KR20230070166A - Gpx4 단백질 분해 유도 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 GPX4 단백질 분해 유도 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 GPX4 단백질 결합 모이어티와 CRBN E3 유비퀴틴 라이게이즈 결합 모이어티가 화학적 링커로 연결된 이기능성 화합물, 이의 제조방법, 이를 활용한 GPX4 단백질의 분해 방법 및 GPX4 관련 질환 또는 페롭토시스 관련 질환의 예방 또는 치료 용도 등을 제공한다.
Description
본 발명은 GPX4 단백질 분해 유도 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 GPX4 단백질의 효과적인 분해를 통해 비정상적인 세포 등에 특이적으로 작용할 수 있으며, 다양한 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
페롭토시스 (ferroptosis)는 세포 내 과산화 지질 (lipid peroxidation)의 축적에 의해 철 (iron) 의존적으로 유도되는 세포예정사 (programmed cell death)의 한 종류이다. 세포 내에서 페롭토시스 경로에 의한 세포예정사는 GPX 4 (Glutathione peroxidase 4)의 항산화 효소 활성에 의해 억제된다.
GPX4는 GPX (Glutathione peroxidase) 패밀리 서브타입으로, 세포막 내 과산화 지질을 지질-알코올로 환원하면서, 동시에 보조인자 (cofactor)인 글루타치온 (glutathione) 분자 2개를 이황화하는 반응을 촉매한다. 상기 반응에서 GPX4의 효소 활성 중심에 위치한 셀레노시스테인 (selenocysteine)이 핵심 역할을 수행한다.
GPX4의 활성 억제는 세포 내 과산화 지질 제거 기능을 억제함으로써 페롭토시스에 의한 세포 사멸을 일으킬 수 있음이 알려져 있다. GPX4 단백질은 치료 저항성 암을 포함하여, 페롭토시스 유도에 의해 치료 효과가 예상되는 다양한 질환의 약물 타겟으로 주목받고 있으며, 현재까지 RSL3, DPI10, DPI7, ML162, ML210 등 다양한 저분자 GPX4 억제제가 개발되었다 (문헌 [Yang, Wan Seok, et al. "Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4." Cell 156.1-2 (2014): 317-331.], 문헌 [Li, Jie, et al. "Ferroptosis: past, present and future." Cell death & disease 11.2 (2020): 1-13.] 등).
그러나, GPX4 단백질은 핵심 효소 중심 부위에 저분자 화합물이 결합하기 어려운 구조를 갖고 있어, 저분자 억제제 개발에 난항을 겪고 있다. 예컨대, 반응성 알킬 클로라이드 모이어티를 통해 GPX4와 공유결합하는 RSL3과 같은 GPX4 억제제는 광범위한 오프타겟 (off-target) 부작용, 약물 동태학적 단점 등이 꾸준히 보고된 바 있다 (문헌 [Eaton, John K., et al. "Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles." Nature chemical biology 16.5 (2020): 497-506.]). 따라서, GPX4의 활성을 억제함으로써 페롭토시스를 유도할 수 있는 치료제 개발을 위해 종래 저분자 화합물 개발시 봉착한 문제를 해결할 대안적인 치료 약물의 개발이 요구된다.
Yang, Wan Seok, et al. "Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4." Cell 156.1-2 (2014): 317-331.
Li, Jie, et al. "Ferroptosis: past, present and future." Cell death & disease 11.2 (2020): 1-13.
Eaton, John K., et al. "Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles." Nature chemical biology 16.5 (2020): 497-506.
본 발명의 목적은 GPX4 단백질 분해 유도 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 GPX4 단백질 분해 유도 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 GPX4 단백질 분해 유도 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 E3 라이게이즈 바인더, 타겟 결합 모이어티, 링커의 적절한 구조적 조합 및 최적화를 통해 GPX4 단백질 을 과발현하는 비정상적인 세포에 특이적으로 작용하여 GPX4 단백질의 효과적인 분해를 유도하고 부작용을 최소화하는 신규 PROTAC 화합물을 발굴함으로써 본 발명을 완성하였다.
GPX4 단백질 선택적 분해 유도 화합물
본 발명은 GPX4 단백질의 효과적인 분해를 유도하는 신규 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 GPX4 결합 모이어티와 E3 유비퀴틴 라이게이즈 결합 모이어티가 화학적 링커로 연결된 이기능성 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
GTM은 하기 화학식 G로 표시되는 GPX4 (Glutathione peroxidase 4) 단백질 결합 모이어티이고;
[화학식 G]
R은 -H 또는 -OC1-4알킬이고;
ULM는 CRBN E3 유비퀴틴 라이게이즈 결합 모이어티이고;
Linker는 ULM과 GTM을 화학적으로 연결하는 기이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, GTM은 하기 화학식 G-1으로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 G-1]
상기 화학식 G-1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1-4알킬이고;
본 발명의 다른 구체적인 실시양태에 따르면, GTM은 하기 화학식 G-2로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 G-2]
상기 화학식 G-2에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -C1-4알킬이고;
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, GTM은 하기 화학식 G-3로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 G-3]
상기 화학식 G-3에서,
R3는 -C1-4알킬이고;
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, UTM은 하기 화학식 U-1로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 U-1]
본 발명의 다른 구체적인 실시양태에 따르면, UTM은 하기 화학식 U-2로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 U-2]
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면,
Linker는 -LG-L-LU-이고;
LG 및 LU는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -O-C1-4알킬-헤테로아릴-, 또는 -NH-이고;
L은 -C4-12알킬- 또는 -C1-4알킬-(O-C1-4알킬)n-이고;
n은 1 내지 10의 정수이다.
또한 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면,
Linker는 -LG-L-LU-이고;
LG는 -C(=O)NH- 또는 -O-C1-4알킬-헤테로아릴-이고;
LU는 -NH-이고;
L은 -C4-12알킬- 또는 -C1-4알킬-(O-C1-4알킬)n-이고;
n은 1 내지 6의 정수이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표 1의 화합물 1 내지 15로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
[표 1]
본 발명의 실시양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 있어서, "시아노알킬"은 시아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "하이드로아렌" 또는 "하이드로아릴"은 방향족 탄화수소 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포화시킨 것이다.
