JP2008545633A - スチリルスルホンアミド、それらの製造及び医薬品としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般式Iのスチリルスルホンアミド
R1、R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキルスルファニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルを表し;
R4及びR5は、独立に、水素又はアルキルを表し;
R6は、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり;
R7は、塩素、臭素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルである}
及び、その全ての医薬として許容される塩、に関する。
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル」は、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−ブチル、n−ヘキシル、3−メチル−ペンチル、2−エチル−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、2,2−ジメチル−ブチル又は2,3−ジメチル−ブチルを意味する。
R1、R2及びR3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルであり;且つ
R4及びR5が水素である、式Iの化合物である。
R1、R2及びR3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表し;且つ
R4及びR5が水素である、式Iの化合物である。
R1、R2及びR3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表し;且つ
R4及びR5が水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表し;且つ
R3が水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表し;
R4及びR5が水素であり;且つ
R3が水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、ハロゲンを表し;
R4及びR5が水素であり;且つ
R3が水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、ハロゲンを表し;
R4及びR5が水素であり;
R3が水素であり;且つ
R6及びR7が塩素である、式Iの化合物である。
R1、R2及びR3が、独立に、ハロゲンを表し;
R4及びR5が水素であり;且つ
R6及びR7が塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;及び
(E)−2−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
ナトリウム塩。
R1及びR2が、独立に、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシを表し;
R4及びR5が水素であり;且つ
R3が水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシを表し;
R4及びR5が水素であり;
R3が水素であり;且つ
R6及びR7が塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;及び
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
R1及びR2が、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表し;
R4及びR5が水素であり;且つ
R3が水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表し;
R4及びR5が水素であり;
R3が水素であり;且つ
R6及びR7が塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−o−トリル−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;及び
(E)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
R4が、アルキルである、式Iの化合物である。
R4が、アルキルであり;且つ
R5が、水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し;
R4が、アルキルであり;
R5が、水素であり;且つ
R3が、水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し;
R4が、アルキルであり;
R5が、水素であり;
R3が、水素であり;且つ
R6及びR7が塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−プロペン−1−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
R5が、アルキルである、式Iの化合物である。
R4が、水素であり;且つ
R5が、アルキルである、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し;
R4が、水素であり;
R5が、アルキルであり;且つ
R3が、水素である、式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し;
R4が、水素であり;
R5が、アルキルであり;
R3が、水素であり;且つ
R6及びR7が、塩素である、式Iの化合物である。
(E)−1−フェニル−プロペン−2−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
R4及びR5が、アルキルである、式Iの化合物である。
R6が、塩素であり;且つ
R7が、臭素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、塩素であり;且つ
R7が、フッ素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、臭素であり;且つ
R7が、塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミド。
R6が、臭素であり;且つ
R7が、フッ素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、臭素であり;且つ
R7が、メチルである、式Iの化合物である。
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、メチルであり;且つ
R7が、塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、メチルであり;且つ
R7が、臭素である、式Iの化合物である。
2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、メチルであり;且つ
R7が、フッ素である、式Iの化合物である。
R6が、メチルであり;且つ
R7が、メチルである、式Iの化合物である。
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、トリフルオロメチルであり;且つ
R7が、塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド。
R6が、トリフルオロメチルであり;且つ
R7が、フッ素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、トリフルオロメチルであり;且つ
