CN110167939B - 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吡咯并[2,3‑c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明公开了通式(I)所示的吡咯并[2,3‑c]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，及其作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡咯并[2，3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及吡咯并[2，3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药研究上的应用，本发明公开了其作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、、慢性肝病、糖尿病、血脂异常等心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途。
背景技术
肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一，一半以上发生在发展中国家。我国恶性肿瘤发病率总体呈上升趋势，发病率以年均3％～5％的速度递增，预计到2020年，我国将有400万人发生癌症，300万人死于癌症，其主要原因是：老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变。在中国医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长，2012年达到了664.2亿元，同比增长了13.07％，预计到2017年，抗肿瘤药物的市场规模将达到1055.7亿元，同比增长7.57％。
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
溴结构蛋白4(BRD4)是溴结构域和超末端结构(bromodomain and extraterminaldomain，BET)家族成员，BRD4通过招募不同的转录调节因子，如Mediator、正性转录延伸因子b(positive transcription elongation factor b，P-TEFb)来调节靶基因的表达。作为一种在哺乳动物中广泛表达的染色质“适配器，reader”，可以在整个有丝分裂过程中识别乙酰化的蛋白结合到染色体上，募集不同的染色质修饰蛋白，广泛调控基因的表达，从而在调控细胞周期进程、转录、炎症等方面发挥重要作用。最近的研究表明BRD4的表达水平失调或功能紊乱与睾丸核蛋白中线癌 (midline carcinoma with rearrangement of thenuclear protein intestis gene，NMC)、黑色素瘤、急性髓系白血病、结肠癌、乳腺癌等的发生有关。BRD4shRNA或BET 抑制剂可以诱导上述肿瘤发生细胞周期阻滞、凋亡及细胞分化，显示出强大的抗肿瘤活性。这些发现表明，BET蛋白有望成为上述肿瘤甚至其他肿瘤新的治疗靶点。另外，通过工具化合物JQ1等研究发现，BRD4的抑制剂在病毒感染，糖尿病，代谢性疾病，肝脏疾病和老年痴呆症等多种疾病均可能有较广泛的运用。公开的选择性BRD4抑制剂的专利申请包括WO2013097052、WO2013158952、WO2014165127、WO2014206345、WO2016077378和WO2015081189等。
BRD4抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，目前还没有上市的药物，为了达到更好的治疗效果的目的和满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的选择性BRD4抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure GPA0000268860080000031
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
M为CH或N；
L选自O、NRv、C(O)、-(CH2)n-、S(O)m、-O(CR6R7)n-或-NRv(CR6R7)n-；
X、Y各自独立的选自N、NRv、-(CR6R7)n-或-(CR6R7)nN(Rv)x-，且X、Y至少有一个与S原子形成S＝N；
R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10；其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、 -NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氧代基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-NR9(CH2)nR10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和 -NR9S(O)mR10；其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、 -C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯烃、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、 -C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、 -NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、烯烃、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10；其中所述的烷基、卤代烷基、烯烃、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、 -NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
或者，R2和R3连接形成一个杂环基或杂芳基；其中所述的杂环基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烯烃、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10中的一个或多个取代基所取代；
再或者，R2、R3各自独立的与X基团上的R6、R7或Rv连接形成一个杂环基或杂芳基；其中所述的杂环基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烯烃、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯烃、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、烯基、硝基、羟基、羟基甲基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、 -NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10；其中所述的烷基、卤代烷基、烯烃、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和 -NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rv选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10；
或者，R6和R7可以形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、 -NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、 -S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、 -C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2的整数；
n为0、1、2、3、4或5的整数；且
x为0或1的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000061
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
L选自S、-(CH2)n-、-O(CR6R7)n-或-NRv(CR6R7)n-；
Rv为氢原子或C1-8烷基；
R2选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、氰基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10 元芳基、5-10元杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、 -C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12和-NR11S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、氰基、-S(O)mR8和-C(O)R8；
R4选自氢原子、C1-8烷基、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；
R5为氢原子或C1-8烷基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子或C1-8烷基；
环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、 C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra相同或不同，其各自独立的选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和-OR8；
y为0、1、2、3或4的整数；
z为0、1、2或3的整数；
n为0、1、2、3、4或5的整数；且
R8～R12如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000071
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
L为-O(CH2)n-或-NRv(CR6R7)n-；
Rv为氢原子或C1-8烷基；
R2为C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
R3为C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
R4选自氢原子、C1-8烷基、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；优选氢原子；
R5为氢原子或C1-8烷基；优选甲基；
环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra相同或不同，其各自独立的选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和-OR8；
y为0、1、2、3或4的整数；
z为0、1、2或3的整数；且
n为0、1、2或3的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IIA)和(IIB)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000072
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：环A、R2～R5、Ra、M、L、X和Y如通式(I)中所定义。在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(II)所示的化合物，其为通式(IV)和(IVA)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000081
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
n为0、1或2的整数；且
环A、R2、R3、R4、Ra、Rv和y如通式(II)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(IV)和(IVA)所示的化合物，其为通式(V)、(VA)和(VB)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000082
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
u、p、q各自相同或不同，各自独立的选自0、1、2或3的整数；
环A、R2、R3、R4、Ra、Rv和n如通式(IV)和(IVA)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000091
其中：
L选自O和NRv；优选O或NH；
