JPH05345755A - 抗腫瘍組成物および治療法 - Google Patents

抗腫瘍組成物および治療法

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JPH05345755A
JPH05345755A JP4327815A JP32781592A JPH05345755A JP H05345755 A JPH05345755 A JP H05345755A JP 4327815 A JP4327815 A JP 4327815A JP 32781592 A JP32781592 A JP 32781592A JP H05345755 A JPH05345755 A JP H05345755A
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amino
carbonyl
hydrogen
chlorophenyl
trimethylbenzenesulfonamide
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JP4327815A
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English (en)
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James Jeffry Howbert
ジェイムズ・ジェフリー・ハウバート
James E Ray
ジェイムズ・エドワード・レイ
John E Toth
ジョン・エルドン・トス
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式： 〔例えば、Ｎ−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カ
ルボニル〕−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホン
アミド〕の一般式で表されるＮ−置換フェニル−Ｎ’−
トリ置換フェニルスルホニル尿素化合物およびこれらの
化合物を用いる医薬組成物を提供する。 【効果】 この化合物及び医薬組成物は、哺乳動物の感
受性新生物治療に有用であり、経口投与活性がある。直
接的な全身投与では高毒性の場合も、経口投与は安全
で、高用量が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規スルホニル尿素、特
に、ある種のＮ−置換フェニル−Ｎ’−トリ置換フェニ
ルスルホニル尿素に関する。この発明は、また、これら
の新規スルホニル尿素を用いる、哺乳類の新生物を治療
する方法、これらの化合物の合成法、およびこれらの化
合物を含む医薬組成物をも含む。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】米国癌学会によれば、
米国における全死因の約５件に１件は癌である。化学療
法は癌治療の基本的方法の一つになってきたが、ホロビ
ッツなど“横紋筋肉腫を持つと新たに診断された小児に
おけるメルファランの第２相試験：抗癌薬開発のモデ
ル”、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー第
６巻、第２号、第３０８〜３１４頁（１９８８年）に報
告されているように、癌化学療法における利用が可能に
なった薬品の比率は、近年減少している。それ故、腫瘍
の成長を阻止するに有効な新薬に対して実質的な要求が
ある。特に有用であるためには、新化学療法剤は、活性
の広いスペクトルと大きい化学療法係数を持ち、化学的
に安定で、かつ他の薬剤と配合できなければならない。
加えるに、初期治療とそれに続く維持療法が、患者を傷
付けず、より便利であるために、新薬が経口活性を持つ
ことは、有利である。今回、或るＮ−フェニル−Ｎ’−
トリ置換フェニルスルホニル尿素は固形腫瘍の治療に有
用であることが発見された。
【０００３】
【従来の技術】或るＮ，Ｎ’−ジアリールスルホニル尿
素は活性の抗腫瘍剤であると報告されている（例えば、
ハーパー等、米国特許第４８４５１２８号（１９８９
年）およびグリンディー等、プロシーデイングズ・アメ
リカン・アソシエーション・オブ・カンサー・リサー
チ、第２７巻、第２７７頁（１９８６年））。他のＮ，
Ｎ’−ジアリールスルホニル尿素も腫瘍の治療に有用で
あると記載されている（即ち、欧州特許公開第２２２４
７５号と欧州特許公開第２９１２６９号）。これら文献
には、本願のＮ−フェニル−Ｎ’−置換フェニルスルホ
ニル尿素について、示唆もなく、またこれらの化合物が
抗腫瘍剤として有用であろうという示唆もない。これら
文献のどれにも本発明のスルホニル尿素化合物の抗腫瘍
作用について、示唆も開示もしていない。加えるに、本
発明で特許請求する化合物の示唆も開示もない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ここに、式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に受容し得る塩の有効量を該治療を要す
る哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における感
受性新生物を処置する一つの方法を提供する。
【化２】 式中、Ｘ1は、ハロ、ＣＨ3またはＣＦ3およびＸ2は、水
素、ハロ、またはＣＦ3であるが、但し、Ｘ1とＸ2の少
なくとも一つはハロである；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、 （ａ）独立に水素、メチル、エチル、塩素、臭素、およ
びヨウ素からなる群から選ばれたもの、但し、Ａ、Ｂ、
ＤおよびＥのうち、一つより多くが水素であることはな
いものとする；または （ｂ）Ｅが水素で、Ａ、Ｂ、およびＤの中の一つがＮＨ
2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ
2Ｈ5）、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、またはＯＣＨ3で、Ａ、Ｂおよ
びＤの中、残ったものが（ａ）から選択されるものであ
るか、または （ｃ）Ｅが水素で、ＡとＢまたはＢとＤが一緒になって
（ＣＨ2）n またはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-2（ここに、
ｎは、３か４）、または（ＣＨ＝ＣＨ）2、または−
（ＣＨ2）p−Ｏ−（ここに、ｐは、２か３）、または−
Ｏ（ＣＨ2）qＯ−（ここに、ｑは、１か２）であって、
そして残りのＤかＡが（ａ）から選択されるものとす
る；をそれぞれ表す。
【０００５】本発明の態様は、さらに式Ｉの化合物を適
当な医薬用賦形剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物
をも提供する。これらの組成物は、感受性新生物に履患
している哺乳動物の治療のために、特に有用である。
【０００６】式Ｉの化合物は、Ｎ−[[（置換フェニル）
アミノ]カルボニル]置換フェニルスルホンアミドの誘導
体とも言える。或るいは、この化合物は、１−および３
−置換スルホニル尿素またはＮ−およびＮ’−置換スル
ホニル尿素とも言える。
【０００７】ここに使われる「ハロ」は、塩素、臭素、
ヨウ素、およびフッ素である。
【０００８】本方法の好適な化合物は、式Ｉで、Ｘ1が
塩素、臭素、またはＣＦ3；Ｘ2が水素または塩素；Ａ、
Ｂ、およびＤが独立にメチル、エチル、またはハロ；お
よびＥが水素のものである。
【０００９】最も好適な本方法の化合物は、次の物を含
む：Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]
−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ
−[[（４−ブロモフェニル）アミノ]カルボニル]−３，
４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−
[[（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カルボ
ニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミノ]カル
ボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニ
ル]−３，４，５−トリクロロベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]
−４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]
−４−クロロ−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３，５−ジクロロ
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニ
ル）アミノ]カルボニル]−３，５−ジメチル−４−メト
キシベンゼンスルホンアミド；Ｎ−[[（４−クロロフェ
ニル）アミノ]カルボニル]−３，４，５−トリメトキシ
ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニ
ル）アミノ]カルボニル]−３，５−ジブロモ−４−（Ｎ
−メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；およびその
薬学的に受容し得る塩である。
【００１０】本発明は式Ｉの化合物の薬学的に受容し得
る塩を含む。本発明の化合物は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭
酸水素ナトリウム、などを含むアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩のような
塩基性物質と接触させるとナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩、またはカルシウム塩のような対応する金属
塩を形成する。メチルアミン、トリエチルアミン、エタ
ノールアミンなどのような一級、二級、および三級アル
キルアミンを含む無毒性有機塩基も利用できる。
【００１１】本発明は、式Ｉの化合物の製法も含む。こ
れらの化合物は、文献に知られたどの方法によっても製
造できる。一般に、これらの方法は、スルホンアミドと
イソシアネートとの反応、スルホニルカルバメートとア
ミンとの反応、またはスルホニル尿素イソシアネートと
の反応のどれかを含む。本化合物を合成する好適な方法
の一つには、式ＩＩａ
【化３】 のスルホンアミドと塩基性物質との反応で、式ＩＩｂ
【化４】 [式中、Ｍ+は対イオンである。]の反応性アニオンを得
た後、これを式ＩＩＩ
【化５】 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ1およびＸ2は、前記定義の