R7が、メチルである、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド。
R6が、トリフルオロメチルであり;且つ
R7が、トリフルオロメチルである、式Iの化合物である。
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩
(E)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、メトキシであり;且つ
R7が、塩素である、式Iの化合物である。
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;及び
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。
R6が、メトキシであり;且つ
R7が、臭素である、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド。
R6が、メトキシであり;且つ
R7が、フッ素である、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド。
R6が、メトキシであり;且つ
R7が、トリフルオロメチルである、式Iの化合物である。
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド。
a)式IIの化合物
を、エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドと反応させ
b)式IIIaの化合物の1,1,3,3−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式IVaの遊離スルホンアミドを得ること
c)式IVaのスルホンアミドを、式XIの安息香酸と反応させ
式Iaの化合物を得ること
を含んで成る、式Iの化合物の調製のための方法である。
a)式Vの化合物
を、N−(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−メタンスルホンアミドと反応させ
b)式VIの化合物を脱水して、式IIIaの化合物を得ること
c)式IIIaの化合物の1,1,3,3−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式IVaの遊離スルホンアミドを得ること
d)式IVaのスルホンアミドを、式XIの安息香酸と反応させ
式Iaの化合物を得ること
を含んで成る、式Iの化合物の調製のための方法である。
式IVの化合物
を、式XIの安息鉱酸と反応させ
式Iの化合物を得ること
による、式Iの化合物の調製のための方法である。
式VIIIの化合物
を、式Xのベンズアミドと反応させ
式Iの化合物を得ること
による、式Iの化合物の調製のための方法である。
反応順序(スキーム1)の段階1は、2つの化学的変換(スルホニル化及び脱離)を伴う1段階の工程であり、ここで、tert−オクチルアミンを、当業者に周知の方法を用いて、2−クロロエタンスルホニル塩化物と縮合し、エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドを得る。この反応(スルホニル化及び脱離)は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−78℃〜30℃の温度で、更に塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムの存在下又は不在下で実施する。
スキーム1の段階2において、エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドを、当業者に周知の方法、例えばパラジウム媒介アリールカップリングを用いて、式IIのハロゲン化アリール、特に臭化アリール及びヨウ化アリールとカップリングする。この反応は、典型的には、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物中で、80℃〜175℃の温度で実施する。典型的に用いられる塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムtert−ブトキシドであり、適切な結合パラジウム(0)種は、試薬、例えば酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、二塩化ビス−(トリフェニルホスフィンパラジウムを、ホスフィンベースのリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン及びトリブチルホスフィンと共に用いて生成することができる。
スキーム1の段階3において、式IIIaの得られた化合物は、N−保護基の酸開裂のような当業者に周知の方法を用いて、それらの対応する式IVaの1級スルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム及びそれらの混合物中で、−20℃〜40℃の温度で実施する。典型的に用いられる酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、無水塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
反応順序(スキーム1)の段階4は、2段階の工程であり、ここで、式XIの安息香酸のカルボン酸基の活性化は、IVaのアシル化に続き、式Iaのアシルスルホンアミド誘導体を得る。第一の段階(活性化)は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物中で、0℃〜100℃の温度で実施する。活性化に用いる典型的な方法は、塩素化又はイミダゾリドの形成である。典型的に用いられる塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、N−クロロスクシンアミド(N−chlorosuccinamide)トリフェニルホスフィンである。典型的に用いられるイミダゾール化(imidazolination)方法は、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との反応である。他の典型的に用いられる活性化方法としては、活性化剤、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)などの使用が挙げられる。第二の段階(アシル化)は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−10℃〜100℃の温度で実施する。典型的に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである。
反応順序(スキーム2)の段階1は、1段階の工程であり、ここで、tert−オクチルアミンを、当業者に周知の方法を用いて、メタンスルホニル塩化物と縮合し、メタンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドを得る。この反応(スルホニル化)は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−78℃〜30℃の温度で、更に塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムの存在下又は不在下で実施する。
スキーム2の段階2において、メタンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドを、当業者に周知の方法を用いて、式Vのアリールアルデヒドとカップリングし、式VIの2級アルコールを得る。この反応は、典型的には、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物中で、−78℃〜30℃の温度で、更に塩基、例えばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム及びtert−ブチルリチウムの存在下で実施する。
