HU213231B - Process for preparing a dihydro benzofurane derivative, and antitumor preparations containing it - Google Patents
Process for preparing a dihydro benzofurane derivative, and antitumor preparations containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU213231B HU213231B HU9300288A HU9300288A HU213231B HU 213231 B HU213231 B HU 213231B HU 9300288 A HU9300288 A HU 9300288A HU 9300288 A HU9300288 A HU 9300288A HU 213231 B HU213231 B HU 213231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- pharmaceutically acceptable
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Undergarments, Swaddling Clothes, Handkerchiefs Or Underwear Materials (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Iroda, Budapest (54) Eljárás dihidro-benzofurán-származék, és ezt tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására (57) KIVONAT
A találmány tárgya új az (I) képletű szulfonil-karbamid előállítására. A találmány szerint úgy járnak el, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet reagáltatnak egy (Ila) általános képletű vegyülettel. A találelőállítására, amelyek a fenti hatóanyagot tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyület daganatos megbetegedések kezelésében gyógyszerészetben alkalmazha-
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
CD
HU 213 231
HU 213 231 B
A találmány tárgya eljárás új (I) képletű vegyület és olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként a találmány szerinti szulfonil-karbamid vegyületet alkalmazzuk.
Az utóbbi években igen nagy fejlődés történt a daganatos megbetegedések elleni küzdelemben az új kémiai reagensek, illetve életmód kifejlesztésében. A fejlődés ellenére a rákos megbetegedések továbbra is elviselhetetlen fájdalmat és szenvedést eredményeznek emberekben. Új és jobb eljárásokra van szükség a daganatos betegségek kezelésében, különösen a nem operálható szilárd metasztázisos tumorok kezelésében, mint például a tüdőrák különböző formái. Az Amerikai Egyesült Államokban évente felfedezett 1 millió új rákos megbetegedések közül a betegek 90%-ánál nagyobbak az olyan esetek, amelyek nem vérképződési jellegűek, és amelyek esetében az 5 éves túlélési idő megnyújtása csak igen kevéssé sikerült [lásd. B. E. Henderson, és munkatársai, Science 254: 1131-1137 (1991) közleményét].
Az utóbbi időben óriási mennyiségű információ áll rendelkezésünkre a daganatos megbetegedésekben lezajló alapvető biológiai folyamatokról, és ez ahhoz vezet, hogy a tumorok heterogén voltát jobban megértettük. Ezen információk alapján ismeretes, hogy az egyes tumorok számos alpopulációt tartalmazhatnak, amely alpopulációk eltérő alapvető jellemzőket mutatnak sejtmag, morfológia, immunitás, növekedési sebesség, metasztázis kapacitás és daganatellenes szerekkel szembeni válasz vonatkozásában.
A daganatos sejtek rendkívül heterogén volta eredményezi azt, hogy új kemoterapikus hatóanyagok széles hatásspektrumot mutathatnak és nagy terápiás indexszel rendelkeznek. Ezen túlmenően, az ilyen hatóanyagok kémiailag stabilak kell legyenek, valamint más hatóanyagokkal kompatíbilis sajátságokat kell mutassanak. Ugyancsak fontos, hogy a kemoterápiás kezelés alkalmazható legyen és fájdalommentesen lehessen a betegeket kezelni.
A találmány tárgya eljárás szulfonil-karbamid vegyület előállítására, amely alkalmas szilárd tumorok kezelésére. A találmány szerinti vegyület orálisan aktív, amely természetesen kevesebb megterhelést jelent a betegnek és viszonylag kevéssé toxikus. A találmány szerinti vegyület továbbá kiváló terápiás indexszel rendelkezik és káros reakcióprofilja limitált. A találmány szerinti vegyület, valamint az ebből készült gyógyszerkészítmény új anyag.
A szakirodalomban számos szulfonil-karbamid vegyület ismert. Ezek közül néhány alacsony vércukorszint előállítását eredményezi és gyógyszerészeiben ilyen célra alkalmazott. A szulfonil-karbamid vegyületekről továbbá kimutatták, hogy ezek közül egyesek gyomirtó és gombaellenes aktivitással rendelkeznek. Az ilyen szerkezetű vegyületekről általános leírást közölt Kurzer, Chemical Reviews, 50:1 (1952) közleményében. Bizonyos diaril-szulfonil-karbamid vegyületekről leírták, hogy hatásos tumorellenes szerek (lásd például Harper és munkatársai (1989) 4 845 128 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmát, és a
222 475 számú (1987. május 20-án közzétett) európai szabadalmi leírást. A jelenleg folyó vizsgálatok, amelyeket a széles hatásspektrumú daganatellenes szerrel a sulofenur anyaggal [N-(indán-4-szulfonil)-N'(4-klór-fenil)-karbamid] folytatnak, azt mutatják, hogy különféle metabolitikus folyamatok zajlanak le, amelyek számos fő- és sok kisebb metabolitot eredményeznek. Kezdeti preklinikai farmokinetikus és rendelkezésre álló vizsgálatokat végeztek egereken, patkányokon, kutyákon és majmokon. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyület jó adszorpciót mutat és kiterjedt metabolizmust eredményez valamennyi fajban. Az érdeklődésre számottartó metabolitok az alábbiak: N-(l-hidroxi-indán-5-szulfonil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid;
N-(l-ketoindán-5-szulfonil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid;
N-(3-hidroxi-indán-5-szulfonil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid;
N-(3-ketoindán-5-szulfonil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid; '
N-(l,2-dihidroxi-indán-5-szulfonil)-N'-(4-klór-fenil)karbamid;
dihidroxi-indanil-metabolit;
p-klór-anilin;
2-amino-5-klór-fenil-szulfát;
p-klór-oxanilsav;
