_{2}, -OCO-Pyr donde Pyr es piridina o similares.
Un supresor selectivo de la producción de IgE de la presente invención comprende un compuesto que suprime la producción de IgE en un proceso desde la diferenciación de una célula B madura en una célula productora de anticuerpos a la producción de un anticuerpo y que no suprime o suprime débilmente la producción de inmunoglobulinas IgG, IgM y/o IgA que son producidas al mismo tiempo.
El término "suprime la producción de IgE en un proceso desde la diferenciación de una célula B madura en una célula productora de anticuerpos a la producción de un anticuerpo" significa que suprime la producción de IgE inhibiendo uno de los siguientes procesos.
1) Un procedimiento en el que las células B maduras son activadas mediante diferentes factores tales como las citoquinas, esto es IL-4, IL-5, etc., anticuerpo anti-CD40 o similares,
2) Un procedimiento en el que las células B activadas se diferencian a células productoras de anticuerpos tales como células plasmáticas etc. (concretamente, un procedimiento de cambio de células B activadas a células productoras de anticuerpo de la clase IgE) y/o
3) Un procedimiento en el que las células productoras de anticuerpo producen inmunoglobulinas (específicamente un procedimiento de producción de IgE)
En la inhibición de "un procedimiento en el que la célula B madura es activada por diferentes factores" en el procedimiento 1) no se incluye la inhibición de un procedimiento en el que los factores son producidos a partir de otras células y similares.
El término "suprime la producción de IgE y no suprime o suprime débilmente la producción de las inmunoglobulinas IgE, IgM y/o IgA que son producidas al mismo tiempo" significa que la producción de IgE es suprimida suficientemente como para suprimir las reacciones alérgicas y que la producción de IgG, IgM y/o IgA no es suprimida tan potentemente como para afectar severamente a un sistema inmune que tenga que ver con la protección del organismo bajo la condición de que la IgE y una o más de IgG, IgM e IgA puedan ser producidas al mismo tiempo. En otras palabras,
\ding{172} La supresión de la producción de IgE es 5.000 veces, preferiblemente 10.000 veces, más preferiblemente 15.000 veces, muy preferiblemente 20.000 veces o más potente que la producción de IgG, IgM y/o IgA y/o
\ding{173} La producción de IgG, IgM y/o IgA no es suprimida a menos del 50% ni siquiera a 5.000 veces, preferiblemente 10.000 veces, más preferiblemente 15.000 veces, muy preferiblemente 20.000 veces la concentración a la cual está suprimida la producción de IgE en comparación con aquella en ausencia de supresor.
El término "la concentración a la cual está suprimida al 50% de la producción de IgE en comparación con aquella en ausencia de supresor" significa una concentración a la cual la producción de IgE está limitada al 50% de la producción en ausencia o sin la administración del supresor selectivo de la producción de IgE de la presente invención en las condiciones en las que puede ser producida la IgE. El supresor es útil como medicamento cuando tiene selectividad para la IgE en comparación con al menos una de IgE, IgM o IgA, preferiblemente con todas ellas.
El supresor selectivo de la producción de IgE de la presente invención suprime el 90% o más de la producción de IgE en comparación con aquella sin la administración del supresor a una dosis a la que el supresor no suprima o suprima débilmente la producción de IgM, IgG y/o IgA cuando el supresor se administra a un mamífero, entre los que se incluyen los humanos, sensibilizado mediante un alergeno. El término "alergeno" significa cualquier sustancia que pueda inducir la producción de IgE y una reacción alérgica. Los ejemplos clínicos son el polen, los ácaros, el polvo doméstico, la albúmina, la leche, la soja, etc. y los ejemplos experimentales son la ovoalbúmina, la gammaglobulina bovina, la seralbúmina bovina, una proteína antigénica de polen de cedro (Cryj I y Cryj II), una proteína antigénica de ácaro (Derf I y Derf II) etc. El término "una dosis a la que el supresor no suprima o suprima débilmente la producción de IgM, IgG y/o IgA" significa la dosificación a la cual la tasa de supresión de IgG, IgM y/o IgA es un 10% o menos, preferiblemente un 5% o menos, más preferiblemente un 3% o menos en comparación con la producida sin la administración del supresor selectivo de la producción de IgE de la presente invención.
El supresor selectivo de la producción de IgE de la presente invención suprime la infiltración de una célula inflamatoria en un tejido. En el término "célula inflamatoria" se incluyen la totalidad de los linfocitos, los eosinófilos, los neutrófilos y los macrófagos, y son preferibles los eosinófilos y/o los neutrófilos.
El efecto del supresor selectivo sobre la producción de IgE de la presente invención es potente por su acción directa sobre las células B. Puesto que el supresor no afecta la inmunidad humoral relativa a la reacción de protección biológica, tiene muchas ventajas, por ejemplo, pocos efectos secundarios como infecciones etc.,
Todos los compuestos que tienen el efecto anterior son útiles como inmunosupresor prescindiendo de la estructura y uno de los ejemplos es el compuesto (I) o (I') de la presente invención.
Entre los compuestos de la presente invención también se incluyen aquellos que tienen el efecto supresor sobre una reacción con mitógeno y/o una reacción con citoquina.
Específicamente, los compuestos tienen un potente efecto antiproliferativo sobre las células T y/o B y/o un efecto supresor sobre la producción de IL-5 y/o IL-4. Suprimen selectivamente la producción de IL-4 y/o IL-5 y no suprimen la producción de IL-2.
El inmunosupresor o agente antialérgico de la presente invención es útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas tales como los síntomas de rechazo de un trasplante de órganos o tejidos, la reacción injerto frente a huésped que está ocasionada por el trasplante de médula ósea, las enfermedades alérgicas atópicas (por ejemplo, el asma bronquial, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y similares), el síndrome hipereosinófilo, la conjuntivitis alérgica, el lupus eritematoso generalizado, la polimiositis, la dermatomiositis, la escleriasis, MCTD, la artritis reumatoide crónica, la enfermedad inflamatoria del intestino, la lesión ocasionada por isquemia-reperfusión, la polinosis, la rinitis alérgica, la urticaria, la psoriasis y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención se administra como inmunosupresor y/o agente antialérgico, puede ser administrado con seguridad tanto oralmente como parenteralmente. En el caso de la administración oral, ésta puede ser en cualquiera de las formas habituales tales como tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, píldoras, soluciones, suspensiones, jarabes, tabletas bucales, tabletas sublinguales y similares para la administración. Cuando el compuesto se administra parenteralmente, es preferible cualquiera de las formas habituales, por ejemplo, inyectables tales como inyectables intravenosos e inyectables intramusculares, supositorios, agentes endérmicos, vapores y similares. Es particularmente preferible la administración oral.
La composición farmacéutica puede ser manufacturada mezclando una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención con diferentes ingredientes farmacéuticos adecuados para la forma de administración, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, lubricantes, diluyentes y similares. Cuando la composición es para un inyectable, el ingrediente activo puede ser esterilizado con un portador adecuado para dar una composición farmacéutica.
Específicamente, entre los ejemplos de los excipientes se incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, carbonato de calcio, celulosa cristalina y similares, entre los ejemplos de los aglutinantes se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona y similares, entre los ejemplos de los disgregantes se incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón, alginato de sodio, agar, laurilsulfato de sodio y similares, y entre los ejemplos de los lubricantes se incluyen talco, estearato de magnesio, macrogol y similares. El aceite de cacao, el macrogol, la metilcelulosa y similares pueden ser utilizados como sustancias de base para supositorios. Cuando la composición se manufactura en forma de soluciones, inyectables emulsionados o inyectables suspendidos, se pueden añadir aceleradores de la disolución, agentes suspensores, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, agentes isotónicos y similares. Para la administración oral, se pueden añadir agentes edulcorantes, aromas y similares.