スキーム2の段階3において、得られた式VIの化合物を、当業者に周知の方法を用いて、メタンスルホニル塩化物との縮合により、それらの対応する式IIIa(スキーム2)のビニルスルホンアミドに変換する。この反応(スルホニル化)は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−10℃〜30℃の温度で、更に、塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムの存在下又は不在下で実施する。これは、自発的に脱離へと続き、式IIIaのビニルスルホンアミドを与える。
スキーム2の段階4において、得られた式IIIaの化合物は、N−保護基の酸開裂のような当業者に周知の方法を用いて、それらの対応する式IVaの1級スルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム及びそれらの混合物中で、−20℃〜40℃の温度で実施する。典型的に用いられる酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、無水塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
反応順序(スキーム2)の段階5は、2段階の工程であり、ここで、式XIの安息香酸のカルボン酸基の活性化は、IVaのアシル化に続き、式Iaのアシルスルホンアミド誘導体を得る。第一の段階(活性化)は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物中で、0℃〜100℃の温度で実施する。活性化に用いる典型的な方法は、塩素化又はイミダゾリドの形成である。典型的に用いられる塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、N−クロロスクシンアミドトリフェニルホスフィンである。典型的に用いられるイミダゾール化方法は、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との反応である。他の典型的に用いられる活性化方法としては、活性化剤、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)などの使用が挙げられる。第二の段階(アシル化)は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−10℃〜100℃の温度で実施する。典型的に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである。
式Ibの化合物の合成のための好ましい方法は、それらの対応する式VIIのベンジルアルコールから出発する。反応順序(スキーム3)の段階1は、VIIのスルホニル化であり、これは、例えばニート(neat)な塩化チオニルを用いて実施し、(例えば、Aramini,A.,et al,J.Org.Chem.68(2003)7911−7914を参照のこと)、対応する式VIIIbの塩化スルホニルを得る。
スキーム4の段階2は、スルホンアミドの形成であり、これは、式VIIIbの化合物の、水性又はエタノールアンモニア、又は水酸化アンモニウム水溶液を用いた処理により実施し、例えばエーテル(etheral)溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル(例えば、Harada,H.,et al,Chem.Pharm.Bull.49(2001)1593−1603又はUS3983107Aを参照のこと)中で実施して、式IVbのスチリルスルホンアミドを得る。
スキーム4の段階3は、スキーム1の段階4と同様に実施し、式Ibの化合物を得る。
式Icの化合物の合成のための好ましい方法は、対応する式IXのスチレンから出発する。反応順序(スキーム4)の段階1は、典型的には例えば塩化スルフリルを用いて、DMF中で80℃で実施されるスルホニル化であり(例えば、Harada,H.,et al,Chem.Pharm.Bull.49(2001)1593−1603又はKameyama,M.,et al,Bull.Chem.Soc.Jap.61(1988)1231−1236を参照のこと)、これは、対応する式VIIIcの塩化スルホニルを与える。
スキーム4の段階2は、スルホンアミド形成であり、これは、式VIIIcの化合物の、水酸化アンモニウム水溶液又はアンモニア水溶液を用いた処理により実施し、例えば、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で実施し(例えば、Harada,H.et al,Chem.Pharm.Bull.49(2001)1593−1603又はUS3983107Aを参照のこと)、式IVcのスチリルスルホンアミドを得る。
スキーム4の段階3は、スキーム1の段階4と同様に実施し、式Icの化合物を得る。
スキーム5の段階1において、式IXの塩化スルホニルを、N−スルホニル化反応において、式Xのベンズアミドと反応させ、式Iの化合物を得る。この反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、−80℃〜50℃の温度で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で実施する(例えば、Beers,S.A.,et al,Bioorg.Med.Chem.5(1997)779−786;US4157257A;Home,S.,et al,J.Chem.Soc.Chem.Commun.15(1991)1046−1048,Borthwick,A.D.;et al,J.Med.Chem.43(2000)4452−4464又はBoger,D.L.,et al,J.Org.Chem.55(1990)1379−1390に従う)。式IXの塩化スルホニルは、スキーム3の段階1及びスキーム4の段階1に従って調製するか、或いは、それらは、a)三酸化硫黄及び五塩化リン(例えば、Matier,W.L.,et al.,J.Med.Chem.,17(1974)549−552又はUS3983107Aを参照のこと)、b)塩化スルフリル(SO2Cl2)(例えば、Harada,H.,et al,Chem.Pharm.Bull.49(2001)1593−1603又はReddy,M.V.,et al,Org.Prep.Proced.Int.,23(1991)633−638を参照のこと)、又はc)塩化チオニル(SOCl2)(例えば、Reddy,M.V.,et al,Phosphorus,Sulfur Silicon Relat.Elem.53(1990)285−290を参照のこと)を用いて対応するスチレン誘導体から調製することができる。或いは、式IXの塩化スルホニルは、Wipf,P.,et al Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)313−317の手順に従って、式VIのアルデヒドから調製することができる。
式Iの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理特性を有する。この化合物は抗増殖活性を示すことが見出された。その結果、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌の治療及び/又は予防に有用である。抗増殖剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的試験により実証される:
CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を、存在するATP(これは、代謝的に活性な細胞の存在を示す)の定量に基づいて培地中の生細胞の数を決定する均質な方法である。
1日目:
−培地:GlutaMax(登録商標)I(Invitrogen,Cat−No.61870)、5%のFSC(Sigma Cat.−No.F4135)、Pen/Strep(Invitrogen,Cat No.15140)を含むRPMI1640。
−HCT116(ATCC−No.CCl−247):384ウエルプレートの1ウエルあたり、60μl中に1000個の細胞(Greiner 781098,μClear−plate white)
