JP3210117B2 - 抗腫瘍剤および腫瘍の治療方法 - Google Patents
抗腫瘍剤および腫瘍の治療方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はがんの治療に有用な、新
規なスルホニルウレアに関する。本発明はさらに該化合
物を含有する組成物および該スルホニルウレアを用いる
製剤に関する。
規なスルホニルウレアに関する。本発明はさらに該化合
物を含有する組成物および該スルホニルウレアを用いる
製剤に関する。
【０００２】
【従来技術】近年、新生物疾患の治療のための化学物質
および療法の開発についての基礎的な進歩がなされてい
る。これらの継続的な進歩にもかかわらず、がんが人類
にとって耐えがたいまでの苦痛および苦悩であることい
うことは、まったく変わっていない。新生物および白血
病の新規でより良い治療法に対する必要性から、特に様
々な形の肺がんのように、手術が不適当なあるいは転移
固形がんの分野では、新規な化合物群の製造のための努
力が常に行われている。毎年、米国で新たにがんの診断
を受ける１００万の症例の内、９０％以上が非造血性の
腫瘍であり、そのような場合には、せいぜい５年生存率
の向上が順当なところである［ヘンダーソンら（B.E.He
nderson）, Science, 254: 1131-1137 (1991)］。
および療法の開発についての基礎的な進歩がなされてい
る。これらの継続的な進歩にもかかわらず、がんが人類
にとって耐えがたいまでの苦痛および苦悩であることい
うことは、まったく変わっていない。新生物および白血
病の新規でより良い治療法に対する必要性から、特に様
々な形の肺がんのように、手術が不適当なあるいは転移
固形がんの分野では、新規な化合物群の製造のための努
力が常に行われている。毎年、米国で新たにがんの診断
を受ける１００万の症例の内、９０％以上が非造血性の
腫瘍であり、そのような場合には、せいぜい５年生存率
の向上が順当なところである［ヘンダーソンら（B.E.He
nderson）, Science, 254: 1131-1137 (1991)］。
【０００３】最近の新生物に関する基本的な生物学的プ
ロセスについての夥しい情報により、腫瘍の異質性（不
均一性）への理解が深まった。現在進行中の研究によ
り、個々の腫瘍は、核型、表現型、免疫原性、増殖速
度、悪性化の能力および抗新生物剤への反応性等の重要
な性質において異なる、多くの新生物細胞の亜集団を含
んでいることが分かってきた。新生物細胞集団における
このような極端な異質性の故に、新規な化学治療剤に
は、広範な活性と大きい治療指数が要求される。さら
に、そのような物質は化学的に安定であって、他の物質
と適合する必要がある。また、患者にとって化学療法が
都合良くまた苦痛の無いものであることも重要である。
ロセスについての夥しい情報により、腫瘍の異質性（不
均一性）への理解が深まった。現在進行中の研究によ
り、個々の腫瘍は、核型、表現型、免疫原性、増殖速
度、悪性化の能力および抗新生物剤への反応性等の重要
な性質において異なる、多くの新生物細胞の亜集団を含
んでいることが分かってきた。新生物細胞集団における
このような極端な異質性の故に、新規な化学治療剤に
は、広範な活性と大きい治療指数が要求される。さら
に、そのような物質は化学的に安定であって、他の物質
と適合する必要がある。また、患者にとって化学療法が
都合良くまた苦痛の無いものであることも重要である。
【０００４】本発明は固形腫瘍の治療に有用なスルホニ
ルウレアに関するものである。該化合物は経口投与で活
性（その結果、当然、治療上の外傷は減少する）である
上、かなり低毒性である。この化合物はまた、優れた治
療指数を有し、副作用像も限られている。該化合物およ
びその製剤は新規である。当業界では多くのスルホニル
ウレアが知られている。これら化合物のあるものは低血
糖活性を有することが分かっており、そのような剤とし
て用いられてきた。また、スルホニルウレアは除草剤や
殺虫剤としても知られている。このタイプの化学構造を
有する化合物の総説はクルザー[Kurzer, Chemical Revi
ews, 50:1(1952)］によりなされている。ある種のジア
リールスルホニルウレアが活性な抗腫瘍剤であると報告
された［例、米国特許４，８４５，１２８、ハーパーら
（Harper）1989；英国特許公開０２２２４７５（１９８
７年５月２０日公開）］。
ルウレアに関するものである。該化合物は経口投与で活
性（その結果、当然、治療上の外傷は減少する）である
上、かなり低毒性である。この化合物はまた、優れた治
療指数を有し、副作用像も限られている。該化合物およ
びその製剤は新規である。当業界では多くのスルホニル
ウレアが知られている。これら化合物のあるものは低血
糖活性を有することが分かっており、そのような剤とし
て用いられてきた。また、スルホニルウレアは除草剤や
殺虫剤としても知られている。このタイプの化学構造を
有する化合物の総説はクルザー[Kurzer, Chemical Revi
ews, 50:1(1952)］によりなされている。ある種のジア
リールスルホニルウレアが活性な抗腫瘍剤であると報告
された［例、米国特許４，８４５，１２８、ハーパーら
（Harper）1989；英国特許公開０２２２４７５（１９８
７年５月２０日公開）］。
【０００５】広域スペクトルの抗新生物剤であるスロフ
ェナー(sulofenur)［Ｎ−（インダン−５−スルホニ
ル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア］に関して
行った研究で、該物質が様々な代謝工程を示し、代謝生
成物として数個の主要な種と多数の副生成物種とが得ら
れた。まず、臨床前の薬動力学的研究および処分に関す
る研究をマウス、ラット、犬および猿で行った。その研
究の結果、スロフェナーがすべての種で、良好な吸収性
と広範な代謝を示すことが明らかになった。興味ある代
謝分解産物は以下の通りである。 Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−５−スルホニル）−
Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア；Ｎ−（１−ケト
インダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフェ
ニル）ウレア；Ｎ−（３−ヒドロキシインダン−５−ス
ルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア；Ｎ
−（３−ケトインダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４
−クロロフェニル）ウレア；Ｎ−（１，２−ジヒドロキ
シインダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフ
ェニル）ウレア；ジヒドロキシインダニル代謝産物；ｐ
−クロロアニリン；２−アミノ−５−クロロフェニルス