Si bien la dosis del compuesto de la presente invención como inmunosupresor y/o agente antialérgico debe ser determinada considerando la edad y el peso corporal del paciente, el tipo y grado de las enfermedades, la ruta de administración o similares, una dosificación oral usual para adultos humanos es de 0,05 - 100 mg/kg/día y la dosis preferible es de 0,1 - 10 mg/kg/día. En el caso en el que se administra parenteralmente, si bien la dosis varía mucho con las rutas de administración, una dosificación usual es de 0,005 - 10 mg/kg/día, preferiblemente 0,01 - 1 mg/kg/día. La dosis puede ser administrada en una o algunas administraciones separadas.
La presente invención se explica adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos y Experimentos, que no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Las abreviaturas que se utilizan en los Ejemplos significan lo siguiente.
Bn bencilo
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
MCPBA ácido m-cloroperbenzóico
MOM metoximetilo
Ms metanosulfonilo
Py piridilo
TBS t-butildimetilsililo
Tf trifluorometanosulfonilo
Ts p-toluenosulfonilo
Ejemplo 1 Síntesis de los compuestos (I-1), (I-2) y (I-3)
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Etapa 1
Síntesis del compuesto 1
A 300 ml de una solución de 10,63 g (22,08 mmoles) de un compuesto (III-1) en 1,2-dimetoxietano se añadieron 3,60 g (3,12 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadieron 80 ml de una solución del compuesto 2 (9,50 g; 26,5 mmoles) en etanol al 99% y 125 ml (250 mmoles) de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y la suspensión sometida a reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se separó mediante filtración para eliminar la materia insoluble y el producto filtrado se aciduló con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. Después de purificar el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:1), el producto obtenido se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto 1 (11,57 g; rendimiento 87%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 2
Síntesis del compuesto (I-2)
A 60 ml de una suspensión del compuesto 1 (9,30 g; 15,48 mmoles) en diclorometano anhidro se añadieron 3,24 ml (23,22 mmoles) de trietilamina, seguido de la adición de 1,80 ml (23,22 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo enfriando con hielo y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Una vez eliminado el disolvente, el residuo se aciduló con 80 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, y el producto obtenido se secó y se concentró. El residuo obtenido se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar 9,93 g del compuesto (I-2) (rendimiento 95%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 3
Síntesis del compuesto 3
Se agitaron 300 ml de una solución de 9,76 g (14,38 mmoles) del compuesto (I-2) y 765 mg (4,31 mmoles) de cloruro de paladio (II) en 1,4-dioxano en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 15 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración con celite y el producto filtrado obtenido se concentró. El residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto 3 (8,43 g; rendimiento 100%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 4
Síntesis del compuesto (I-3)
A 40 ml de una solución del compuesto 3 (4,01 g; 6,81 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra se añadieron sucesivamente 1,45 g (10,5 mmoles) de carbonato de potasio y 1,21 ml (10,5 mmoles) de bromuro de prenilo. Después de agitar la mezcla en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 230 ml de ácido cítrico acuoso al 6% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido cítrico al 5%, una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, seguido de secado y concentración. El residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar 4,01 g del compuesto (I-3) (rendimiento 90%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 5
Síntesis del compuesto (I-1)
A 38 ml de una solución de 3,80 g (5,79 mmoles) del compuesto (I-3) en dimetilsulfóxido se añadieron 15 ml (60,0 mmoles) de hidróxido de sodio 4 N y la mezcla de reacción se templó a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadieron a esto 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y después se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en metanol para dar 1,72 g del compuesto (I-1) (rendimiento 70%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis del compuesto 2
446
A una solución del compuesto 4 (80,0 g; 0,287 moles) en 300 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron cloruro de t-butildimetilsililo (45,87 g; 0,296 moles) e imidazol (21,46 g; 0,315 moles) y se agitó a la temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en 1 L de agua y se extrajo con éter. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 50:1) para dar el compuesto 5 (97,20 g; rendimiento 86%) en forma de un aceite incoloro.
A 850 ml de una solución del compuesto 5 (97,20 g; 0,247 moles) en tetrahidrofurano anhidro se añadieron 152 ml (0,252 moles) de una solución de n-butil litio 1,66 N en hexano en una atmósfera de nitrógeno a -70ºC y se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. A la mezcla se añadieron 171 ml (0,741 moles) de borato de triisopropilo a -70ºC y se agitó durante 3 horas templando gradualmente a la temperatura ambiente. Enfriando con hielo, se añadieron a la mezcla 500 ml de agua y 320 ml de ácido cítrico al 5% y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto 2 (51,10 g; rendimiento 58%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Referencia 2
Síntesis del compuesto (III-1) 
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25
Etapa 1
Síntesis del compuesto 8
A una solución de 15,30 g (62,4 mmoles) del compuesto 7 (Journal of Chemical Society, 1925, 1998) en 300 ml de 1,2-dimetoxietano se añadieron 3,60 g (3,12 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadieron una solución de 18,89 g (74,9 mmoles) de un compuesto 6 (GB-A Núm. 2276162) en 80 ml de etanol al 99% y 125 ml (250 mmoles) de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y la suspensión de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se separó mediante filtración para eliminar una sustancia insoluble. El producto filtrado se aciduló con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:1) y se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto 8 (15,68 g; rendimiento 97%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 2
Síntesis del compuesto 9
A una suspensión del compuesto 8 (15,34 g; 59,39 mmoles) en 240 ml de diclorometano anhidro se añadieron 16,6 ml (118,8 mmoles) de trietilamina y 6,93 ml (89,09 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo enfriando con hielo y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de separar el disolvente, el residuo se aciduló con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto 9 (17,24 g, rendimiento 86%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 3
Síntesis del compuesto (III-24)
A 210 ml de una suspensión del compuesto 9 (17,03 g; 50,63 mmoles) en ácido acético se añadieron 6,23 g (75,95 mmoles) de acetato de sodio y 3,91 ml (75,95 mmoles) de bromo a la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Después de añadir 3,91 ml (75,95 mmoles) de bromo a la suspensión sometida a reacción y de agitar a 50ºC durante 4 horas, se añadieron 3,91 ml (75,95 mmoles) de bromo y se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 1 litro de tiosulfato de sodio acuoso 1 M y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se disolvieron en 800 ml de cloroformo, se lavaron con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secaron y se concentraron. El residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto (III-24) (18,2 g; rendimiento 86%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 4
Síntesis del compuesto 10
A una suspensión del compuesto (III-24) (15,80 g; 38,05 mmoles) en 400 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron 12,30 g (57,05 mmoles) de ácido m-cloroperbenzóico al 80% a la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en 360 ml de tiosulfato de sodio acuoso 0,2 M y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con 300 ml de tiosulfato de sodio 0,2 M y 200 ml de bicarbonato de sodio al 5% (x2) sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo (15,80 g) se disolvió en 330 ml de 1,2 dimetoxietano y se añadieron 30 ml (120 mmoles) de ácido clorhídrico 4 N. Después de agitar la mezcla de reacción a 50ºC durante 12 horas y de enfriar, el disolvente se eliminó y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró para dar el compuesto 10 (14,35 g; rendimiento 97%) en forma de cristales de color pardo claro.
