JP2010502666A - 複素環ピリジルスルホンアミド誘導体、これらの製造方法、及び薬剤としての使用 - Google Patents
複素環ピリジルスルホンアミド誘導体、これらの製造方法、及び薬剤としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
米国特許第4,018,929号は、炎症阻害剤又は利尿薬としてのピリジンスルホアミドに関するものである。Owa, T., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 2097-2100 は、抗腫瘍剤としてのN−(7−インドイル)−3−ピリジンスルホンアミド誘導体に関するものである。
R1は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
R2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルであり;
Yは、N又はCHであり;
R3は、
a)未置換の、又は、アルキル、−OR、−NRR’、ハロゲン、−CN、−CF3、−OCF3、−CHF2もしくは−OCHF2により1から3回置換されているフェニル;
b)未置換の又はアルキルにより1から3回置換されているピリジル;又は
c)未置換の又はアルキルにより1から3回置換されている複素環であり;
Rは、水素又はアルキルである)
の複素環ピリジルスルホンアミド、及び全ての医薬的に許容可能なその塩に関する。
本明細書中で使用される「アルキル」なる語は、炭素原子数が1〜6、好ましくは1〜4、さらに好ましくは1〜3である直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルであり、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルである。
R1は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり;好ましくは、塩素、臭素、メトキシ又はトリフルオロメチルであり、さらに好ましくは塩素、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
b)未置換の、又は、アルキルにより、1から3回、好ましくは1又は2回置換されているピリジル、好適には未置換のピリジル;又は、
c)未置換の、又は、アルキルにより1から3回、好ましくは1又は2回置換されている複素環、好適には未置換の複素環である。
R1は、塩素、メトキシ又はトリフルオロメチルであり;
R2は、フッ素又は塩素であり;
Yは、Nであり;
R3は、
a)未置換の、又は、アルキル、−OR、もしくはハロゲン(好ましくはフッ素)により、1又は2回置換されているフェニル;
b)未置換のピリジル;又は、
c)未置換の複素環であり;及び、
Rは、アルキルである。
R1は、塩素、メトキシ又はトリフルオロメチルであり;
R2は、フッ素又は塩素である。
Yは、Nである。
R3は、
a)未置換の、又は、アルキル、−OR、ハロゲン、−CN、−CF3もしくは−OCF3により、1又は2回置換されているフェニル;又は、
b)未置換の、又は、1又は2回アルキルにより置換されているピリジルである。
R3は、未置換の、又は、アルキル、−ORもしくはハロゲンにより、1又は2回置換されているフェニルである。
Yは、Nであり;
R3は、未置換の、又は、アルキル、−ORもしくはハロゲンにより1又は2回置換されているフェニルである。
6−(4−m−トリル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び、
6−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
からなる群から選択されてもよい。
R3は、未置換のピリジルである。
Yは、Nであり;
R3は、未置換のピリジルである。
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び、
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
からなる群から選択されてもよい。
Yは、CHである。
R3は、未置換の複素環である。
Yは、CHであり;
R3は、未置換の複素環である。
6−(1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデク−9−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
6−(1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデク−9−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩
からなる群より選択されてもよい。
式Vの化合物。
を式IVの化合物
と反応させることにより式Iの化合物
を得る工程を含んでなる方法である。
反応シークエンス(スキーム1)のステップ1は1段階プロセスであり、当業者に周知の手法、例えばジアゾ化とそれに続く求核置換法を用いることで、アミノピリジンを塩化ピリジンスルホニルに変換する。この反応は、典型的には溶媒、例えば酢酸、硫酸、塩酸、水及びこれらの混合物を用い、−78℃から100℃の間の温度で行う。
反応シークエンス(スキーム1)のステップ2は1段階プロセスであり、当業者に周知の手法、例えばアンモニア分解法を用いることで、塩化ピリジンスルホニルをピリジンスルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物を用い、−78℃から30℃の間の温度で行う。
反応シークエンス(スキーム1)のステップ3は1段階プロセスであり、当業者に周知の手法を用いることで、III のアシル化により式IVのアシルスルホンアミド誘導体を得る。この反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物中で、−10℃から100℃の間の温度で行う。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである。
反応シークエンス(スキーム1)のステップ4は1段階プロセスであり、当業者に周知の手法を用いて、式Vの2−ピペリジン又は2−ピペラジン誘導体を用いた反応により、式IVの2−クロロピリジンスルホンアミドを、式Iの2−ピペリジン−又は2−ピペラジン−ピリジンスルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物の存在又は不存在下で、0℃から100℃の間の温度で行う。この反応は、塩基の存在又は不存在下で実施され、典型的な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである。
式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、貴重な薬理学的特性を有している。当該化合物は抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、癌などの病気の治療及び/又は予防において有用である。抗増殖活性剤としての当該化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより実証する:
CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存性試験(プロメガ)は、代謝活性細胞の存在を示す既存のATPの定量値に基づいて、培養液中の生存細胞数を決定する均質な手法である。
第一日目:
培地:RPMI 1640倍地に、GlutaMAX(商標)I (インビトロジェン, Cat−No.61870−010)、5%FCS(Sigma Cat−No.F4135(FBS))、ペニシリン/ストレプトマイシン(インビトロジェン、Cat−No.15140)を添加
HCT 116(ATCC−No.CCl−247):384ウェルプレートの1ウェル当たり60μLに1000細胞(Greiner 781098, マイクロクリア‐プレート白)