본 발명에 있어서, "헤테로하이드로아렌" 또는 "헤테로하이드로아릴"은 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포화시킨 것이다. 본 발명에 있어서, "고리"는 단일 고리이거나 다중 고리일 수 있다. 상기 다중 고리는 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "입체 이성질체(streoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 입체 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합 또는 쐐기형 점선 결합 을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
GPX4 선택적 분해 유도 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 GPX4 분해 유도용 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
여기서, 화학식 I은 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명자는, 세포 내에서 GPX4 단백질을 녹다운 (knockdown)할 경우 페롭토시스 경로가 활성화되고, GPX4 억제제에 대한 민감성이 크게 증가하며 세포 사멸이 유발된다는 점 (문헌[Yang, Wan Seok, et al.] 등)을 고려해볼 때, 화학식 I로 표시되는 PROTAC 화합물을 통해 GPX4 단백질의 분해를 유도함으로써 암을 비롯한 페롭토시스 관련 질환의 치료 효능을 달성할 수 있을 것이라는 아이디어를 착안하고 이를 실험적으로 확인하였다.
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물은 표적 단백질인 GPX4 단백질을 E3 유비퀴틴 라이게이즈에 모집하고, GPX4 단백질의 유비퀴틴화를 유도함으로써 세포 내에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (UPS)에 의해 GPX4 단백질의 분해를 유도할 수 있다. 화학식 I 화합물을 대표하는 본 발명의 실시예 화합물을 암세포에 처리한 결과, GPX4 단백질이 효과적으로 분해됨을 확인하였다 (실험예 참조). 따라서, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 GPX4 단백질의 분해를 유도하기 위해 유용하게 활용될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 GPX4 단백질 분해용 조성물은 인간을 포함하는 포유류에 투여되어 GPX4 단백질을 분해할 수 있다. 이 경우, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 1종 이상의 담체를 더 포함하는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 GPX4 단백질의 분해를 유도함으로써 GPX4 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다. 본 발명에서, GPX4 관련 질환은 체내 GPX4 단백질의 활성 억제 또는 분해 유도에 의해 발병 또는 진행이 억제, 경감 또는 완화될 수 있는 병태 또는 질환을 의미한다. 일 실시양태에서, GPX4 관련 질환은 페롭토시스 관련 질환이다.
본 발명에서, 페롭토시스는 세포 사멸의 한 형태로, 철에 의해 매개되고 부분적으로 지질 과산화를 특징으로 하는 활성 산소 종의 생성을 포함하는 것을 특징으로 하며, 본 발명이 속한 기술 분야에서 공지된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 페롭토시스 관련 질환은 세포 내 페롭토시스를 유도, 촉진 또는 활성화함으로써 발명 또는 진행이 억제, 경감 또는 완화될 수 있는 질환으로, 암, 지질 과산화-관련 퇴행성 질환, 흥분독 질환, 신경퇴행성 질환, 비-아폽토시스 조절된 세포-사멸 질환, 소모- 또는 괴사-관련 질환, 중독-관련 질환 또는 감염성 질환일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 페롭토시스 관련 질환은 암이다.
본 발명에서, 페롭토시스 관련 암은 고형암이거나 혈액암일 수 있다. 상기 고형암은 폐암 (예컨대, 비소세포폐암), 대장암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암, 간암, 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 장암, 구강암, 침샘암, 피부암 (예컨대, 악성 흑색종), 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 및 연조직 암종으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 혈액암은 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia; ALL), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia; AML), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 (예컨대, 미만성 거대 B 세포 림프종), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia; CLL), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia; CML) 및 다발성 골수종으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 페롭토시스 관련 암은 활성화되거나 발암성인 RAS 돌연변이를 갖는 암이다. 상기 RAS는 K-RAS, H-RAS 또는 N-RAS일 수 있다.
일 실시양태에서, 페롭토시스 관련 암은 화학 치료제 또는 이온화 방사선에 내성을 갖는 암이다. 상기 화학 치료제는 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 메클로르에타민, 이포스파미드, 부술판, 로무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 다카바진, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 프로카바진, 우라무스틴, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 플루다라빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 젬시타빈, 카페시타빈, 빈플라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 에토포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신, 히드록시우레아, 토포테칸, 이리노테칸, 암사크린, 테니포시드, 엘로티닙 또는 이들의 조합과 같은 항암제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 GPX4 관련 질환의 치료, 경감, 지연, 저해 또는 예방에 도움을 줄 수 있는 동종 또는 유사 계열의 약물을 1종 이상 더 포함한 병용 조성물일 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 1종 이상의 약물은 페롭토시스를 유도하는 약물일 수 있다.
본 발명에 따른 GPX4 관련 질환, 페롭토시스 관련 질환 및 페롭토시스 유도 약물은 본 발명이 속한 기술 분야에 공지된 문헌, 예컨대 본 명세서에 기재된 참조문헌을 참고할 수 있으며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 제제학 분야의 통상의 방법을 통해 제제화될 수 있으며, GPX4 관련 질환의 구체적인 종류 및 병용되는 약물 성분 등에 따라 다양한 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예컨대, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
또다른 일 실시양태에서, 상기 GPX4 단백질 분해용 조성물은 체외에서 샘플에 처리되어 샘플 내 GPX4 단백질을 분해할 수 있다. 상기 샘플은 세포, 세포 배양물, 사람을 포함한 포유동물의 체액 또는 조직일 수 있고, 진단 또는 치료 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 GPX4의 분해를 유도하는 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 GPX4 관련 질환 또는 페롭토시스 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 화합물(실시예 7 및 8)의 GPX4 단백질 분해능을 확인한 웨스턴 블롯 실험 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 화합물(실시예 10 및 13)의 GPX4 단백질 분해능을 확인한 웨스턴 블롯 실험 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 화합물(실시예 10 및 13)의 GPX4 단백질 분해능을 확인한 웨스턴 블롯 실험 결과이다.
달리 정의되지 않는한, 본원에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들은 본 명세서가 속한 기술분야의 통상의 기술자에게 흔하게 이해되는 용어과 같은 의미를 가진다. 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 것일뿐 본원을 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명은 상기 표 1에 표시된 화합물 1 내지 15에 대한 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 하기 방법에 따라 정제하고 구조를 분석하였다.
분석 기기
LCMS: Agilent 1260 HPLC and 6120 MSD
HPLC: SHIMADZU LC-2030C
NMR: BRUKER AVANCE Ⅲ/400MHz
LCMS 분석 방법
LCMS는 Agilent 1260 HPLC 및 6120 MSD를 사용하였다. 물 내 0.05 % FA (용매 A)와 아세토니트릴:물=9:1 내 0.05 % FA (용매 B) 또는 물 내 0.1% (용매 A)와 아세토니트릴 (용매 B)를 이동상으로 사용하였다. 컬럼은 XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)를 사용하였다.