Etapa 5
Síntesis del compuesto (III-1)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto (I-4), se obtuvieron 12,63 g del compuesto (III-1) en forma de cristales incoloros (rendimiento 88%) a partir del compuesto 10 (12,0 g; 29,76 mmoles).
Ejemplo 2 Síntesis del compuesto (I-4)
26
Etapa 1
Síntesis del compuesto 11
A una solución de 816 mg (2 mmoles) del compuesto (III-2) en 40 ml de 1,4-dioxano se añadieron 114 mg (0,1 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), 748 mg (2,09 mmoles) del compuesto 2 y 589 mg (2,77 mmoles) de polvo de fosfato de potasio anhidro a la temperatura ambiente y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 85ºC durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 2 N, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1) y se cristalizó en pentano para dar el compuesto 11 (745 mg; rendimiento 67%) en forma de cristales de color amarillo claro.
Etapa 2
Síntesis del compuesto (I-4)
A una solución del compuesto 11 (557 mg; 1 mmol) en 10 m l de diclorometano se añadieron 259 mg (1,2 mmoles) de ácido m-cloroperbenzóico al 80% a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en tiosulfato de sodio acuoso 0,1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 0,1 M, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. A una solución de 650 mg del residuo obtenido en 5 ml de metanol se añadió una solución de metóxido de sodio 1M en 2 ml de metanol enfriando con hielo y se agitó durante 30 minutos. Después de acidular la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2 N y de extraerla con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, después se secó y se concentró. A una solución de 647 mg del residuo obtenido en 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano enfriando con hielo y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción obtenida se vertió en ácido clorhídrico 2 N enfriando con hielo para acidular y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 2:1) para dar 275 mg del compuesto (I-4) (rendimiento 62%) en forma de polvo.
Ejemplo de Referencia 3
Síntesis del compuesto (III-2)
27
Etapa 1
Síntesis del compuesto 13
A 26 ml de una solución de 2,61 g (10 mmoles) del compuesto 12 (Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4485) en dimetilformamida se añadieron 400 mg (10 mmoles) de una dispersión de hidruro de sodio en aceite y 836 mg (11 mmoles) de éter clorometilmetílico enfriando con hielo y se agitó durante 30 minutos. Después de templar a la temperatura ambiente, se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano-pentano para dar el compuesto 13 (2,8 g; rendimiento 92%).
Etapa 2
Síntesis del compuesto 14
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 8, se obtuvo el compuesto 14 en forma de un aceite de color amarillo claro (rendimiento 96%) a partir del compuesto 13 y del compuesto 15 (Tokyo Kasei Kogyo Co. Ltd.).
Etapa 3
Síntesis del compuesto 16
A 16 ml de una suspensión de 1,38 g (4,3 mmoles) del compuesto 14 en metanol se añadieron 4 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se agitó durante 1 hora calentando a 60ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró para dar el compuesto 16 (1,12 g; rendimiento 94%) en forma de un residuo cristalino de color amarillo.
Etapa 4
Síntesis del compuesto (III-2)
A 12 ml de una solución del compuesto 16 (1,2 g; 4,05 mmoles) en diclorometano anhidro se añadieron 1,02 (6,08 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico y después 980 ml (12,2 mmoles) de piridina enfriando con hielo y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales y el disolvente se separó. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía sobre de gel de sílice para dar 1,23 g del compuesto (III-2) (rendimiento 74%) en forma de un residuo cristalino.
Ejemplo 3 Síntesis de los compuestos (I-5), (I-6) y (I-7) 
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28
Etapa 1
Síntesis del compuesto (I-5)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 1 en el Ejemplo 1, se sintetizaron 634 mg (0,972 mmoles) del compuesto (I-5) a partir de 881 mg (1,50 mmoles) del compuesto (III-11) y 370 mg (1,95 mmoles) de ácido 3-trifluorometilbórico. Rendimiento 65%.
Etapa 2
Síntesis del compuesto 18
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 3 en el Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 18 (360 mg; 0,640 mmoles) a partir de 433 mg (0,664 mmoles) del compuesto (I-5). Rendimiento 96%.
Etapa 3
Síntesis del compuesto (I-6)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto (I-3) en el Ejemplo 1, se sintetizaron 185 mg (0,293 mmoles) del compuesto (I-6) a partir del compuesto 18 (170 mg; 0,302 mmoles). Rendimiento 97%.
Etapa 4
Síntesis del compuesto (I-7)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto (I-1) en el Ejemplo 1, se sintetizaron 1,85 mg (0,179 mmoles) del compuesto (I-7) a partir de 150 mg (0,238 mmoles) del compuesto (I-6). Rendimiento 75%.
Ejemplo de Referencia 4
Síntesis del compuesto (III-11) 
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29 
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Etapa 1
Síntesis del compuesto 19
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 10 en el Ejemplo de Referencia 2, se sintetizó el compuesto 19 (24,04 g; 103 mmoles) a partir del compuesto 7 (40,03 g; 163 mmoles). Rendimiento 63%.
Etapa 2
Síntesis del compuesto 20
A una solución de t-butilamina (5,0 ml; 47,8 mmoles) en 10 ml de tolueno se añadió yodo (5,94 g; 23,39 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 50 minutos a la temperatura ambiente. El compuesto 19 (5,46 g; 23,43 mmoles) se añadió a la solución enfriando con hielo, después se templó a la temperatura ambiente y se agitó durante 6 días. La mezcla de reacción se vertió en tiosulfato de sodio acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 1 M y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró para dar el compuesto 20 (8,309 g; 23,16 mmoles). Rendimiento 99%.
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Etapa 3
Síntesis del compuesto 21
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 1 en el Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 21 (2,10 g; 4,87 mmoles) a partir del compuesto 20 (8,70 g; 24,20 mmoles). Rendimiento 20%.
Etapa 4
Síntesis del compuesto (III-11)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto (I-2) en el Ejemplo 1, se sintetizaron 2,61 g (4,44 mmoles) del compuesto (III-11) a partir del compuesto 21 (3,20 g; 7,42 mmoles). Rendimiento 60%.
Ejemplo 4 Síntesis del compuesto (I-9) 
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30 
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Etapa 1
Síntesis del compuesto 22
Utilizando un procedimiento análogo descrito en el Ejemplo de Referencia 1, se sililaron 1,53 g (3,63 mmoles) del compuesto (I-1) y el producto bruto obtenido se cristalizó en metanol para obtener el compuesto 22 (2,62 g; rendimiento 95%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 2
Síntesis del compuesto 23
A una solución del compuesto 22 (2,38 g; 3,1 mmoles) en 90 ml de acetona se añadieron 415 mg (3,74 mmoles) de dihidrato de N-óxido de trimetilamina y 1,60 ml de una solución acuosa al 5% de tetróxido de osmio (0,3 mmoles) y se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de añadir 20 ml de agua a la mezcla de reacción, se añadieron 4,0 g de bicarbonato de sodio y 4,0 g de bisulfito de sodio y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, después se secó y se concentró.
Se añadió gota a gota una solución de 1,96 g (9,16 mmoles) de peryodato de sodio en 33 ml de agua a una solución de 2,46 g del residuo obtenido mediante el método anterior en 90 ml de etanol con agitación a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar el compuesto 23 (1,98 g; rendimiento 87%) en forma de polvo.