ルフェート；ｐ−クロロ−オキサニル酸 ［エールハート（W.J.Ehlhardt）, Drug Metabolism an
d Disposition，19:370-375 (1991)］。
ェナー(sulofenur)［Ｎ−（インダン−５−スルホニ
ル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア］に関して
行った研究で、該物質が様々な代謝工程を示し、代謝生
成物として数個の主要な種と多数の副生成物種とが得ら
れた。まず、臨床前の薬動力学的研究および処分に関す
る研究をマウス、ラット、犬および猿で行った。その研
究の結果、スロフェナーがすべての種で、良好な吸収性
と広範な代謝を示すことが明らかになった。興味ある代
謝分解産物は以下の通りである。 Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−５−スルホニル）−
Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア；Ｎ−（１−ケト
インダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフェ
ニル）ウレア；Ｎ−（３−ヒドロキシインダン−５−ス
ルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ウレア；Ｎ
−（３−ケトインダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４
−クロロフェニル）ウレア；Ｎ−（１，２−ジヒドロキ
シインダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフ
ェニル）ウレア；ジヒドロキシインダニル代謝産物；ｐ
−クロロアニリン；２−アミノ−５−クロロフェニルス
ルフェート；ｐ−クロロ−オキサニル酸 ［エールハート（W.J.Ehlhardt）, Drug Metabolism an
d Disposition，19:370-375 (1991)］。
【０００６】動物実験で同定されたスロフェナーの主な
尿中代謝産物はモノヒドロキシ−およびモノケト−イン
ダニル代謝産物である。第１相臨床試験で薬物投与を受
けていた患者の主な代謝産物にも１−ヒドロキおよび１
−ケトインダンスルホニルウレアが認められた［ダーら
（P.H.Dhahir）, Proceedings of the 36th ASMS Confe
rence on Mass Spectroscopy and Allied Topics, pp.
972-973(1988); W.J.Ehlhardt, 前掲、372頁]。
尿中代謝産物はモノヒドロキシ−およびモノケト−イン
ダニル代謝産物である。第１相臨床試験で薬物投与を受
けていた患者の主な代謝産物にも１−ヒドロキおよび１
−ケトインダンスルホニルウレアが認められた［ダーら
（P.H.Dhahir）, Proceedings of the 36th ASMS Confe
rence on Mass Spectroscopy and Allied Topics, pp.
972-973(1988); W.J.Ehlhardt, 前掲、372頁]。
【０００７】本発明は、式Ｉ：
【化３】 で示される新規な化合物、並びにその薬学的に許容され
る塩を提供するものである。これらの化合物は、他のス
ルホニルウレアに比べて副作用が少なく、特に新生物疾
患にかかり易い哺乳類の治療に有用である。式Ｉの化合
物は一般にＮ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−スルホンアミドと呼ばれる。または、該化合物をＮ−
［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］
−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、または
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン）スルホニル］ウレアと呼ぶ
こともできる。
る塩を提供するものである。これらの化合物は、他のス
ルホニルウレアに比べて副作用が少なく、特に新生物疾
患にかかり易い哺乳類の治療に有用である。式Ｉの化合
物は一般にＮ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−スルホンアミドと呼ばれる。または、該化合物をＮ−
［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］
−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、または
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン）スルホニル］ウレアと呼ぶ
こともできる。
【０００８】本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法を
提供するものである。式Ｉの化合物は文献記載の多くの
方法の内、任意の方法を変化させて製造することができ
る。そのような方法はクルザー（Kurzer）の Chemical
Reviews（50:1 (1952)、特に４−１９頁）並びにハーパ
ー（R.E.Harper）らの欧州特許公開２９１，２６９（１
９８８年１１月１７日公開）に総合的に記載されてい
る。
提供するものである。式Ｉの化合物は文献記載の多くの
方法の内、任意の方法を変化させて製造することができ
る。そのような方法はクルザー（Kurzer）の Chemical
Reviews（50:1 (1952)、特に４−１９頁）並びにハーパ
ー（R.E.Harper）らの欧州特許公開２９１，２６９（１
９８８年１１月１７日公開）に総合的に記載されてい
る。
【０００９】式Ｉの化合物の好ましい製造方では、式Ｉ
Ｉ：
Ｉ：
【化４】 のスルホニルイソシアナートと式ＩＩＩ：
【化５】 の３，４−ジクロロアニリンとを反応させる。化合物Ｉ
ＩおよびＩＩＩの反応は通常、２つの反応物質を等モル
量用いて行うが、他の比率でも行い得る。ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、または好ま
しくはアセトン等の非反応性の非プロトン溶媒中で最も
良く反応させることができる。反応は約０℃から約１０
０℃までの温度で行うことができる。約２０℃から約３
０℃の好ましい温度域で、反応は発熱的に進行し、通常
１時間以内に完了する。このようにして得られた生成物
は中和、次いでろ過により回収し、さらに、所望によ
り、クロマトグラフィーまたは結晶化等の当業者既知の
任意の方法で精製してもよい。
ＩおよびＩＩＩの反応は通常、２つの反応物質を等モル
量用いて行うが、他の比率でも行い得る。ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、または好ま