−播種後に、プレートを24時間、37℃で、5%のCO2でインキュベートする
最も高い濃度として30μMの最終濃度を達成するために、3.5μlの10mMの化合物ストック溶液を、163μlの培地に直接添加した。その後、以下に記載する希釈手順の段階e)を続けた。
a)2番目に高い濃度のために、10μlの10mMの化合物のストック溶液を、20μlのジメチルスルホキシド(DMSO)に添加する
b)このDMSO希釈列において、希釈する 8× 1:3(常に、20μlのDMSOに対して10μl)(3333,3μM〜0.51μMの濃度を有する9つのウエルが得られる)
c)各濃度を希釈する 1:47,6(163μlの培地に対して3.5μlの化合物希釈)
e)細胞プレート中の60μlの培地に10μlの全ての濃度を添加する
DMSOの最終濃度が得られる:全てのウエル中で0.3%
及び、30μM〜0.0015μMの範囲の化合物の10の最終濃度が得られる。
−37℃、5%のCO2で120時間(5日間)インキュベートする
−1ウエル当たりに30μlのCellTiter−Glo(登録商標)試薬を添加する、
−室温で15分間振盪する
−振盪せずに、室温で更に45分間インキュベートする
−Victor2走査型マルチウエル分光光度計(Wallac)、発光モード(0.5秒/リード、477nm)
−非線形曲線適合を用いてIC50を測定する(XLfit software(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK))
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水を用いて造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.適切な製粉装置に顆粒を通す。
4.項目5を添加し、3分間混合する;適切なプレス上で圧縮する。
1.適切なミキサー中で項目1、2及び3を30分間混合する。
2.項目4及び5を添加し、3分間混合する。
3.適切なカプセル中に充填する。
出発物質:
エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドの調製
tert−オクチルアミン(1.47mol、236.3ml)、トリエチルアミン(0.49mol、68.3ml)及びジクロロメタン(400ml)を、窒素下で3つ口フラスコ中に置き、−18℃まで冷却した。ジクロロメタン(400ml)中の2−クロロ−1−エタンスルホニル塩化物の溶液を、2時間で液滴様式で添加し、添加の間反応温度を−18〜−9℃に保った。反応を1時間で室温(RT)まで温め、次いで1NのHCl(400ml)で洗い、その後蒸留水で洗った(2×200ml)。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮して、淡黄色の油を得た。油を減圧下で50℃で乾燥し、エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド、96.0g(90%の収率)を淡黄色の油として得た。
ジメチルホルムアミド(DMF、100mL)中の塩化スルフリル(5.25mL、65.38mmol)の溶液を、室温(RT)で、α−メチルスチレン(5mL、38.46mmol)により処理する。得られた溶液を、室温まで冷却する前に、80℃まで30分間加熱する。氷水(100mL)中にこの混合物を注ぎ、クロロホルムを用いて抽出する(3×50mL)。有機相を混ぜ合わせ、塩水(2×30mL)で洗い、MgSO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、粗塩化スルホニルを得る。粗塩化スルホニルをテトラヒドロフラン(THF、100mL)中に溶解し、NH4OH水溶液(28%、8,02mL、57.69mmol)で処理し、16時間室温で撹拌する。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出する(3×30mL)。有機相を混ぜ合わせ、塩水(3×30mL)で洗い、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9 −> 2:1)の後、2−フェニル−プロペン−1−スルホン酸アミドは、淡褐色の固体として単離することができる。収率172mg(2%)
1−フェニル−1−プロパノール(10.0mL、72.25mmol)を、30分間で、塩化チオニル(42.0ml、570.03mmol)に液滴で添加する。この溶液を17時間還流し、次いで室温(RT)まで冷却する。過剰の塩化チオニルを、減圧下で除去し、粗物質をTHF(60mL)中に溶解する。この混合物を0℃まで冷却し、アンモニア(エタノール(EtOH)中で2Mの溶液、72.0mL、144.00mmol)で処理し、次いで室温まで温めて、更に3.5時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム(200mL)と水(100mL)の間に分画する。有機相を分離し、水(100mL)、塩水(2×50mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:2 −> 2:1)の後、1−フェニル−プロペン−2−スルホン酸アミドは、淡褐色の固体として単離することができる。収率250mg(2%)
ナトリウム塩の形成
以下に記載する手順(実施例1−1から6−6における)により得られた最終生成物は、以下の手順を用いてそれらのナトリウム塩に変換された、或いは変換され得る:
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド
i)(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド
エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド(8.5g、38.8mmol)及び4−クロロヨードアニソール(7.87g、33.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(65ml)中に溶解した。酢酸パラジウム(139mg、0.62mmol)及びトリフェニルホスフィン(357mg、1.36mmol)を反応物に添加し、その後トリエチルアミン(12.5ml、89.3mmol)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、16時間140℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、1NのHCl(250ml)で急冷した。この水溶液を酢酸エチルで抽出した(3×200ml)。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、ドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、ヘプタンから1:1のヘプタン:酢酸エチル)。画分を混ぜ合わせ、(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドを得た(5.0g、46%の収率)。
ジクロロメタン(10ml)中の(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド(5.0g、15.2mmol)に、トリフルオロ酢酸(10ml)を添加し、混合物を15分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、固体を得た。固体をジクロロメタン(5ml)及びヘプタン(150ml)で洗った。得られた固体を、吸引ろ過により回収した。固体を、減圧下で室温で乾燥し、(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸アミド(2.95g、89%)を得た。