HPLC 분석 방법
HPLC는 SHIMADZU LC-2030C를 사용하였다. 물 내 0.0375 % TFA (용매 A)와 아세토니트릴 내 0.01875 % TFA (용매 B)를 이동상으로 사용하였다. 컬럼은 Zorbax Eclipse Plus C 18(4.6 x 150 mm, 5 μm)를 사용하였다.
NMR 분석 방법
1H NMR 스펙트럼을 Bruker AVANCE Ⅲ 400MHz로 기록하였다.
실시예 1. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 1)의 합성
단계 1. 메틸 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리시네이트 (5)의 합성
MeOH (130 mL) 내 2,4-디메톡시아닐린 (8.9 g, 58.0 mmol) 용액에 티오펜-2-카브알데하이드 (6.5 g, 58.0 mmol)를 질소 기체 하에 25 ℃에서 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후 생성된 혼합물에 프로피올산 (4.5 g, 63.8 mmol)을 질소 기체 하에 25 ℃에서 첨가 후, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후 생성된 혼합물에 메틸 2-이소시아노아세테이트 (6.3 g, 63.8 mmol)를 질소 기체 하에 25 ℃에서 2분에 걸쳐 첨가 후, 질소 기체 하에 25 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 MeOH를 제거하였다. 생성된 오일을 얼음/H2O (200 mL)에 붓고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척 후 Na2SO4로 건조 및 농축하여 오일을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1~1/1)로 정제하여 갈색 오일의 표제 화합물 (15.2 g, 62.8% 수율)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 417.2.
단계 2. (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (코어 1) 의 합성
0 ℃에서 THF/MeOH=3/1 (120 mL) 내 단계 1에서 제조한 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리시네이트 (7.0 g, 16.8 mmol) 용액에 H2O (30 mL) 내 LiOH·H2O (0.78 g, 18.5 mol)를 첨가 후, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 출발물질이 소모됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 H2O (200 mL)을 붓고 EA (100 mL x 3)로 추출 후, 1N HCl을 첨가하여 pH를 2~3으로 조정하였다. 수층을 EA (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (100 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조, 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (4.5 g, 66.6% 수율)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 403.4.
단계 3. tert-부틸 (2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)카바메이트 (6) 의 합성
DMSO (10 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (350 mg, 1.27 mmol) 용액에 25 ℃에서 DIEA (327.5 mg, 2.53 mmol) 및 tert-부틸 (2-(2-아미노에톡시)에틸)카바메이트(286mg, 1.40mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (50 mL)을 붓고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (200 mg, 34.2% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 361.2.
단계 4. 4-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (7) 의 합성
DCM/TFA=4/1 (10 mL) 내 단계 3에서 제조한 tert-부틸 (2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)카바메이트 (200 mg, 0.43 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (200 mg crude)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 361.2.
단계 5. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 1)의 합성
THF (8 mL) 내 단계 2에서 제조한 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (203.6 mg, 0.51 mmol) 용액에 25 ℃에서 Et3N (170.7 mg, 1.69 mmol), HATU (208.4 mg, 0.55 mmol) 및 단계 4에서 제조한 4-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (200 mg, 0.422 mmol)를 첨가 후, 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 세척 후 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 생성된 고체를 prep-TLC (EA)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (45 mg, 60.4 μmol, 14.3% 수율, 96.77% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 745.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.57 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.52-6.36 (m, 2H), 6.06-5.80 (s, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.85-3.64 (m, 8H), 3.56-3.45 (m, 6H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 1H).
실시예 2. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12-디옥사-3,6-디아자테트라데실)프로피올아미드 (화합물 2)의 합성
단계 1. tert-부틸 (2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (12 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.724 mmol)용액에 DIEA (188 mg, 1.44 mmol) 및 tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (198 mg, 0.797 mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (50 mL)을 붓고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (150 mg, 41.1% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 405.1.
단계 2. 4-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (3)의 합성
DCM/TFA=5/1 (6 mL) 내 단계 1에서 제조된 tert-부틸 (2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (150 mg, 0.297 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (100 mg, crude)를 수득하였다. MS(M+H)+ = 405.0
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12-디옥사-3,6-디아자테트라데실)프로피올아미드 (화합물 2)의 합성
DMF (6 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (120 mg, 0.299 mmol) 용액에 Et3N (90 mg, 0.891 mmol), HATU (228 mg, 0.6 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (100 mg, 0.193 mmol)를 첨가 후 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 잔여물을 prep-TLC (EA)로 정제 후, prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge-1 150 * 19 mm * 5 μm; 이동상: [water(0.1% NH3H2O)-ACN]; B%: 15%-70%, 9 분)로 재정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (21.7 mg, 27.5 μmol, 14.3% 수율, 97% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 789.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 16.2, 6.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.83-3.66 (m, 5H), 3.66-3.51 (m, 7H), 3.50-3.38 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.71-2.48 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H).
실시예 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(17-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12,15-트리옥사-3,6-디아자헵타데실)프로피올아미드 (화합물 3)의 합성
단계 1. tert-부틸 (2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (5 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.724 mmol) 용액에 25 ℃에서 DIEA (187.2 mg, 1.45 mmol) 및 tert-부틸 (2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (233.7 mg, 0.799 mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (20 mL)을 붓고 DCM/MeOH=10/1 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (20 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (150 mg, 37.8% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 449.2.
단계 2. 4-((2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (3)의 합성
DCM/TFA=4/1 (6.0 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (150 mg, 0.273 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (150 mg, crude)를 수득하였다. MS(M+H)+ = 449.2.
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(17-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12,15-트리옥사-3,6-디아자헵타데실)프로피올아미드 (화합물 3)의 합성
THF (8 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (148.9 mg, 0.37 mmol) 용액에 25 ℃에서 Et3N (135.3 mg, 1.34 mmol), HATU (165.3 mg, 0.435 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (150 mg, 0.267 mmol)를 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (20 mL)을 붓고 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 생성된 고체를 prep-TLC (EA)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (42 mg, 50.4 μmol, 18.9% 수율, 98.6% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 833.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.40 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 3H), 5.90-5.72 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.81-3.46 (m, 24H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.15-2.12 (m, 1H).