しくはアセトン等の非反応性の非プロトン溶媒中で最も
良く反応させることができる。反応は約０℃から約１０
０℃までの温度で行うことができる。約２０℃から約３
０℃の好ましい温度域で、反応は発熱的に進行し、通常
１時間以内に完了する。このようにして得られた生成物
は中和、次いでろ過により回収し、さらに、所望によ
り、クロマトグラフィーまたは結晶化等の当業者既知の
任意の方法で精製してもよい。
【００１０】他の好ましい製造方では、式ＩＶ：
【化６】 のスルホンアミドと式Ｖ：
【化７】 のイソシアナートとを反応させて式Ｉの化合物を得る。
この反応は一般に、テトラヒドロフランやアセトンのよ
うな水混和性の非反応性溶媒中、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウム等の酸捕獲剤の存在下で行う。通
常、等モル量または僅かに過剰モル量の式Ｖの化合物を
用いるが、他の比率でもよい。反応は約０℃から約１０
０℃までの温度で行うことができるが、好ましい温度範
囲は約２０℃から約３０℃である。この好ましい温度域
で、反応は一般に約３時間以内に完了する。
この反応は一般に、テトラヒドロフランやアセトンのよ
うな水混和性の非反応性溶媒中、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウム等の酸捕獲剤の存在下で行う。通
常、等モル量または僅かに過剰モル量の式Ｖの化合物を
用いるが、他の比率でもよい。反応は約０℃から約１０
０℃までの温度で行うことができるが、好ましい温度範
囲は約２０℃から約３０℃である。この好ましい温度域
で、反応は一般に約３時間以内に完了する。
【００１１】他の式Ｉの化合物の製造法では、下記の反
応式に記載のごとく、式ＩＶの化合物のスルホンアミド
とハロぎ酸アルキルとの反応によりカルバマートＶＩを
得、次いで、これを式ＩＩＩの置換アニリンと反応させ
て式Ｉの化合物を得る。
応式に記載のごとく、式ＩＶの化合物のスルホンアミド
とハロぎ酸アルキルとの反応によりカルバマートＶＩを
得、次いで、これを式ＩＩＩの置換アニリンと反応させ
て式Ｉの化合物を得る。
【化８】 （式中、Ｘはブロモまたはクロロ、Ｒ3はＣ1−Ｃ3アル
キルを表す） ＩＶからＶＩへの変換は、通常、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸カリウムのような酸捕獲剤の存在下、アセト
ンまたはメチルエチルケトン等の非反応性溶媒中で行
う。通常、過剰モル量のハロぎ酸を加えるが、他の比率
でも行い得る。一般に、約３０℃から約１００℃までの
温度範囲で１−６時間反応させると式ＶＩの中間体が得
られる。次いで、式ＶＩの中間体と式ＩＩＩの置換アニ
リンとをジオキサン、トルエン、ダイグライム等の不活
性な高沸点溶媒中で、５０℃から混合物の還流温度まで
の温度で加熱すると所望の化合物Ｉが得られる。
キルを表す） ＩＶからＶＩへの変換は、通常、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸カリウムのような酸捕獲剤の存在下、アセト
ンまたはメチルエチルケトン等の非反応性溶媒中で行
う。通常、過剰モル量のハロぎ酸を加えるが、他の比率
でも行い得る。一般に、約３０℃から約１００℃までの
温度範囲で１−６時間反応させると式ＶＩの中間体が得
られる。次いで、式ＶＩの中間体と式ＩＩＩの置換アニ
リンとをジオキサン、トルエン、ダイグライム等の不活
性な高沸点溶媒中で、５０℃から混合物の還流温度まで
の温度で加熱すると所望の化合物Ｉが得られる。
【００１２】本発明化合物の製造出発物質および中間体
は市販品から入手可能か、上記の方法または文献既知の
他の方法で容易に製造することができる。本発明は式Ｉ
の化合物の薬学的に許容し得る塩をも包含する。本発明
化合物はアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩および重炭酸塩等の塩基性物質、例えば、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムおよび水酸化リチウム、ただしこれらに限定
されない、と反応して薬学的に許容し得る塩、例えば対
応するナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシ
ウム塩を形成することができる。非毒性の有機塩基、例
えば、メチルアミン、トリエチルアミン等の一級、２級
および３級アルキルアミンなどを用いることもできる。
は市販品から入手可能か、上記の方法または文献既知の
他の方法で容易に製造することができる。本発明は式Ｉ
の化合物の薬学的に許容し得る塩をも包含する。本発明
化合物はアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩および重炭酸塩等の塩基性物質、例えば、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムおよび水酸化リチウム、ただしこれらに限定
されない、と反応して薬学的に許容し得る塩、例えば対
応するナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシ
ウム塩を形成することができる。非毒性の有機塩基、例
えば、メチルアミン、トリエチルアミン等の一級、２級
および３級アルキルアミンなどを用いることもできる。
【００１３】実施例で用いる語句および略語は特に明記
しないかぎり、それらの通常の意味を持つ。例えば”
℃”は摂氏温度、”Ｎ”は規定の、または規定度、”mm
ol”はミリモル、”ｇはグラム、”ml”はミリリット
ル、”Ｍ”はモルの、またはモル濃度、”ＮＭＲ”は核
磁気共鳴を表す。以下に実施例を挙げて本発明の式Ｉの
化合物の製造を説明する。実施例は例示を目的とし、決
して発明の範囲を制限する意図ではない。
しないかぎり、それらの通常の意味を持つ。例えば”
℃”は摂氏温度、”Ｎ”は規定の、または規定度、”mm
ol”はミリモル、”ｇはグラム、”ml”はミリリット
ル、”Ｍ”はモルの、またはモル濃度、”ＮＭＲ”は核
磁気共鳴を表す。以下に実施例を挙げて本発明の式Ｉの
化合物の製造を説明する。実施例は例示を目的とし、決
して発明の範囲を制限する意図ではない。
【００１４】実施例１ ２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−スルホンアミド この化合物は実質上、アイキンス(J.A.Aikins)の欧州特
許公開（２５４，５７７、１９８８年１月２７日公開）
に記載の方法に準じて製造した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２３.０ml、２９７mmol）を氷ー塩浴で冷却
し、反応温度が１５℃以下に維持されるような速度で塩
化スルフリル（２０.０ｇ、１４８mmol）を滴下して処
理した。この反応混合物に２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン（１７.０ｇ、１４２mmol）を加え、室温まで温めた