W. J. Ehlhardt, Drug Metabolism and Disposition, 19: 370-375(1991).
Az emlősökben kimutatott főbb vizeletbeli metabolitok a sulofenur esetében mono-hidroxi- és monoketo-indanil-származékok voltak. Az találták, hogy az 1-hidroxi- és az 1-keto-indán-szulfonil-karbamidok ugyancsak a fő metabolitok olyan betegekben, amelyek a hatóanyagot az (I) fázisú klinikai vizsgálatban kapták. P. H. Dhahir és munkatársai, Proceedings of the 36 th ASMS Conference on Mass Spectroscopy and Allied Topics, 972-973 (1988); W. J. Ehlhardt, id. mű, p. 372.
A találmány tárgya az (I) képletű új vegyület, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása. Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók emlősökben érzékeny daganatok kezelésében és kevesebb káros hatást fejtenek ki, mint egyéb szulfonil-karbamid anyagok.
Az (I) képletű vegyületet általában N-[[(3,4-diklórfenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamidként írják le. Más néven a vegyület N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)-szulfonil]-N'-(3,4-diklór-fenil)-karbamid vagy l-(3,4-diklór-fenil)-3-[5-(2,3-dihidro-benzofurán)-szulfonil]-karbamid.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyületek előállítására. Az (I) képletű vegyület számos szakirodalomban ismert eljárással előállítható. Ezeket az eljárásokat általánosan összefoglaló módon leírta Kurzer, Chemical Reviews, 50:1 (1952) közleményében, különösen ennek 4-19. oldalán. Lásd továbbá R. W. Harper és munkatársai 291-269 számú európai szabadalmi leírását, amelyet 1988. november 17-én tettek közzé.
Az (I) képletű vegyület előnyös előállítási eljárása
HU 213 231 B során a (II) képletű szulfonil-izocianát vegyületet reagáltatok a (ΙΠ) képletű 3,4-diklór-anilinnel.
A (Π) és a (III) képletű vegyületek közötti reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánsból ekvimoláris mennyiséget alkalmazunk, azonban más arányok is alkalmazhatók. E reakció legelőnyösebben aprotikus, nem reaktív oldószerben, mint például benzolban, toluolban, acetonitrilben, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-metánban vagy előnyösen acetonban hajtható végre.
A reakciót általában körülbelül 0 °C-körülbelül 100 °C hőmérsékleten végezhetjük. Előnyös hőmérséklet a körülbelül 20 °C-körülbelül 30 °C közötti érték, mivel a reakció exoterm és így a reakció általában 1 órán belül befejeződik. Az így nyert terméket az elegy semlegesítésével, majd ezt követő szűréssel izolálhatjuk, és a termék kívánt esetben tisztítható bármely szakember által ismert eljárással, mint például kromatográfia vagy kristályosítás segítségével.
Más előnyös előállítás során a (IV) képletű szulfonamidot reagáltathatjuk az (V) képletű izocianáttal és így az (I) képletű vegyületet nyerjük. A reakciót általában vízzel elegyedő, nem reaktív oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy acetonban hajtjuk végre. A reakcióelegyben savkötő szert, mint például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítiumhidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet vagy hasonlót alkalmazunk. Általában az (V) képletű vegyületből ekvivalens mennyiséget vagy enyhe moláris felesleget alkalmazunk, azonban más arányok is alkalmazhatók.
A reakciót általában körülbelül 0 °C-körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban az előnyös hőmérséklet körülbelül 20 °C-körülbelül 30 °C közötti. Az előnyös hőmérsékleten a reakció általában körülbelül 3 órán belül befejeződik.