실시예 4. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(20-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12,15,18-테트라옥사-3,6-디아자이코실)프로피올아미드 (화합물 4)의 합성
단계 1. tert-부틸 (14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (5 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.724 mmol) 용액에 25 ℃에서 DIEA (187.2 mg, 1.45 mmol) 및 tert-부틸 (14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트 (268.8 mg, 0.799 mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 DCM/MeOH=10/1 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (30 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (160 mg, 37.3% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 493.2.
단계 2. 4-((14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사트트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (3)의 합성
DCM/TFA=4/1 (5.0 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트 (160 mg, 0.27 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (170 mg, crude)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 493.2.
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(20-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12,15,18-테트라옥사-3,6-디아자이코실)프로피올아미드 (화합물 4)의 합성
THF (8 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (152.8 mg, 0.38 mmol) 용액에 25 ℃에서 Et3N (139.7 mg, 1.38 mmol), HATU (170.6 mg, 0.45 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (170 mg, 0.28 mmol)를 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 생성된 고체를 prep-TLC (EA)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (37 mg, 42.2 μmol, 15% 수율, 97.26% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 877.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.48 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 5.89-5.70 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.87-3.49 (m, 28H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.15-2.13 (m, 1H).
실시예 5. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(23-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12,15,18,21-펜타옥사-3,6-디아자트리코실)프로피올아미드 (화합물 5)의 합성
단계 1. tert-부틸 (17-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (6 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (130.3 mg, 0.472 mmol) 용액에 25 ℃에서 DIEA (135.5 mg, 1.05 mmol) 및 tert-부틸 (17-아미노-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)카바메이트 (200 mg, 0.526 mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 DCM/MeOH=10/1 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (20 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (165 mg, 54.8% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 537.3.
단계 2. 4-((17-아미노-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (3)의 합성
DCM/TFA=4/1 (8.0 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (17-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)카바메이트 (165 mg, 0.259 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (170 mg, crude)를 수득하였다. MS(M+H)+ = 537.3.
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(23-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,5-디옥소-1-(티오펜-2-일)-9,12,15,18,21-펜타옥사-3,6-디아자트리코실)프로피올아미드 (화합물 5)의 합성
THF (8 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (140.2 mg, 0.348 mmol) 용액에 25 ℃에서 Et3N (128.2 mg, 1.27 mmol), HATU (156.6 mg, 0.412 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((17-아미노-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (170 mg, 0.261 mmol)을 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (20 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 생성된 고체를 prep-TLC (EA)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (59 mg, 64.1 μmol, 24.5% 수율, 97.86% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 921.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.48 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.37-6.36 (m, 1H), 5.92-5.78 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.88-3.48 (m, 32H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.14-2.12 (m, 1H).
실시예 6. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 6)의 합성
단계 1. tert-부틸 (5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (12 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.724 mmol) DIEA (188 mg, 1.44 mmol) 및 tert-부틸 (5-아미노펜틸)카바메이트 (161 mg, 0.796 mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (50 mL)을 붓고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (180 mg, 54.2% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 359.1.
단계 2. 4-((5-아미노펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (3)의 합성
DCM/TFA=5/1 (6 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)카바메이트 (180 mg, 0.392 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (150 mg, crude)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 359.1
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 6)의 합성
DMF (10 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (241 mg, 0.599 mmol) 용액에 0 ℃에서 Et3N (210 mg, 2.08 mmol), HATU (296 mg, 0.779 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((5-아미노펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (150 mg, 0.318 mmol)를 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC (EA)로 정제 후 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge-1 150 * 19 mm * 5 μm; 이동상: [water(0.1% NH3 H2O)-ACN]; B%: 15%-65%, 9 분)로 재정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (20.8 mg, 28.0 μmol, 8.81% 수율, 90% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 743.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48-6.33 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.82-3.64 (m, 5H), 3.62 (s, J = 8.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.02 (m, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 7. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 7)의 합성
단계 1. tert-부틸 (8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (12 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.724 mmol) 용액에 DIEA (188 mg, 1.44 mmol) 및 tert-부틸 (8-아미노옥틸)카바메이트 (196 mg, 0.80 mmol)를 첨가 후 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (50 mL)을 붓고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (150 mg, 41.4% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 401.1.
단계 2. 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (3)의 합성
DCM/TFA=5/1 (6 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카바메이트 (150 mg, 0.30 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (120 mg, crude)를 수득하였다. MS(M+H)+ = 401.1
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 7)의 합성
DMF (10 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (241 mg, 0.599 mmol) 용액에 Et3N (210 mg, 2.06 mmol), HATU (296 mg, 0.779 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (TFA) (120 mg, 0.233 mmol)를 첨가 후 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC (EA)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (60.8 mg, 77.5 μmol, 33.2% 수율, 93% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 785.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.47-6.35 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.82-3.65 (m, 5H), 3.62 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.71-2.50 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, J = 6.5 Hz, 2H), 1.47-1.19 (m, 10H).
실시예 8. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((11-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)운데실)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 8)의 합성
단계 1. tert-부틸 (11-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)운데실)카바메이트 (2)의 합성
DMSO (12 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.724 mmol) 용액에 DIEA (188 mg, 1.44 mmol) 및 tert-부틸 (11-아미노운데실)카바메이트 (229 mg, 0.80 mmol)를 첨가 후 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 출발물질이 완전히 소모됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (50 mL)을 붓고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (159 mg, 40.5% 수율)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 443.1.
단계 2. 4-((11-아미노운데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (3)의 합성
DCM/TFA=5/1 (6 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (11-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)운데실)카바메이트 (159 mg, 0.293 mmol) 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (123 mg, crude)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 443.0
단계 3. N-(2,4-디메톡시페닐)-N-(2-((2-((11-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)운데실)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소-1-(티오펜-2-일)에틸)프로피올아미드 (화합물 8)의 합성
DMF (10 mL) 내 (2-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리신 (241 mg, 0.599 mmol) 용액에 Et3N (210 mg, 2.06 mmol), HATU (296 mg, 0.779 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-((11-아미노운데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (123 mg, 0.221 mmol)을 첨가 후 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 얼음/H2O (30 mL)을 붓고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척 후, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC (EA)로 정제 후 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge-1 150 * 19 mm * 5 μm; 이동상: [water(0.1% NH3H2O)-ACN]; B%: 15%-70%, 9 분)로 재정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (47.4 mg, 57.3 μmol, 25.9% 수율, 96% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 827.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.47-6.34 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.83-3.64 (m, 5H), 3.61 (s, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44-1.15 (m, 18H).