後、反応混合物を１０分間で１３０℃まで急速に加熱
し、さらに室温まで放冷した。反応混合物を水／氷／ジ
クロロメタン（１：５：１）（７００ml）に注ぎ、有機
層を集めた。水層を水（１００ml）で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。合わせた有機層を水酸化アンモニウ
ム溶液（３Ｎ、２５０ml）に浸し、一夜撹拌した。希釈
して残存するジクロロメタンを除き、 生成した固形物を
フィルターに集め、少量の水、次いでエーテルで洗浄
し、さらに吸引して乾燥し、生成物１２.８ｇ（４５
％）を得た。生成物の分析結果は以下の通りである。 融点：１６３−１６４.５℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ3.21(t,2
H,J=8.8Hz,CH2 ), 4.60(t,2H,J=8.8Hz,CH2 ), 6.86(d,1H,
J=8.4Hz,Ar-H), 7.12(bs,2H,exchanges with D2O,SO2NH
2), 7.56(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H), 7.64(s,1H,Ar-H) ＩＲ（ＫＢｒ）3356, 3255, 1606, 1590, 1557, 1407,
1442, 1314, 1249, 1116, 1070, 982, 923, 836 cm-1 ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ 200 (M+) 元素分析（Ｃ8Ｈ9ＮＯ3Ｓ） 理論値：Ｃ，４８．２３；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．０
３；Ｓ，１６．０９ 実測値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，４．７１；Ｎ，７．０
０；Ｓ，１６．３６
−５−スルホンアミド この化合物は実質上、アイキンス(J.A.Aikins)の欧州特
許公開（２５４，５７７、１９８８年１月２７日公開）
に記載の方法に準じて製造した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２３.０ml、２９７mmol）を氷ー塩浴で冷却
し、反応温度が１５℃以下に維持されるような速度で塩
化スルフリル（２０.０ｇ、１４８mmol）を滴下して処
理した。この反応混合物に２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン（１７.０ｇ、１４２mmol）を加え、室温まで温めた
後、反応混合物を１０分間で１３０℃まで急速に加熱
し、さらに室温まで放冷した。反応混合物を水／氷／ジ
クロロメタン（１：５：１）（７００ml）に注ぎ、有機
層を集めた。水層を水（１００ml）で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。合わせた有機層を水酸化アンモニウ
ム溶液（３Ｎ、２５０ml）に浸し、一夜撹拌した。希釈
して残存するジクロロメタンを除き、 生成した固形物を
フィルターに集め、少量の水、次いでエーテルで洗浄
し、さらに吸引して乾燥し、生成物１２.８ｇ（４５
％）を得た。生成物の分析結果は以下の通りである。 融点：１６３−１６４.５℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ3.21(t,2
H,J=8.8Hz,CH2 ), 4.60(t,2H,J=8.8Hz,CH2 ), 6.86(d,1H,
J=8.4Hz,Ar-H), 7.12(bs,2H,exchanges with D2O,SO2NH
2), 7.56(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H), 7.64(s,1H,Ar-H) ＩＲ（ＫＢｒ）3356, 3255, 1606, 1590, 1557, 1407,
1442, 1314, 1249, 1116, 1070, 982, 923, 836 cm-1 ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ 200 (M+) 元素分析（Ｃ8Ｈ9ＮＯ3Ｓ） 理論値：Ｃ，４８．２３；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．０
３；Ｓ，１６．０９ 実測値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，４．７１；Ｎ，７．０
０；Ｓ，１６．３６
【００１５】実施例２ Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ウレア 実施例１の化合物（２９.６ｇ、１４８.６mmol）のアセ
トン（７５ml）および１ＮＮaＯＨ水溶液（１５０ml、
１５０mmol）溶液に３，４−ジクロロフェニルイソシア
ナート（３０.０ｇ、１５４.８mmol）のアセトン（７５
ml）溶液を２０分間で滴下した。２時間撹拌した後、ろ
過して不溶性のビス（３，４−ジクロロフェニル）ウレ
アを除き、得られた清澄な溶液に１Ｎ塩酸水（１５０m
l、１５０mmol）を加えて中和した。スラリーを３０分
間撹拌し、ろ過し、水（５００ml）、エーテル（２００
ml）、エーテル／ヘキサン（１：１、１００ml）、およ
びヘキサン（２００mｌ）で洗浄した。真空乾燥して粗
生成物５０.１ｇを得、これをエタノール（３００ml）
中で１時間こね（スラリー処理）し、フィルターに集
め、エーテル洗浄した。これをエタノールで再度こね、
真空乾燥（５０℃）して標題の化合物４２.７ｇ（７４
％）を得た。生成物の分析結果は以下の通りである。 融点：１８８−１８９℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ3.25(t,2
H,J=8.8Hz,CH2 ), 4.63(t,2H,J=8.8Hz,CH2 ), 6.92(d,1H,
J=8.6Hz,Ar-H), 7.25 (dd,1H,J=2.5,8.8Hz,Ar-H), 7.48
(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H), 7.68(d,1H,J=2.5Hz,Ar-H), 7.71
(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H), 7.77(s,1H,Ar-H), 9.08(s,1H,ex
changes with D2O,ArNH), 10.85(bs,1H,exchanges with
D2O,SO2NH) ＩＲ（ＫＢｒ）3275, 1701, 1580, 1511, 1452, 1380,