Etapa 3
Síntesis del compuesto (I-9)
A una suspensión de 146 mg (0,38 mmoles) de bromuro de n-propiltrifenilfosfonio en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 32 mg (0,29 mmoles) de t-butóxido de potasio en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC, se añadió una solución del compuesto 23 (70 mg; 0,095 mmoles) en 1,5 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura durante 1 hora adicional a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa enfriada con hielo de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, después se secó y se concentró.
Utilizando un procedimiento análogo descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2, se desililaron 70 mg del residuo obtenido mediante el método anterior y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (tolueno-acetato de etilo 4:1) para dar 37 mg del compuesto (I-9) en forma de cristales de color amarillo claro.
Ejemplo 5 Síntesis del compuesto (I-565) 
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31 
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Etapa 1
Síntesis del compuesto (I-563)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 2 en el Ejemplo 1, se obtuvieron 850 mg del compuesto (I-563) a partir de un compuesto (III-27) (800 mg; 1,59 mmoles) y del compuesto 2 (1,25 g; 3,50 mmoles) en forma de cristales incoloros (rendimiento 86%).
Etapa 2
Síntesis del compuesto (I-565)
A una solución 120 mg (0,193 mmoles) del compuesto (I-563) en 3 ml de dimetoxietano y 1 ml de acetato de etilo se añadieron 2,4 ml de ácido clorhídrico 4 N a 40ºC y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas 20 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, después se secó y se concentró. El producto bruto obtenido se cristalizó en hexano-acetato de etilo para dar 93 mg del compuesto (I-565) en forma de cristales de color amarillo claro (rendimiento 92%).
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Ejemplo de Referencia 5
Síntesis del compuesto (III-27) 
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32 
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Etapa 1
Síntesis del compuesto 24
En una mezcla de 17,5 ml de t-butanol y 5,3 ml de 2-metil-2-buteno se suspendieron 415 mg (1,00 mmoles) del compuesto (III-24), 6,7 ml de una solución acuosa de 724 mg (8,00 mmoles) de clorito de sodio y se añadieron 968 mg (6,20 mmoles) de dihidrato de dihidrogenofosfato de sodio y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas 30 minutos. Se añadió la solución de tiosulfato de sodio 1 M a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Luego se aciduló la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, después se secó y se concentró para dar el compuesto 24 (384 g; rendimiento 89%) en forma de cristales incoloros.
Etapa 2
Síntesis del compuesto (III-27)
A 10 ml de una suspensión del compuesto 24 (1,50 g; 3,48 mmoles) en t-butanol se añadieron 0,533 ml (3,83 mmoles) de trietilamina, seguido de 0,825 ml (3,83 ml) de azida de difenilfosfato, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 23 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua a esto y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, después se secó y se concentró. El residuo se purifico mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 2,5:1) para dar 1,43 g del compuesto (III-27) como un producto en forma incolora (rendimiento 82%).
Ejemplo 6 Síntesis de compuesto (I-480) 
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33 
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A una solución de 120 mg de un compuesto del cual se había eliminado un grupo Boc del compuesto (I-479) en 2 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de metanol se añadieron 33 ml (0,34mmoles) de 3-metil- 2-butenal y 90 ml (0,26 mmoles) de una solución acuosa 3 M de ácido sulfúrico a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. Adicionalmente, se añadieron 19,6 mg de borohidruro de sodio en pequeñas porciones a la mezcla y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3:1) para dar 98 mg del compuesto (I-480) en forma de cristales incoloros (rendimiento 78%).
Ejemplo 7 Síntesis del compuesto (I-628) 
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34 
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Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 1 en el Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 1,2 g (2 mmoles) del compuesto (III-44) con 551 mg (2,2 mmoles) de 4-bromometanosulfonilanilida, seguido de desililación mediante un procedimiento análogo descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1. El producto bruto obtenido se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 760 mg del compuesto (I-628) en forma de cristales de color amarillo claro (rendimiento 73%).
Ejemplo de Referencia 6
Síntesis del compuesto (III-44) 
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35 
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Etapa 1
Síntesis del compuesto 25
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 5 en el Ejemplo de Referencia 1, se sintetizó un producto bruto mediante la reacción de 22,2 g (52,7 mmoles) del compuesto 21, 8,95 g (132 mmoles) de imidazol y 17,5 g (1,16 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsililo. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20) y se cristalizó en acetato de etilo-hexano para dar 29,7 g del compuesto 25 en forma de cristales incoloros (rendimiento 85%).
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Etapa 2
Síntesis del compuesto (III-44)
Utilizando un procedimiento análogo para el compuesto 2 en el Ejemplo de Referencia 1, se hicieron reaccionar 402,7 g (610 mmoles) del compuesto 25 con 678 ml (814 mmoles) de s-butil litio 1,08 N en ciclohexano, seguido de la adición de 282 ml (1,22 moles) de borato de triisopropilo para dar 246 g del compuesto (III-44) en forma de polvo incoloro (rendimiento 65%).
Ejemplo 8 Síntesis del compuesto (I-233) 
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En atmósfera de argón, se disolvieron 2,87 g (8,0 mmoles) del compuesto 20 en 32 ml de dimetoxietano y 8 ml de etanol, se añadieron 3,01 g del compuesto 2 y 16 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y la mezcla de reacción se desgasificó. A la mezcla se añadieron 462 mg (0,4 mmoles) de paladio-tetrakistrifenilfosfina y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron a esto 2,02 g (12,0 mmoles) de ácido 4-metiltiofenilborónico, 462 mg (0,4 mmoles) de paladio-tetrakistrifenilfosfina, 16 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, 32 ml de dimetoxietano y 8 ml de etanol. Después, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de ácido cítrico acuoso al 5% y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3:1) para obtener 2,13 g de cristales brutos. Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en hexano-acetato de etilo para dar 1,66 g del compuesto (I-233) en forma de cristales incoloros (rendimiento 44%)
Ejemplo 9 Síntesis de otros compuestos
Se sintetizaron los siguientes compuestos (I) mediante los procedimientos análogos descritos antes. Las estructuras y las constantes físicas de los compuestos (III) y (I) son las siguientes.
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En las tablas anteriores, "-OCH_{2}O-*" y "*" significa que tomados juntos forman un anillo.
Experimento 1
Efecto supresor sobre la actividad mitogénica de esplenocitos de ratón in vitro
En una placa de microtítulo de 96 pocillos se añadieron 5 x 10^{5} esplenocitos de ratón C3H/HeN suspendidos en 0,1 ml de medio RPMI 1640 reforzado con suero bovino fetal al 10% conteniendo bicarbonato de sodio 2 mM, 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 5 x 10^{-5} M de 2-mercaptoetanol. Después, se añadieron 5 \mug/ml de Concanavalina A (Con A) o 10 mg/ml de lipopolisacárido (LPS) como mitógeno y el compuesto de una concentración predeterminada de la presente invención a cada pocillo de manera que el volumen final de cada pocillo alcanzara 0,2 ml. Cada compuesto de la presente invención se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyó con el medio RPMI 1640 anterior para ajustar la concentración final a 100 ng/ml o menos. Los esplenocitos de la placa de microtítulo de 96 pocillos se cultivaron a 37ºC durante 3 días en una incubadora manteniendo el 100% de humedad, el 5% de dióxido de carbono y el 95% de aire. Después se añadieron a cada pocillo 25 \mul de MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] (Sigma) y se cultivaron a 37ºC durante 4 horas en las mismas condiciones. Tras el cultivo, se añadieron 50 \mul de ácido clorhídrico 0,02 N en dodecilsulfato de sodio (DSS) al 20% al formazano generado y se dejaron a 37ºC durante 24 horas para disolver el formazano. Se midió la intensidad de absorción (DO) del formazano generado en proporción con el número de células vivas con un inmunolector (InterMed) equipado con un filtro a 570 nm (The Journal of Immunological Method, 65, 55-63, 1983). Se calculó la concentración inhibidora del 50% de la proliferación celular (CI_{50}) a partir de la correlación entre la concentración del compuesto de la presente invención y la intensidad de absorción.