실시예 9. 에틸 2-{2-[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도]-2-{5-[(5-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}펜틸)카바모일]티오펜-2-일}아세틸}글리시네이트 (화합물 9)의 합성
단계 1. tert-부틸 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (1)의 합성
t-BuOH (40 mL) 및 DCM (20 mL) 내 5-포르밀티오펜-2-카복실산 (2.50 g, 16.0 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (4.19 g, 19.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.20 g, 1.60 mol) 및 피리딘 (0.5 mL)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE = 50/1-30/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (2.00 g, 58.1% 수율, 98.8% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 213.3
단계 2. tert-부틸 5-(1-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)티오펜-2-카복실레이트
질소 기체 하에 MeOH (50 mL) 내 2,4-디메톡시아닐린 (1.44 g, 9.40 mmol) 용액에 MeOH (50 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (2.00 g, 9.40 mmol) 용액을 적가 후, 30 분 동안 교반하였다. 이후 프로피올산 (0.72 g, 10.3 mmol)를 첨가 후 30 분 동안 교반하였다. 이후 에틸 2-이소시아노아세테이트 (1.17 g, 10.3 mmol)를 첨가 후 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 H2O (300 mL)로 희석 후, EA (100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조했다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1-30/1)로 정제하여 갈색 오일의 표제 화합물 (2.00 g, 38.3% 수율, 94.6% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 531.6
단계 3. 5-(1-(N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도)-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)티오펜-2-카복실산
DCM (20 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 5-{[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도][(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일]메틸}티오펜-2-카복실레이트 (2.00 g, 3.80 mmol) 용액에 0 ℃에서 TFA (7 mL)를 적가 후 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 갈색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS(M+H)+ = 475.5
단계 4. tert-부틸 (5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)카바메이트
DMSO (10 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (1.00 g, 3.62 mmol) 및 (5-아미노펜틸)아미노 tert-부틸 카바메이트 (810 mg, 3.98 mmol) 용액에 25 ℃에서 DIEA (702 mg, 5.43 mmol)를 첨가 후 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃로 온도 하강한 후, H2O (30 mL)을 붓고 EA (100 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1-50/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (1.20 g, 54.6% 수율, 75.6 순도)을 수득하였다. MS(M-BOC+H)+ = 359.5
단계 5. 4-((5-아미노펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (7)의 합성
EA (20 mL) 내 단계 4에서 제조한 tert-부틸 (5-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}펜틸)아미노카바메이트 (1.20g, 2.60mmol) 용액에 0 ℃에서 EA (10 mL) 내 6N HCl를 첨가 후, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (900 mg, 73.1% 수율, 82.5% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 359.4
단계 6. 에틸 2-{2-[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도]-2-{5-[(5-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}펜틸)카바모일]티오펜-2-일}아세틸}글리시네이트 (화합물 9)의 합성
DMF (5 mL) 내 단계 5에서 제조한 4-[(5-아미노펜틸)아미노]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.506 mmol) 용액에 TEA (128 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 이어서 25 ℃에서 단계 3에서 제조한 5-{[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도][(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일]메틸}티오펜-2-카복실산 (200 mg, 0.422 mmol) 및 HATU (192 mg, 0.506 mmol)를 첨가 후 3 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 혼합물에 H2O (50 mL)를 붓고 여과했다. 필터 케이크를 DCM (50 mL)로 희석 후 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 잔여물을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (101 mg, 112 μmol, 26.6% 수율, 90.6% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 815.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 17.4, 5.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H).
실시예 10. 에틸 2-{2-[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도]-2-{5-[(8-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}옥틸)카바모일]티오펜-2-일}아세틸}글리시네이트 (화합물 10)의 합성
단계 1. tert-부틸 N-(8-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}옥틸)카바메이트 (1)의 합성
DMSO (20 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (1.00 g, 3.62 mmol) 및 tert-부틸 N-(8-아미노옥틸)카바메이트 (973 mg, 3.98 mmol) 용액에 25 ℃에서 DIEA (702 mg, 5.43 mmol)를 첨가 후, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 혼합물을 25 ℃로 온도 하강 후, H2O (20 mL)를 붓고 EA (30 mL)로 추출 후 무수 Na2SO4로 건조 및 농축했다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1-50/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (1.10 g, 50.7% 수율, 83.5% 순도)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 401.6
단계 2. 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (2)의 합성
EA (20 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 N-(8-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}옥틸)카바메이트 (1.10 g, 2.20 mmol) 용액에 0 ℃에서 EA (10 mL) 내 6N HCl을 첨가 후, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (900 mg, 81.8% 수율, 89.8% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 401.5
단계 3. 에틸 2-{2-[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도]-2-{5-[(8-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}옥틸)카바모일]티오펜-2-일}아세틸}글리시네이트 (화합물 10)의 합성
DMF (5 mL) 내 단계 2에서 제조한 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (203 mg, 0.464 mmol) 용액에 TEA (128 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 이어서 25 ℃에서 5-{[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도][(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일]메틸}티오펜-2-카복실산 (200 mg, 0.422 mmol) 및 HATU (192 mg, 0.506 mmol)를 첨가 후 3 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 혼합물에 H2O (50 mL)를 붓고 여과했다. 필터 케이크를 DCM (50 mL)로 희석 후 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 잔여물을 prep-HPLC (컬럼: sunfire 5 μm 19-150 mm; 이동상: ACN-H2O (0.1% FA); 기울기: 55-75-8GT-500VL)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (100 mg, 115 μmol, 27.2% 수율, 98.1% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 857.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 2H), 3.79-3.56 (m, 3H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.65-1.32 (m, 12H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 11. 에틸 2-{2-[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도]-2-{5-[(11-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}운데실)카바모일]티오펜-2-일}아세틸}글리시네이트 (화합물 11)의 합성
단계 1. tert-부틸 N-(11-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}운데실)카바메이트 (1)의 합성
DMSO (10 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.81 mmol) 용액에 25 ℃에서 tert-부틸 (11-아미노운데실)카바메이트 (572 mg, 1.99 mmol) 및 DIEA (351 mg, 2.72 mmol)를 첨가 후 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃로 온도 하강 후 포화 H2O (40 mL)를 첨가했고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 용매를 Na2SO4로 건조 및 감압 농축하여 생성물을 수득했다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1-50/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (600 mg, 58.0% 수율, 95.0% 순도)을 수득하였다. MS(M-Boc+H)+ = 443.3
단계 2. 4-[(11-아미노운데실)아미노]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (2)의 합성
EA (10 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 N-(11-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}운데실)카바메이트 (600 mg, 1.11 mmol) 용액에 0 ℃에서 EA (10 mL) 내 6N HCl를 첨가 후, 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 45 ℃에서 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (500 mg, 79.3% 수율, 84.0% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 443.3
단계 3. 에틸 2-{2-[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도]-2-{5-[(11-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}운데실)카바모일]티오펜-2-일}아세틸}글리시네이트 (화합물 11)의 합성
DMF (15 mL) 내 단계 2에서 제조한 4-((11-아미노운데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.418 mmol) 용액에 TEA (127 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 이어서 25 ℃에서 5-{[N-(2,4-디메톡시페닐)프로피올아미도][(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일]메틸}티오펜-2-카복실산 (198 mg, 0.418 mmol) 및 HATU (191 mg, 0.501 mmol)를 첨가했다. 이후 포화 H2O (50 mL)를 첨가 후 여과했고 필터케이크를 모았다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석 후 용매를 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 잔여물을 prep-HPLC (컬럼: sunfire 5 μm 19-15 0mm; 이동상: ACN-H2O (0.1% FA); 기울기: 40-90-8GT-500VL)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (184 mg, 48.9% 수율, 99.7% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 901.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51-8.35 (m, 1H), 8.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62-6.49 (m, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.60-3.34 (m, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 13H), 1.20-1.09 (m, 3H).