1,4−ジオキサン(1.5ml)中の(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸アミド(65mg、0.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)、その後塩化2,4−ジクロロベンゾイル(63μL、0.45mmol)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱し、次いで室温まで冷却し、すぐに1NのHCl(2ml)を添加した。混合物を酢酸エチル(2ml)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥し、酢酸エチル(0.4ml)で洗った。混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取用HPLCにより精製し、(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド(33.6mg、29%)を得た。
以下の実施例1−2から1−42を、適切な出発物質を用いて、実施例1−1に対して記載したのと類似の方法で調製した:
適切な出発物質から出発して、以下の実施例1−43から1−45を、実施例1−1に記載したのと類似の方法で、段階i)及びii)、並びに段階iii)の代わりに、実施例1−43に対して記載した以下の代わりの手順を用いて調製した:
2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルアミド
ジオキサン(25ml)中の2−フェニル−エテンスルホン酸アミド(500mg、2.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(197mg、鉱油中で55%の懸濁液)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル塩化物(527mg、2.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水(50ml)の添加後、1NのHClでpHを7に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3回 50ml)。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。分取用HPLC(RP18、メタノール−水−勾配)は、白色の固体として、表題の化合物(730mg、79%の収率)を戻した。
(E)−1−フェニル−プロペン−2−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド
1−フェニル−プロペン−2−スルホン酸アミドをジオキサン中に溶解し、その後、炭酸カリウム及び塩化2,4−ジクロロベンゾイルを添加する。得られた溶液を密封チューブ中で100℃で18.5時間撹拌し、室温(RT)まで冷却し、1MのHClと酢酸エチルの間に分画する。水相を分離し、酢酸エチルの更なる部分で抽出する。有機画分を混ぜ合わせ、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)の後、1−フェニル−プロペン−2−スルホン酸2,4−ジクロロベンゾイルアミドは、無色の油として単離され得る。収率55mg(56%)。
(E)−2−フェニル−プロペン−1−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド
(E)−2−フェニル−プロペン−1−スルホン酸アミドをジオキサン中に溶解し、その後、炭酸カリウム及び塩化2,4−ジクロロベンゾイルを添加する。得られた溶液を密封チューブ中で100℃で18.5時間撹拌し、室温(RT)まで冷却し、1MのHClと酢酸エチルの間に分画する。水相を分離し、酢酸エチルの更なる部分で抽出する。有機画分を混ぜ合わせ、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)の後、(E)−2−フェニル−プロペン−1−スルホン酸2,4−ジクロロベンゾイルアミドは、無色の油として単離され得る。収率90mg(80%)。
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩
i)(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド
エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド(10g、46mmol)及び2−クロロヨードアニソール(4.8mL、39.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(75mL)中に溶解した。酢酸パラジウム(169mg、0.75mmol)及びトリフェニルホスフィン(420mg、1.6mmol)を、反応混合物に添加し、その後トリエチルアミン(14.7mL、106mmol)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、140℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、すぐに1NのHCl(275mL)を添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×225mL)、混ぜ合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、ドライフラッシュクロマトグラフィー(dry flash chromatography)により精製した(SiO2、ヘプタンから1:1のヘプタン:酢酸エチル)。画分を混ぜ合わせ、(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド(4.1g、32%の収率)を得た。
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド(4.55g、12.3mmol)を、1:1のトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物(18mL)中で15分間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、固体を得た。固体をジクロロメタン(5mL)及びヘプタン(150mL)で洗い、吸引ろ過により回収した。固体を減圧下で室温で乾燥し、粗(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸アミド(3.45g)を得、これは、更なる精製をせずに次の段階持ち込んだ。
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸(0.64g、2.7mmol)及びDMF(50μl)を、ジクロロメタン(9ml)に添加した。次いで、塩化オキサリル(0.47ml、5.4mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応をLC−MSにより完了まで観察した。反応物を真空中で濃縮し、粗4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル塩化物を得た。
水素化ナトリウム(鉱油中で60%の懸濁液)(36mg、0.9mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)中の(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸アミド(65mg、0.3mmol)の溶液に添加し、反応混合物を30分間振盪した。ジオキサン(0.5mL)中の粗4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル塩化物(114mg、0.45mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間振盪した。水(0.1mL)を反応混合物に添加し、全体を真空で濃縮した。得られた残渣を中性条件下で分取用HPLCにより精製し、(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロベンゾイルアミド;ナトリウム塩(38mg、29%の収率)を得た。