Az (I) képletű, találmány szerinti vegyület más előállítási eljárása során a (IV) képletű szulfonamidot reagáltatjuk valamely alkil-halo-formiáttal és így a (VI) általános képletű karbamátot nyerjük, majd ezt reagáltatjuk a (Hl) képletű szubsztituált anilinnel és így az (I) képletű, találmány szerinti vegyületet nyerjük (1. reakcióvázlat), ahol az általános képletben X' jelentése brómatom vagy klóratom és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. A (IV) képletű vegyület (VI) általános képletű vegyületté történő átalakítását általában nem reaktív oldószerben, mint például acetonban vagy metil-etil-ketonban savkötő szer, mint például alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében végezzük. Általában a halo-formiát moláris feleslegét alkalmazzuk, azonban más arányok is alkalmazhatók. A reakciót általában körülbelül 30 °C-körülbelül 100 °C hőmérséklet között végezzük 1-6 órán át, és így a kívánt (VI) általános képletű közbenső terméket nyerjük. A (VI) általános képletű közbenső terméket és a (III) képletű szubsztituált anilint ezután elegyítve inért, magas forráspontú oldószerben melegítjük, amely oldószer lehet például dioxán, toluol vagy diglin, körülbelül 50 °C-körülbelül az oldószerelegy visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékletre, és így a kívánt (I) képletű terméket nyerjük.
A találmány szerinti előállítási eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok és közbenső termékek kereskedelemben kaphatók vagy könnyen előállíthatok a fent leírt eljárásokkal vagy más, szakirodalomban ismert eljárásokkal.
A találmány tárgya továbbá, az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása. A találmány szerinti vegyület reagálhat bázisos anyagokkal, mint például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, karbonátokkal és hidrogén-karbonátokkal, mint például - limitálás nélkül - nátrium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, stb. és gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhet, mint amelyek például a megfelelő kálium-, nátrium-, lítium- vagy kalciumsók. Ugyancsak alkalmazhatók nem toxikus szerves bázisok erre a célra, mint például elsőrendű, másodrendű és harmadrendű alkil-aminok, például metil-amin, trietilamin és hasonlók.
A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott rövidítések a szokásosan alkalmazottak, hacsak másként nem jelöljük, például a „°C” érték alatt Celsius fok hőmérsékletet, az „n” jel alatt normál oldatot vagy normalitást, a „mmól” jelzés alatt millimól értéket értünk; a „g” jelzés alatt gramm; a „ml” jelzés alatt milliliter; az „m” jelzés alatt mól, mólos vagy molaritás értéket értünk és az ,,NMR” jelzés alatt a magmágneses rezonancia-spektrumot értjük.
A találmány szerinti eljárást az (I) képletű vegyület előállítására az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
2,3-Dihidro-benzofurán-5-szulfonamid
A vegyület előállítását alapjában J. A. Aikins és munkatársai, 254 577 számú európai szabadalmi leírásban (közzétéve: 1988. január 27.) leírt eljárásának megfelelően végezzük. 23,0 ml (297 mmól) N,N-dimetil-formamidot jeges sós fürdővel lehűtünk, majd 20,0 g (148 mmól) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 ”C alatt maradjon. Ehhez az elegyhez 17,0 g (142 mmól) 2,3-dihidro-benzofuránt adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet gyorsan, IQ perc időtartam alatt 130 °C értékre melegítjük, majd hagyjuk ismét szobahőmérsékletre hűlni. A reakcióelegyet ezt követően víz/jég/diklór-metán 1/5/1 (700 ml) elegybe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 100 ml vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml 3 n ammónium-hidroxid oldatba öntjük, majd a keveréket éjszakán át keverjük. A maradék diklór-metánt desztilláció segítségével eltávolítjuk, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük, kis mennyiségű vízzel, majd ezt követően éterrel mossuk és szívatás segítségével megszárítjuk. 12,8 g (45% kitermelés) terméket kapunk.
HU 213 231 B
A termék analízise az alábbi eredményt szolgáltatta.
Op.: 163-164,5 ’C.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-de), δ: 3,21 (t,
2H, J = 8,8 Hz, Ctf2), 4,60 (t, 2H, J = 8,8 Hz, C//2),
6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,12 (sz, 2H, D2O csere. SO2N//2), 7,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,64 (s, 1H, Ar-H).
IR-spektrum (KBr): 3356, 3255, 1606, 1590, 1557,
1407, 1442, 1314, 1249, 1149, 1116, 1070, 982,
923 és 836 cm-1.
FDMS-spektrum (MeOH), m/e: 200 (M+).
Elemanalízis a C8H9NO3S képlet alapján: számított: C: 48,23, H: 4,55 N: 7,03 S: 16,09%; mért: C: 48,01, H: 4,71, N: 7.00, S: 16,36%.
2. példa
N-[ [ ( 3,4-diklór-fenil)-amino ]-karbanolJ-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid
29,6 g (148,6 mmól) 1. példában nyert termék ml acetonban és 150 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban (150 mmól) készült oldatához 30,0 g (154,8 mmól)
3,4-diklór-fenil-izocianát 75 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük 20 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldhatatlan bisz(3,4diklór-fenil)-karbamidot leszűijük és a kapott tiszta szűrletet 150 ml (150 mmól) 1 n vizes sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kapott iszapos elegyet 30 percen át keverjük, majd leszűijük és a csapadékot 500 ml vízzel, 200 ml éterrel, 100 ml 1/1 arányú éter/hexán eleggyel, majd 200 ml hexánnal mossuk. A csapadékot ezután vákuumban szárítjuk és így 50,1 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 300 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 1 órán át keverjük. Ezután a csapadékot ismét leszűrjük és éterrel mossuk. Ezt az etanolban történő feliszapolást megismételjük és így végül 42,7 g (74%-os kitermeléssel) cím szerinti vegyületet kapunk 50 ’C hőmérsékleten végzett vákuumszárítás után.