실시예 12. 에틸 2-[2-(N-{4-[(5-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}펜틸)카바모일]페닐}프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸]글리시네이트 (화합물 12)의 합성
단계 1. tert-부틸 4-(N-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일](티오펜-2-일)메틸}프로피올아미도)벤조에이트 (5)의 합성
MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (1.72 g, 8.90 mmol) 용액에 질소 기체 하에 25 ℃에서 티오펜-2-카브알데하이드 (1.00 g, 8.90 mmol) 용액을 첨가 후 30 분 동안 교반하였다. 이후 생성된 혼합물에 25 ℃에서 프로피올산 (690 mg, 9.79 mmol)을 첨가 후 30 분 동안 교반하였다. 이후 생성된 혼합물에 25 ℃에서 에틸 2-이소시아노아세테이트 (1.11 g, 9.79 mmol)를 첨가했고 용액 색은 갈색이었다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 H2O (60 mL)를 부어 희석 후 EA (100 mL)로 추출했다. 합친 유기상을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척 후 무수 Na2SO4로 건조했다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1-3/1)로 정제하여 적색 고체의 표제 화합물 (2.20 g, 50.6% 수율, 97.2% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 471.1
단계 2. 4-(N-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일](티오펜-2-일)메틸}프로피올아미도)벤조산 (코어 3)의 합성
DCM (10 mL) 내 단계 1에서 제조한 tert-부틸 4-(N-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일](티오펜-2-일)메틸}프로피올아미도)벤조에이트 (1.00 g, 2.13 mmol) 용액에 0 ℃에서 TFA (3 mL)를 적가 후 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물 (900 mg, 98.0% 수율, 95.9% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 415.0
단계 3. 에틸 2-[2-(N-{4-[(5-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}펜틸)카바모일]페닐}프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸]글리시네이트 (화합물 12)의 합성
DMF (5 mL) 내 4-((5-아미노펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.508 mmol) 용액에 TEA (147 mg, 1.45 mmol)를 첨가 후 25 ℃에서 단계 2에서 제조한 4-(N-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일](티오펜-2-일)메틸}프로피올아미도)벤조산 (200 mg, 0.483 mmol) 및 HATU (220 mg, 0.579 mmol)를 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=10/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물에 H2O (50 mL)를 붓고 여과했다. 필터케이크를 DCM (50 mL)으로 희석 후 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 잔여물을 prep-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (70.0 mg, 85.0 μmol, 17.6% 수율, 91.6% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 755.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.56 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.72-2.52 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 13. 에틸 (2-(N-(4-((8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카바모일)페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리시네이트 (화합물 13)의 합성
DMF (5 mL) 내 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (52.7 mg, 0.121 mmol) 용액에 TEA (36.6 mg, 0.362 mmol)를 첨가 후 이어서 25 ℃에서 4-(N-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일](티오펜-2-일)메틸}프로피올아미도)벤조산 (50 mg, 0.121 mmol) 및 HATU (55.0 mg, 0.145 mmol)를 첨가했다. 이후 포화 H2O (20 mL)를 첨가 후 여과했고, 모은 여과 케이크를 prep-HPLC (컬럼: XBridge-1 5 μm 19-150 mm; 이동상: ACN-H2O (0.1% NH3H2O); 기울기: 15-50-9분 200VL)으로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (40.0 mg, 31.6% 수율, 75.8% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 797.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.83-8.66 (m, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 17.3, 5.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.41-1.23 (m, 8H), 1.23-1.13 (m, 3H).