通り。]のアリールイソシアネートと接触させる方法を
含む。
【００１２】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム
などの塩基性物質をスルホンアミドと接触させて生成物
ＩＩｂを得、これを次にイソシアネートＩＩＩと接触さ
せる。アニオンＩＩｂとイソシアネートＩＩＩとの間の
反応は、他のモル比でも実施可能であるが、普通、等モ
ル当量の反応物を用いて実施される。反応は、好適に
は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、エチルエー
テル、ジオキサン、または、最も好適には、アセトン／
水またはテトラヒドロフランのような、反応条件下で反
応しない溶媒中で実施される。反応は約０℃から、普
通、反応混合物の沸騰点までの温度で実施できる。好適
な温度範囲である約０℃〜５０℃では、反応は、普通２
時間で完了する。生成物は、好適には、塩酸のような酸
で中和し、濾過で回収できる。必要なら、生成物は、ク
ロマトグラフィーまたは結晶化のような、当業者に公知
の多数の方法のどれかによって精製できる。
【００１３】式ＩＩａのスルホンアミドは数種の方法の
一つによって製造できる。一般に、スルホンアミドは、
適当な塩化スルホニルの加アンモニア分解によって製造
できる：
【化６】 この製造は、テトラヒドロフランのような共溶媒の存在
または不在下にアンモニアを用いるか、またはテトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタンなどのような共溶媒の存在
または不在下にアンモニア水を用いて、実施できる。ア
リールチオメタンスルホンアミドはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎ
ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄａｔａ，２１，２３７（１９７
６）に記載の方法を用いて製造できる。アルケニルスル
ホンアミドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，１７００
（１９８４）に記載の方法に従って製造できる。これら
の文献は、それらを全体として参照するためにここに記
載しておく。
【００１４】これらの製造のための出発物質と中間体
は、商業的に入手可能であるか、上記方法または他の文
献公知の方法によって容易に製造できる。
【００１５】本実施例中で使った用語と略号は、特に指
定しない限り、それらの通常の意味を持つ。例えば、
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン；「ＥＥ」は、エチ
ルエーテル；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；「ＭｅＯ
Ｈ」は、メタノール；「ＨＯＡｃ」は、酢酸；「℃」
は、摂氏温度；「Ｎ」は、ノルマルまたは規定；「ｍｍ
ｏｌ」は、ミリモル；「ｈ」は、時間；「ｇ」は、グラ
ム；「ｍＬ」は、ミリリットル；「Ｍ」は、モル濃度；
「ＮＭＲ」は、水素原子核磁気共鳴；および「ｍ．
ｓ．」は、質量スペクトル法を表す。以下の実施例は、
本発明の化合物の製造を更に例示する。実施例は、説明
の目的のためにのみ提供されるものであって、いかなる
意味でも本発明の範囲を制限するものと解するべきもの
ではない。
【００１６】
【実施例】実施例１ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−
３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド この化合物は、ハウバ−トなど1の方法によって、３，
４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド2（８．０
ｇ，４０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（４０ｍ
Ｌ，４０ｍｍｏｌ）、およびｐ−クロロフェニルイソシ
アネ−ト（７．１ｇ，４５ｍｍｏｌ）からアセトン（４
０ｍＬ）中で製造した。この生成物の分析は、次の結果
を与えた：ｍｐ＝１８８〜１８９℃；Ｒｆ（１／９−Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）＝０．４７； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），７．２６〜
７．３５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｓ，２
Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，
ＮＨ），１０．６（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，Ｎ
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ
１５．８，２０．６，１２０．９，１２６．４，１２
７．２，１２９．０，１３６．８，１３７．４，１３
７．５，１４１．７，１４９．７；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ
max（ｅ）２４８．８（２２４９６．３），２０５．６
（３８２３０．８）ｎｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６２，１
７０３，１６０４，１５４１，１４９３，１４０１，１
３３４，１３０６，１２１５，１１５１，１０８８，１
０４５，９４５，８２４，７０４，６７５ｃｍ-1；ＦＤ
ＭＳ（ＤＭＳＯ）ｍ／ｅ３５２，３５４（Ｍ+）。 分析値：Ｃ16Ｈ17Ｃｌ1Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，４．８６；Ｎ，７．９
４。 実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，５．０６；Ｎ，７．９
２。
【００１７】実施例２ Ｎ−[[（４−ブロモフェニル）アミノ]カルボニル]−
３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って３，４，５−トリメチルベンゼ
ンスルホンアミド（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）、１Ｎ−
ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）およびｐ−ブ
ロモフェニルイソシアネ−ト（２．６ｇ，１３ｍｍｏ
ｌ）を用い、生成物（３．２ｇ，６８％）を得た。この
生成物の分析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝１８８〜１
８９℃； Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）＝
０．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）δ２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２９（ｓ，
６Ｈ，２ＣＨ3），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
８．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１０．７
（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）
３３１５，３２２７，１７03,1592,1526,1459,1393,133
4,1302,1202,1141,1105,1076,1042,931,830,648cm-1；
ＦＤＭＳ（ＤＭＳＯ）ｍ／ｅ＝３９６，３９８
（Ｍ+）。 分析値：Ｃ16Ｈ17Ｂｒ1Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，４８．３７；Ｈ，４．３１；Ｎ，７．０
５。 実測値：Ｃ，４８．２７；Ｈ，４．２２；Ｎ，６．７
５。
【００１８】実施例３ Ｎ−[[（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カ
ルボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホン
アミド 実施例１の方法に従って３，４，５−トリメチルベンゼ
ンスルホンアミド（１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ
−ＮａＯＨ溶液（７．６ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）および
ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネ−ト（１．
６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を用い、生成物（１．８ｇ，６
１％）を得た。この生成物の分析は、次の結果を与え
た：ｍｐ＝１８９〜１９０℃；Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）＝０．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
２．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），７．２８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（ｓ，２
Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，
ＮＨ），１０．７（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，Ｎ
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１７，３２２３，１７０７，
１６１８，１５３２，１４６３，１４０８，１３３５，
１２０７，１０７２，１０１９，９３１，８４０，６４
３ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ＝３８６
（Ｍ+）。 分析値：Ｃ17Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，４．４４；Ｎ，７．２
５。 実測値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，４．６０；Ｎ，６．９
９。
【００１９】実施例４ Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミノ]カルボニ