A termék analízise az alábbi eredményt szolgáltatta.
Op.: 188-189 ’C.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dé), δ: 3,25 (t,
2H, J = 8,8 Hz, CH2), 4,63 (t, 2H, J = 8,8 Hz, CH2),
6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, J =
2(5, 8,8 Hz, Ar-H), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ar-H),
7,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz, Ar-H), 7,71 (d, 1H, J =
8,5 Hz, Ar-H), Ί,Π (s, 1H, Ar-H), 9,08 (s, 1H,
D2O csere ArNí/), 10,85 (sz, 1H, D2ON//)· IR-spektrum (KBr): 3275, 1701, 1580, 1511, 1452,
1380, 1244, 1202, 1142, 1115, 1045, 896, 708 és
585 cm-1.
FDMS-spektrum (MEOH), m/e: 386, 388, 390 (M+).
Elemanalízis a C15Hi2C12N2O4S képlet alapján: számított: C: 46,53, H: 3,12, N: 7,23%;
mért: C: 46,77, H: 3,24, N: 7,26%.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületről kimutattuk, hogy átültetett humán tumorral szemben in vivő aktivitást mutat. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás emlősökben érzékeny daganat kezelésére, melyre jellemző, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek a találmány szerinti (1) képletű vegyület hatásos menynyiségét adagoljuk.
Az (I) képletű találmány szerinti vegyület tumorellenes aktivitását úgy mutattuk ki, hogy különféle nemzedékbe átültetett tumorokkal rendelkező egereken vizsgáltuk. A találmány szerinti szulfonil-karbamid vegyület daganatellenes hatását két modellen mutattuk ki. Ezek a humán vastagbél xenograft átültetett HXGC3 és VRC5 modellek voltak. J. A. Houghton és D. M. Taylor, British Journal of Cancer, 37: 213-223 (1978). Ezeket a tumorokat az St. Jude’s Childern’s Research Hospital bocsátotta rendelkezésünkre, és széles körben alkalmazott tumor modellek.
Az átültetendő tumorokat először folyékony nitrogénben tároljuk standard eljárás alkalmazásával. A transzplantált tumort a tumorbankból minden 6 hónapban vagy igény szerint újra beszereztük. A tumort sorozatos átvitellel hetente kétszer csupasz egereken tartjuk fenn.
A'vizsgálatban a tumort az átviteli állatokból eltávolítjuk és 1-3 mm hengeres fragmensekre vágjuk steril körülmények között. A tumordarabokat sterilitás szempontjából Antibiotic Médium 1, valamint Brain Heart Infusion (Difco, Detroit, Michigan) alkalmazásával vizsgáljuk. A tumordarabokat ezután beültetjük a fogadó CDI Nu/Nu egerekbe szubkután úton, pasztilla formában hónalji helyzetbe.
A hatóanyag terápiát megfelelő adagolási ütemben a tumorbeültetés után 7 nappal kezdjük meg. A vizsgált vegyületet 2,5% Emulphor EL 620 anyaggal elegyítjük (GAF Corporation terméke, 1:40 hígítás 0,9%-os sóoldatban). Valamennyi adagolt teljes dózistérfogat 0,5 ml. Az adott vizsgált vegyület adagolása kezdetekor és végekor, valamennyi állat tömegét meghatározzuk. Az állatoknak a vizsgálat alatt kívánság szerint vizet és tápanyagot adagolunk.
Valamennyi kontroll csoport, illetve valamennyi adott dózisszint meghatározására szolgáló csoport 10 egeret tartalmaz, amelyeket véletlenszerűen választunk ki a beültetett állatok közül. A készítményt orálisan elnyeléssel adagoljuk 18-as méretű tű segítségével. A találmány szerinti vegyületeket naponta dózis mértékben adagoljuk 10 napon át.
A kezelés befejeződése után a tumort mérjük kétdimenziós méréssel (vastagság és hosszúság), amelynek során digitális elektronikus mérőelemet alkalmazunk, amely mikroszámítógéphez kapcsolt J. F. Worzalla, és munkatársai, Invastigational New Drugs, 8:251-251 (1990). A mérések alapján a tumor tömegét az alábbi képlet alapján határozzuk meg:
tumor tömeg (mg) = tumor hossza (mm)xtumor vastagsága (mm)2
-2
Legalább egy azonos számú egeret tartalmazó kontroll csoportot ugyanolyan térfogatú 2,5%-os Emulphor hordozóanyaggal kezelünk. A százalékos inhibiálási értékét úgy határozzuk meg, hogy a tesztvizsgálati csoport átlagos tumor mérete és a kontroll csoport tumor
HU 213 231 B mérete arányát egyből kivonjuk, majd a kapott eredményt 100-zal szorozzuk.