실시예 14. 에틸 2-[2-(N-{4-[(11-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아미노}운데실)카바모일]페닐}프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸]글리시네이트 (화합물 14)의 합성
DMF (5 mL) 내 4-((11-아미노운데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.418 mmol) 용액에 TEA (127 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 이어서 25 ℃에서 4-(N-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일](티오펜-2-일)메틸}프로피올아미도)벤조산 (173 mg, 0.418 mmol) 및 HATU (191 mg, 0.501 mmol)를 첨가했다. 이후 포화 H2O (50 mL)를 첨가 후 여과했다. 모은 여과 케이크를 DCM으로 희석 후 용매를 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 잔여물을 prep-HPLC (컬럼: sunfire 5 μm 19-150 mm; 이동상: ACN-H2O (0.1% FA); 기울기: 40-90-8GT-500VL)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (189 mg, 53.5% 수율, 99.0% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 839.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.81-8.64 (m, 1H), 8.51-8.36 (m, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.50-7.21 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 13H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 15. 에틸 2-[2-(N-{4-[(1-{1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-12-일}-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시]페닐}프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸]글리시네이트 (화합물 15)의 합성
단계 1. 에틸 2-(2-{N-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]프로피올아미도}-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리시네이트 (코어 4)의 합성
MeOH (20 mL) 내 4-(프로프-2-인-1-일옥시)아닐린 (1.31 g, 8.92 mmol) 용액에 질소 기체 하에 25 ℃에서 티오펜-2-카브알데하이드 (1.00 g, 8.92 mmol)를 첨가 후 30 분 동안 교반하였다. 이후 생성된 혼합물에 25 ℃에서 프로피올산 (687 mg, 9.81 mmol)를 첨가 후 30 분 동안 교반하였다. 이후 생성된 혼합물에 25 ℃에서 에틸 2-이소시아노아세테이트 (1.11 mg, 9.81 mmol)를 첨가 후 질소 기체 하에 1 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=3/1)로 반응이 완료됨을 확인 후 감압 농축하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1-5/1)로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물 (3.00 g, 78.5% 수율, 99.0% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 425.1
단계 2. 4-(12-아지도-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (5)의 합성
DMSO (2 mL) 내 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.81 mmol) 용액에 25 ℃에서 1-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-2-(2-아지도에톡시)에탄 (435 mg, 1.99 mmol) 및 DIEA (351 mg, 2.72 mmol)를 첨가 후 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EA (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4로 건조 및 감압 농축했다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1-50/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (500 mg, 51.6% 수율, 88.6% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 475.3
단계 3. 에틸 2-[2-(N-{4-[(1-{1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-12-일}-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시]페닐}프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸]글리시네이트 (화합물 15)의 합성
H2O (3 mL) 내 아스코르브산 나트륨 (248 mg, 1.25 mmol) 및 CuSO4.5H2O (32.9 mg, 0.132 mmol) 용액에 0 ℃에서 DMF (3 mL) 내 단계 1에서 제조한 에틸 2-(2-{N-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]프로피올아미도}-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리시네이트 (200 mg, 0.471 mmol) 및 단계 2에서 제조한 4-(12-아지도-4,7,10-트리옥사-1-아자도데칸-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (224 mg, 0.471 mmol)을 첨가 후 3 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)로 반응이 완료됨을 확인하였다. 생성된 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, EA (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4로 건조 및 감압 농축 후 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Sunfire 5 μm 19-150 mm; 이동상: ACN/H2O (0.1% FA); 기울기: 30~90%, ACN, 8 분; 유속: 20 mL/분)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 (12.7 mg, 0.0141 mmol, 2.99% 수율, 99.7% 순도)을 수득하였다. MS(M+H)+ = 899.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22-6.96 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87-6.77 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.23-4.09 (m, 3H), 4.01 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 4H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
<실험예>
1. H1299, Hs746T 세포주의 배양
H1299, Hs746T 세포주를 각각 한국세포주은행, ATCC에서 구매하였으며, 배양 세포의 계대(Passage)를 P20 내외로 유지하였다.
세포 계수를 위해, Thermo사의 세포 계수기 (cell counter)(Catalog # AMQAX1000) 및 0.4% 트립판 블루 (Trypan blue) 용액을 사용하였다.
세포 배양을 위해, H1299의 경우 RPMI (Gibco, Cat. No. 22400-089; Lot. No. 2458423), Hs746T의 경우 DMEM (Gibco, Cat. No. 11995-040, Lot. No. 2414678) 미디어를 사용하였으며, 공통적으로 FBS (Gibco, Cat. No. 16000-044; Lot. No. 2496650P), 페니실린/스트렙토마이신(PS) (Gibco, Cat. No. 15140-122; Lot. No. 2441840), 100 mm 배양 플레이트 (SPL, Cat. No. 20100), 12-웰 배양 플레이트 (SPL, Cat. No. 30012), PBS pH 7.4(Gibco, Cat. No. 10010-023; Lot. No. 2306390), 카운팅 챔버 (Hematocytometer)(Hirschmann, Cat. No. 8100204), 및 0.4% 트립판 블루 용액 (DYNEBIO, Cat. No. CBT3710; Lot. No. 20190723)를 사용하였다.
2. 본 발명의 화합물 처리
12-웰 플레이트 (SPL사)의 각 웰마다 3×105 개의 세포를 시딩하였고, 배양 배지 부피를 총 1 mL로 하여 세포를 배양하였다.
화합물은 DMSO (Sigma, Cat. No. D2438; Lot. No. RNBK8491)에 완전 용해시켜 실험에 사용하였고, 각 웰에 처리되는 DMSO의 농도는 0.1 %로 통일하였으며, 세포 내 추가하는 방식으로 처리하였다.
Hs746T 세포주의 경우 주어진 농도 (0.125 μM, 0.25 μM, 0.5 μM, 또는 1 μM)에 맞추어 화합물을 처리 후 12시간 또는 24 시간 동안 인큐베이션하였으며, H1299 세포주의 경우 화합물 단독 처리 또는 화합물과 함께 세포 내 기작 저해제 (MG132 및/또는 Cycloheximide)를 처리한 후 4 시간 또는 12 시간 동안 인큐베이션하였다. 이 때 MG132 (Sigma-Aldrich, Cat. No. 474790)는 DMSO (Sigma, Cat. No. D2438; Lot. No. RNBK8491)에 완전 용해시켜 10 μM 또는 20 μM 농도로 사용하였으며, Cycloheximide (Sigma-Aldrich, Cat. No. 1810, Lot. No. 66-81-9)는 DW에 녹여 50 μg/μl 농도 계산하여 처리하였다.
인큐베이션 완료 후 PBS pH 7.4 (Gibco, Cat. No. 10010-023; Lot. No. 2306390) 0.5 mL로 세척 후, TrypLE Express (Gibco, Cat. No. 12605-010; Lot. No. 2193192) 200 μL 처리하여 세포를 분리하였다. 분리된 세포는 H1299의 경우 RPMI (Gibco, Cat. No. 22400-089; Lot. No. 2458423), Hs746T의 경우 DMEM (Gibco, Cat. No. 11995-040, Lot. No. 2414678) 1 mL을 넣어 중화하였다. 원심분리기를 이용하여 세포와 배지를 분리 후 세포만을 보관하여 추후 웨스턴 블롯 실험에 사용하였다.