Experimento 2
Actividad antiproliferativa sobre células EL4
A placas de microtítulo de 96 pocillos se añadieron células de timoma de ratón de la cepa EL4 y se añadieron 0,1 ml del compuesto de la presente invención a la mezcla de manera que la concentración estuviera en el intervalo de 0-5.000 ng/ml. Tras el cultivo durante 3 días, se calculó la CI_{50} mediante el método MTT como se ha descrito en el Experimento 1.
Los resultados se muestran en las Tablas 328-329.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 328
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TABLA 329 
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423
Como se ha mostrado en lo anterior, el compuesto de la presente invención tiene efectos inmunosupresor y antialérgico.
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Experimento 3
Efecto supresor sobre la producción de anticuerpos contra \gamma globulina bovina (BGG)
El día de la inmunización y al cabo de 7 días, se inocularon subcutáneamente 50 \mug de BGG en los dorsos de ratones BALB/c (macho, 6-8 semanas de edad) para inducir una reacción inmune. Después de disolver o suspender el compuesto de la presente invención en N,N-dimetilacetamida, la mezcla se diluyó con aceite neutro migliol 812. Se administró oralmente (p.o.) un volumen apropiado del compuesto a los ratones cada día desde el día siguiente a la inmunización. Se administraron dos centésimas partes en relación al peso corporal de migliol a los ratones en un grupo de control. Al cabo de 21 días, se extrajo la sangre de cada ratón y se separó el suero. Se midió la IgE específica de BGG en suero mediante el método ELISA sandwich utilizando una placa revestida con BGG. Se calculó la partir de la tasa de dilución del suero que tenía la misma intensidad de absorción que la del grupo de control para evaluar el efecto del compuesto de la presente invención. Los resultados se muestran en la Tabla 330.
TABLA 330
Compuesto Dosis Tasa de supresión de IgE
(mg/kg) específica del antígeno (%)
I-525 100 <95
I-915 100 <99
I-892 5 <99
I-963 50 <99
I-1031 100 <99
I-1093 100 <99
Experimento 4
Efecto supresor sobre la producción de IgE contra ovoalbúmina (OVA) 1) Animales
Se utilizaron ratones BALB/c (hembra, 8-10 semanas de edad) y ratas Wistar (hembra, 8-10 semanas de edad) adquiridos de Japan SLC, Inc. (Shizuoka).
2) Método de inmunización
Se inmunizaron ratones BALB/c mediante la administración intraperitoneal de una suspensión de 0,2 ml de 2 \mug de ovoalbúmina (OVA) y 2 mg de gel de hidróxido de aluminio en solución salina fisiológica. Al cabo de 10 días, se extrajo la sangre de los corazones, se separaron los sueros y se almacenaron a -40ºC hasta la medición del título de anticuerpo IgE.
3) Compuestos
Después de disolver o suspender el compuesto de la presente invención en N,N-dimetilacetamida, la mezcla se diluyó 20 veces con aceite neutro migliol 812. La solución obtenida se administró oralmente a los ratones a 0,1 ml por ratón. La administración continuó durante 10 días desde el día de la inmunización hasta el día anterior a la extracción de sangre. Como controles se examinaron IPD-1151-T (un compuesto descrito en Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31-39) y un compuesto Núm. 36 (El compuesto 36 descrito en J. Med. Chem. (1997) 40: 395-407 mediante el mismo método.
4) Medición del título de anticuerpo IgE anti-OVA (título de la PCA)
Se prepararon las muestras diluidas a la mitad con solución salina fisiológica a partir del suero de ratón obtenido y se inyectaron intradérmicamente 50 \mul de cada solución a los dorsos de ratas Wistar a las que se había cortado el pelo previamente. Al cabo de 24 horas, se indujo una reacción de anafiláxis cutánea pasiva (PCA) mediante una reacción intravenosa de 0,5 ml de solución salina fisiológica conteniendo 1 mg de OVA y 5 mg de colorante azul de Evans. Al cabo de 30 minutos, se sacrificaron las ratas y la tasa de dilución máxima del suero que producía color azul con un diámetro de más de 5 mm se registró como el título de la PCA. Por ejemplo, cuando un suero es positivo para la reacción de PCA hasta una dilución de 2^{7} veces, el título de anticuerpo IgE anti-OVA del ratón se define como 7. Los resultados se muestran en la Tabla 331.
TABLA 331
424
**...P<0,01 vs vehículo
Los títulos de la PCA de los ratones del grupo al que no se administró ningún compuesto fueron de 9-12. IPD-1151-T ^{. . .}
425
Núm. 36 ^{. . .}
426
Como se muestra en lo anterior, el compuesto de la presente invención tiene un efecto supresor sobre la producción de anticuerpos.
Experimento 5
Efecto supresor sobre la producción de anticuerpos de linfocitos humanos 1. Método experimental 1) Sangre humana periférica
Se extrajo sangre humana periférica de varones adultos sanos con jeringas de plástico cargadas con heparina (concentración final del 1,5%). Se recogieron los linfocitos inmediatamente después de extraer la sangre.
2) Medio
Se utilizó medio RPMI (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) conteniendo suero bovino fetal al 10% (HyClone Lab.) inactivado a 56ºC durante 30 minutos, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 \mug/ml) (GIBCO).
3) Compuestos
Después de disolver el compuesto (I-839) de la presente invención en dimetilsulfóxido (Nakaraitesk) a 2 \mug/ml, la solución se diluyó con el medio para ajustar la concentración final a 0,01 pg/ml - 10 \mug/ml. Se examinó el compuesto Núm. 36 como control mediante el mismo método.
4) Linfocitos humanos
La sangre periférica humana fue estratificada en un tubo cargado con una solución mixta de Ficoll-Hypaque (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (Osaka), medio de Mono-poli resolución) al mismo volumen y se centrifugó a 300 x g a 15ºC durante 30 minutos para obtener una capa de linfocitos. Después de lavar la suspensión celular recogida con solución de Hank estéril (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) mediante centrifugación, se añadió agua destilada estéril a la suspensión. Al cabo de 30 segundos, se añadió solución de Hank concentrada dos veces cuya cantidad es igual al agua añadida para la eliminación de los eritrocitos contaminantes. Los linfocitos filtrados con una malla de nailon y lavados mediante centrifugación se utilizaron para experimentos como linfocitos humanos.
5) Inducción de la producción de anticuerpo IgE mediante estimulación de células B
En una placa de cultivo de 96 pocillos (Sumitomo bakelite) se inocularon los linfocitos a 5 x 10^{5} células por pocillo, y se añadieron el compuesto, antígeno CD 40 anti-humano (Pharmingen, 2 \mug/ml), interleuquina-4 recombinante humana (IL-4) (Genzyme, 0,1 \mug/ml) e interleuquina-10 recombinante humana (IL-10) (Genzyme, 0,2 \mug/ml) y se cultivaron a 37ºC con un 5% de CO_{2} (0,2 ml/pocillo). Tras el cultivo durante 10 días, se cuantificó la cantidad de anticuerpo en el sobrenadante mediante el método ELISA.