A HXGC3 és VRC5 humán vastagbél adenokarcinomát tartalmazó egerek körében végrehajtott számos kísérlet eredményeit, amelyekben a találmány szerinti vegyületeket orálisan alkalmaztuk, az I. táblázatban mutatjuk be. A táblázatban az első oszlop a vizsgált humán tumor átültetett fajtát mutatja; a második oszlopban az (I) találmány szerinti vegyület dózisszintjét közöljük mg/kg/testtömeg értékben; a harmadik oszlopban a tumornövekedés %-os inhibiálását adjuk meg; és a négyes oszlopban megadjuk az egerek számát, amelyek elpusztultak a kísérlet során ahhoz az egérszámhoz viszonyítva, amelyet a vizsgált csoport tartalmazott.
I. táblázat
| Tumor | Dózis | %-os inhibiálás | Toxikus/összes |
| HXGC3 | 1200 | 99 | 0/10 |
| 600 | 98 | 0/10 | |
| 300 | 98 | 0/10 | |
| 150 | 81 | 0/10 | |
| VRC5 | 1200 | 100 | 0/10 |
| 600 | 100 | 0/10 | |
| 300 | 98 | 0/10 | |
| 150 | 97 | 0/10 |
Mivel a találmány szerinti (I) képletű vegyület magas terápiás indexet mutat, toxikológiai vizsgálatokat végeztünk abból a célból, hogy meghatározzuk a vegyület toxikus hatását, összehasonlítva a sulofenur káros hatásával. Ebből a célból 30 hím Fischer 344 patkánynak különféle dózisú (I) képletű találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagoltunk. A készítmények 65 és 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmaztak a patkányok 1 kg testtömegére vonatkoztatva, továbbá megfelelő hordozóanyagot - amely általában 10%-os akáciát tartalmazott - is elegyítettünk. A vegyületeket lenyelés útján orálisan adagoltuk. A találmány szerinti vegyületet 14 napon át naponta adagoltuk. Valamennyi állat tömegét meghatároztuk a találmány szerinti vegyület adagolása kezdetekor és ennek végén. Az adagolás során kívánság szerint vizet és tápanyagot adtunk az állatoknak.
A tesztvizsgálati időszak után morfológiai és hematológiai vizsgálatokat végeztünk. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy nem jelentkezett vörös vértest oldó anémia, amely egyébként a sulofenur dózis limitáló toxicitása. A patológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy hatásos eredmény mutatkozik magas, mitotikus indexű sejtekkel szemben, mint például nyirokcsomó, csecsemőmirigy, bél, here és csontvelő, amely megfelel annak, amely sejthatást a hatásos rákellenes hatóanyagok kifejtenek. Nem várt szöveti változásokat nem figyeltünk meg, ami azt mutatja, hogy a vegyületek kisebb káros hatással rendelkeznek, mint az ugyanilyen csoportba tartozó egyéb anyagok.
Az (I) képletű találmány szerinti vegyület daganatellenes hatóanyag, és a találmány tárgya eljárás érzékeny daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. Részletesebben, a találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók szilárd tumorok, beleértve a karcinómák, mint például petefészek, nem-kissejtű tüdő, gyomor, hasnyálmirigy, prosztata, vesesejt, tüdő, vastagbél-rektális, kissejtű tüdő, melanoma és fej-, valamint nyak karcinómákat, továbbá szarkómák - mint például a Kaposi-szarkóma és harántcsíkolt szarkóma esetét kezelésére.
A találmány szerinti vegyületet általában gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk előnyösen orális úton. Az ilyen készítményt a szakirodalomban ismert eljárások szerint állíthatjuk elő és a készítmény legalább egy aktív hatóanyagot tartalmaz. Ennek megfelelően, a találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely aktív hatóanyagként az (I) képletű találmány szerinti vegyületet tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelő anyagot is tartalmaz. A készítmények alkalmasak emlősök kezelésére, amelyek érzékeny daganatos megbetegedésben szenvednek.
A találmány szerinti készítmény előállítása során az aktív hatóanyagot általában egy hordozóanyaggal elegyítjük, hordozóanyaggal hígítjuk vagy ilyen hordozóanyagba foglaljuk, amely ezután eredményezhet kapszula, zacskó, papír vagy más tartályformát. Az a hordozóanyag, amely hígítóanyagként szolgál, lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú és szolgálhat kiszerelő anyagként, hordozóanyagként vagy közegként az aktív hatóanyag számára. Ennélfogva, a találmány szerinti készítmény lehet tabletta, pirula, por, pilula, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyag folyadékközegben típusú), kenőcs formájú, amely például maximum 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmazhat, lágy vagy keményzselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por forma.