ル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って３，４，５−トリメチルベンゼ
ンスルホンアミド（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−
ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および３．４
−ジクロロフェニルイソシアネ−ト（２．１ｇ，１１ｍ
ｍｏｌ）を用い、生成物（２．４ｇ，６１％）を得た。
この生成物の分析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝１７８
〜１７９℃；Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）＝
０．５３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）δ２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３０（ｓ，
６Ｈ，２ＣＨ3），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．６５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９，１２（ｓ，１
Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１０．９（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2
Ｏと交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２１，３２５
７，１７０６，１５７８，１５０８，１４４１，１４０
５，１３８６，１３３０，１２０１，１０４０，９０
５，６６８ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＤＭＳＯ）ｍ／ｅ＝３８
６，３８８（Ｍ+）。 分析値：Ｃ16Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，４．１６；Ｎ，７．２
３。 実測値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，４．２１；Ｎ，７．１
４。
【００２０】実施例５ ３，４，５−トリクロロベンゼンスルホンアミド ３，５−ジクロロ−４−アミノベンゼンスルホンアミド
（１２，１ｇ，５０，２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５０ｍ
Ｌ）に加えた；濃厚な懸濁液を０℃まで冷却し、激しく
撹拌しながら、ＮａＮＯ2（４．２ｇ，６０．９ｍｍｏ
ｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を１５分間に滴下し；生成す
る橙色のジアゾニウム塩混合物をゆっくりと０℃でＣｕ
Ｃｌ（１２．４ｇ，１２５．５ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ
（１００ｍＬ）の入ったビーカーに注ぎ込んだ（反応混
合物は泡立つので、機械的に撹拌する必要がある）。撹
拌反応混合物は、１時間に室温まで温め、次に７０℃に
３０分間加熱した。冷後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３
×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ2ＳＯ4
上乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として生成物
（９．８９ｇ）を得た。シリカゲル上、フラッシュクロ
マトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り、白色固体としてスルホンアミド（８．１３ｇ，６２
％）を得た。この生成物の分析は、次の結果を与えた：
ｍｐ＝１９０〜１９１℃；Ｒｆ（１／９−ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）＝０．５７；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏと交
換，ＮＨ），７．９７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３０８，２９６９，１６２３，１５２９，
１４５８，１２９２，１１６３，１１１１，９７６，８
４２ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＤＭＳＯ）ｍ／ｅ＝２５９，２
６１，２６３（Ｍ+）。 分析値：Ｃ6Ｈ4Ｃｌ3Ｎ1Ｏ2Ｓ1として 理論値：Ｃ，２７．６６；Ｈ，１．５５；Ｎ，５．３
８。 実測値：Ｃ，２７．８７；Ｈ，１．５１；Ｎ，５．０
９。
【００２１】実施例６ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−
３，４，５−トリクロロベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って３，４，５−トリクロロベンゼ
ンスルホンアミド（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−
ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）およびｐ−ク
ロロフェニルイソシアネ−ト（１．７ｇ，１１ｍｍｏ
ｌ）を用い、生成物（３．５９ｇ，８７％）を得た。こ
の生成物の分析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝１９３〜
１９５℃；Ｒｆ（５／９５−ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）＝
０．２４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）δ６．５８（ｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ2），
７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），
７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），
７．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ，
Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１０．７（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと
交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４９６，３４７０，３
３７５，３２９４，１７００，１６２２，１５９５，１
５２４，１４５１，１４０１，１３４１，１１６６，１
０４１，９２５，６７２ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＤＭＳＯ）
ｍ／ｅ＝３９２，３９４，３９６（Ｍ+）。 分析値：Ｃ13Ｈ10Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，３９．５６；Ｈ，２．５５；Ｎ，１０．６
５。 実測値：Ｃ，３９．６４；Ｈ，２．５５；Ｎ，１０．３
３。
【００２２】実施例７ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−４
−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って３，５−ジクロロスルファニル
アミド（４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−ＮａＯＨ溶
液（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロフェニ
ルイソシアネ−ト（３．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を用い、
生成物（６．６８ｇ，８５％）を得た。この生成物の分
析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝１９４〜１９６℃；Ｒ
ｆ（１／９−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）＝０．２４；1Ｈ−
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．２〜
７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ，
Ａｒ−Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，Ｎ
Ｈ），１０．５（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３７３，３２６２，１７０６，１６０
１，１５３７，１４５５，１４０３，１３７４，１３４
４，１１９８，１１５５，１０３４，９３２，８２２，
６７４ｃｍ-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax（ｅ）２０７．
２（４８９０８），２４６．４（２６０３３．７）ｎ
ｍ；ＦＤＭＳ（ＤＭＳＯ）ｍ／ｅ＝４１２，４１４，４
１６，４１８（Ｍ+）。 分析値：Ｃ13Ｈ8Ｃｌ4Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，３７．７１；Ｈ，１．９５；Ｎ，６．７
６。 実測値：Ｃ，３７．８４；Ｈ，１．９３；Ｎ，６．６
７。
【００２３】実施例８ Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−クロロ−
３，５−ジメチルフェニル）エステル 撹拌機、温度計、滴下漏斗、と窒素導入口を備えた５０
０ｍＬの３頚丸底コルベンに４−クロロー３，５−ジメ
チルフェノール（１５．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）、ＫＯ
Ｈ（６．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）および水（１２０ｍ
Ｌ）を入れた。混合物を１０分撹拌し、次に＋１０℃ま
で冷却した。これに塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモ
イル（１６．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）にとかして１５分間に滴下した。生成する黄色のス