1244, 1202, 1142, 1115, 1045, 896, 708, 585 cm-1 ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ 386, 388, 390 (M+) 元素分析（Ｃ15Ｈ12Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓ） 理論値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，３．１２；Ｎ，７．２３ 実測値：Ｃ，４６．７７；Ｈ，３．２４；Ｎ，７．２６
ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ウレア 実施例１の化合物（２９.６ｇ、１４８.６mmol）のアセ
トン（７５ml）および１ＮＮaＯＨ水溶液（１５０ml、
１５０mmol）溶液に３，４−ジクロロフェニルイソシア
ナート（３０.０ｇ、１５４.８mmol）のアセトン（７５
ml）溶液を２０分間で滴下した。２時間撹拌した後、ろ
過して不溶性のビス（３，４−ジクロロフェニル）ウレ
アを除き、得られた清澄な溶液に１Ｎ塩酸水（１５０m
l、１５０mmol）を加えて中和した。スラリーを３０分
間撹拌し、ろ過し、水（５００ml）、エーテル（２００
ml）、エーテル／ヘキサン（１：１、１００ml）、およ
びヘキサン（２００mｌ）で洗浄した。真空乾燥して粗
生成物５０.１ｇを得、これをエタノール（３００ml）
中で１時間こね（スラリー処理）し、フィルターに集
め、エーテル洗浄した。これをエタノールで再度こね、
真空乾燥（５０℃）して標題の化合物４２.７ｇ（７４
％）を得た。生成物の分析結果は以下の通りである。 融点：１８８−１８９℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ3.25(t,2
H,J=8.8Hz,CH2 ), 4.63(t,2H,J=8.8Hz,CH2 ), 6.92(d,1H,
J=8.6Hz,Ar-H), 7.25 (dd,1H,J=2.5,8.8Hz,Ar-H), 7.48
(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H), 7.68(d,1H,J=2.5Hz,Ar-H), 7.71
(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H), 7.77(s,1H,Ar-H), 9.08(s,1H,ex
changes with D2O,ArNH), 10.85(bs,1H,exchanges with
D2O,SO2NH) ＩＲ（ＫＢｒ）3275, 1701, 1580, 1511, 1452, 1380,
1244, 1202, 1142, 1115, 1045, 896, 708, 585 cm-1 ＦＤＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ 386, 388, 390 (M+) 元素分析（Ｃ15Ｈ12Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓ） 理論値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，３．１２；Ｎ，７．２３ 実測値：Ｃ，４６．７７；Ｈ，３．２４；Ｎ，７．２６
【００１６】式Ｉの化合物はインビボで移植されたヒト
腫瘍に対して活性を示した。従って、本発明は、新生物
疾患の疑いのある哺乳類の治療法であって、そのような
治療が必要な哺乳類に式Ｉの化合物の有効量を投与する
ことからなる方法を提供するものである。式Ｉの化合物
の抗腫瘍活性を証明するために、該化合物を様々な異種
移植腫瘍を有するマウスを用いて試験した。本発明のス
ルホニルウレアの抗新生物活性の証明に用いた２つの腫
瘍モデルは、ヒト結腸異種移植腫瘍、ＨＸＧＣ３および
ＶＲＣ５である［ハウトン（J.A.Houghton）およびテイ
ラー（D.M.Taylor） British Jounal of Cancer, 37:21
3ー223 (1978)］である。これらの腫瘍はSt, Jude's Ch
ildren's Research Hospitalから入手可能で、ヒト腫瘍
モデルとして広く用いられている。
腫瘍に対して活性を示した。従って、本発明は、新生物
疾患の疑いのある哺乳類の治療法であって、そのような
治療が必要な哺乳類に式Ｉの化合物の有効量を投与する
ことからなる方法を提供するものである。式Ｉの化合物
の抗腫瘍活性を証明するために、該化合物を様々な異種
移植腫瘍を有するマウスを用いて試験した。本発明のス
ルホニルウレアの抗新生物活性の証明に用いた２つの腫
瘍モデルは、ヒト結腸異種移植腫瘍、ＨＸＧＣ３および
ＶＲＣ５である［ハウトン（J.A.Houghton）およびテイ
ラー（D.M.Taylor） British Jounal of Cancer, 37:21
3ー223 (1978)］である。これらの腫瘍はSt, Jude's Ch
ildren's Research Hospitalから入手可能で、ヒト腫瘍
モデルとして広く用いられている。
【００１７】１次継代腫瘍を液体窒素内に保存し、標準
的な手法で用いた。移植腫瘍は、６カ月毎に、または必
要に応じて腫瘍バンクから再獲得（reestablish）し
た。腫瘍細胞は、週２回、ヌードマウス内で連続的に継
代培養することで維持した。本工程では、腫瘍を継代培
養の宿主動物から単離し、滅菌的な方法で１−３mm角の
切片に刻んだ。腫瘍切片の無菌性を抗微生物培地１およ
びBrain Heart Infusion (Difco, Detroit, Michigan)
の両者を用いてチェックした。腫瘍片をトロカールを用
い受容ＣＤ１ Ｎｕ／Ｎｕマウスの腋窩部位に皮下移植
した。
的な手法で用いた。移植腫瘍は、６カ月毎に、または必
要に応じて腫瘍バンクから再獲得（reestablish）し
た。腫瘍細胞は、週２回、ヌードマウス内で連続的に継
代培養することで維持した。本工程では、腫瘍を継代培
養の宿主動物から単離し、滅菌的な方法で１−３mm角の
切片に刻んだ。腫瘍切片の無菌性を抗微生物培地１およ
びBrain Heart Infusion (Difco, Detroit, Michigan)
の両者を用いてチェックした。腫瘍片をトロカールを用
い受容ＣＤ１ Ｎｕ／Ｎｕマウスの腋窩部位に皮下移植
した。
【００１８】腫瘍移植７日目から、適当なスケジュール
の薬物治療を開始した。被検化合物を、ＧＡＦ社から入
手した２.５％Emulphor EL620（０.９％食塩水で１：４
０希釈）と混合した。各投与は全量０.５mlであった。
目的化合物の投与前、後に全動物の体重を測定した。飼
料および水は任意に取らせた。各対照群、および各用量
ごとの治療群は、移植動物から無作為に選んだ１０匹の
マウスで構成される。製剤を１８ゲージの針を用い、胃
管で強制経口投与した。化合物を毎日、１０日間投与し
た。治療終了後、マイクロコンピューターに接続したデ
ィジタル電子カリパーを用いて測定することで、腫瘍の
２次元測定（幅と長さ）を行った［ウォルツァラら(J.