播種の後、プレートを37℃,5%CO2 条件下で24時間インキュベート
最高濃度である30μMの終濃度については、3.5μLの10mM化合物保存溶液を、163μLの培地に直接添加し、その後、以下に述べる希釈工程のステップe)を続けて行うことにより得た。
b)このDMSO希釈系列において、1:3(常に20μLのDMSOに10μL)で8回希釈(3333.3μMから0.51μMの濃度で9ウェル得られる)
c)各濃度を1:47.6で希釈(163μLの培地に3.5μLの化合物希釈液)
e)細胞プレートにおける60μLの培地に、各濃度10μLずつ添加
DMSOの終濃度は、各ウェルにおいて0.3%となる
また、化合物の終濃度は30μMから0.0015μMの範囲となる
各化合物は3重に試験する
37℃,5%CO2 条件下で120時間(5日間)インキュベート
1ウェル当たりCellTiter−Glo(登録商標)試薬を30μL添加
室温で15分間振とう
さらに、振とうせずに45分間室温でインキュベート
Victor 2 スキャニングマルチウェル分光光度計(Wallac)、発光モード(0.5秒/読込、477nm)
非線形カーブフィット(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))を用いてIC50の決定
1.項目1,2,3及び4を混合し精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕機に通す。
4.項目5を添加し3分混合し、適切なプレスで圧縮する。
ピリジンスルホン酸アミド物質の一般的調製方法
6−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(6.4g、0.05mol)の、酢酸(56mL)及び濃塩酸(9.92mL)溶液を攪拌しながら、15℃未満の温度に維持し、亜硝酸ナトリウム(3.45g、0.05mol)を少しずつ添加した。二酸化硫黄(17.2g、0.27mol)、塩化(第二)銅(1.85g、0.011mol)及び水(2.2mL)の、酢酸(37mL)溶液を攪拌しながら、5℃で前記溶液を滴下添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、その後氷水中に注ぎ入れ、さらに15分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した後に真空乾燥機で一晩乾燥することにより、6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(6.41g、収率60.5%)を得た。(400MHz; d6−DMSO)8.54 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.50 (1H, d)であった。
0.5Mアンモニアのジオキサン(125mL)溶液に、6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(5.0g、0.0024mol)を−5℃で溶解させた。混合物を室温になるまで放置し、その後約1時間攪拌した。セライト(登録商標)を通して濾過し、ジオキサンで2回洗浄した後に減圧下で濃縮することにより、灰白色固体状の6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸アミド4.55g(収率98%)を得た。LC @UV215nm;Rt1.05:100%, m/z (ES+):193/195(400MHz;d6−DMSO) 8.79 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.75 (1H, d) 7.70 (2H, br S)であった。
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸(4g、0.0207mol)の、ジオキサン(75mL)懸濁液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイルにおける60%v分散,2.5g,0.062mol)を0℃で少しずつ添加し、全体を1時間攪拌した。2,4−ジクロロ−ベンゾイルクロリド(5.2g、0.0248mol)のジオキサン(75mL)溶液を、0℃で滴下して加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧下で濾過し、得られた固体をジオキサン(200mL)で2回洗浄した。この固体を熱アセトニトリル(150mL)に溶解させた。アセトニトリルを乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、白色固体状のスルホンアミド6.7gを得た(収率88%)。LC @UV215nm;Rt1.92:98%, m/z (ES+):365/367(M+H)δH(400MHz;d6−DMSO)8.65 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.41-7.38 (2H, m), 7.25 (1H, dd)であった。
ナトリウム塩形成
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピペラジン−3−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;アンモニウム塩
6−クロロ−ピペリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミドナトリウム塩(70mg、0.18mmol)のジオキサン溶液に、トリエチルアミン(26μL、0.18mmol)及び1−ピリジン−2−イル−ピペラジン(82mg、0.5mmol)を攪拌しながら室温で添加した。反応混合物を80℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成固体をアセトニトリル 水(1:1、1.5mL)に溶解し、調製用のHPLCで精製し(pH10の緩衝液として炭酸アンモニウム、塩基性HPLC条件)、最終生成物を得た。MS(ESI+):492/494(M+H)であった。
1H−NMR(500MHz,D6−DMSO): 3.66 (t, 4H), 3.84 (t, 4H), 6.69 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.62 (d, 1H)
Claims (10)
- R1が、塩素、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
R2が、フッ素又は塩素である、
請求項1記載の化合物。 - Yが、Nである、
請求項1又は請求項2記載の化合物。 - Yが、CHである、
請求項1又は請求項2記載の化合物。 - 6−(4−m−トリル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
6−(1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデク−9−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
6−(1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデク−9−イル)−ピリジン−3−スルホン酸 4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 医薬的に許容可能な担体と共に請求項1〜5のいずれか1項に記載の1又は複数の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 腫瘍増殖の阻害のための、請求項6記載の医薬組成物。
- 腫瘍増殖の阻害のための、対応する医薬組成物の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の1又は複数の化合物の使用。
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