ラリ−を３０分間撹拌し、次に１Ｎ−ＮａＯＨ溶液で塩
基性とした。固体の生成物を濾取し、水（５００ｍＬ）
で洗い、ＥＥ（５００ｍＬ）にとかした。水（１×２０
０ｍＬ）と食塩水（１×５０ｍＬ）で洗った後、有機層
をＭｇＳＯ4上乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体
（２０．２ｇ，８３％）を得た。分析用標品はＭｅＯＨ
からの再結晶により調製した。この生成物の分析は、次
の結果を与えた：ｍｐ＝１２５〜１２６℃；Ｒｆ（３／
７−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．４２；1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３９（ｓ，６Ｈ，
２ＣＨ3），３．３３，３．４７（ｓ，６Ｈ，ＮＣ
Ｈ3），６．８３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）２９８７，１５３７，１４６８，１３９９，１３１
１，１２７７，１２１３，１１７９，１１３４，１０５
４，１０２８ｃｍ-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax（ｅ）２
０４．２（３００９９），２５１．２（１３９３３）ｎ
ｍ；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ＝２４３，２４５（Ｍ
+）。 分析値：Ｃ11Ｈ14Ｃｌ1Ｎ1Ｏ1Ｓ1として 理論値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．７
５。 実測値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，６．００；Ｎ，５．８
６。
【００２４】実施例９ Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（４−クロロ−
３，５−ジメチルフェニル）エステル Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−クロロ−
３，５−ジメチルフェニル）エステル（１８．０ｇ，７
４ｍｍｏｌ）を窒素中、直熱で２５０℃まで加熱した；
生成物への転位はＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）で便利に観察した。転位は７時間後には完結した。
少量のサンプルをシリカゲル上フラッシュクロマトグラ
フィ−（３／７−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製
し、分析用標品を得た。この生成物の分析は、次の結果
を与えた：ｍｐ＝９９〜１００℃；Ｒｆ（３／７−Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）＝０．２８；1Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３９（ｓ，６Ｈ，２Ｃ
Ｈ3），３．０７（ｂｓ，６Ｈ，ＮＣＨ3），７．２３
（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１
２，２９２９，１６５７，１３６８，１２６２，１１０
１，１０５２，９０９ｃｍ-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax
（ｅ）２０７．８（３０７５９），２４８．０（８００
２）ｎｍ；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ＝２４３，２４
５（Ｍ+）。 分析値：Ｃ11Ｈ14Ｃｌ1Ｎ1Ｏ1Ｓ1として 理論値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．７
５。 実測値：Ｃ，５４．４７；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．０
２。
【００２５】実施例１０ ４−クロロ−３，５−ジメチルチオフェノール 粗製のＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（４−ク
ロロ−３，５−ジメチルフェニル）エステル（１７ｇ，
７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）と水（２５ｍ
Ｌ）に溶かした。ＫＯＨ（１６．８ｇ，２５５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。冷却と
ＭｅＯＨの減圧留去後、残渣を水（５００ｍＬ）で薄
め、ＥＥ（３×２００ｍＬ）で洗った。水層を濃塩酸で
酸性とし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した；
有機抽出物を合し、ＮａＳＯ4上乾燥し、濾過し、蒸発
して黒色油（１１ｇ）を得た。真空蒸留により生成物を
淡黄色油として得た。この生成物の分析は、次の結果を
与えた：ｂｐ＝７０〜７２℃（０．２５ｍｍＨｇ）；Ｒ
ｆ（１／９−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．４４；1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３４
（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと
交換，ＳＨ），７．０２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ
（ＣＨＣｌ3）３０１０，２９５８，２９２８，１５７
７，１４６５，１４３８，１３８０，１２１０，１１３
８，１０４９，８５４ｃｍ-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax
（ｅ）２０８．２（１５８８７），２４７．４（７６１
２）ｎｍ；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ＝３４２，３４
４（Ｍ+）。 分析値：Ｃ8Ｈ9Ｃｌ1Ｓ1として 理論値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．２５。 実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，５．３２。
【００２６】実施例１１ ４−クロロ−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド ４−クロロ−３，５−ジメチルチオフェノール（７．９
ｇ，４６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（７０ｍＬ）に溶かし、こ
の溶液の表面直下に塩素ガスを３０分間導入した；反応
温度は４０℃まで上昇し、混合物は赤く着色し、次に黒
く、最後に黄色になった。２時間後、固体が溶液から析
出した。０℃に冷却後、水（１２５ｍＬ）を加えた。生
成する固体のスルホニルクロリドを濾取し、−７８℃の
液体アンモニア（５０ｍＬ）中に加えた。１時間撹拌
後、冷浴を去り、反応混合物を約２０ｍＬまで減圧濃縮
した。スラリーに水（１００ｍＬ）を加え、３０分間撹
拌した。スルホンアミドを濾取し、水（２×１００ｍ
Ｌ）とＥＥ（５０ｍＬ）で洗い、一夜５０℃で減圧乾燥
して、生成物（１０ｇ，９０％）を得た。この生成物の
分析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝２００〜２０１℃；
Ｒｆ（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．６２；1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．３
８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），７．３３（ｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ
と交換，ＮＨ2），７．６１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４，３２６０，１３２１，１２８
４，１１５５，１１１８，１０４３ｃｍ-1；ＦＤＭＳ
（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ（Ｍ+）。
【００２７】実施例１２ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−４
−クロロ−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って４−クロロ−３，５−ジメチル
ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ，５．６ｍｍｏ
ｌ）、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（５．６ｍＬ，５．６ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−クロロフェニルイソシアネ−ト（９８１
ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を用い、生成物（１．３ｇ，６
２％）を得た。この生成物の分析は、次の結果を与え
た：ｍｐ＝１８６〜１８９℃；Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）＝０．４８；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．４０（ｓ，６Ｈ，２Ｃ
Ｈ3），７．３０〜７．３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．７５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９．０７（ｓ，１
Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１０．９（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ
と交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６６，１７０７，
１５９９，１５３６，１４９５，１４５５，１３４０，
１２９１，１１９７，１１１８，１０３７，９２９，８
２４，６７２ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ３７
２，３７４（Ｍ+）。 分析値：Ｃ15Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，４８．２７；Ｈ，３．７８；Ｎ，７．５