F.Worzalla), Investigational New Drugs, 8:241-251
(1990)］。腫瘍の重量は、これらの測定値を用い、下記
式に従って求めた。 腫瘍重量＝｛腫瘍長さ(mm) ｘ［腫瘍の幅（mm)］2｝／
２
の薬物治療を開始した。被検化合物を、ＧＡＦ社から入
手した２.５％Emulphor EL620（０.９％食塩水で１：４
０希釈）と混合した。各投与は全量０.５mlであった。
目的化合物の投与前、後に全動物の体重を測定した。飼
料および水は任意に取らせた。各対照群、および各用量
ごとの治療群は、移植動物から無作為に選んだ１０匹の
マウスで構成される。製剤を１８ゲージの針を用い、胃
管で強制経口投与した。化合物を毎日、１０日間投与し
た。治療終了後、マイクロコンピューターに接続したデ
ィジタル電子カリパーを用いて測定することで、腫瘍の
２次元測定（幅と長さ）を行った［ウォルツァラら(J.
F.Worzalla), Investigational New Drugs, 8:241-251
(1990)］。腫瘍の重量は、これらの測定値を用い、下記
式に従って求めた。 腫瘍重量＝｛腫瘍長さ(mm) ｘ［腫瘍の幅（mm)］2｝／
２
【００１９】同数のマウスからなる、少なくとも１つの
対照群を２.５％Emulphorのみで処置した。試験群の平
均腫瘍サイズの、対照群の平均腫瘍サイズに対する割合
を１から引き、得られた値を１００倍したものを阻害率
％とした。ＨＸＧＣ３およびＶＲＣ５ヒト結腸腺腫を有
するマウスに本発明化合物を経口投与することで行った
数回の実験の結果を表１に示す。表中、縦第１列は、本
実験の異種移植ヒト腫瘍；第２列は式Ｉの化合物の投与
量（mg／体重kg）；第３列は腫瘍増殖の阻害％；第４列
は実験期間中に死亡した動物のグループ内の全動物数に
対する数を示す。
対照群を２.５％Emulphorのみで処置した。試験群の平
均腫瘍サイズの、対照群の平均腫瘍サイズに対する割合
を１から引き、得られた値を１００倍したものを阻害率
％とした。ＨＸＧＣ３およびＶＲＣ５ヒト結腸腺腫を有
するマウスに本発明化合物を経口投与することで行った
数回の実験の結果を表１に示す。表中、縦第１列は、本
実験の異種移植ヒト腫瘍；第２列は式Ｉの化合物の投与
量（mg／体重kg）；第３列は腫瘍増殖の阻害％；第４列
は実験期間中に死亡した動物のグループ内の全動物数に
対する数を示す。
【００２０】
【表１】 腫瘍 用量 阻害％ 毒性／全動物 ＨＸＧＣ３ １２００ ９９ ０／１０ ６００ ９８ ０／１０ ３００ ９８ ０／１０ １５０ ８１ ０／１０ ＶＲＣ５ １２００ １００ ０／１０ ６００ １００ ０／１０ ３００ ９８ ０／１０ １５０ ９７ ０／１０
【００２１】式Ｉの化合物が高い治療指数を持っている
ことから、本発明化合物がスロフェナーと同じ副作用像
を有するか否かを決定するために毒物学的研究を行っ
た。これらの実験では、３０匹の雄性Fischer 344ラッ
トに、式Ｉの化合物を含有する製剤を様々な用量で投与
した。これらの製剤は、式Ｉの化合物を適当な賦形剤と
共に（通常１０％アカシアゴムを含有）、活性成分６５
−１０００mg／ラット体重kgの範囲で含有している。化
合物を胃管を用いて経口投与した。化合物は毎日、１４
日間投与された。化合物投与の前後に動物の体重を測定
した。飼料と水は任意にとらせた。
ことから、本発明化合物がスロフェナーと同じ副作用像
を有するか否かを決定するために毒物学的研究を行っ
た。これらの実験では、３０匹の雄性Fischer 344ラッ
トに、式Ｉの化合物を含有する製剤を様々な用量で投与
した。これらの製剤は、式Ｉの化合物を適当な賦形剤と
共に（通常１０％アカシアゴムを含有）、活性成分６５
−１０００mg／ラット体重kgの範囲で含有している。化
合物を胃管を用いて経口投与した。化合物は毎日、１４
日間投与された。化合物投与の前後に動物の体重を測定
した。飼料と水は任意にとらせた。
【００２２】試験計画が完了した時点で、形態学的およ
び血液学的研究を行った。これらの研究で、スロフェナ
ーの用量依存性副作用である溶血性貧血は存在しないこ
とが分かった。病理学的な研究は、リンパ節、胸腺、消
化管、睾丸、および骨髄のような高い有糸分裂指数を持
つ組織への高い有効性を示し、これら組織の変化は他の
有効な抗がん剤によって得られる組織での有効性と一致
していた。予測しなかった組織変化は見られず、このこ
とは、該化合物と同じクラスの他の化合物よりも副作用
像が限定されていることを示すものである。式Ｉの化合
物は抗新生物剤であり、本発明は新生物疾患の治療法を
提供するものである。特に、本発明化合物は卵巣がん、
非−小細胞性肺がん、胃がん、すい臓がん、前立腺が
ん、腎細胞腫、乳がん、結腸直腸がん、小細胞肺がん、
メラノーマ、および頭部ならびに頸部のがん等の固形腫
瘍、およびカポジ肉腫および横紋筋肉腫等の肉腫に有用
である。
び血液学的研究を行った。これらの研究で、スロフェナ
ーの用量依存性副作用である溶血性貧血は存在しないこ
とが分かった。病理学的な研究は、リンパ節、胸腺、消
化管、睾丸、および骨髄のような高い有糸分裂指数を持
つ組織への高い有効性を示し、これら組織の変化は他の
有効な抗がん剤によって得られる組織での有効性と一致
していた。予測しなかった組織変化は見られず、このこ
とは、該化合物と同じクラスの他の化合物よりも副作用
像が限定されていることを示すものである。式Ｉの化合
物は抗新生物剤であり、本発明は新生物疾患の治療法を
提供するものである。特に、本発明化合物は卵巣がん、
非−小細胞性肺がん、胃がん、すい臓がん、前立腺が
ん、腎細胞腫、乳がん、結腸直腸がん、小細胞肺がん、
メラノーマ、および頭部ならびに頸部のがん等の固形腫
瘍、およびカポジ肉腫および横紋筋肉腫等の肉腫に有用
である。
【００２３】本発明化合物は通常、医薬組成物として、
好ましくは経口投与によって投与される。そのような組
成物は薬学の分野で周知の方法で製造され、少なくとも
１種の活性物質を含有する。従って、本発明はまた、活
性成分としての式Ｉの化合物と、薬学的に許容し得る担
体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物をも包含
する。これらの製剤は新生物疾患にかかった哺乳類の治
療に有用である。本発明はまた、活性成分として、式Ｉ
の化合物を含有する組成物を用いる新生物疾患の治療方
法を包含する。本発明の組成物の製造にあたっては、活
性物質を通常、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈する
か、またはカプセル、サシエ、紙または他の容器の形状
であってもよい担体に封入する。賦形剤が希釈剤として
作用する場合、それは固体、半固体、または液体のいず
れでもよく、それらは活性物質のビヒクル、担体または
媒質として働く。即ち、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロ
ゼンジ、サシエ、カシエ、エリキシル、懸濁剤、エマル
ジョン、液剤、シロップ、エアゾル（液体媒質中の固形
物）、例えば、活性物質を１０重量％まで含有する軟
膏、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル、坐剤、注射
用滅菌水、ならびに滅菌した包装粉末等の剤形であって
よい。
好ましくは経口投与によって投与される。そのような組
成物は薬学の分野で周知の方法で製造され、少なくとも
１種の活性物質を含有する。従って、本発明はまた、活
性成分としての式Ｉの化合物と、薬学的に許容し得る担
体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物をも包含
する。これらの製剤は新生物疾患にかかった哺乳類の治
療に有用である。本発明はまた、活性成分として、式Ｉ
の化合物を含有する組成物を用いる新生物疾患の治療方