以下の実施例4−2から4−42は、適切な出発物質を用いて、実施例4−1に対して記載したのと同様の方法で調製した:
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド
ジクロロメタン(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中の4−ブロモ−2−メトキシ−安息香酸(159mg、0.69mmol)及び2−フェニル−エテンスルホン酸アミド(108mg、0.59mmol)(これは、ヨードアニソールから出発して、実施例1−1の段階i)からiii)と同様に調製した)の溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(170mg、0.89mmol)及び4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP)(89mg、0.73mmol)を室温で添加する。混合物を室温で20時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、水(15mL)と酢酸エチル(15mL)の間に分画する。有機相を分離し、1MのHCl水溶液で洗い(4×10mL)、水相を混ぜ合わせ、酢酸エチルで逆抽出する(3×10mL)。有機相を混ぜ合わせ、水(15mL)、塩水(2×10mL)で洗い、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 10:1)の後、(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゾイルアミドは、白色の固体として単離し得る。収率65mg(24%)
以下の実施例5−2から5−6は、適切な出発物質を用いて、実施例5−1に対して記載したのと同様の方法で調製した:
2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド
ジクロロメタン(25ml)中の4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(509mg、2.7mmol)及びCDI(443mg、2.7mmol)の混合物を、30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、2−フェニル−エテンスルホン酸アミド(調製に関しては、実施例1−1、段階i)及びii)を参照のこと)(500mg、2.7mmol)及びDBU(416mg、2.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1NのHCl(各50ml)及び水(50ml)で2回洗った後、混合物をNa2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。分取用HPLC(RP18、メタノール−水−勾配)は、白色の固体として、表題の化合物(570mg、60%の収率)を戻した。
以下の実施例6−2から6−6は、適切な出発物質を用いて、実施例6−1に対して記載したのと同様の方法で調製した:
Claims (12)
- R4及びR5が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6及びR7が塩素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−o−トリル−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−フェニル−プロペン−1−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−1−フェニル−プロペン−2−スルホン酸2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
((E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ジメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−トリフルオロメチル −ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2− トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2− トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エテンスルホン酸4−フルオロ−2− トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;
(E)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(4−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−(3−メトキシ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;.
(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ− ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;及び
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−メトキシ−4−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩;
(E)−2−フェニル−エテンスルホン酸4−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミド;ナトリウム塩。 - 以下の段階
a)式IIの化合物
を、エテンスルホン酸(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミドと反応させ
b)式IIIaの化合物の1,1,3,3−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式IVaの遊離スルホンアミドを得ること
c)式IVaのスルホンアミドを、式XIの安息香酸と反応させ
式Iaの化合物を得ること
を含んで成る、請求項1に記載の式Iの化合物の調製のための方法。 - 以下の段階
a)式Vの化合物
を、N−(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−メタンスルホンアミドと反応させ
b)式VIの化合物を脱水して、式IIIaの化合物を得ること
c)式IIIaの化合物の1,1,3,3−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式IVaの遊離スルホンアミドを得ること
d)式IVaのスルホンアミドを、式XIの安息香酸と反応させ
式Iaの化合物を得ること
を含んで成る、請求項1に記載の式Iの化合物の調製のための方法。 - 医薬として許容されるアジュバントと共に、1つ以上の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 癌の処置のための、1つ以上の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓(kidney)癌又は腎臓(renal)癌、白血病又はリンパ腫の処置のための、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として1つ以上の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の、腫瘍成長の阻害のための対応する薬物の製造のための使用。
- 抗増殖剤としての請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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