１。 実測値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，３．８９；Ｎ，７．７
３。
【００２８】実施例１３ ３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベ
ンゼンスルホンアミド４−（ジメチルアミノ）ベンゼン
スルホンアミド3（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｏ
ｒｇ．Ｓｙｎ．，２４，４７（１９４４）に従って製造
し、生成物（１．９６ｇ，３６％）を得た。この生成物
の分析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝１４９〜１５０
℃；Ｒｆ（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．６
４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ
２．８５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3),7.5(bs,2H,D2Ｏと交
換，ＮＨ2），７．７４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３７０，３２７６，２９１１，２８７５，
２７９６，１５０５，１４２６，１３７７，１３４０，
１１６１，８００ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ
２６８，２７０（Ｍ+）。 分析値：Ｃ15Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，３５．７０；Ｈ，３．７４；Ｎ，１０．４
１。 実測値：Ｃ，３５．４３；Ｈ，３．５８；Ｎ，１０．２
８。
【００２９】実施例１４ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３，５−ジクロロベン
ゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．９
ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（７．１ｍ
Ｌ，７．１ｍｍｏｌ）とｐ−クロロフェニルイソシアネ
−ト（１．３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物
（１．９５ｇ，６５％）を得た。この生成物の分析は、
次の結果を与えた：ｍｐ＝１８２〜１８３℃；Ｒｆ（１
／９−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）＝０．３８；1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．８８（ｓ，６
Ｈ，２ＣＨ3），７．２９〜７．３９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ
−Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９．２４
（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１０．９５（ｂ
ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３
８１，３２８２，２９２３，１７２２，１６０４，１５
４１，１４５４，１３３９，１１６４，１０１２，９５
５，８２９，８０１，６７６ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＭｅＯ
Ｈ）ｍ／ｅ４２１，４２３，４２５（Ｍ+）。 分析値：Ｃ15Ｈ14Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，４２．６２；Ｈ，３．３４；Ｎ， ９．９
４。 実測値：Ｃ，４２．８３；Ｈ，３．３２；Ｎ，１０．０
４。
【００３０】実施例１５ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−
３，５−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミ
ド 実施例１の方法に従って３，５−ジメチル−４−メトキ
シベンゼンスルホンアミド4（３．２ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）
およびｐ−クロロフェニルイソシアネ−ト（２．５ｇ，
１６ｍｍｏｌ）を用い、生成物（４．１２ｇ，７５％）
を得た。この生成物の分析は、次の結果を与えた：ｍｐ
＝１７５〜１７６．５℃；Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3）＝０．６１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ
6−ＤＭＳＯ）δ２．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），３．
７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．２７〜７．３７
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１
０．７１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３７３，３２３５，１７１５，１６０１，
１５４０，１４９５，１３３４，１２８０，１１９６，
１１４６，１００６，９３６，８２７，６７２ｃｍ-1；
ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ３６８，３７０（Ｍ+）。 分析値：Ｃ16Ｈ17Ｃｌ1Ｎ2Ｏ4Ｓ1として 理論値：Ｃ，５２．１０；Ｈ，４．６５；Ｎ，７．６
０。 実測値：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４．７１；Ｎ，７．６
２。
【００３１】実施例１６ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−
３，４，５−トリメトキシベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法に従って３，４，５−トリメトキシベン
ゼンスルホンアミド5（１．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、
１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）お
よびｐ−クロロフェニルイソシアネ−ト（７５０ｍｇ，
４．９ｍｍｏｌ）を用い、生成物（１．４６ｇ，８２
％）を得た。この生成物の分析は、次の結果を与えた：
ｍｐ＝１９０〜１９１℃；Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3）＝０．３７；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ
6−ＤＭＳＯ）δ３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3),3.82
(s,6H,2OCH3），７．２２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．２８〜７．３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９．０８
（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），１０．７８（ｂ
ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３
１２，３２０８，１６９９，１５２７，１４５６，１３
４３，１２３２，１１６０，１１０１，１０３８，１０
１３，９３０，８２６，６７３ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＤＭ
ＳＯ）ｍ／ｅ４００，４０２（Ｍ+）。 分析値：Ｃ16Ｈ17Ｃｌ1Ｎ2Ｏ5Ｓ1として 理論値：Ｃ，４７．９４；Ｈ，４．２７；Ｎ，６．９
９。 実測値：Ｃ，４７．７４；Ｈ，４．２４；Ｎ，６．５
４。
【００３２】実施例１７ ３，５−ジブロモ−４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゼン
スルホンアミド４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホ
ンアミド3（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．，２４，４７（１９４４）に従って製造
し、モノアルキル化生成物（６．２８ｇ，３７％）を得
た。この生成物の分析は、次の結果を与えた：ｍｐ＝１
８６〜１８７℃；Ｒｆ（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）＝０．４６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−Ｄ
ＭＳＯ）δ３．０２（ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ3），５．４１
（ｂｄ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），７．３１（ｓ，
２Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ2）， ７．８１（ｓ，２Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１９，３２８２，１５
７３，１４７６，１３３１，１１６３，１１２０ｃ
ｍ-1；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ３４２，３４４，３
４６（Ｍ+）。 分析値：Ｃ7Ｈ8Ｂｒ2Ｎ2Ｏ2Ｓ1として 理論値：Ｃ，２４．４４；Ｈ，２．３４；Ｎ，８．１
４。 実測値：Ｃ，２４．４２；Ｈ，２．３１；Ｎ，８．０
８。
【００３３】実施例１８ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−
３，５−ジブロモ−４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゼン
スルホンアミド 実施例１の方法に従って３，５−ジブロモ−４−（Ｎ−
メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ，１