Az ilyen készítmények előállítása során szükséges, hogy az aktív vegyületet őröljük és így megfelelő részecskeméretet állítsunk elő azelőtt, mielőtt az egyéb alkotóelemekkel elegyítjük. Amennyiben az aktív hatóanyag lényegében oldhatatlan, általában körülbelül kisebb, mint 200 mesh (19 μ) részecskeméret előállítása szükséges. Amennyiben a vegyület lényegében vízben oldható, a részecskeméretet őrléssel olyan értékre állítjuk be, hogy egyenletes részecskeméretet kapjunk, amely lehet például körülbelül 3,8 μ (40 mesh.) a készítményben.
Az alkalmazható kiszerelő anyagok lehetnek például laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, gumi akácia, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup és metilcellulóz. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, mint például talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat; nedvesítő szereket; emulzifikáló és szuszpendáló szereket; tartósító szereket, mint
HU 213 231 B például metil- és propil-hidroxi-benzoátokat; édesítőszereket; és ízesítőszereket. A találmány szerinti készítmény úgy formálható, hogy gyors, fenntartott vagy késleltetett hatóanyag felszívódást biztosít az adagolás után a betegben. Ezt a formálást a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük.
A találmány szerinti készítmény előnyösen egységdózis formájú, és minden egyes dózis körülbelül 5-körülbelül 500 mg, általában körülbelül 25-körülbelül 300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis” forma alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak egyes dózisok beadására humán betegek esetében, illetve más emlősök esetében. Valamennyi egység az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség úgy számított, hogy a kívánt terápiás hatást kifejtse, továbbá alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
Az aktív hatóanyag hatásos széles dózishatár értékeken belül. Például a napi dózisérték általában körülbelül 0,5-körülbelül 1200 mg/kg/testtömeg. Amennyiben felnőtt humán betegek esetében végezzük a kezelést, a dózishatár körülbelül 1-körülbelül 50 mg/kg értékű, amelyet egyszeres vagy osztott dózisban adagolhatunk. Az osztott dózis előnyösen alkalmazható, azonban a leírásba beleértendő, hogy az adagolt vegyület mennyiségét a kezelőorvos határozza meg annak függvényében, hogy milyen körülmények vannak jelen a betegben. Ebbe beleértendő a kezelt betegség körülménye, az adagolás útja, a beteg kora, tömege és a válaszreakciója, illetve a betegség súlyossága, ennélfogva az a dózishatár, amelyet a fentiekben megadtunk, nem korlátozza a találmány tárgykörét.
1. formálási példa
Keményzselatin kapszula formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
mg/kapszula
N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid 250,0 keményítő 305,0 magnézium-sztearát 5,0
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd keményzselatin kapszulákba töltjük 560 mg adagokban.
2. formálási példa
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
| N- [ [(3,4-diklór-fenil)-amino] -karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfo- | mg/tabletta |
| namid | 250,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 400,0 |
| kolloid, szilícium-dioxid | 10,0 |
| sztearinsav | 5,0 |
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tabletta formává préseljük, amely tabletták 665 mg tömegűek.
3. formálási példa
Száraz por inhalációs formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
tömeg %
N-[[f3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid 5 laktóz 95
Az aktív anyagot elegyítjük a laktózzal, majd a keveréket száraz por inhalációs berendezésbe töltjük.
4. formálási példa
Egyenként 6 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő az alábbiak szerint:
| N-[ [(3,4-diklór-fenil)-amino] -karbo- | |
| nil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfo- | |
| namid | 60,0 mg |
| keményítő | 45,0 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 35,0 mg |
| polivinil-pirrolidon (10%-os vizes ol- | |
| dat) | 4,0 mg |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 4,5 mg |
| magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| talkum | 1,0 mg |
| összesen: | 150 mg |
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 20 mesh. (1,9 μ) U. S. szitán szitáljuk, majd elkeverjük. Ezután hozzáelegyítjük a polivinil-pirrolidont, majd a keveréket 16 mesh. (1,5 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 16 mesh. (1,5 μ) U. S. szitán szitáljuk. Ezután a nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 30 mesh. (2,8 μ) U. S. szitán szitáljuk. Ezt az előzetesen készült keveréket a korábbi granulátumhoz elegyítjük, majd elegyítés után a keveréket tablettázógépen 150 mg tömegű tablettává préseljük.
5. formálási példa
Egyenként 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formált alakot állítunk elő:
N-[ [(3,4-diklór-fenil)-amino] -karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid 80,0 mg keményítő 109,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg összesen: 190,0 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd a keveréket 20 mesh. (19 μ) U. S. szitán szitáljuk. Ezután keményzselatin kapszulákba töltjük 190 mg mennyiségben.
6. formálási példa
Egyenként 225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúp formát állítunk elő.
N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2,000 mg kiegészítve.
HU 213 231 B
Az aktív hatóanyagot 60 mesh. (57 μ) U. S. szitán szitáljuk, majd szuszpendáljuk a telített zsírsav-gliceridben, amelyet minimális hő alkalmazásával korábban megolvasztunk. Ezután az elegyet kúp formába öntjük, amely 2,0 g névleges kapacitású, majd hagyjuk lehűlni.