法を包含する。本発明の組成物の製造にあたっては、活
性物質を通常、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈する
か、またはカプセル、サシエ、紙または他の容器の形状
であってもよい担体に封入する。賦形剤が希釈剤として
作用する場合、それは固体、半固体、または液体のいず
れでもよく、それらは活性物質のビヒクル、担体または
媒質として働く。即ち、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロ
ゼンジ、サシエ、カシエ、エリキシル、懸濁剤、エマル
ジョン、液剤、シロップ、エアゾル（液体媒質中の固形
物）、例えば、活性物質を１０重量％まで含有する軟
膏、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル、坐剤、注射
用滅菌水、ならびに滅菌した包装粉末等の剤形であって
よい。
【００２４】製剤の調製に際しては、他の成分と混合す
る前に活性物質を粉砕して適当な粒径にする必要があ
る。活性物質が実質上、不溶性である場合、２００メッ
シュ以下の粒子サイズに粉砕する。活性物質が実質上、
水可溶性であれば、通常、製剤中での実質上均一な分布
が得られる程度の粒子サイズ、例えば約４０メッシュ、
に粉砕して調節する。適当な賦形剤の幾つかの例とし
て、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン類、アラビアゴム、
りん酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラ
チン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチル
セルロースを上げることができる。製剤はさらに、タル
ク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢
剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸
メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；
甘味料；および香料をも含んでいてよい。本発明の組成
物は、当業者周知の方法で、患者に投与した後即効性の
あるいは活性物質の放出が維持または遅延されるように
製剤化することができる。
る前に活性物質を粉砕して適当な粒径にする必要があ
る。活性物質が実質上、不溶性である場合、２００メッ
シュ以下の粒子サイズに粉砕する。活性物質が実質上、
水可溶性であれば、通常、製剤中での実質上均一な分布
が得られる程度の粒子サイズ、例えば約４０メッシュ、
に粉砕して調節する。適当な賦形剤の幾つかの例とし
て、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン類、アラビアゴム、
りん酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラ
チン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチル
セルロースを上げることができる。製剤はさらに、タル
ク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢
剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸
メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；
甘味料；および香料をも含んでいてよい。本発明の組成
物は、当業者周知の方法で、患者に投与した後即効性の
あるいは活性物質の放出が維持または遅延されるように
製剤化することができる。
【００２５】組成物は好ましくは、１回投与剤形の形で
あって、各投与形は約５〜約５００mg、より普通には、
約２５〜約３００mgの活性物質を含有する剤形に製剤化
する。「１回投与剤形」という語句は、ヒトまたは他の
哺乳類対象への単回投与に適した、物理的に分離した剤
形であって、各単位には所望の治療効果を生じると計算
された、予め決定した量の活性物質と適当な医薬賦形剤
とが含有されている。活性物質は広範な用量範囲で有効
である。例えば、通常、１日あたりの投与量は約０.５
〜約１２００mg／体重kgの範囲である。ヒト成人の治療
においては、約１〜５０mgを１回または分割投与するこ
とが好ましい。しかしながら、実際の投与量は個々の患
者における関連条件、例えば治療すべき症状、選択され
た投与経路、年令、体重、応答、並びに患者の症状の重
篤度等を勘案して医師が決定すものであり、従って、上
記の用量範囲は決して本発明を限定するものでないこと
は、理解されるであろう。
あって、各投与形は約５〜約５００mg、より普通には、
約２５〜約３００mgの活性物質を含有する剤形に製剤化
する。「１回投与剤形」という語句は、ヒトまたは他の
哺乳類対象への単回投与に適した、物理的に分離した剤
形であって、各単位には所望の治療効果を生じると計算
された、予め決定した量の活性物質と適当な医薬賦形剤
とが含有されている。活性物質は広範な用量範囲で有効
である。例えば、通常、１日あたりの投与量は約０.５
〜約１２００mg／体重kgの範囲である。ヒト成人の治療
においては、約１〜５０mgを１回または分割投与するこ
とが好ましい。しかしながら、実際の投与量は個々の患
者における関連条件、例えば治療すべき症状、選択され
た投与経路、年令、体重、応答、並びに患者の症状の重
篤度等を勘案して医師が決定すものであり、従って、上
記の用量範囲は決して本発明を限定するものでないこと
は、理解されるであろう。
【００２６】製剤例１ 下記成分を含有するゼラチン硬カプセルを調製する。 含量（mg／カプセル） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ２５０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、５６０mg量でゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２７】製剤例２ 下記成分を含有する錠剤を調製する。 含量（mg／錠） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ２５０.０ 微結晶セルロース ４００.０ コロイド状２酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 上記成分を混合し、各６６５mgの錠剤に打錠する。
【００２８】製剤例３ 下記成分を含有する乾燥粉末吸入剤を調製する。 重量％ Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ５ ラクトース ９５ 活性物質とラクトースとを混合し、得られた混合物を乾燥粉末吸入器に入れる 。
【００２９】製剤例４ それぞれ、活性物質６０mgを含有する錠剤を以下のごと
く調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ６０.０ デンプン ４５.０ 微結晶セルロース ３５.０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １.０ 合計 １５０.０ 活性物質、デンプンおよびセルロースをＮｏ.２０ＵＳ
ふるいにかけて充分、混合する。得られた粉末にポリビ
ニルピロリドンを混合し、１６メッシュＵＳふるいにか
ける。得られた顆粒を５０−６０℃で乾燥し、１６メッ
シュのＵＳふるいにかける。予め、Ｎｏ．３０ＵＳふる
いにかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを上記の顆
粒に加えて混合した後、打錠機を用いて各１５０mgの錠
剤に打錠する。