3. 웨스턴 블롯팅
SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅을 위해, M-PER 용해 버퍼 (Thermo, Cat. no. 78503; Lot. no. WD319270), 100X 프로테아제 억제제 칵테일 (Quartett, Cat. No. PPI1015; Lot no. PCO50038424), Pierce™ BCA protein assay kit (ThermoScientific, Cat. No. 23225; Lot no. UC276876), 알부민 standard (ThermoScientific, Cat. No. 23209; Lot no. UB269561), 4-15 % Mini-PROTEAN TGX stain-free gel (Bio-rad, Cat. No. 4568085; Lot no. L007041B), 10X Tris/Glycine/SDS buffer (Bio-rad, Cat. No. 1610732; Lot no. 10000044375B); Tris/Glycine buffer (Bio-rad, Cat. No. 1610734; Lot no. 64426132), 10X TBS (Bio-rad, Cat. No. 1706435; Lot no. 1000045140B), 10% Tween 20 용액(Cat. No. 1610781; Lot no. L004152B), Color protein standard broad range (NEB, Cat. No. P7719S; Lot no. 10040349), 4X Laemmli sample buffer (Bio-rad, Cat. No. 1610747; Lot no. L004133B), SuperBlock™ T20 (TBS) blocking buffer (ThermoScientific, Cat. No. 37536; Lot no. UC282578), 1M 소듐 아자이드 용액 (Sigma-Aldrich, Cat. No. 08591-1mL-F; Lot no. BCBV4989), α-Rabbit pAb to Ms IgG (abcam, Cat. No. ab97046; Lot no. GR3252115-1), α-Rabbit IgG, HRP linked antibody (CST, Cat. no. 7074S; Lot no. 29), α-beta actin (sigma, Cat. No. A5316; Lot no. 029M4883V), α-GPX4 (Abcam, Cat. No. ab125066; Lot no. GR3229900-25), ECL™ Prime western blotting reagents (GE Healthcare, Cat. No. RPN2232; Lot no. 17001655), Ponceau S 용액 (Sigma-Aldrich, Cat. No. P7170; Lot no. SLBV4112), Difco™ Skim milk (BD, Cat. No. 232100; Lot no. 8346795), Acrylamide gel tank (Bio-Rad, Cat. No. 1658039), PowerPac HC (Bio-Rad, Cat. No. 043BR80483)를 사용하였다.
세포 용해 (lysis)를 위해, 용해 버퍼 (lysis buffer)를 첨가하고 세포 파쇄물 (debris)을 제거하여 세포 용해물 (lysate)을 얻었다. 구체적으로, 세포에 프로테아제 억제제가 함유된 40 μL의 1X M-PER 버퍼를 처리하고 얼음 위에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 4 ℃, 15,000 rpm에서 15 분 동안 원심분리하여 세포 용해물을 얻었다.
그 다음, BCA 어세이를 이용하여 표준 커브를 구하고 이를 대입하여 용해물 내 단백질 질량을 정량하였다. 혼합물에는 20 μL의 표준 또는 샘플 용액, 200 μL의 BCA 또는 브래드포드 용액을 사용하여 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였고, 562 nm 흡광도에서 측정하였다. 샘플은 각 웰당 15 μg이 되도록 4X 샘플 버퍼를 넣어 준비하였다.
4-15 % Mini-PROTEAN TGX stain-free gel (15 well)에 120 V로 100 분의 러닝 타임을 설정하여 SDS-PAGE를 수행하였다. Nitrocellulose membrane에 트렌스퍼버퍼 (10X Tris/Gycine buffer:Methanol:DDW의 비율을 1:2:7로 혼합하여 제조)를 이용하여 트랜스퍼하였다. Ponceau S 용액을 사용하여 염색한 뒤, 블로킹 버퍼 (Thermo)로 1 시간 동안 블로킹하였다. 0.05% Tween20를 포함한 1X TBS로 세척한 후, 1차 항체로서 1X TBS-T 내 항-GPX4 (Abcam) 항체 (1:2000), 항-β-actin (sigma) 항체 (1:5,000)와 함께 4 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 0.05% Tween20를 포함한 1X TBS로 10 분 동안 3회 세척한 후, 2차 항체로서 1X TBS-T 내 항-마우스 항체 (abcam)(1:5,000), 항-레빗 항체 (CST)와 함께 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 0.05% Tween 20을 포함한 1X TBS로 10 분 동안 3회 세척한 후, ECL 워킹 용액(1:1)으로 검출하였다.
결과 분석을 위해, 이미지 애널라이저(GE)를 사용하여 최종 블롯 데이터를 얻었다. 그 결과는 아래 표 2, 도 1 및 도 2와 같다.
[표 2]
상기 표 2, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 GPX4 타겟 단백질인 GPX4를 효과적으로 분해한다는 점을 확인하였다.
Claims (12)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
GTM은 하기 화학식 G로 표시되는 GPX4 (Glutathione peroxidase 4) 단백질 결합 모이어티이고;
[화학식 G]
G1은 또는 -C(=O)-OC1-4알킬이고;
G2는 또는 -H이고;
G3는 또는 -OC1-4알킬이고;
R은 -H 또는 -OC1-4알킬이고;
는 Linker와 공유결합으로 직접 연결됨을 나타내고 {여기서, G1 내지 G3 중 어느 하나가 인 경우 나머지는 일 수 없음};
ULM는 CRBN E3 유비퀴틴 라이게이즈 결합 모이어티이고;
Linker는 ULM과 GTM을 화학적으로 연결하는 기이다. - 제 1 항에 있어서,
Linker는 -LG-L-LU-이고;
LG 및 LU는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -O-C1-4알킬-헤테로아릴-, 또는 -NH-이고;
L은 -C4-12알킬- 또는 -C1-4알킬-(O-C1-4알킬)n-이고;
n은 1 내지 10의 정수인;
화합물, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 7 항에 있어서,
Linker는 -LG-L-LU-이고;
LG는 -C(=O)NH- 또는 -O-C1-4알킬-헤테로아릴-이고;
LU는 -NH-이고;
L은 -C4-12알킬- 또는 -C1-4알킬-(O-C1-4알킬)n-이고;
n은 1 내지 6의 정수인;
화합물, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 GPX4 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 GPX4 관련 질환은 페롭토시스(ferroptosis) 관련 질환인, 약학적 조성물. - 제 10 항에 있어서,
상기 페롭토시스(ferroptosis) 관련 질환은 암인, 약학적 조성물.
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-
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Non-Patent Citations (3)
Title |
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Eaton, John K., et al. "Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles." Nature chemical biology 16.5 (2020): 497-506. |
Li, Jie, et al. "Ferroptosis: past, present and future." Cell death & disease 11.2 (2020): 1-13. |
Yang, Wan Seok, et al. "Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4." Cell 156.1-2 (2014): 317-331. |
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