7. formálási példa ml térfogatban egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő az alábbiak szerint.
N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3 -dihidro-benzofurán-5-szulfonamid 50,0 mg xantán gumi 4,0 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz (11%) mikrokristályos cellulóz (89%) 50,0 mg szukróz 1,75 g nátrium-benzoát 10,0 mg ízesítő és színező anyag q. v.
tisztított víz 5,0 ml-re kiegészítve.
A hatóanyagot, a szukrózt és a xantán gumit elegyítjük, majd 10 mesh. (9 μ) U. S. szitán szitáljuk. Ezután ezt az elegyet a mikrokristályos cellulóz és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vízben készült oldatával elegyítjük. Az elegyhez hozzáadjuk a nátrium-benzoát, az ízanyag és a színező anyag kis mennyiségű vízzel hígított elegyét keverés közben. Ezután a keveréket vízzel a megfelelő végtérfogatra egészítjük ki.
8. formálási példa
Egyenként 150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő:
N- [ [(3,4-diklór-fenil)-amino] -karbonil]-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid 150,0 mg keményítő 407,0 mg magnézium-sztearát 3,0 mg összesen: 560,0 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd az elegyet 20 mesh. (19 μ) U. S. szitán szitáljuk. Ezután a keveréket 560 mg mennyiségben keményzselatin kapszulákba töltjük.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (4)
1. Eljárás (I) képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Y jelentése aminocsoport vagy izocianátocsoport (-NCO), egy (Ha) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben X jelentése izocianátcsoport (-NCO) aminocsoport vagy -NHCOOR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben X jelentése -NCO csoport vagy -NH-COOR csoport, akkor Y jelentése aminocsoport, és amennyiben X jelentése aminocsoport, akkor Y jelentése -NCO csoport, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógy szerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót követően sóképzési eljárást végzünk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az N-[[(3,4diklór-fenil)-amino]-karbonil-2,3-dihidro-benzofurán-5-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti előállított N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil-2,3-dihidrobenzofurán-5-szulfonamidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelő anyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU 213 231 B Int. Cl.6: C 07 D 307/79
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/831,604 US5254582A (en) | 1992-02-05 | 1992-02-05 | Antitumor compositions and methods |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300288D0 HU9300288D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT63842A HUT63842A (en) | 1993-10-28 |
| HU213231B true HU213231B (en) | 1997-03-28 |
Family
ID=25259448
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300288A HU213231B (en) | 1992-02-05 | 1993-02-03 | Process for preparing a dihydro benzofurane derivative, and antitumor preparations containing it |
| HU95P/P00400P HU211561A9 (en) | 1992-02-05 | 1995-06-22 | New sulphonyl-carbamide derivatives, process for producing them, antitumor compositions and method of treatment |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00400P HU211561A9 (en) | 1992-02-05 | 1995-06-22 | New sulphonyl-carbamide derivatives, process for producing them, antitumor compositions and method of treatment |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254582A (hu) |
| EP (1) | EP0555036B1 (hu) |
| JP (1) | JP3210117B2 (hu) |
| KR (1) | KR100246148B1 (hu) |
| CN (1) | CN1044239C (hu) |
| AT (1) | ATE170853T1 (hu) |
| AU (1) | AU658043B2 (hu) |
| BR (1) | BR9300469A (hu) |
| CA (1) | CA2088719A1 (hu) |
| CY (1) | CY2101B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282753B6 (hu) |
| DE (1) | DE69320844T2 (hu) |
| DK (1) | DK0555036T3 (hu) |
| ES (1) | ES2121940T3 (hu) |
| FI (1) | FI930453A (hu) |
| HU (2) | HU213231B (hu) |
| IL (1) | IL104574A (hu) |
| MX (1) | MX9300558A (hu) |
| MY (1) | MY109640A (hu) |
| NO (1) | NO302472B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245818A (hu) |
| RU (1) | RU2072996C1 (hu) |
| SG (1) | SG79181A1 (hu) |
| YU (1) | YU48915B (hu) |
| ZA (1) | ZA93689B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116874A (en) * | 1985-09-23 | 1992-05-26 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| US5529999A (en) * | 1994-03-04 | 1996-06-25 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| CN1079096C (zh) * | 1996-08-22 | 2002-02-13 | 同和药品工业株式会社 | 用作抗肿瘤剂的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物 |
| EP0929540A4 (en) * | 1996-10-04 | 2001-12-12 | Lilly Co Eli | ANTI-TUMOR COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC METHODS |
| AU6967198A (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea |
| US5932407A (en) * | 1997-04-30 | 1999-08-03 | Eastman Kodak Company | Color photographic element containing oxidized developer-scavenging naphtholic coupler forming wash-out dye |
| SI1663978T1 (sl) | 2003-07-23 | 2008-02-29 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro substituirana omega-karboksiaril difenil secnina za zdravljenje ali preprecevanje bolezni instanj |