０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ，１０ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−クロロフェニルイソシアネ−ト
（１．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を用い、生成物（３．２７
ｇ，６６％）を得た。この生成物の分析は、次の結果を
与えた：ｍｐ＝１８６〜１８７℃；Ｒｆ（１／９−Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3）＝０．４５；1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ３．１０（ｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ3），５．７６（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換，ＮＨ），
７．２９〜７．３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９１
（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ
と交換，ＮＨ），１０．７５（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交
換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９９，３３５９，３２
２０，１６７５，１６０１，１５３５，１４９２，１４
０１，１３５６，１１６９，１０３３，９０６，８３
０，６６８ｃｍ-1；ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ４９
５，４９７，４９９（Ｍ+）。 分析値：Ｃ14Ｈ12Ｂｒ2Ｃｌ1Ｎ3Ｏ3Ｓ1として 理論値：Ｃ，３３．７９；Ｈ，２．４３；Ｎ，８．４
４。 実測値：Ｃ，３３．６０；Ｈ，２．３８；Ｎ，８．３
７。
【００３４】下記は、実施例中に示した文献である。 １．Ｈｏｗｂｅｒｔ，Ｊ．Ｊ．；Ｇｒｏｓｓｍａｎ，
Ｓ．Ｃ．；Ｃｒｏｗｅｌｌ，Ｔ．Ａ．；Ｒｉｅｄｅｒ，
Ｂ．Ｊ．；Ｈａｒｐｅｒ，Ｒ，Ｗ，；Ｋｒａｍｅｒ，
Ｋ．Ｅ．；Ｔａｏ，Ｅ．Ｖ．；Ａｉｋｉｎｓ，Ｊ．；Ｐ
ｏｏｒｅ，Ｇ．Ａ．；Ｒｉｎｚｅｌ，Ｓ．Ｍ．；Ｇｒｉ
ｎｄｅｙ，Ｇ．Ｂ．；Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｎ．；Ｔｏｄｄ，
Ｇ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２
３９３。 ２．Ｈｏｌｔ，Ｇ．；Ｐａｇｄｉｎ，Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４５１４。 ３．Ｂｌａｎｋ，Ｂ．；Ｆａｒｉｎａ，Ｆ．Ａ．；Ｋｅ
ｒｗｉｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｈ．，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，１５５２。 ４．Ｔａｋｉｍｏｔｏ，Ｈ．Ｈ．；Ｄａｎａｕｌｔ，
Ｇ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，７
５９。 ５．Ｐｉｆｆｅｒｉ，Ｇ．；Ｍｏｎｇｕｚｚｉ，Ｒ．，
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７３，６２，１３９２．
【００３５】他の態様では本発明は、その哺乳動物に腫
瘍を消滅させるに有効な量の式Ｉの化合物を適当な賦形
剤と組合わせてなる医薬組成物を投与することによっ
て、哺乳動物における感受性新生物を治療する方法を含
む。
【００３６】式Ｉの化合物は、移植したマウスの腫瘍に
生体内で有効であることが証明されている。この化合物
は、ガードナーリンパ腫（ＧＬＳ）とも呼ばれている６
Ｃ３ＨＥＤリンパ腫を持つＣ３Ｈマウスで試験された。
６Ｃ３ＨＥＤリンパ腫は国立癌研究所、癌治療部、癌銀
行、から入手され、Ｅ．Ｇ．およびＧ．メーソン研究所
（マサチューセッツ州ウォチェスター）で保管されてい
たものである。第一代の腫瘍は、液体窒素中に標準技術
を用いて保存された。移植された腫瘍は６ケ月毎または
要時に癌銀行から再入手された。この腫瘍は、週２回Ｃ
３Ｈマウスに数代に渡って維持された。
【００３７】この操作で、この腫瘍は担腫瘍動物から切
除され、無菌技術によって、１〜３ｍｍ平方の断片とし
た。腫瘍の断片については、抗生物質培地１と脳心臓浸
出液（デイフコ社、デトロイト、ミシガン）の双方を用
いて無菌性を確認した。被検動物は除毛し、腫瘍の断片
を腋窩部位の皮下にトロカールで移植した。腫瘍移植の
翌日から薬物治療を適当な計画に従って開始した。被検
化合物は、２．５重量％の「エムルフォアＥＬ−６２
０」として公知のＧＡＦ化学薬品社の界面活性剤（エム
ルフォア１：４０食塩水中希釈）であるポリオキシエチ
ル化された油と混合した。全動物は、対象化合物の投与
終了の前と後に体重を測定した。飼料と水は自由摂取さ
せた。薬品は経口的に２．５％エムルフォア０．５ｍＬ
に溶かして投与した。特に指定しない限り、化合物は１
日１回８日間投与した。
【００３８】処置終了の翌日、ベルニエ毛細管を用い、
取り出した腫瘍を２次元計測（幅と長さ）法により、測
定した。腫瘍重量は、これらの測定値から次の式を用い
て算出した。
【数１】腫瘍重量（ｍｇ）＝[幅（ｍｍ）]2×[長さ（ｍ
ｍ）]／２ 同数のマウスの最低１群を、対照として同容の２．５％
エムルフォアのみを用いて処置した。阻止百分率は、テ
スト群と対照群との平均腫瘍量の商を１から差し引き、
その答えに１００を乗じたものである。
【００３９】本化合物のいくつかを６Ｃ３ＨＥＤ腫瘍を
持つマウスに経口投与（特に指定するものを除き）した
結果を表に示す。表中、第１列は、その化合物の製法に
対応する実施例番号、第２列は、用量水準、第３列は、
腫瘍成長阻止率、第４列は、群の全動物中、弊死した動
物の数を示す。
【００４０】表の第５列に記した試験管内ＣＣＲＦ−Ｃ
ＥＭ数値は、ヒト白血病セルラインであるＣＣＲＦ−Ｃ
ＥＭ細胞を用いて得たものである（フォリー等，Ｃａｎ
ｃｅｒ，１９６５，１８，５２２）。この細胞は、以前
に記載されている方法で培養した（グリンデイ等，Ｊ．
Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７９，１６，６０
１）。両文献は参考のために、引用したものである。用
量−作用曲線を種々の化合物について算出して、５０％
成育阻止に必要な濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００４１】化合物を種々の濃度で含む集落プレートを
作製した。被検化合物を最初に４ｍｇ／ｍＬの濃度にＤ
ＭＳＯにとかし、さらに溶媒で所望の濃度に薄めた。透
析した牛血清を１０％加えたロズウエル・パーク・メモ
リアル研究所１６４０培地中の細胞と２５ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液を総容積２．０ｍＬで最終的な濃度が４．８
×１０4細胞／穴になるように、プレートの穴に入れ
た。７２時間培養（９５％ 空気、５％ＣＯ2）後、細胞
数をＺＢＩ計数機で測定した。対照の細胞数は、培 養
後、普通は（４〜６）×１０5細胞／穴であった。
【表１】 実施例 用量水準 腫瘍阻止 弊死数 ＩＣ50 番 号 ｍｇ／ｋｇ 率 ％ ／全数 μｇ／ｍｌ （１） （２） （３） （４） １ ３００ １００ ０／１０ １４．８ １５０ ９９ ０／１０ ２ ３００ ９９ ８／１０ ＞２０ １５０ ９９ １／１０ ３ ３００ １００ ４／１０ ＞２０ １５０ １００ ０／１０ ４ ３００ ７４ １／１０ １３．５ １５０ ３８ ０／１０ ６ ３００ ９９ ３／１０ ＞２０ １５０ ９９ ０／１０ ７ ３００ 毒 １０／１０ ＞２０ １５０ ９５ ０／１０ １２ ３００ ８４ １／１０ １５ １５０ ４４ ０／１０ １４ ３００ ９３ ０／１０ １７ １５０ ５０ １／１０ １５ ３００ ８７ ０／１０ １６．５ １５０ ５５ １／１０ １６ ３００ ３５ ０／１０ ＞２０ １５０ ６ ０／１０ １８ ３００ ４７ ０／１０ １９．３ １５０ ２６ １／１０ （１）体重１ｋｇ当り８日間毎日経口投与した用量ミリ
グラム。 （２）[１−（被検群平均腫瘍重量／対照群平均腫瘍重
量）]×１００。 （３）検査期間中に弊死したマウスの数／検査群におけ
るマウスの全数。 （４）ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対する試験管内細胞毒
性。
【００４２】式Ｉの化合物は抗新生物剤で、本発明は、
哺乳動物、特に人間の、感受性新生物を治療する方法を
提供する。この方法は、本化合物を経口、肛門、穿刺、
皮下、皮内、静注、筋肉内、鼻内経路を含む各種経路で
投与し、普通は医薬組成物の形で利用される。この化合
物の特性としては、経口投与での活性がある。直接的な
全身投与では高毒性が見られるため、直接全身投与より
も、経口投与では高い用量水準が可能であることが判明
した。
【００４３】本化合物は卵巣、大細胞肺、胃、膵臓、前
立腺、腎細胞、乳房、結腸、小細胞肺、メラノーマ、
頚、頭などの固形癌、カポジ肉腫、横紋筋肉腫のような
肉腫を含む固形癌の治療に有用である。
【００４４】本化合物は単独で、或るいは組合せて、好
適には経口で、普通、医薬組成物の形で投与される。か
かる組成物は、少なくとも一つの活性化合物を含み、薬
学の技術分野で公知の方法で製造される。それ故、本発
明には、また、活性成分として式Ｉの化合物を薬学的に
受容し得る賦形剤、希釈剤、または添加剤と組合わせて
なる医薬組成物をも含んでいる。
【００４５】本発明の組成物や、式Ｉの他の化合物を含
む組成物を製造するに当っては、この活性成分を普通、
添加剤と混合するか、添加剤で希釈するか、カプセル、
分包包装、紙、などの容器に封入する。添加剤が希釈剤
の役目をするときは、活性成分のための基剤、増量剤、
媒体として機能する固体、半固体、液体物質でもよい。
組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、分包包装、オ
ブラート、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロッ
プ、固体または液体媒体におけるエアロゾル剤、例えば
１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、軟または硬
カプセル剤、坐剤、無菌注射剤、および無菌包装粉剤な
どの形をとることができる。
【００４６】組成物を作るには、他の成分と混合する前
に、活性化合物を適当な粒径にするため、粉砕する必要
がある。もし活性化合物が実質的に不溶性であれば、通