6) Cuantificación del anticuerpo IgE
Para la cuantificación de la IgE se utilizó un estuche comercial MESACUP IgE test (Medical & Biological Laboratories Co., Ltd.). El experimento siguió un manual de instrucciones y se llevó a cabo por triplicado para calcular el porcentaje.
7) Cuantificación de los anticuerpos IgG e IgM
Para la cuantificación se utilizó el método ELISA. En una placa de 96 pocillos (Nunc) se añadieron 50 \mul de IgG + A + M (H+L) Anti-humana de Cabra F(ab')_{2} de 1 \mug/ml (ZYMED Laboratories) y la placa se recubrió a 4ºC durante la noche. La placa se lavó dos veces con una solución de Tween 20/PBS (PBST) al 0,05% y se añadieron 100 \mul de gelatina/PBST al 0,5% para bloquear a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar tres veces con PBST, se añadieron 100 \mul de una muestra diluida con PBS con 100 \mul de una solución patrón de IgG o una solución patrón de IgM de plasma humano (BioPur AG, Suiza) de una concentración predeterminada y se incubó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar tres veces con PBST, se añadieron 100 \mul de anticuerpo IgE anti-humano o anticuerpo IgM anti-humano marcado con peroxidasa (Southern Biotechnology, Birmingham) que se diluyó dos centésimas partes con PBS y se incubó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar cuatro veces con PBST, se añadieron 100 \mul de un sustrato, dihidrocloruro de o-fenilendiamina, para el desarrollo de color. Al cabo de 30 minutos, la reacción finalizó mediante la adición de 50 \mul de HCl 2 N, y se midió la absorción a 492 nm con un lector de microplaca y se calculó la cantidad de IgG e IgM a partir de la curva patrón de una solución patrón.
2. Resultados
Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. El compuesto (I-839) de la presente invención tiene un efecto supresor selectivo sobre la producción de anticuerpo IgE y la intensidad fue de 2.000 veces o más que la de la producción de IgG y 30.000 veces o más que la de IgM. Los efectos supresores de los compuestos típicos de la producción de anticuerpos se muestran en la Tabla 332.
TABLA 332
427
Experimento 6
Efecto supresor sobre la producción de anticuerpos de linfocitos de bazo de ratón 1. Método experimental 1) Animales
Se adquirieron ratones BALB/c (nu/nu) de Japan SLC, Inc. (Shiozuka) y se utilizaron ratones macho de 7 semanas de edad.
2) Medio
Para los experimentos se utilizaron medio RPMI (Nisui Pharmaceutical Co., Ltd.) conteniendo suero bovino fetal al 10% (HyClone Lab.) inactivado a 56ºC durante 30 minutos, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 \mug/ml) (GIBCO).
3) Compuestos
Cada uno de los compuestos se disolvió en dimetilsulfóxido (Nakaraitesk) a 2 \mug/ml y se diluyó con el medio para ajustar una concentración final de 0,1 pg/ml - 10 \mug/ml.
4) Linfocitos de bazo de ratón
Se extirpó el bazo de un ratón y se colocó en un platillo de cultivo que se cargó con solución de Hank. El bazo se trituró y las células se extrajeron del órgano y se filtraron a través de una malla de metal (malla 200). Después de lavar la suspensión celular recogida mediante centrifugación con solución de Hank estéril (Nissui Parmaceutical Co., Ltd.), se añadió agua destilada estéril. Al cabo de 30 minutos, se añadió una cantidad igual de solución de Hank concentrada dos veces para eliminar los eritrocitos contaminantes. La suspensión celular, filtrada con una malla de nailon y lavada mediante centrifugación, se utilizó como linfocitos de bazo de ratón para los experimentos.
5) Inducción de la producción de anticuerpos IgE mediante estimulación de las células B
En una placa de cultivo de 96 pocillos (Sumitomo Bakelite Company Limited) se inocularon linfocitos de bazo de ratón 2 x 10^{5} célullas por pocillo. Al pocillo s añadieron el compuesto de la presente invención, lipopolisacárido (DIFCO Lab., 2 \mug/ml) e interleuquina-4 (IL-4) recombinante de ratón (Genzyme, 50 ng/ml) y se cultivó a 37ºC con el 5% de CO_{2} (0,2 ml/pocillo). Tras el cultivo durante 10 días, se cuantificó la cantidad de anticuerpo en el sobrenadante mediante el método ELISA.
6) Cuantificación del anticuerpo IgE
Se utilizó un estuche de EIA de IgE de ratón comercial (Yamasa Shoyu Co., Ltd.) para la cuantificación de la IgE. El experimento siguió un manual de instrucciones de se llevó a cabo por triplicado para calcular el promedio.
7) Cuantificación de los anticuerpos IgG1, IgG2 e IgM
En una placa de 96 pocillos se añadieron 50 \mul de Ig (IgM + G + A, H+L) (Southern Biotechnology, Birmingham) anti-ratón de cabra de 10 \mug/ml y la placa se recubrió a 4ºC durante la noche. Después de lavar la placa dos veces con una solución de PBST, se añadieron 100 \mul de gelatina/PBST al 0,5% y la placa se bloqueó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar tres veces con PBST, se añadieron 100 \mul de sobrenadante de cultivo que se diluyó con PBS o 100 \mul de solución patrón de anticuerpo (patrón IgG1 de Ratón, patrón IgG2a de Ratón, patrón IgM de Ratón, BETHYL Laboratories) de una concentración predeterminada y se incubó durante 1 hora. Después de lavar tres veces con PBST, se añadieron 100 \mul de solución diluida de anticuerpo IgG1, IgG2a o IgM anti-ratón marcado con fosfatasa alcalina (Southern Biotechnology, Birmingham) y se incubó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar cuatro veces con PBST, se añadió un sustrato, sal disódica de fosfato de nitrofenilo, y después de un período de incubación de 30 minutos, se añadió NaOH 5 N para detener la reacción. Se midió la absorción a 405 nm con un lector de microplaca, y se calculó la cantidad de anticuerpo a partir de la curva patrón. Para la dilución de la muestra de ratón y de la solución patrón se utilizó FCS/PBS al 10%.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 3. La figura muestra que el compuesto (I-967) tiene un efecto supresor sobre la producción de anticuerpos IgG1, IgG2a e IgM únicamente a 1.000 ng/ml o más pero tiene un efecto supresor dependiente de la dosis sobre la producción de IgE a 0,01 ng/ml o más. En la Tabla 333 se muestran los efectos supresores de los compuestos representativos sobre la producción de IgE, IgM, IgG1 e IgG2a.
TABLA 333 
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Experimento 7
Efecto supresor sobre la infiltración de células inflamatorias bronquiales mediante inhalación de antígeno 1. Método experimental 1) Animales
Para los experimentos se utilizaron ratones BALB/c adquiridos de Japan SLC, Inc. (Shizuoka) (hembra, 8-11 semanas de edad).
2) Sensibilización y prueba del antígeno
Para la inmunización se inyectaron intraperitonealmente 0,2 ml de una suspensión de 0,2 \mug de ovoalbúmina (OVA; Grado V, SIGMA) y 2 mg de gel de hidróxido de aluminio en solución salina fisiológica. Al cabo de 2 semanas, se inyectaron intraperitonealmente 0,2 ml de una solución de 2 \mug de OVA en solución salina fisiológica como refuerzo. Al cabo de 1 semana, cada uno de los ratones se colocó en un recipiente de nebulización (un recipiente de policarbonato hermético, 24,5 cm de diámetro interno y 20 cm de altura interna eficaz , equipado con 12 tubos cilíndricos de 4,8 cm de diámetro interno y 12 cm de altura) y se hizo que inhalaran una solución de ovoalbúmina (Grado III, SIGMA) en solución salina fisiológica durante 20 minutos con un nebulizador ultrasónico (Omron Tateisi Elec-Tronics co., NE-U12) para la prueba del antígeno.
3) Administración del compuesto de la presente invención
El compuesto (I-963) de la presente invención se disolvió en N,N-dimetilacetamida (Nakaraitesk) y se diluyó una vigésima parte con aceite neutro migliol 812 (Mitsuba Trading Co., Ltd.) y la solución se administró oralmente a los ratones a 40 mg/kg. La administración continuó durante 9 días a partir del día del refuerzo hasta el día anterior al lavado bronco-alveolar.
4) Lavado bronco-alveolar (BAL)
Al cabo de 48 de la prueba con el antígeno, se exanguinaron los corazones de los ratones bajo anestesia de éter, y después se canuló la tráquea. Se inyectaron 0,3 ml de PBS en los pulmones y se recogieron, y se reinyectaron cuatro veces más (total 1,5 ml).
5) Medición del número total de células en solución BAL y clasificación de las células inflamatorias
Tras el cálculo del número total de células mediante coloración de una parte de la solución BAL con solución Türk, las células en solución BAL se colocaron en un porta de vidrio con Cytospin (SHANDON) para la tinción May-Grünwald-Giemsa (MERCK). Con un microscopio, se clasificaron 500 células como macrófago, eosinófilo, neutrófilo y linfocito y se calculó la proporción de cada tipo de célula. Se calculó el número de cada tipo de célula mediante la multiplicación de su proporción y el número total de células.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 4. Como se muestra en la figura, el compuesto (I-963) de la presente invención suprime significativamente el número creciente de eosinófilos y neutrófilos mediante la prueba del antígeno.
Experimento 8
Efecto supresor sobre la producción de citoquinas de células T de ratón de la cepa EL-4
En una placa de 48 pocillos se añadieron 2 x 10^{5} células T de ratón de la cepa EL-4 que se suspendieron en 0,2 ml de medio RPMI 1640 al que se había añadido suero bovino fetal al 1% (se añadieron 2 mM de bicarbonato de sodio, 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 5 x 10^{-5} M de 2-mercaptoetanol) y el compuesto de la presente invención de una concentración predeterminada. Se añadió TPA como estimulador celular a una concentración final de 10 ng/ml para ajustar el volumen final de cada pocillo a 0,4 ml. Cada compuesto de la presente invención se disolvió en DMSO y se diluyó con el medio RPMI 1640 anterior, y después se añadió a una concentración final de 100 ng/ml o menos. Las células de las placas de 48 pocillos se cultivaron en una incubadora manteniendo el 100% de humedad, el 5% de dióxido de carbono y el 95% de aire a 37ºC durante 24 horas para recoger el sobrenadante de cada pocillo. Se midió la cantidad de IL-2, IL-4 e IL-5 liberada al medio de cada pocillo tomando el estuche de ELISA (Amersham K.K.) como índice de la producción de citoquina de las células. El grupo sin TPA (-TPA) se utilizó como control. Los resultados se muestran en la Tabla 334.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 334
429
Ejemplo de Formulación 1
Compuesto de la presente invención 15 mg
Almidón 15 mg
Lactosa 15 mg
Celulosa cristalina 19 mg
Poli(alcohol vinílico) 3 mg
Agua destilada 30 ml
Estearato de calcio 3 mg
Después de mezclar uniformemente la totalidad de los ingredientes anteriores excepto el estearato de calcio, la mezcla se trituró y se granuló, y se secó para obtener un tamaño de gránulos adecuado. Después de añadir el estearato de calcio a los gránulos, se formaron tabletas mediante moldeo por compresión.
Aplicabilidad industrial
Como se ha indicado en los experimentos anteriores, el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad inmunosupresora y/o antialérgica. El compuesto de la presente invención y una sustancia que tiene la misma actividad como compuesto de la presente invención son muy útiles como supresor selectivo de la producción de IgE, agente inmunosupresor y/o agente antialérgico.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (I):
430
donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, metilo sustituido, alquilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1 a C10)carbonilo opcionalmente sustituido, acetiloxi sustituido, aciloxi C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
-R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1 a C10)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1 a C10)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
R^{13} es hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2 a C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)tio opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1 a C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
X es -O-, -CH_{2}-, -NR^{14}- donde R^{14} es hidrógeno, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido o acetilo, o -S(O)_{p}- donde p es un entero de 0 a 2,
Y es alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, e Y puede ser opcionalmente alcoxi C1 a C10 sustituido cuando X es
-CH_{2}- y puede ser opcionalmente alcoxi(C1 a C10)carbonilo sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-,
R^{1} y R^{4}, R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{4} y R^{5}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros que puede contener uno o más de O, S o NR^{15} donde R^{15} es hidrógeno, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente sustituido excluyendo los compuestos en los que uno o más de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son halógeno y los otros son hidrógeno, los compuestos en los que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son todos halógeno y los compuestos en los que R^{2}-R^{13} son todos hidrógeno, halógeno o ciano,
siempre que R^{1} no sea hidrógeno, flúor, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{12} son todos hidrógeno, o R^{13} no es hidrógeno o halógeno cuando R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son todos simultáneamente hidrógeno,
y adicionalmente R^{13} no es alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido o carbamoílo opcionalmente sustituido siempre que al menos uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea un sustituyente distinto de hidrógeno y siempre que, -X-Y no sea metoxi y excluyendo un compuesto de fórmula (I'):
431
donde R^{1'} es hidrógeno o hidroxi y R^{13'} es hidroxi o metoxi, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto reivindicado en la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C10)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfonilo, formilo, amino opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfinilo, aciloxi, nitro, ciano, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo,
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido o alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido,
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido,
R^{4} es hidrógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, nitro o amino opcionalmente sustituido,
R^{5} es hidrógeno, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C10)carbonilo o carboxi,
R^{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxi(C1-C10)carbonilo, nitro, formilo, amino o alquil(C1-C10)sulfoniloxi,
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, formilo o amino opcionalmente sustituido,
R^{9} es hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C10)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, carbamoílo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido,
R^{10} es hidrógeno o alcoxi C1-C10,
R^{11} es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxi(C1-C10)-carbonilo, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino opcionalmente sustituido,
R^{12} es hidrógeno,
R^{13} es hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C1-C10)oxi opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, nitro o amino opcionalmente sustituido,
Y es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido e Y puede ser opcionalmente alcoxi(C1-C10)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-, y
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{4}, R^{8} y R^{9}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más de O o NR^{15} donde R^{15} es el mismo que se ha definido en la reivindicación 1 y que puede estar opcionalmente sustituido, una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 que tiene un efecto inmunosupresor.