| JP5134247B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| WO2006030941A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US20100291592A1 (en) | 2006-04-20 | 2010-11-18 | Taro Semba | Novel marker for sensitivity against sulfonamide compound |
| CN104941647B (zh) * | 2015-06-18 | 2017-07-04 | 四川之江高新材料股份有限公司 | 合成n‑甲基吗啉的方法及所用的负载型催化剂 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3083207A (en) * | 1963-03-26 | Indolinesulfonylureas | ||
| US1208561A (en) * | 1914-09-14 | 1916-12-12 | Stephen E Huff | Sound-box attachment for phonographs. |
| US3097242A (en) * | 1960-06-29 | 1963-07-09 | Olin Mathieson | Hydrindene sulfonylureas |
| US3102121A (en) * | 1961-06-29 | 1963-08-27 | Olin Mathieson | Novel cumaransulfonylureas and 2,3-dihydrothionaphthenesulfonylureas |
| NL295122A (hu) * | 1962-04-11 | |||
| US3849110A (en) * | 1963-01-07 | 1974-11-19 | Lilly Co Eli | Herbicidal method employing aryl-sulfonylureas or salts thereof |
| US3736122A (en) * | 1969-04-10 | 1973-05-29 | C Tung | Method of controlling plant growth |
| AU1862083A (en) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Duphar International Research B.V. | Tumor growth inhibitors |
| CA1208561A (en) * | 1984-01-19 | 1986-07-29 | Marius S. Brouwer | Pharmaceutical compositions containing benzoylurea compounds |
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
| JPS6163671A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-01 | Shionogi & Co Ltd | ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤 |
| US5116874A (en) * | 1985-09-23 | 1992-05-26 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| IL80032A (en) * | 1985-09-23 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1331464C (en) * | 1987-05-12 | 1994-08-16 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| IL98784A0 (en) * | 1990-07-17 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Heterocyclyl sulfonamide derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5169860A (en) * | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
-
1992
- 1992-02-05 US US07/831,604 patent/US5254582A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-28 JP JP01241993A patent/JP3210117B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-01 EP EP93300710A patent/EP0555036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-01 CZ CZ93120A patent/CZ282753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-01 NZ NZ245818A patent/NZ245818A/en unknown
- 1993-02-01 AT AT93300710T patent/ATE170853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-01 ES ES93300710T patent/ES2121940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-01 IL IL10457493A patent/IL104574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-01 DK DK93300710T patent/DK0555036T3/da active
- 1993-02-01 ZA ZA93689A patent/ZA93689B/xx unknown
- 1993-02-01 DE DE69320844T patent/DE69320844T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-01 SG SG9603380A patent/SG79181A1/en unknown
- 1993-02-02 FI FI930453A patent/FI930453A/fi unknown
- 1993-02-02 RU RU9393004535A patent/RU2072996C1/ru active
- 1993-02-02 AU AU32183/93A patent/AU658043B2/en not_active Ceased
- 1993-02-02 YU YU5893A patent/YU48915B/sh unknown
- 1993-02-02 MX MX9300558A patent/MX9300558A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-02 MY MYPI93000160A patent/MY109640A/en unknown
- 1993-02-03 CA CA002088719A patent/CA2088719A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-03 CN CN93100977A patent/CN1044239C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-03 HU HU9300288A patent/HU213231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 BR BR9300469A patent/BR9300469A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-03 KR KR1019930001408A patent/KR100246148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 NO NO930380A patent/NO302472B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00400P patent/HU211561A9/hu unknown
-
1998
- 1998-10-19 CY CY9800043A patent/CY2101B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880000204B1 (ko) | 설포닐 우레아 유도체 | |
| US4511582A (en) | Phenanthrene derivatives | |
| HUT63830A (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and anticarcinogens comprising same | |
| US4551282A (en) | Triphenylene derivatives | |
| US4532344A (en) | Fluoranthene derivatives | |
| HU213231B (en) | Process for preparing a dihydro benzofurane derivative, and antitumor preparations containing it | |
| JP2017534657A (ja) | 新型シチジン誘導体およびその適用 | |
| CN111560029A (zh) | 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法 | |
| CA2110525A1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| JPH06211777A (ja) | スルホニル尿素誘導体 | |
| RU2127259C1 (ru) | Производные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на основе производных сульфонилмочевины, обладающая противоопухолевой активностью | |
| US4218465A (en) | Glyoxylic acid hydrocarbylsulfonylhydrazones and therapeutic compositions | |
| EP0546763A1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US4717729A (en) | Triphenylene derivatives | |
| US6174921B1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| CN118165046A (zh) | 一种α-D-甘露糖硫酸盐化合物及其制备方法与应用 | |
| CA1281333C (en) | Sulfonylurea derivatives | |
| CN118702705A (zh) | 一种髓系白血病治疗药物的制备方法 | |
| CA2267852A1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |