JPH06211777A - スルホニル尿素誘導体 - Google Patents

スルホニル尿素誘導体

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JPH06211777A
JPH06211777A JP5307983A JP30798393A JPH06211777A JP H06211777 A JPH06211777 A JP H06211777A JP 5307983 A JP5307983 A JP 5307983A JP 30798393 A JP30798393 A JP 30798393A JP H06211777 A JPH06211777 A JP H06211777A
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amino
benzenesulfonamide
mmol
carbonyl
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JP5307983A
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Gerald B Grindey
ジェラルド・バール・グリンディー
Cora Sue Grossman
コーラ・スー・グロスマン
James Jeffry Howbert
ジェイムズ・ジェフリー・ハウバート
Karen L Lobb
カレン・リン・ロブ
James E Ray
ジェイムズ・エドワード・レイ
John E Toth
ジョン・エルドン・トス
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍活性を有する新規ベンゼンスルホニル
尿素誘導体またはその塩類もしくは溶媒和物を提供す
る。 【構成】 式: 【化１】 [式中、Ｒ1は−ＮＯ2、 【化２】 または−ＮＲaＲb(基中、ＲaおよびＲbは個別に水素お
よびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる基);Ｒ2およびＲ3は
個別に水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびトリフルオ
ロメチルから選ばれる基を表わす(ただしＲ2およびＲ3
のうち１個以上が水素であることはできない)。ただし
Ｒ1が−ＮＯ2または−ＮＨ2であるとき、Ｒ2もＲ3も水
素であることはできない]で示される化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で示される化合
物は抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスルホニル尿素誘導体、
更に詳しくは抗腫瘍剤として有用なベンゼンスルホニル
尿素誘導体およびその塩もしくは溶媒和物ならびにこの
化合物を活性成分とする抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】近年、腫瘍性疾患を処
置するための化学的治療剤および治療法の開発において
基礎的進歩がなされた。これらの継続的進歩にもかかわ
らず癌はヒトに耐えられないほどの苦痛と悩みを強制し
続けている。腫瘍および白血病、特に種々型の肺癌のよ
うな手術不可能なまたは転移性の固体腫瘍の領域におけ
る疾患を処置する新しくてより有効な治療法が必要とな
り、この必要性に刺激されて新しい種類の抗腫瘍化合物
を見い出す努力が続けられている。米国における各１年
間に癌と診断された新しい症例のうち、その９０％以上
は非造血系腫瘍に該当し、５年間の生存率はあまり改善
されていない[ヘンダーソン(Ｂ．Ｅ．Ｈenderson)ら,サ
ンエンス(Ｓcience)２５４:１１３１〜１１３７(１９９
１年)]。
【０００３】腫瘍に伴う基礎的生物学的過程に関する最
近のなだれのように押し寄せる情報により、腫瘍形成に
ついての理解がより深められた。個々の腫瘍は、重要な
特性たとえば核型、形態、免疫原性、生長速度、転移可
能性および抗腫瘍剤に対する応答のような特性を異にす
る多くの亜集団を含むことができるという事実の研究が
進展している。
【０００４】腫瘍細胞集団の間の著しい異種性のため、
新しい化学療法剤は、広範囲の活性と大なる治療指数を
有すべきである。加うるに化学療法剤は化学的に安定で
あって他の薬剤と両立するものでなければならない。ま
た化学的治療は患者にとってできるだけ都合がよく、苦
痛のないものであることが重要である。
【０００５】本発明は固体腫瘍を治療するのに有用な新
規系列のスルホニル尿素類を開示する。これらの化合物
は経口的に活性を有し(もちろんこれは患者に対する有
害性(trauma)はなく)比較的に無毒性である。またこの
化合物はすぐれた治療指数を有する。この化合物および
その製剤は新規である。
【０００６】
【従来の技術】多くのスルホニル尿素類はこの技術分野
で知られている。これらの化合物のあるものは低血糖活
性を有することで知られており、かかる薬剤として医薬
的に使用されている。加うるにある種のスルホニル尿素
類は除草活性および抗真菌活性を有することが開示され
ている。この種の構造を有する化合物の一般的論評はク
ルツアー(Ｋurzer),ケミカル・レビユーズ(Ｃhemical
Ｒeviews),５０:１(１９５２年)、ならびにカーン(Ｃ．
Ｒ．Ｋahn)およびシエヒター(Ｙ．Ｓhechter),グッドマ
ンおよびギルマンの治療学の薬理学的基礎[グッドマン
・アンド・ギルマンズ,ザ・ファマコロジカル・ベーシ
ス(Ｇoodman and Ｇilman's,Ｔhe Ｐharmacological
Ｂasis),(ギルマンら,第８版１９９０年)１４８４〜
１４８７]に開示されている。
【０００７】ジアリールスルホニル尿素類のあるものは
活性抗腫瘍剤であるとして報告されている[たとえばモ
ハマデ(Ｆ．Ｍohamadi)およびスペース(Ｍ．Ｓpees)の
米国特許第５,１６９,８６０号,(発行日:１９９２年１
２月８日);ハーパー(Ｈarper)らの米国特許第４,８４
５,１２８号、(発行日:１９８９年７月４日);ハーパー
(Ｈarper)らの米国特許第５,１１０,８３０号,(発行日:
１９９２年５月５日);プーア(Ｇ．Ａ．Ｐoore)の米国特
許第５,１１６,８７４号,(発行日:１９９２年５月２６
日);欧州特許公報０４６７６１３(１９９２年１月２２
日公開;グリンデイ(Ｇrindey)ら,アメリカン・アソシエ
イション・オブ・キャンサー・リサーチ(Ａmerican Ａ
ssociation of Ｃancer Ｒesearch),２７:２７７(１
９８６年);およびホートン(Ｈoughton)ら,キャンサー・
ケモセピラー・アンド・ファーマコロジー(Ｃancer Ｃ
hemotherapy and Ｐharmacology),２５:８４〜８８
(１９８９年)]。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式:
【化３】 [式中、Ｒ1は−ＮＯ2、
【化４】 または−ＮＲaＲb(基中、ＲaおよびＲbは個別に水素お
よびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる基);Ｒ2およびＲ3は
個別に水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびトリフルオ
ロメチルから選ばれる基を表わす(ただしＲ2およびＲ3
のうち１個以上が水素であることはできない)。ただし
Ｒ1が−ＮＯ2または−ＮＨ2であるとき、Ｒ2もＲ3も水
素であることはできない]で示される新規化合物および
その薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
かかる化合物は特に哺乳類の感受性腫瘍の治療に有用で
ある。
【０００９】本明細書中に使用する用語ハロはフルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。用語Ｃ1〜
Ｃ6アルキルは炭素原子１〜６個の直鎖および分枝鎖基
を表わし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チルおよびヘキシルを包含するが、これらに限定される
ものではない。
【００１０】本発明化合物は、Ｒ1がニトロ、アミノ、
ジメチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリ
ニル;Ｒ2およびＲ3は個別に水素、クロロ、フルオロ、
ブロモ、ヨード、メチル、エチルおよびトリフルオロメ
チルから選ばれる基である化合物(Ｉ)が好ましい。
【００１１】化合物(Ｉ)は一般にＮ−[[(置換フェニル)
アミノ]カルボニル]ベンゼンスルホンアミド類の誘導体
と呼称される。別の言い方をすればこの化合物は１−
(置換フェニル)−３−(置換フェニルスルホニル)尿素、
またはＮ−およびＮ'−置換スルホニル尿素類と呼称す
ることができる。
【００１２】化合物(Ｉ)は文献で知られた方法により製
造することができる。一般にこれらの方法は、スルホン
アミドとイソシアン酸エステルの反応、イソシアン酸ス
ルホニルエステルと適当に置換されたアニリンの反応、
またはスルホニルカルバミン酸エステルと適当に置換さ
れたアニリンの反応のいずれかの反応を包含する。
【００１３】化合物(Ｉ)の好ましい製造法は、式:
【化５】 で示されるイソシアン酸スルホニル(ＩＩ)を、
【化６】 [これらの式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で
示されるアニリン誘導体(ＩＩＩ)と反応させることから
成る。
【００１４】化合物(ＩＩ)と(ＩＩＩ)との反応は通常、
両試剤当モル量を用いて完成させるが、他のモル比でも
有効である。この反応は、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、塩化メチレンまたはアセトンのような反応条
件下で非反応性の溶媒中で行なうのが好ましい。
【００１５】この反応は約０℃から約１００℃を越えな
い温度で行なうことができる。約２０〜約３０℃の好ま
しい温度で強い発熱が起こり、通常約１時間以内に反応
が完結する。得られた生成物を濾集し、必要に応じてク
ロマトグラフィーまたは結晶化のようなこの技術分野で
知られる方法により精製することができる。
【００１６】また化合物(Ｉ)の好ましい製法は、式:
【化７】 で示される適当に置換されたスルホンアミド(ＩＶ)と
式：
【化８】 で示されるイソシアン酸エステル（Ｖ)を反応させて対
応する化合物(Ｉ)を得ることから成る。
【００１７】この反応は一般に、水、およびテトラヒド
ロフランまたはアセトンのような水と混和する非反応性
溶媒の混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリ
ウムなどのような塩基の存在下に行なわれる。一般に当
モル量もしくはわずかにモル過剰量の化合物(Ｖ)を使用
するが、他のモル比でも有効である。通常塩基の使用量
は化合物(ＩＶ)の量に対してほぼ当モル量である。反応
は一般に約０℃から約１００℃を越えない温度で行なわ
れる。約２０〜約３０℃の好ましい温度で、通常約３時
間以内に反応が完結する。
【００１８】化合物(Ｉ)の好ましい製造法は、下式で示
すようにスルホンアミド(ＩＶ)と式:ＸＣＯＯＲ7[式
中、Ｘはブロモまたはクロロ、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3アルキル
を表わす]で示されるハロギ酸アルキルを反応させ、得
られた化合物をアニリン誘導体(ＩＩＩ)と反応させて対
応する生成物(Ｉ)を得る製造法を包含する。
【化９】 化合物(ＩＶ)の化合物(ＶＩ)への変換は、通常アセトン
またはメチルエチルケトンのような非反応性溶媒中、炭
酸アルカリ金属たとえば炭酸カリウムのような酸スカベ
ンジャーの存在下に達成される。通常モル過剰量のハロ
ギ酸エステルを用いるが、その他のモル比であっても有
効である。混合物を約３０℃ないし混合物の還流温度に
約１〜６時間加熱して所望の中間体(ＶＩ)を得る。次い
でこのカルバミン酸エステル中間体(ＶＩ)と置換アニリ
ン(ＩＩＩ)を共にジオキサン、トルエンまたはジグリム
のような不活性高沸点溶媒中、約５０℃ないし混合物の
還流温度で加熱し、所望の生成物(Ｉ)を得る。
【００１９】またカルバミン酸エステル(ＶＩ)は、アト
キンズおよびバージエス,ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ記載の方法[Ｇ．Ａtkins
and Ｅ．Ｂurgess,Ｊournal of the Ａmerican
Ｃhemical Ｓociety,９４:６１３５(１９７２年)]によ
り合成することができる。この方法において、トリエチ
ルアミンと置換アニリンをベンゼンのような溶媒の存在
下に混合する。この混合物にスルフアモイルクロリドを
加えてカルバミン酸エステル(ＶＩ)を得る。
【００２０】中間体(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)および
(Ｖ)ならびに前記製造法に必要な他の試剤は、商業的に
入手できるか、文献で知られているか、またはこの技術
分野で知られた方法により製造することができる。
【００２１】本発明は、化合物(Ｉ)の薬学的に許容され
る塩を用いる方法、ならびに化合物(Ｉ)の薬学的に許容
される塩を包含する。化合物(Ｉ)はこれを水酸化アルカ
リ金属、水酸化アルカリ土金属、炭酸アルカリ金属、炭
酸アルカリ土金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ土金属(水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなど
を含むがこれらに限定されるものではない)のような塩
基物質と反応させて対応するナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩またはカルシウム塩のような薬学的に許
容される塩を得ることができる。またメチルアミン、ト
リエチルアミンなどのような第一アミン類、第二アミン
類および第三アミン類を含む有機塩基を使用することが
できる。
【００２２】更に本発明は化合物(Ｉ)の薬学的に許容さ
れる溶媒和物に関する。化合物(Ｉ)は、これを水、メタ
ノール、エタノールおよびアセトニトリルのような溶媒
と結合して対応する水和物、メタノール和物、エタノー
ル和物およびアセトニトリル和物のような薬学的に許容
される溶媒和物を得ることができる。
【００２３】本発明の実施例で使用する用語および略語
は特に記載しない限り通常の意義を有する。たとえば
“℃"は摂氏温度;“Ｎ"は規定または規定度;“mmole"は
ミリモル;“g"はグラム;“ml"はミリリットル;“Ｍ"は
モル表示またはモル濃度;“ＦＤＭＳ"はフィールドデイ
ソープション質量分析法;“ＮＭＲ"は核磁気共鳴を表わ
す。
【００２４】次に実施例により化合物(Ｉ)の製造につい
て記載する。実施例は製造法を詳述するものであって、
いずれにしても本発明の範囲を限定することを意図する
ものではない。
【００２５】実施例１ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 機械撹拌機、デーン−スターク(Ｄean−Ｓtark)トラッ
プおよび冷却器を付属した１Ｌ三頚丸底フラスコに、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−カルベトキシスルファニルアミ
ド(３２．７g,１２０ミリモル)、４−クロロアニリン
(１７．２g,１３２ミリモル)およびトルエン６００mlを
入れる。このＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−カルベトキシスル
ファニルアミドは実質的に、この技術分野で知られた方
法に従って製造した[たとえばアトキンズ(Ｇ．Ａtkins)
およびバージエス(Ｅ．Ｂurgess),ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Ｊournal of
theＡmerican Ｃhemical Ｓociety)９４:６１３５
(１９７２年)参照]。混合物を撹拌し、２時間加熱還流
し、デーン−スタークトラップを用いてトルエン／エタ
ノール共沸混合物５０mlを除く。氷浴で冷やした後、生
成した固体を濾取し、トルエン１００mlですすぐ。粗生
成物をエタノール３５０ml中に２時間懸濁し、濾過し
(エタノール１００mlおよびジエチルエーテル５００ml
ですすぎ)、減圧乾燥して標記生成物２３．３gを得る
(収率５５％)。
【００２６】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１８９
−１９０℃;Ｒf(１／９ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)＝０．５
４;1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ２．９８
(s,６Ｈ,２ＮＣＨ 3),６７５(d,２Ｈ,Ｊ＝９．１Ｈz,Ａr
−Ｈ),７．２７(d,２Ｈ,Ｊ＝８．９Ｈz,Ａr−Ｈ),７．
３３(d,２Ｈ,Ｊ＝９．１Ｈz,Ａr−Ｈ),７．６７(d,２
Ｈ,Ｊ＝８．９Ｈz,Ａr−Ｈ),８．７８(s,１Ｈ,Ｄ2Ｏで
交換,ＮＨ)および１０．４２(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,Ｓ
Ｏ2ＮＨ);ＩＲ(ＫＢr)３２９３,２８９６,１７００,１
６０１,１５１９,１４４５,１１５５,１０９０および９
１６cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／e３５３,３５５(Ｍ+)．
元素分析、Ｃ15Ｈ16ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５０．９２;Ｈ,４．５６;Ｎ,１１．８８, 実測値:Ｃ,５１．０７;Ｈ,４．６６;Ｎ,１１．９８。
【００２７】実施例２ Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−４−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−カルベトキシスルファニルアミ
ド(３２．７g,１２０ミリモル)、３,４−ジクロロアニ
リン(２１．８g,１３２ミリモル)およびトルエン６００
mlを用い、実施例１のように処理する。２時間後、溶液
から沈澱した粗生成物を実施例１記載のように精製し、
標記生成物純品２４．９g(５３％)を得る。
【００２８】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１９４
−１９５℃;Ｒf(１／９ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)＝０．３
６;1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ２．９８
(s,６Ｈ,２ＮＣＨ 3),６．７５(d,２Ｈ,Ｊ＝９．１Ｈz,
Ａr−Ｈ),７．２４(m,１Ｈ,Ａr−Ｈ),７．４７(d,１Ｈ,
Ｊ＝８．８Ｈz,Ａr−Ｈ),７．６７−７．７０(m,３Ｈ,
Ａr-H),８．９８(s,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ)および１
０．６１(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＳＯ2ＮＨ);ＩＲ(ＫＢ
r)３３１９,３２４２,１７０７,１６０２,１５１１,１
４５０,１３７６,１１５４,１０９１,１０３９,８１３
および６６９cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／e３８７,３８
９,３９１(Ｍ+)．元素分析、Ｃ15Ｈ15Ｃl2Ｎ3Ｏ3Ｓとし
て、 計算値:Ｃ,４６．４０;Ｈ,３．８９;Ｎ,１０．８２, 実測値:Ｃ,４６．２１;Ｈ,３．９０;Ｎ,１０．６０。
【００２９】実施例３ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
(ジエチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 ジメチルスルホキシド２０ml中、４−フルオロベンゼン
スルホンアミド(３．０g,１７．１ミリモル)とジエチル
アミン(２６．６ml)を混和する。混合物を、密封圧力管
中１３５℃に加熱し、約１４時間この温度を維持する。
【００３０】混合物を室温に冷やす。反応混合物に水
(４００ml)を加える。混合物を酢酸エチルで２回(４０
０ml×１回,１００ml×１回)抽出する。有機層を１Ｎ塩
酸(３００ml)で抽出し、有機層を捨てる。
【００３１】酸層を１Ｎ水酸化ナトリウム３００mlで中
和し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムに通した
後、有機溶媒を蒸発させて除き、明褐色固体１．１３g
を得る。固体を酢酸エチル５０mlに再溶解し、１Ｎ塩酸
(５０ml)で抽出する。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム５０
mlを加え、沈澱が形成する。混合物を酢酸エチルで(５
０ml×３回)抽出する。有機層を合して蒸発させ、明褐
色固体として４−(ジエチルアミノ)ベンゼンスルホンア
ミド０．９９g(２５％)を得る。
【００３２】このベンゼンスルホンアミド体(０．９９
g,４．３ミリモル)をアセトン(４．３ml)に溶解し、こ
れに１．０Ｎ水酸化ナトリウム(４．４ml)を加える。混
合物にイソシアン酸４−クロロフェニル(０．６８g,
４．４ミリモル)のアセトン４．３ml溶液を加える。混
合物を室温で約１５分間撹拌する。反応混合物から固体
を濾別する。濾液に１．０Ｎ塩酸(４．４ml)を加え、褐
色油状物が分離する。次いで水(５ml)を加え、油状物が
固体に変わるまで混合物を撹拌する。固体を集めて３回
水洗する。
【００３３】トルエン(２０ml)を用いて固体を再結晶
し、トルエンで３回洗い、所望の標記生成物１．１８g
(７１％)を得る。 生成物の分析結果を次に示す:1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨ
z,d6−ＤＭＳＯ)δ１．１０(t,６Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｃ
Ｈ 3),３．３９(q,４Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,２ＣＨ 2),６．７４
(d,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),７．２９(d,２Ｈ,Ｊ＝９
Ｈz,Ａr−Ｈ),７．３６(d,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),
７．６７(d,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),８．８０(s,１
Ｈ,ＮＨ)および１０．４０(brs,１Ｈ,ＳＯ2ＮＨ)． ＦＤＭＳ m／e３８１,３８３,３８４(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ17Ｈ20ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５３．４７;Ｈ,５．２８;Ｎ,１１．００, 実測値:Ｃ,５３．７３;Ｈ,５．４３;Ｎ,１０．８６。
【００３４】実施例４ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−３−
(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 ３−フルオロベンゼンスルホンアミド(３．０g,１７．
１ミリモル)のジメチルスルホキシド１５ml溶液に、ジ
メチルアミン(水中４０％(w／w)２９mlを加える。混合
物を圧力管中に密封し、１３８℃に１６時間加熱する。
反応混合物を室温に冷やし、水５００mlに加える。混合
物を酢酸エチルで(４００ml×１回,１００ml×１回)抽
出する。
【００３５】有機層を合して１Ｎ塩酸３００mlで洗う。
酸洗浄液を１Ｎ水酸化ナトリウム３００mlで中和し、酢
酸エチル(３００ml)で抽出する。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮し、白色固体とし
て３−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド１．８
３g(９．１ミリモル,５３％)を得る。
【００３６】この３−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホ
ンアミドをアセトン(９．１ml)に溶解し、これに１Ｎ水
酸化ナトリウム９．３mlを加える。この混合物にイソシ
アン酸４−クロロフェニル(１．４３g,９．３ミリモル)
のアセトン９．１ml溶液を加える。混合物を室温で４５
分間撹拌し、濾過する。濾液を１Ｎ塩酸(９．３ml)で酸
性にし、２時間撹拌し、沈澱が生成する。固体を集め、
３回水洗し、熱トルエン(１５０ml)および酢酸エチル
(２５ml)を用いて再結晶し、濾過して冷やす。
【００３７】結晶を集めて冷トルエンで(３回)洗い、減
圧オーブン中で乾燥し、所望の標記化合物２．０９g(６
５％)を得る。 生成物の分析結果を次に示す:1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨ
z,d6−ＤＭＳＯ)δ２．９６(s,６Ｈ,２ＣＨ 3),６．９８
(m,１Ｈ,Ａr−Ｈ),７．２０(m,２Ｈ,Ａr−Ｈ),７．２８
−７．４２(m,５Ｈ,Ａr−Ｈ),８．９８(s,１Ｈ,ＮＨ),
および１０．６８(brs,１Ｈ,ＳＯ2ＮＨ) 元素分析、Ｃ15Ｈ16ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５０．９２;Ｈ,４．５６;Ｎ,１１．８８, 実測値:Ｃ,５０．７０;Ｈ,４．５１;Ｎ,１１．６５。
【００３８】実施例５ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
(エチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 ４−フルオロベンゼンスルホンアミド(３．０g,１７．
１ミリモル)のジメチルスルホキシド(２０ml)溶液に、
エチルアミン(水中７０％(w／w)溶液２０．８ml)を加え
る。混合物を圧力管中、１０５℃で１５時間加熱し、室
温に冷やす。混合物を水５００mlに加え、酢酸エチル
(初め４００ml、次いで１００ml)で抽出する。有機層を
合して水５００mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濾過し、減圧下に濃縮する。
【００３９】この４−(エチルアミノ)ベンゼンスルホン
アミドをトルエン２００mlから再結晶する。結晶を集め
て冷トルエンで(３回)洗い、１．５６g(７．８ミリモ
ル,４６％)を得る。
【００４０】この４−(エチルアミン)ベンゼンスルホン
アミドをアセトン７．８mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム７．９mlを加える。この混合物にイソシアン酸４−
クロロフェニル(１．２２g,７．９ミリモル)のアセトン
７．８ml溶液を加える。この混合物を室温で２５分間撹
拌して濾過し、アセトン:水(１:１)混合物少量を用いて
フラスコをすすぎ、濾集した固体を洗う。濾液を１Ｎ塩
酸(７．９ml)で酸性にし、最初に分離した油状物が固体
に変わるまで約１時間撹拌する。
【００４１】固体を集めて水で３回すすぐ。熱トルエン
(２５０ml)および酢酸エチル(１０ml)を用いて固体を再
結晶し、熱いうちに濾過した後、冷やす。結晶を集めて
冷トルエンで３回洗い、減圧オーブン中で乾燥して所望
の標記化合物１．７７g(６４％)を得る。
【００４２】生成物の分析結果を次に示す:1Ｈ・ＮＭＲ
(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．１６(t,３Ｈ,Ｊ＝７
Ｈz,ＣＨ 3),３．１０(五重線,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ 2),
６．６２(d,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),６．６３(brs,１
Ｈ,ＥtＮＨ),７．２９(d,２Ｈ,Ｊ＝１０Ｈz,Ａr−Ｈ),
７．３６(d,２Ｈ,Ｊ＝１０Ｈz,Ａr−Ｈ),７．６２(d,２
Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),８．７８(s,１Ｈ,ＡrＮＨＣＯ)
および１０．３７(brs,１Ｈ,ＳＯ2ＮＨ) 元素分析、Ｃ15Ｈ16ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５０．９２;Ｈ,４．５６;Ｎ,１１．８８, 実測値:Ｃ,５１．１７;Ｈ,４．６３;Ｎ,１１．８７。
【００４３】実施例６ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
(４−モルホリニル)ベンゼンスルホンアミドの製造 ４−フルオロベンゼンスルホンアミド(５．５０g,３
１．４ミリモル)をモルホリン(９９．６g,１．１４ミリ
モル)１００mlに溶解し、３日間還流する。溶媒を蒸発
させて除き、オレンジ色の油状物を得る。塩化メチレン
(１００ml)を加えて油状物を固化させる。固体を濾集
し、エタノール１００ml中で加熱する。冷後、固体を濾
集し、白色固体として４−(４−モルホリニル)ベンゼン
スルホンアミド５．５９g(７３％)を得る。
【００４４】４−(４−モルホリニル)ベンゼンスルホン
アミド３．３６g(１５ミリモル)をアセトン１６ml中に
懸濁する。この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム１６ml、
次いで水３２mlを加えることにより濁った溶液となる。
更にアセトン３２mlと水２４mlを加えることにより溶液
を透明にする。
【００４５】イソシアン酸４−クロロフェニル(２．６
１g,１７ミリモル)をアセトン１６mlに溶解し、これを
前記スルホンアミド体溶液に滴加する。混合物を室温で
一夜撹拌し、白色固体が生成する。
【００４６】固体を濾別する。濾液を１Ｎ塩酸(１６ml)
で中和して更に白色固体を形成させる。この混合物を水
１２５mlで希釈し、３０分間撹拌する。固体を濾集し、
水洗(１５ml×３回)し、減圧下に乾燥し、標記化合物
３．９２g(６６％)を得る。
【００４７】生成物の分析結果を次に示す:1Ｈ・ＮＭＲ
(２７０ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ３．２８(m,４Ｈ,２ＮＣ
Ｈ 2),３．７３(m,４Ｈ,２ＯＣＨ 2),７．０６(d,２Ｈ,Ｊ
＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),７．３１(d,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz,Ａr−
Ｈ),７．３８(d,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz,Ａr−Ｈ),７．７６(d,
２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),８．８９(s,１Ｈ,ＮＨ)およ
び１０．５４(brs,１Ｈ,ＳＯ2ＮＨ)． 元素分析、Ｃ17Ｈ18ＣlＮ3Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．５８;Ｈ,４．５８;Ｎ,１０．６１;Ｓ,
８．１０, 実測値:Ｃ,５１．４４;Ｈ,４．５８;Ｎ,１０．４４;Ｓ,
７．８７。
【００４８】実施例７ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
(１−ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造 アセトン３３ml、アセトニトリル２２mlおよび水３０ml
の混合物に、４−(１−ピロリジニル)ベンゼンスルホン
アミド２．６８g(１１．８ミリモル)を溶解する。この
混合物に１．０Ｎ水酸化ナトリウム(１１．８ml)を加
え、この溶液をしばらく撹拌する。
【００４９】イソシアン酸４−クロロフェニル(１．９
９g,１３ミリモル)をアセトン１０mlに溶解し、これを
前記スルホンアミド溶液に、１分間に渡って加える。混
合物を一夜撹拌する。
【００５０】混合物を濾過して少量の固体を濾去し、濾
液を１．０Ｎ塩酸(１１．８ml添加)でpＨ＝５．５に調
節し、細かい白色沈澱を形成させる。固体を濾取して標
記化合物３．３１g(７４％)を得る。核磁気共鳴分析に
より単離した物質は標記化合物と同一であることを確認
した。元素分析、Ｃ17Ｈ18ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５３．７５;Ｈ,４．７８;Ｎ,１１．０６;Ｃ
l,９．３３, 実測値:Ｃ,５３．１３;Ｈ,４．７０;Ｎ,１０．０２;Ｃ
l,１１．４３。
【００５１】実施例８ Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−４−(アミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 p−アミノベンゼンスルホンアミド(８．６g,５０ミリモ
ル)の水性１Ｎ水酸化ナトリウム５０mlおよびアセトン
５０ml溶液に、イソシアン酸３,４−ジクロロフェニル
(９．４g,５０ミリモル)のアセトン５０ml溶液を、３０
分間に渡って滴加する。３時間後、反応混合物に水性１
Ｎ塩酸５０mlを３０分間に渡って滴加処理する。反応混
合物を水１００mlで希釈し、磁気撹拌機で強く撹拌しな
がら氷浴上で冷やす。生成した固体を濾集し、水１００
mlですすぎ、乾燥する。この粗固体の一部をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー(５％メタノール／ＣＨ2
Ｃl2)で精製し、精製した物質(２．８g)を水に懸濁し、
濾取、風乾する。
【００５２】生成物の分析結果を次に示す。mp＝１９４
−１９６℃;Ｒf(１／９ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)＝０．２１;
1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ６．１１(s,
２Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,Ａr−ＮＨ 2),６．５８(d,２Ｈ,Ｊ＝
８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．２４(dd,１Ｈ,Ｊ＝８．８,
２．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．４７(d,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈz,
Ａr−Ｈ),７．５４(d,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),
７．６８(d,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈz,Ａr−Ｈ),８．９３(s,
１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ),および１０．５２(bs,１Ｈ,Ｄ
2Ｏで交換,ＳＯ2ＮＨ),ＩＲ(ＫＢr)３３６６,３３０２,
１７０３,１６４２,１５９４,１５２２,１４５５,１３
１６,１１５６,１０８７および１０４２cm-1;ＦＤＭＳ
(ＭeＯＨ)m／e３５９,３６１,３６３(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ13Ｈ11Ｃl2Ｎ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,４３．３５;Ｈ,３．０８;Ｎ,１１．６７, 実測値:Ｃ,４３．１５;Ｈ,３．２１;Ｎ,１１．４８。
【００５３】実施例９ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 ４−(Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル)アミノベン
ゼンスルホンアミド・０．５水和物の製造 クロロスルホン酸(３０ml,４５０ミリモル)含有フラス
コに窒素ガスを通して抜気し、これにＮ−メチル−Ｎ−
フェニルカルバミン酸エチル(１５．５g,８６．５ミリ
モル)[リースター(Ｎ．Ｌeister)ら,ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(Ｊournal of Ｏrgani
c Ｃhemistry)１９５８,１１５２に記載のように製せ
られる]を少量づつ加える。９０分間強く撹拌後、反応
混合物に砕氷を加えることにより反応を停止し、塩化メ
チレンで(１００ml×３回)抽出する。有機抽出物を合し
て硫酸カルシウムで乾燥、濾過し、蒸発させて油状物を
得る。この粗スルホニルクロリド体を水酸化アンモニウ
ム２５０mlと共に３時間撹拌し、スルホンアミド生成物
を濾集し、水(２５０ml)ですすぎ、減圧下に乾燥する
(５．５g,２５％)。
【００５４】この中間体生成物の分析結果を次に示す:m
p＝１３８−１３９℃;Ｒf(１／１ＥtＯＡc／ヘキサン)
＝０．２８;1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ
１．１７(t,３Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＣＨ2ＣＨ 3),３．２４
(s,３Ｈ,ＮＣＨ 3),４．０８(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,Ｃ
Ｈ 2ＣＨ3),７．３３(s,２Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＳＯ2ＮＨ 2),
７．４９(d,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈz,Ａr−Ｈ)および７．７
６(d,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈz,Ａr−Ｈ);ＵＶ(ＥtＯＨ)λ
max(ε)２５１．８(１２９４１)および２０２． ８(１４９９６)nm;ＩＲ(ＫＢr)３３３５,１６８５,１３
７７,１３３３,１１５７および８３３cm-1;ＦＤＭＳ(Ｍ
eＯＨ)m／e２５８(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,４６．５０;Ｈ,５．４６;Ｎ,１０．８４, 実測値:Ｃ,４６．７３;Ｈ,５．４５;Ｎ,１０．６６。
【００５５】前項で製せられた４−(Ｎ−メチル−Ｎ−
エトキシカルボニル)アミノベンゼンスルホンアミド・
０．５水和物(７．４g,２８．６ミリモル)、１Ｎ水酸化
ナトリウム２８．６mlおよびイソシアン酸４−クロロフ
ェニル(４．５g,２８．７ミリモル)を用い、実施例８の
方法に従って処理し、対応するスルホニル尿素化合物
５．９g(５０％)を得る。
【００５６】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１３１
−１３３℃;Ｒf(ＴＨＦ)＝０．５６;1Ｈ・ＮＭＲ(３０
０ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．１８(t,３Ｈ,Ｊ＝７．０
Ｈz,ＣＨ2ＣＨ 3),３．２６(s,３Ｈ,ＮＣＨ 3),４．０９
(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＣＨ 2ＣＨ3),７．３１(m,４Ｈ,
Ａr−Ｈ),７．５５(d,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),
７．８９(d,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),９．０４(s,
１ＨＤ2Ｏで交換,ＮＨ)および１０．７(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏ
で交換,ＳＯ2ＮＨ);ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(ε)２４９．０
(３５５３８)および２０４．８(３８０１３)nm;ＩＲ(Ｋ
Ｂr)３３２９,１７２７,１６７５,１６０５,１５４５,
１１７５,１０９４および８３０cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯ
Ｈ)m／e４１１,４１３(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ17Ｈ18ＣlＮ3Ｏ5Ｓ・０．２５Ｃ4Ｈ10Ｏと
して、 計算値:Ｃ,５０．２３;Ｈ,４．８０;Ｎ,９．７６, 実測値:Ｃ,５０．０７;Ｈ,４．７７;Ｎ,９．７１。
【００５７】前項で製せられたスルホニル尿素体(５．
４g,１３．１ミリモル)を水性２Ｎ水酸化カリウム溶液
(６０ml,１２０ミリモル)中、２時間加熱還流する。氷
浴上で冷やした後、反応混合物に水性５Ｎ塩酸溶液(２
４ml)を加えて反応を停止させる。これを濾過して乾燥
し、得られた粗生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５
mlおよび水１００mlで処理し、濾過することにより精製
し、不溶性物質を得る。濾液を１Ｎ塩酸溶液２５mlで処
理後、濾過、乾燥して標記生成物２．１g(４７％)を得
る。
【００５８】標記生成物の分析結果を次に示す:mp＝１
７３−１７４℃;Ｒf(ＥtＯＡc)＝０．４５;1Ｈ・ＮＭＲ
(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ２．７０(d,３Ｈ,Ｊ＝
４．０Ｈz,ＮＨＣＨ 3),６．５７(d,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈ
z,Ａr−Ｈ),６．６７(m,１Ｈ,ＮＨＣＨ3),７．２７(d,
２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．３５(d,２Ｈ,Ｊ＝
８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．６３(d,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈz,
Ａr−Ｈ),８．７８(s,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ)および１
０．４(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＳＯ2ＮＨ);ＵＶ(ＥtＯ
Ｈ)λmax(ε)２７８．８(２６１１２),２４９.４(２４
１８９)および２０３．２(３７４２３)nm;ＩＲ(ＫＢr)
３４３１,３２７９,１６９０,１６０５,１５２３,１１
６４,１０９２,８２２および６８８cm-1;ＦＤＭＳ(Ｍe
ＯＨ)m／e３３９,３４１(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ14Ｈ14ＣlＮ3Ｏ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,４８．２１;Ｈ,４．３３;Ｎ,１２．０５, 実測値:Ｃ,４８．１８;Ｈ,４．１３;Ｎ,１２．０１。
【００５９】実施例１０ Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−４−(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 ４−(Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル)アミノベン
ゼンスルホンアミド・０．５水和物(５．３g,２０．５
ミリモル)、１Ｎ水酸化ナトリウム２０．５mlおよびイ
ソシアン酸３,４−ジクロロフェニル(４．０g,２０．６
ミリモル)を用い、実施例８の方法で処理し、スルホニ
ル尿素中間体８．５g(９２％)を得る。
【００６０】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１６４
−１６５℃;Ｒf(ＴＨＦ)＝０．８７;1Ｈ・ＮＭＲ(３０
０ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．１８(t,３Ｈ,Ｊ＝７．０
Ｈz,ＣＨ2ＣＨ 3),３．２７(s,３Ｈ,ＮＣＨ 3),４．０９
(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＣＨ 2ＣＨ 3),７．２６(m,１Ｈ,
Ａr−Ｈ),７．５２(d,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈz,Ａr−Ｈ),
７．５９(d,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈz,Ａr−Ｈ),７．７０(s,
１Ｈ,Ａr−Ｈ),７．９１(d,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈz,Ａr−
Ｈ),９．２０(s,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ)および１１．
０(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＳＯ2ＮＨ);ＵＶ(ＥtＯＨ)λ
max(ε)２５１．４(３０１２９)および２０９．４(４１
３３２)nm;ＩＲ(ＫＢr)１７２３,１６６０,１５９４,１
５２８,１３４７,１０４１,８７２および７０９cm-1;Ｆ
ＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／e４４５,４４７,４４９(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ17Ｈ17Ｃl2Ｎ3Ｏ5Ｓとして、 計算値:Ｃ,４５．７５;Ｈ,３．８４;Ｎ,９．４１, 実測値:Ｃ,４５．６３;Ｈ,３．８７;Ｎ,９．２５。
【００６１】前項で製せられたカルバミン酸エステル
(７．５g,１６．８ミリモル)および２Ｎ水酸化カリウム
溶液８０ml(１６０ミリモル)を用い、実施例９の方法で
処理し、生成物１．９３g(３１％)を得る。
【００６２】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１５５
−１５６℃;Ｒf(ＴＨＦ)＝０．５６;1Ｈ・ＮＭＲ(３０
０ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ２．６７(d,３Ｈ,Ｊ＝４．０
Ｈz,ＮＨＣＨ 3),６．５３(d不鮮明なbs,２Ｈ＋１Ｈ,Ｊ
＝８．８Ｈz,２Ａr−Ｈ,ＮＨＣＨ3),７．２１(d,１Ｈ,
Ｊ＝８．９Ｈz,Ａr−Ｈ),７．４１(d,１Ｈ,Ｊ＝８．９
Ｈz,Ａr−Ｈ),７．５８(d,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈz,Ａr−
Ｈ),７．６９(s,１Ｈ,Ａr−Ｈ),８．９０(s,１Ｈ,Ｄ2Ｏ
で交換,ＳＯ2ＮＨ)および１０．５(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交
換,ＮＨ);ＵＶ(ＭeＯＨ／pＨ＝７緩衝液,１:１)λ
max(ε)２６５．８(３２６１０),２５７．２(３３８０
６)および２０９．０(３９６８３)nm;ＩＲ(ＫＢr)３４
５０,３２５０,１７４０,１５１０,１１７５および１０
６０cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／e３７３,３７５,３７７
(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ14Ｈ13Ｃl2Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．３３Ｈ2Ｏとし
て、 計算値:Ｃ,４４．２３;Ｈ,３．６２;Ｎ,１１．０５, 実測値:Ｃ,４４．０４;Ｈ,３．３７;Ｎ,１１．００。
【００６３】実施例１１ Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−４−(メチルエチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの
製造 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ'−カルベトキシスルファ
ニルアミドの製造 この中間体を、実質的に前記バージエス(Ｂurgess)ら記
載のように合成する。すなわちベンゼン２００ml中、Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルアニリン(１０．５ml,６９．８ミ
リモル)、カルベトキシスルファモイルクロリド(１２．
８g,６８．２ミリモル)およびトリエチルアミン(９．５
ml,６８．２ミリモル)を用い、標記(サブタイトルの)生
成物１１．９g(６１％)を得る。
【００６４】この生成物の分析結果を次に示す:mp＝１
４７−１５０℃;Ｒf(１／１ＥtＯＡc／ヘキサン)＝０．
３８;1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．０
２−１．１１(tオーバラップするt,６Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ 3
およびＮＣＨ2ＣＨ 3),２．９３(s,３Ｈ,ＮＣＨ 3),３．
４４(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＮＣＨ 2ＣＨ3),３．９６
(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨ3),６．７３(d,２
Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａr−Ｈ),７．６０(d,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz,Ａ
r−Ｈ),および１１．５(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ);Ｕ
Ｖ(ＥtＯＨ)λmax(ε)２８６．５(２３９８８)および２
１９．０(８７０４)nm;ＩＲ(ＫＢr)３４２０,１７５０,
１５９５,１２３１,１１４１,１０９０,および８２１cm
-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／e２８６(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５０．３３;Ｈ,６．３４;Ｎ,９．７８, 実測値:Ｃ,５０．２８;Ｈ,６．５２;Ｎ,９．８５。
【００６５】次にトルエン１５０ml中、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチル−Ｎ'−カルベトキシスルファニルアミド(９．
４g,３２．８ミリモル)および３,４−ジクロロアニリン
(６．０g,３６．３ミリモル)を用い、実施例１の方法で
処理し、標記生成物１０．０g(７６％)を得る。
【００６６】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１４７
−１５０℃;Ｒf(１／１ＥtＯＡc／ヘキサン)＝０．３
８;1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．０４
(t,３Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＮＣＨ2ＣＨ 3),２．９３(s,３
Ｈ,ＮＣＨ 3),３．４４(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＮＣＨ 2
ＣＨ3),６．７４(d,２Ｈ,Ａr−Ｈ),７．２４(m,１Ｈ,Ａ
r−Ｈ),７．４７(d,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．
６６(dオーバラップするs,３Ｈ,Ａr−Ｈ),８．９７(s,
１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ)および１０．６(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏ
で交換,ＳＯ2ＮＨ);ＵＶ(ＭeＯＨ／pＨ＝７緩衝液,１:
１)λmax(ε)２８０．０(２７２８０),２５８．０(２８
７４６)および２１０．０(３７０６８)nm;ＩＲ(ＫＢr)
３３５６,３２６１,１７０９,１５８８,１５１５,１４
５３,１１５２および８１１cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／
e４０１,４０３,４０５(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ16Ｈ17Ｃl2Ｎ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,４７．７７;Ｈ,４．２６;Ｎ,１０．４５, 実測値:Ｃ,４７．９８;Ｈ,４．２３;Ｎ,１０．２８。
【００６７】実施例１２ Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−４−(ジエチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造 Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−カルベトキシスルファニルアミ
ドの製造 ベンゼン１５０ml中、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン(１０．
７ml,６７ミリモル)、カルベトキシスルファモイルクロ
リド(１２g,６４ミリモル)およびトリエチルアミン
(８．９ml,６３．８ミリモル)を用い、実施例１１の方
法で処理し、中間体生成物１３．６g(７１％)を得る。
【００６８】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１２０
−１２１℃;Ｒf(１／１ＥtＯＡc／ヘキサン)＝０．４
９;1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．０６
−１．１１(tオーバラップするt,９Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ 3,２
ＮＣＨ2ＣＨ 3),３．３５(q,４Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,２ＮＣ
Ｈ 2ＣＨ3),３．９６(q,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,ＯＣＨ 2Ｃ
Ｈ3),６．７１(d,２Ｈ,Ｊ＝９．０Ｈz,Ａr−Ｈ),７．５
８(d,２Ｈ,Ｊ＝９．０Ｈz,Ａr−Ｈ)および１１．５(bs,
１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,ＮＨ);ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(ε)２８
４．５(２３３２４)および２０２．５(１６９６８)nm;
ＩＲ(ＫＢr)３２６１,１７５１,１５９３,１１３９およ
び８２４cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m／e３００(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．９８;Ｈ,６．７１;Ｎ,９．３３, 実測値:Ｃ,５１．７５;Ｈ,６．５９;Ｎ,９．５４。
【００６９】次にトルエン１５０ml中、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ル−Ｎ'−カルベトキシスルファニルアミド(９．０g,３
０ミリモル)および３,４−ジクロロアニリン(６．０g,
３６．３ミリモル)を用い、実施例１の方法で処理す
る。２時間後、減圧下に溶媒を除き、固体をジエチルエ
ーテル(２００ml)で処理して濾集し、減圧下に乾燥して
粗生成物１０gを得る。この固体をエタノール(４０ml)
と共に１時間撹拌し、濾過して減圧下に乾燥し、生成物
６．７g(５４％)を得る。
【００７０】生成物の分析結果を次に示す:mp＝１６４
−１６５℃;Ｒf(９／１ＣＨＣl3／ＭeＯＨ)＝０．４１;
1Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)δ１．０８(t,
６Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,２ＮＣＨ2ＣＨ 3),３．３７(q,４
Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈz,２ＮＣＨ 2ＣＨ3),６．７１(d,２Ｈ,
Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．２４(m,１Ｈ,Ａr−Ｈ),
７．４７(d,１Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈz,Ａr−Ｈ),７．６６(d,
オーバラップするs,３Ｈ,Ａr−Ｈ),８．９５(s,１Ｈ,Ｄ
2Ｏで交換,ＮＨ)および１０．６(bs,１Ｈ,Ｄ2Ｏで交換,
ＳＯ2ＮＨ);ＵＶ(ＭeＯＨ／pＨ＝７緩衝液,１:１)λmax
(ε)２８３．６(２７９９１),２５８．４(２６４７８)
および２０９．４(３５９３７)nm;ＩＲ(ＫＢr)３３５２
１,１７０４,１５９４,１５１８,１４５０,１１９６,１
１６５,１０９５および８１４cm-1;ＦＤＭＳ(ＭeＯＨ)m
／e４１５,４１７,４１９(Ｍ+)． 元素分析、Ｃ17Ｈ19Ｃl2Ｎ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,４９．０５;Ｈ,４．６０;Ｎ,１０．０９, 実測値:Ｃ,４８．７７;Ｈ,４．６０;Ｎ,９．９１。
【００７１】化合物(Ｉ)は移植されたヒト腫瘍に対して
生体内活性を有することが証明された。それ故本発明は
また、感受性腫瘍を処置する必要のある哺乳類に対して
式:
【化１０】 [式中、Ｒ1は−ＮＯ2、
【化１１】 または−ＮＲaＲb(基中、ＲaおよびＲbは個別に水素お
よびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる基);Ｒ2およびＲ3は
個別に水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびトリフルオ
ロメチルから選ばれる基(ただしＲ2およびＲ3のうち１
個以上が水素であることはできない)を表わす。ただし
Ｒ1が−ＮＯ2または−ＮＨ2であるとき、Ｒ2もＲ3も水
素であることはできない]で示される化合物(Ｉ)または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の感受性腫
瘍の処置のための有効量を投与することから成る哺乳類
の感受性腫瘍の処置方法を提供する。
【００７２】好ましい処置方法は、Ｒ1がニトロ、アミ
ノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモル
ホリニル;Ｒ2およびＲ3は個別に水素、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチルおよびトリフルオ
ロメチルから選ばれる基である化合物(Ｉ)を使用する。
【００７３】化合物(Ｉ)の抗腫瘍活性を証明するため、
種々の同種移植および異種移植腫瘍を持つマウスで化合
物(Ｉ)の試験を行なった。本発明のスルホニル尿素類の
抗腫瘍活性を証明するために使用する２種の腫瘍型は、
ヒト結腸異種移植片ＨＸＧＣ３およびＶＲＣ５[ホート
ン(Ｊ．Ａ．Ｈoughton)およびテイラー(Ｄ．Ｍ．Ｔaylo
r),ブリテッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Ｂri
tish Ｊournal ofＣancer)３７:２１３〜２２３(１９
７８年)]である。これらの腫瘍は、セントジュード小児
研究病院(Ｓt．Ｊude's Ｃhildren's Ｒesearch Ｈo
spital)から得られ、ヒト腫瘍型として広く使用されて
いる。
【００７４】第３の腫瘍は、Ｃ３Ｈマウスに保持された
広く使用されている同種移植片６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫
[またガードナー(Ｇardner)リンパ肉腫(ＧＬＳ)として
知られている]を用いる。６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫は、
国立癌研究所癌治療部腫瘍バンク(Ｄivision of Ｃan
cer Ｔreatment,Ｎational Ｃancer Institute,Ｔum
or Ｂank)[維持場所:マソン研究機関(Ｅ．Ｇ．and
Ｇ．Ｍason Ｒesearch)(マサチューセッツ州ウオセス
ター(Ｗorcester))]から入手した。
【００７５】最初の継代腫瘍を標準的手法により液体窒
素中に保存する。腫瘍バンクから移植した腫瘍を６か月
毎にまたは必要に応じて再樹立する。宿主マウスに週２
回継代処理することにより腫瘍を維持する。
【００７６】本発明で用いる操作法において、滅菌技法
を用いて腫瘍を継代動物から切除し、１〜３mm立方形の
砕片に細切する。抗生物質培地１(Ａntibiotic Ｍediu
m１)および脳心臓輸液(Ｂrain Ｈeart Ｉnfusion)(Ｄ
ifco,ミシガン州デトロイト)の双方を用いて腫瘍砕片の
無菌性を確認する。トロカールを用い、受容動物ＣＤ１
・Ｎu／Ｎuマウスの腋窩部の皮下に異種移植腫瘍片を移
植する。同様の方法で受容動物Ｃ３Ｈマウスに同種移植
６Ｃ３ＨＥＤ腫瘍片を移植する。
【００７７】腫瘍移植して７日後、適当な計画に基づき
薬剤療法の試験を始める。試験化合物とＧＡＦ社(ＧＡ
Ｆ Ｃorporation)から入手した２．５％エマルフア(Ｅ
mulphor)ＥＬ６２０(０．９％食塩水中、１:４０希釈)
を混合する。各投与のための投与全容量は０．５mlであ
る。試験化合物の始めおよび終りにすべての動物の体重
を測定する。飼料および水に任意に供給する。
【００７８】各対照群および各投与濃度の処置群は、移
植した動物集団から無作為に選ばれた９または１０匹の
マウスから成る。１８ゲージ針を用い薬剤を経口的に強
制投与する。化合物を毎日投与し、ヒト腫瘍異種移植片
を使用する試験については１０日間、同種移植片を使用
する試験については８日間投与を継続する。
【００７９】処置終了から５日後、ミクロコンピュータ
ーに接続した計数型電子キャリパスを用いて計測した２
個の測定値(幅と長さ)で腫瘍の大きさを測定する[ウオ
ザラ(Ｊ．Ｆ．Ｗorzalla)ら,Ｉnvestigational Ｎew
Ｄrugs,８:２４１〜２５１(１９９０年)]。次式を用い
てこれらの測定値から腫瘍重量を計算する。
【数１】 同数のマウスから成る少なくとも１群の対照群を同一容
量の２．５％エマルフアのみで処置する。試験群の平均
腫瘍サイズの対照群のそれに対する比を１から減じ、そ
の結果に１００を掛けることに抑制％を決定する。
【００８０】ＨＸＧＣ３およびＶＲＣ５ヒト結腸腺癌、
ならびに６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫を保有するマウスを用
い、化合物(Ｉ)を経口的に投与する数種の実験結果を表
Ｉに示す。表中、欄１は試験化合物を示す実施例の番
号;欄２は試験に用いた特定のヒト腫瘍異種移植片また
はマウス同種移植片;欄３は化合物(Ｉ)の投与量(mg／kg
(体重));欄４は腫瘍生長の抑制％;欄５は当該群の全動
物数に対して実験の過程で死んだマウスを記録する数を
表わす。
【００８１】
【表１】 表Ｉ 同種移植片および異種移植片腫瘍に対する化合物(Ｉ)の生体内活性 実施例 投与量 抑制 Ｎo． 腫瘍 (mg／kg) ％ 毒性／全数 １ ６Ｃ３ＨＥＤ ６００ 毒性 １０／１０ ３００ １００ ０／１０ １５０ １００ ０／１０ ７５ ９９ ０／１０ ３７．５ ８０ ０／１０ ２ ６Ｃ３ＨＥＤ １６０ ９７ ０／１０ ８０ ８９ ０／１０ ４０ ５１ ０／１０ ２０ ３５ ０／１０ ＨＸＧＣ３ １２００ １００ １／１０ ６００ １００ １／１０ ３００ １００ ０／１０ １５０ １００ ０／１０ ＶＲＣ５ １２００ １００ ０／１０ ６００ １００ １／１０ ３００ １００ ０／１０ １５０ １００ ０／１０ ４ ６Ｃ３ＨＥＤ ３００ ９５ ０／１０ １５０ ７３ ０／１０ ５ ６Ｃ３ＨＥＤ ３００ ７４ ０／１０ ６ ６Ｃ３ＨＥＤ ３００ ３８ ０／１０ １５０ １７ ０／１０ ７ ６Ｃ３ＨＥＤ ３００ ４８ ０／１０ １５０ ４４ ０／１０ ８ ６Ｃ３ＨＥＤ ７７５ １００ １／１０ ３８８ ２９ ０／１０ １９４ ３４ ０／１０ ９ ６Ｃ３ＨＥＤ ６００ １００ ０／１０ ３００ １００ ０／１０ １０ ６Ｃ３ＨＥＤ ６００ １００ ２／１０ ３００ １００ ０／１０ １１ ６Ｃ３ＨＥＤ ３００ ９６ １／１０ １５０ ７１ ０／１０ １２ ６Ｃ３ＨＥＤ ３００ ７０ ０／１０ １５０ ５４ ０／１０
【００８２】化合物(Ｉ)は通常、これを薬学的組成物形
で投与する。これらの組成物は経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻内投与を含む種々の方法で
投与することができる。かかる組成物は卵巣癌、非小細
胞肺癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、乳癌、直
腸癌、小細胞肺癌、黒色腫のような癌ならびに頭部およ
び頚部腫瘍;およびカポジー肉腫、横紋筋肉腫のような
肉腫を包含する固体腫瘍を処置するのに有用である。
【００８３】化合物(Ｉ)は、好ましくはこれを経口的薬
学組成物形で投与する。かかる組成物は薬学的技術でよ
く知られた方法で、活性化合物少なくとも１種を含有さ
せて製せられる。
【００８４】別の観点から本発明はまた、活性成分とし
て化合物(Ｉ)を薬学的に許容される担体と組合わせて含
有させた新規薬学的組成物を包含する。本発明のかかる
組成物の製造において通常、活性成分を賦形剤と混合
し、賦形剤で希釈するかまたはカプセル、サシシエ、薬
包紙もしくは他の容器入の形状にすることができる担体
内に封入する。賦形剤を希釈剤として役立てるとき、こ
れは固体、半固体または液体物質であることができ、こ
の賦形剤は活性成分のための基剤、担体また媒体として
機能する。このように組成物は錠剤、丸薬、散剤、ロゼ
ンジ、サシエ剤、カシエ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、
エマルジョン剤、溶液、シロップ剤、エーロゾル剤(固
体としてまたは液体媒体中)、たとえば１０重量％を越
えない活性化合物を含有する軟こう、軟質および硬質ゼ
ラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射溶液および滅菌包装
散剤のような薬剤形であることができる。
【００８５】薬剤の製造において、活性化合物を粉砕し
て適当な大きさの粒子にした後、他の成分と混和する必
要があることができる。活性化合物が実質的に不溶性で
あるとき、通常これを２００メッシュ以下の粒径に粉砕
する。活性化合物が実質的に水溶性であるとき、粉砕し
て正常な粒径に調節し(たとえば約４０メッシュ)、薬剤
中で実質的に均質な分散状態を与える。
【００８６】適当な賦形剤の例は、ラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
澱粉類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩類、トラガカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロー
ス、水、シロップおよびメチルセルロースを包含する。
薬剤は更にこの中に追加してタルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび鉱油のような滑沢剤;湿潤剤;乳化剤およ
び懸濁剤;ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
エステルのような保存剤;甘味剤;および香味料を含有さ
せることができる。本発明組成物は、よく知られた方法
で患者に投与した後、活性成分がすみやかに、持続的に
または遅延して放出されるように製造することができ
る。
【００８７】組成物は、好ましくは各個の薬剤が活性成
分約５〜約５００mg、より通常的に約２５〜約３００mg
を含有する単位投与薬剤形で製造される。“単位投与薬
剤形"という用語は、ヒト患者および他の哺乳類のため
の単位投与剤として適当な形状的に個別の薬剤単位であ
って、各単位が、所望の治療効果を現わすようにあらか
じめ計算して決定された量の活性物質を適当な薬学的賦
形剤と組合わせて含有する薬剤単位を表わす。
【００８８】活性化合物は通常、広い範囲に渡る投与量
で有効である。たとえば１日当り投与量は標準的に約
０．５〜約６００mg／kg(体重)の範囲にある。ヒト成人
の治療において、約１〜約５０mg／kgの投与量を１回も
しくは数回に分けて投与するのが好ましい。しかし実際
に投与する化合物量は、治療条件、選択する投与法、実
際に投与する化合物名、個々の患者の年令、体重および
応答および患者の症状の重篤度を含む関連状況に照らし
医師により決定されることは理解されるべきである。そ
れ故前記投与量範囲はいずれの場合でも本発明の範囲を
限定するものではない。
【００８９】次に示す製剤例で本発明の典型的組成物を
説明する。 製剤例１ 次の成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤を製造する: 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ] カルボニル]−４−(エチルメチルアミノ) ベンゼンスルホンアミド ２５０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、５６０mg量で硬質ゼラチンカプセル
内に充填する。
【００９０】製剤例２ 下記成分を使用して錠剤を製造する: 成分 量(mg／錠剤) Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル] −３−(ジエチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド ２５０．０ 微結晶セルロース ４００．０ コロイド状二酸化珪素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 各成分を混合し、１個当り６６５mg重量に圧縮して錠剤
を製造する。
【００９１】製剤例３ 次の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する: 成分 重量(％) Ｎ−[[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル] −４−(１−ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド ５ ラクトース ９５ 活性物質をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入
用具に加える。
【００９２】製剤例４ 次のように１個当り活性成分６０mgを含有する錠剤を製
造する: 成分 量(mg／錠剤) Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル] −４−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド ６０．０mg 澱粉 ４５．０mg 微結晶セルロース ３５．０mg ポリビニルピロリドン(水中１０％溶液として) ４．０mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０mg 計 １５０．０mg 活性成分、澱粉およびセルロースをＮo．２０メッシュ
Ｕ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混和する。この粉末とポ
リビニルピロリドン溶液を混合し、１６メッシュＵ．
Ｓ．ふるいに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥
し、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。この顆粒に、
あらかじめＮo．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通した
ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを加え、混和した後、錠剤機で圧縮
して１個当り１５０mg重量の錠剤を得る。
【００９３】製剤例５ 次のように１個当り薬物８０mgを含有するカプセル剤を
製造する: 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ] カルボニル]−３−ニトロベンゼンスルホンアミド ８０．０mg 澱粉 １０９．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg 計 １９０．０mg 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、Ｎo．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、１９０mg量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００９４】製剤例６ 次のように各１個当り活性成分２２５mgを含む座薬を製
造する: 成分 量 Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ] カルボニル]−４−(１−ピロリジニル)ベンゼン スルホンアミド ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて全量 ２,０００mg 活性成分をＮo．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
あらかじめ必要最小限に加温して溶融した飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。混合物を名目２．０g容の座薬流
し容器に注ぎ、冷やす。
【００９５】製剤例７ 次のように５．０ml投与単位当り薬物５０mgを含む懸濁
液剤を製造する: 成分 量 Ｎ−[[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル] −４−(４−モルホリニル)ベンゼンスルホンアミド ５０．０mg キサンタンガム ４．０mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース(１１％)・ 微結晶セルロース(８９％) ５０．０mg スクロース １．７５mg 安息香酸ナトリウム １０．０mg 香味料 任意量 着色剤 任意量 純水を加えて全量 ５．０ml 薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
o．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、あらかじめ調
製した微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチル
セルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、
香味料および着色剤を若干量の水で希釈し、これを上記
混合物に、撹拌しながら加える。これに充分量の水を加
えて所要の容量にする。
【００９６】製剤例８ 次のように１個当り薬物１５０mgを含むカプセル剤を製
造する: 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(４−トリフルオロメチルフェニル)アミノ] カルボニル]−３−(プロピルアミノ)ベンゼンスルホ ンアミド １５０．０mg 澱粉 ４０７．０mg ステアリン酸マグネシウム ３．０mg 計 ５６０．０mg 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、Ｎo．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、５６０mg量で硬質ゼラチンカプセル内に充填す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者 コーラ・スー・グロスマン アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5838番 (72)発明者 ジェイムズ・ジェフリー・ハウバート アメリカ合衆国98005ワシントン州ベルブ、 ノースイースト・サーティース・ストリー ト12740番 (72)発明者 カレン・リン・ロブ アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ローウェル・ アベニュー5625番 (72)発明者 ジェイムズ・エドワード・レイ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、グランガー・レイン6640 番 (72)発明者 ジョン・エルドン・トス アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、ペリア・コート6759番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒ1は−ＮＯ2、 【化２】 または−ＮＲaＲb(基中、ＲaおよびＲbは個別に水素お
    よびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる基);Ｒ2およびＲ3は
    個別に水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびトリフルオ
    ロメチルから選ばれる基を表わす(ただしＲ2およびＲ3
    のうち１個以上が水素であることはできない)。ただし
    Ｒ1が−ＮＯ2または−ＮＨ2であるとき、Ｒ2もＲ3も水
    素であることはできない]で示される化合物またはその
    薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カ
    ルボニル]−４−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンア
    ミド、Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボ
    ニル]−４−(ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミ
    ド、Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−
    ４−(メチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドまたはＮ
    −[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−３−
    (ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドの名称を有
    する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１記載のスルホニ
    ル尿素を、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤
    もしくは賦形剤の１種ないしそれ以上と組合わせて含有
    する抗腫瘍剤。
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