4. La composición farmacéutica que comprende el compuesto, una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2.
5. Un inmunosupresor que comprende el compuesto, una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2.
6. Un agente antialérgico que comprende el compuesto, una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2.
7. Un inmunosupresor que comprende un compuesto de fórmula (I''):
432
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C2-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)tio opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C10)carbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonil(C1-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfinilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, formilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
Y es -O-, -CH_{2}-, -NR^{14}- donde R^{14} es hidrógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido o acetilo, o -S(O)_{p}- donde p es un entero de 0 a 2,
Y es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, e Y puede ser opcionalmente alcoxi C1 a C10 sustituido cuando X es
-CH_{2}- y puede ser opcionalmente alcoxi(C1 a C10)carbonilo sustituido, alquil(C1 a C10)sulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido cuando X es -O- o -NR^{14}-,
R^{1} y R^{4}, R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, R^{4} y R^{5}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}, R^{11} y -X-Y, o R^{13} y -X-Y tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más de O, S o NR^{15} donde R^{15} es hidrógeno, alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C10 opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente sustituido,
excluyendo un compuesto de fórmula (I'):
433
donde R^{1'} es hidrógeno o hidroxi y R^{13'} es hidroxi o metoxi, una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un agente antialérgico que comprende el compuesto de fórmula (I''), una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7.
9. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I'''):
434
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, X e Y se definen como en la reivindicación 7 excluyendo un compuesto en el que uno o más de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son halógeno y los otros son hidrógeno, los compuestos en los que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son todos halógeno y los compuestos donde R^{2}-R^{13} son todos hidrógeno, halógeno o ciano,
siempre que R^{1} no sea hidrógeno, flúor, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{12} sean todos hidrógeno o R^{13} no sea hidrógeno o halógeno cuando R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sean todos simultáneamente hidrógeno, y adicionalmente siempre que R^{1} no sea metilo o acetiloxi, R^{13} no sea hidrógeno, alcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente sustituido o carbamoílo opcionalmente sustituido o -X-Y- no sea metoxi cuando al menos uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea un sustituyente distinto de hidrógeno, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
435
con un compuesto de fórmula (III):
436
donde, en las fórmulas (II) y (III), R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la reivindicación 1, uno cualquiera de A y Z es dihidroxiborano, dialcoxi(inferior)borano, dialquil(inferior)borano,
437
y el otro es halógeno o -OSO_{2}(C_{q}F_{2q+1})donde q es un entero de 0 a 4, o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II'):
438
con un compuesto de fórmula (III'):
439
donde, en las fórmulas (II') y (III'), R^{1}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la reivindicación 1 y A y Z son los mismos que se han definido en las fórmula (II) y (III) anteriores.
10. El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (I'''), una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV):
440
con un compuesto de fórmula (V):
441
donde en las fórmulas (IV) y (V), R^{1}-R^{9} son los mismos que se han definido en la fórmula (I) en la reivindicación 1, Z^{1} es el mismo que Z definido en la fórmula (II) en la reivindicación 9, cada uno de A^{1} y A^{2} es independientemente el mismo que A definido en la fórmula (III) en la reivindicación 9, y la reactividad de A^{1} es mayor o igual que la de A^{2},
seguido de la reacción con un compuesto de fórmula (VI):
442
donde R^{10}-R^{13}, X e Y son los mismos que se han definido en la fórmula (I) en la reivindicación 1 y Z^{2} es el mismo que Z definido en la fórmula (II) anterior.
11. El procedimiento para producir el compuesto de la fórmula (I'''), una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV'):
443
donde R^{6}-R^{9} es el mismo que se ha definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1, cada uno de A^{1} y A^{2} es independientemente el mismo que el A definido en la fórmula (III) de la reivindicación 9, y la reactividad de A^{2} es mayor o igual que la de A^{1}, con un compuesto de la fórmula (VI) de la reivindicación 10, seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula (V) de la reivindicación 10.
12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquenil(C2-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o sulfamoílo opcionalmente sustituido,
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{3} es hidrógeno o halógeno,
R^{4} es hidrógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10 o halógeno,
R^{5} es hidrógeno, alcoxi(C1-C10)carbonilo o carboxi,
R^{6} es hidrógeno o alquilo C1-C10,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10,
R^{8} es hidrógeno, alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10,
R^{9} es hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C10)carbonilo opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo, carbamoílo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido,
R^{10} es hidrógeno,
R^{11} es hidrógeno o halógeno,
R^{12} es hidrógeno,
R^{13} es hidroxi, halógeno, carboxi, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, formilo o amino opcionalmente sustituido, X es -O-, -NH-, -NMe-, o -SO_{2}-,
Y es alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-C10)carbonilo, arilo, alquil(C1-C10)arilo, halogenoarilo, alcoxi(C1-C10)arilo, heterociclilo o acilo; o alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o arilo, y R^{1} y R^{4} o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más O,
siempre que al menos uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea un sustituyente distinto de hidrógeno, -X-Y no sea metoxi y excluyendo un compuesto de fórmula (I'):
444
donde R^{1'} es hidrógeno o hidroxi y R^{13'} es hidroxi o metoxi, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenil(C1-C10)oxi opcionalmente sustituido, alquil(C1-C10)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o sulfamoílo opcionalmente sustituido, y donde R^{2} a R^{13} y X se definen como en la reivindicación 12.
Y es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con arilo; o alquenilo C2-C10, y R^{1} y R^{4} o R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden formar un anillo de 5 ó 5 miembros que contiene uno o más O, siempre que al menos uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea un sustituyente distinto de hidrógeno, -X-Y no es metoxi y excluyendo un compuesto de fórmula (I'):
445
donde R^{1'} es hidrógeno o hidroxi y R^{13'} es hidroxi o metoxi, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 13, donde Y es metilbutenilo.
15. El compuesto, una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 13, donde -X-Y es -OCH_{2}CH=CMe_{2} o -OCH_{2}C_{6}H_{5}.
16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15.
17. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I), una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), seguido de la reacción de un compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 10.
18. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I), una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV') según la reivindicación 11 con un compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 10, seguido de la reacción de un compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 10.
19. El uso de un compuesto, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 o la preparación de una composición farmacéutica para el uso como inmunosupresor o agente antialérgico.
20. El uso de un compuesto, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 o la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, seleccionadas entre los síntomas de rechazo contra el trasplante de un órgano o un tejido o de una reacción injerto contra huésped ocasionada por el trasplante de médula ósea, las enfermedades alérgicas atópicas seleccionadas entre el asma bronquial, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y similares, el síndrome hipereosinófilo, la conjuntivitis alérgica, el lupus eritematoso generalizado, la polimiositis, la dermatomiositis, la escleriasis, MCTD, la artritis reumatoide crónica, la enfermedad inflamatoria del intestino, la lesión ocasionada por isquemia-reperfusión, la polinosis, la rinitis alérgica, la urticaria, la psoriasis.
21. El uso de un compuesto de fórmula (I''), una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7 para la preparación de una composición farmacéutica para el uso como inmunosupresor o agente antialérgico.
22. El uso de un compuesto de fórmula (I''), una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, seleccionadas entre los síntomas de rechazo contra el trasplante de un órgano o un tejido o de una reacción injerto contra huésped ocasionada por el trasplante de médula ósea, las enfermedades alérgicas atópicas seleccionadas entre el asma bronquial, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y similares, el síndrome hipereosinófilo, la conjuntivitis alérgica, el lupus eritematoso generalizado, la polimiositis, la dermatomiositis, la escleriasis, MCTD, la artritis reumatoide crónica, la enfermedad inflamatoria del intestino, la lesión ocasionada por isquemia-reperfusión, la polinosis, la rinitis alérgica, la urticaria, la psoriasis.
23. El uso según la reivindicación 19 ó 21 para suprimir la infiltración de una célula o tejido inflamatorio.
24. El uso según la reivindicación 19 ó 21, donde la célula inflamatoria es un eosinófilo y/o un neutrófilo.
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