く調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ６０.０ デンプン ４５.０ 微結晶セルロース ３５.０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １.０ 合計 １５０.０ 活性物質、デンプンおよびセルロースをＮｏ.２０ＵＳ
ふるいにかけて充分、混合する。得られた粉末にポリビ
ニルピロリドンを混合し、１６メッシュＵＳふるいにか
ける。得られた顆粒を５０−６０℃で乾燥し、１６メッ
シュのＵＳふるいにかける。予め、Ｎｏ．３０ＵＳふる
いにかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを上記の顆
粒に加えて混合した後、打錠機を用いて各１５０mgの錠
剤に打錠する。
【００３０】製剤例５ それぞれ、薬物８０mgを含有するカプセルを下記のごと
く調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ８０.０ デンプン １０９.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ 合計 １９０.０ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混ぜ、Ｎｏ.２０メッシュのＵＳふるいに
かけ、１９０mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
く調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ８０.０ デンプン １０９.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ 合計 １９０.０ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混ぜ、Ｎｏ.２０メッシュのＵＳふるいに
かけ、１９０mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００３１】製剤例６ それぞれ、活性物質２２５mgを含有する坐剤を下記のご
とく調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ２２５ 飽和脂肪酸のグリセリンエステル ２，０００ 活性物質をＮｏ．６０メッシュのＵＳふるいにかけ、予
め、必要最小限の加熱によって溶かしておいた飽和脂肪
酸のグリセリンエステルに懸濁する。次いで混合物を公
称２.０ｇ容の坐剤型に流し込み、放冷する。
とく調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ２２５ 飽和脂肪酸のグリセリンエステル ２，０００ 活性物質をＮｏ．６０メッシュのＵＳふるいにかけ、予
め、必要最小限の加熱によって溶かしておいた飽和脂肪
酸のグリセリンエステルに懸濁する。次いで混合物を公
称２.０ｇ容の坐剤型に流し込み、放冷する。
【００３２】製剤例７ 各用量（５.０ml）あたり薬物５０mgを含有する懸濁液
を下記のごとく調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ５０.０ キサンタンガム ４.０ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０.０ シュクロース １７５０.０ 安息香酸ナトリウム １０.０ 香料および着色料 q.v. 精製水を加えて５.０mlとする。 薬物、シュクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
ｏ．１０メッシュＵＳふるいにかける。次いで、予め調
製しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシメチル
セルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナ
トリウム、香料および着色料を幾らかの水で希釈し、撹
拌下に加える。次いで、十分量の水を加えて希望の容量
とする。
を下記のごとく調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド ５０.０ キサンタンガム ４.０ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０.０ シュクロース １７５０.０ 安息香酸ナトリウム １０.０ 香料および着色料 q.v. 精製水を加えて５.０mlとする。 薬物、シュクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
ｏ．１０メッシュＵＳふるいにかける。次いで、予め調
製しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシメチル
セルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナ
トリウム、香料および着色料を幾らかの水で希釈し、撹
拌下に加える。次いで、十分量の水を加えて希望の容量
とする。
【００３３】製剤例８ それぞれ、薬物１５０mgを含有するカプセルを下記のご
とく調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド １５０.０ デンプン ４０７.０ ステアリン酸マグネシウム ３.０ 合計 ５６０.０ 活性物質、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵＳふるいに
かけ、５６０mgをカプセルに充填する。
とく調製する。 量（mg） Ｎ−［［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］ カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−スルホンアミド １５０.０ デンプン ４０７.０ ステアリン酸マグネシウム ３.０ 合計 ５６０.０ 活性物質、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵＳふるいに
かけ、５６０mgをカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・ジョゼフ・エルハルト アメリカ合衆国46256インディアナ州イ ンディアナポリス、シーコンク・コート 8443番 (72)発明者 ジェラルド・バール・グリンディ アメリカ合衆国46250インディアナ州イ ンディアナポリス、イースト・セブンテ ィセブンス・ストリート5223番 (72)発明者 ジョン・エルドン・トス アメリカ合衆国46278インディアナ州イ ンディアナポリス、ペリアー・コート 6759番 (72)発明者 ジョン・フレデリック・ヴォルツァーラ アメリカ合衆国46240インディアナ州イ ンディアナポリス、ウィリアムズ・クリ ーク・ドライブ7219番 (72)発明者 ジョン・ライル・ジンマーマン アメリカ合衆国46140インディアナ州グ リーンフィールド、ポールズ・ドライブ 1348番 (56)参考文献 特開 昭62−96459（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/79 A61K 31/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 【請求項２】 活性物質としての式： 【化２】 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、
薬学的に許容される１またはそれ以上の適当な担体、賦
形剤または希釈剤と共に含有する、固形腫瘍の治療ため
の医薬製剤。
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