常、２００メッシュ以下の粒徑まで粉砕する。もし、活
性化合物が実質的に水溶性であれば、通常、組成物中で
実質的に均等な分布が得られるまで粉砕して、粒径を調
節する（例えば、約４０メッシュ）。
【００４７】適当な添加剤の例には、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ア
ラビアゴム、硅酸カルシウム、微晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメ
チルセルロースを含む。組成物は、さらに、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、鉱物油のような滑沢剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、メチル−およびプロピルヒドロキ
シベンゾエートのような保存剤、甘味剤または芳香剤を
加えてもよい。本発明の組成物は、この分野でよく知ら
れている操作を採用して、患者に投与した後、活性成分
の放出が速く、持続して、または遅くなるように製剤化
できる。
【００４８】組成物は、好適には、各用量が通常、活性
成分を約５ｍｇ〜１ｇ、普通、約２５〜８００ｍｇ、で
あるような用量単位剤型に製剤化される。この「用量単
位剤型」とは、適当な医薬的添加剤とともに所期の治療
効果を得るために、各単位が活性成分の計算量を含むよ
うなヒトまたは他の哺乳動物のための単一の用量に適し
た物理的に分かれた単位である。
【００４９】活性化合物は広い用量範囲にわたって有効
である。例えば、日用量は、通常、約０．５〜約１２０
０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。成人の治療には、約１
〜約５０ｍｇ／ｋｇを１回または複数回で投与するのが
好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、医
者が処置すべき症状、投与すべき化合物、投与経路、年
齢、体重、各患者の反応、および患者の症候の重篤度な
どの状況に照らして決めるものであり、それ故、上記用
量範囲で本発明を限定する意味は全くない。
【００５０】以下の組成物例には、活性化合物として式
Ｉの化合物のどれをも採用できる。この例は単なる例示
であり、本発明の範囲を限定する意図は皆無である。組成物例１ 硬ゼラチンカプセルを下記成分を用いて製造する： 量（ｍｇ／カプセル） Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−３， ４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド ２５０ 澱粉 ３０５ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を混合し、その５６０ｍｇを硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
【００５１】組成物例２ 錠剤を下記成分を用いて製造する： 量（ｍｇ／錠剤） Ｎ−[[（４−ブロモフェニル）アミノ]カルボニル]−３， ４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド ２５０ 微晶セルロース ４００ コロイドシリカ １０ ステアリン酸マグネシウム ５ 各成分を混合し、打錠して、各６６５ｍｇの錠剤とす
る：
【００５２】組成物例３ 有効成分各６０ｍｇを含む錠剤を以下の通りに製造す
る： 量（ｍｇ／錠剤） Ｎ−[[（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カルボ ニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド ６０ 澱粉 ４５ 微晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（水中、１０％溶液として） ４．０ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 合計 １５０ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国規格２０メッシ
ュ篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの
溶液をできた粉末と混ぜ、米国規格４メッシュの篩を通
す。製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国規格１
６メッシュの篩を通す。カルボキシメチル澱粉ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムとタルクをあらかじめ米
国規格３０メッシュの篩を通しておき、次に顆粒に加
え、混合した後、打錠機で打錠して、各１５０ｍｇの錠
剤を得る。
【００５３】組成物例４ 医薬８０ｍｇを含むカプセルを以下の通りに製造する： 量（ｍｇ／カプセル） Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミノ]カルボニル] −３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド ８０ 澱粉 １０９ ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １９０ 活性成分、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合
し、米国規格２０メッシュ篩を通し、硬ゼラチンカプセ
ルに充填して、１９０ｍｇ量とする。
【００５４】組成物例５ 活性成分各２２５ｍｇを含む坐剤を以下の通りに製造す
る： 量（ｍｇ／坐剤） Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−３， ４，５−トリクロロベンゼンスルホンアミド ２２５ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２０００ 活性成分を米国規格６０メッシュ篩を通し、あらかじめ
最少必要量の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。混合物を２ｇ容の坐剤金型に注入し、
放冷する。
【００５５】組成物例６ ５ｍＬ当り、医薬５０ｍｇ用量を含む懸濁剤を以下の通
りに製造する： 量 Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−４− アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド ５０ｍｇ キサンタン・ゴム ４ｍｇ カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（１１％） ５０ｍｇ 微晶セルロース（８９％） ショ糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０ｍｇ 香料 適量 色素 適量 精製水を加えて ５ｍｌ 活性成分、ショ糖、およびキサンタン・ゴムを混合し、
米国規格１０メッシュ篩を通し、次にあらかじめ作って
おいたカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと微晶
セルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、
香料および着色料を少量の水で薄め、撹拌しながら加え
る。次に、充分量の水を加えて、所要の容量とする。
【００５６】組成物例７ 医薬各１５０ｍｇを含むカプセルを以下の通りに製造す
る： 量 Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−４− クロロ−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド １５０ｍｇ 澱粉 ４０７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ５６０ｍｇ 活性成分、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混
合し、米国規格２０メッシュ篩を通し、硬カプセルに充
填して５６０ｍｇ量とする。
【００５７】組成物例８ 下記成分を含む吸入剤用ドライパウダー製剤を製造す
る： Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３，５−ジクロロベンゼンスル ホンアミド ５％ 乳糖 ９５％ 活性化合物を乳糖と混合し、混合物をドライパウダー吸
入器に加える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・エドワード・レイ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、グランガー・レイン6640 番 (72)発明者 ジョン・エルドン・トス アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、ペリアー・コート6759番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ｘ1は、ハロ、ＣＨ3またはＣＦ3； Ｘ2は、水素、ハロ、またはＣＦ3、 但し、Ｘ1とＸ2の少なくとも一つはハロである； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、 （ａ）独立に水素、メチル、エチル、塩素、臭素、およ
    びヨウ素からなる群から選ばれたもの、 但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち、一つより多くが水素
    であることはないものとする；または （ｂ）Ｅが水素で、Ａ、Ｂ、Ｄの一つが−ＮＨ2、−Ｎ
    ＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ 3 ）2、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、お
    よび−ＯＣＨ3からなる群から選択されるものであっ
    て、Ａ、ＢまたはＤの残りが（ａ）から選択されるもの
    であるか、または （ｃ）Ｅが水素で、ＡとＢまたはＢとＤが一緒になって
    −（ＣＨ2）n −または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-2−
    （ここに、ｎは、３か４）、または−（ＣＨ＝ＣＨ）2
    −、または−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ここに、ｐは、２か
    ３）、または−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−（ここに、ｑは、１か
    ２）で、残りのＤまたはＡがおのおの（ａ）から選択さ
    れるものとする；をそれぞれ表す。]なる構造式を持つ
    化合物または、その薬学的に受容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ1が塩素、臭素、またはＣＦ3；Ｘ2が
    水素または塩素；Ａ、Ｂ、およびＤが独立にメチル、エ
    チル、または塩素で；Ｅが水素である請求項１の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｘ1が塩素、臭素、またはＣＦ3；Ｘ2が
    水素または塩素；ＡとＢまたはＢとＤが結合して（ＣＨ
    2）nまたは−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-2−（ここに、ｎは
    ３または４）または（ＣＨ＝ＣＨ）2であって、Ｄまた
    はＡがおのおのメチル、エチル、塩素および臭素からな
    る群から選ばれたもので、Ｅが水素である請求項１の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]
    カルボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホ
    ンアミド；Ｎ−[[（４−ブロモフェニル）アミノ]カル
    ボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホンア
    ミド；Ｎ−[[（４−トリフルオロメチルフェニル）アミ
    ノ]カルボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスル
    ホンアミド；Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミ
    ノ]カルボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスル
    ホンアミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カ
    ルボニル]−３，４，５−トリクロロベンゼンスルホン
    アミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボ
    ニル]−４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホ
    ンアミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カル
    ボニル]−４−クロロ−３，５−ジメチルベンゼンスル
    ホンアミド；Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カ
    ルボニル]−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３，５
    −ジクロロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−[[（４−クロ
    ロフェニル）アミノ]カルボニル]−３，５−ジメチル−
    ４−メトキシベンゼンスルホンアミド；およびＮ−
    [[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]−３，５
    −ジブロモ−４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゼンスルホ
    ンアミドからなる群から選ばれた請求項１の化合物また
    はその薬学的に受容し得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）ア
    ミノ]カルボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンス
    ルホンアミドである請求項１の化合物またはその薬学的
    に受容し得る塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]
    カルボニル]−３，４，５−トリメチルベンゼンスルホ
    ンアミドである請求項１の化合物またはその薬学的に受
    容し得る塩。
  7. 【請求項７】 薬学的に受容し得る基剤、賦形剤または
    希釈剤の一つまたはそれ以上とともに請求項１〜６のど
    れか一つに請求されているスルホニル尿素の一つを活性
    成分として含む医薬組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965132A (en) * 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US6749853B1 (en) 1992-03-05 2004-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment
AU4799797A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW486463B (en) * 1997-10-04 2002-05-11 Dev Center Biotechnology Guanidine derivatives, method for making the same, and anti-cancer composition containing the same
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
US6887468B1 (en) 1999-04-28 2005-05-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody kits for selectively inhibiting VEGF
ES2272730T3 (es) * 2001-06-15 2007-05-01 Innovent Technology Limited Composicion para el tratamiento de enfermedades que afectan a las pezuñas de los animales.
WO2011009059A2 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating or preventing cancer
US9341238B2 (en) 2012-06-15 2016-05-17 Gkn Driveline North America, Inc. Power transfer unit straddle mount ring gear disconnect

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3083207A (en) * 1963-03-26 Indolinesulfonylureas
DE1144259B (de) * 1956-05-29 1963-02-28 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
DE1159937B (de) * 1960-06-29 1963-12-27 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen
US3097242A (en) * 1960-06-29 1963-07-09 Olin Mathieson Hydrindene sulfonylureas
DE1240866B (de) * 1961-06-29 1967-05-24 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen
US3102121A (en) * 1961-06-29 1963-08-27 Olin Mathieson Novel cumaransulfonylureas and 2,3-dihydrothionaphthenesulfonylureas
GB1050447A (ja) * 1962-04-11
US3849110A (en) * 1963-01-07 1974-11-19 Lilly Co Eli Herbicidal method employing aryl-sulfonylureas or salts thereof
US3736122A (en) * 1969-04-10 1973-05-29 C Tung Method of controlling plant growth
IL69621A0 (en) * 1982-09-02 1983-12-30 Duphar Int Res Pharmaceutical compositions having antitumor activity,comprising certain phenylurea derivatives
CA1208561A (en) * 1984-01-19 1986-07-29 Marius S. Brouwer Pharmaceutical compositions containing benzoylurea compounds
US4845128A (en) * 1984-06-27 1989-07-04 Eli Lilly And Company N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides
IL80032A (en) * 1985-09-23 1992-07-15 Lilly Co Eli Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1331464C (en) * 1987-05-12 1994-08-16 Eli Lilly And Company Anti-tumor method and compounds

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CA2084469A1 (en) 1993-06-21
EP0550157A1 (en) 1993-07-07
ATE155776T1 (de) 1997-08-15
US5354778A (en) 1994-10-11
ES2104853T3 (es) 1997-10-16
DK0550157T3 (da) 1997-12-01
EP0550157B1 (en) 1997-07-23
DE69221106T2 (de) 1997-12-11
DE69221106D1 (de) 1997-08-28
US5234955A (en) 1993-08-10
GR3024986T3 (en) 1998-01-30

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