Ra选自氢原子、卤素、羟基、氧代基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基和C1-8卤代烷氧基；优选氢原子、卤素、氧代基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选氢原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
或者任意两个Ra形成一个C3-8环烷基或3-10元的杂环基，其中所述的C3-8环烷基或3-10元的杂环基任选进一步被选自C1-8烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-8烷氧基或C1-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C3-8卤代环烷基、3-10元杂环基或6-10元芳基，其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C3-8卤代环烷基、3-10元杂环基和6-10元芳基任选进一步被选自C1-8烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C1-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基或氰基取代的 C3-8环烷基；更优选C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基或氰基取代的C3-6环烷基；最优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、卤代环丙基、氰基取代的环丙基及其氘代物；
R3选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、氰基、C3-8环烷基、卤代 C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、-S(O)mR8和-C(O)R8；优选C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基或氰基取代的C3-6环烷基；更优选C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基或氰基取代的C3-6环烷基；最优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、卤代环丙基或氰基取代的环丙基；
R4选自氢原子、C1-8烷基、C3-8环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或C1-8卤代烷基；其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基和C1-8卤代烷基任选进一步被选自C1-8烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-8烷氧基或C1-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代，优选C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
z为0或1的整数；且
p为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VII)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000101
其中：
L选自O和NRv；优选O或NH；
Ra选自氢原子、卤素、羟基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或 C1-8羟烷基；优选氢原子、卤素、C1-6烷基或C1-6羟烷基；更优选氢原子、卤素、或C1-3羟烷基；
R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C3-8卤代环烷基、3-10元杂环基和6-10元芳基，其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C3-8卤代环烷基、3-10元杂环基和6-10元芳基任选进一步被选自C1-8烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和C1-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基或氰基取代的C3-8环烷基；更优选C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基或氰基取代的C3-6环烷基；最优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、卤代环丙基、氰基取代的环丙基及其氘代物；
R3选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、氰基、C3-8环烷基、卤代 C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、-S(O)mR8和-C(O)R8；优选C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基或氰基取代的C3-6环烷基；更优选C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基或氰基取代的C3-6环烷基；最优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、卤代环丙基或氰基取代的环丙基；
R4选自氢原子、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基和C1-8卤代烷基任选进一步被选自C1-8烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-8烷氧基或C1-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
z为0或1的整数；且
p为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VI)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000111
其中：
R2～R4、L、Ra和p如通式(VI)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(VII)所示的化合物，其为通式(IX)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000112
其中：
R2～R4、L、Ra和p如通式(VII)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)～(IX)所示的化合物，其中L选自O、S、NRv、-O(CH2)n-和-NH(CH2)n-；优选O、-OCH2-、NH或-NHCH2-。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)～(IX)所示的化合物，其中环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基和6-10元芳基；优选苯基、环丙基、环己基或吡喃基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)～(IX)所示的化合物，其中R2选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基和6-10元芳基，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基和6-10元芳基任选进一步被选自C1-8烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基和3-10元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、C3-6羟基基取代的环烷基、4-6元杂环基或苯基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)～(IX)所示的化合物，其中R3选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、氰基、-S(O)mR8和-C(O)R8；R8选自 C1-8烷基、C2-8烯基和C3-8环烷基；R3优选氢原子、C1-6烷基、氰基、-S(O)mR8或 -C(O)R8，R8优选C1-6烷基、C2-4烯基或C3-6环烷基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)～(IX)所示的化合物，其中R4选自氢原子、C1-8烷基、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；优选氢原子、C1-6烷基、 -C(O)OR8或-C(O)NR9R10，更优选氢原子或甲基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，包括选自如下化合物：
Figure GPA0000268860080000121
Figure GPA0000268860080000131
Figure GPA0000268860080000141
Figure GPA0000268860080000151
Figure GPA0000268860080000161
Figure GPA0000268860080000171
Figure GPA0000268860080000181
Figure GPA0000268860080000191
Figure GPA0000268860080000201
Figure GPA0000268860080000211
Figure GPA0000268860080000221
在本发明的一个优选实施例方案中，所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的中间体，其为通式(X)、通式(X-A)和通式(XI)所示的化合物：
Figure GPA0000268860080000222
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，
其中：
G和G’为卤素；
Pg为氨基保护基，选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基 (Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)，优选对甲苯磺酰基(Ts)；
环A、R2～R4、y、z、Ra和L如通式(II)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式的盐的方法，该方法包括：
Figure GPA0000268860080000231
通式(I-1)化合物经脱去氨基保护基，得到通式(I)化合物；
其中：R1～R5、Ra、M、L、X和Y如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备通式(II)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式的盐的方法，该方法包括：
Figure GPA0000268860080000232
通式(XI)化合物脱去氨基保护基，得到通式(II)化合物；
其中：
环A、R1～R4、Ra、L、z和y如通式(II)中所定义。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)～通式(IX)任一所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗预防作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病或AIDS的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，药物组合物在制备BRD4抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病或AIDS的药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防BRD4介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。其中BRD4介导的病理学特征的疾病包括癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病或AIDS的疾病，
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明另一方面涉及一种治疗炎症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明另一方面涉及一种治疗慢性肝病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明所述的癌症包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明所述的慢性肝病选自原发性硬化(PBC)、脑脏性黄瘤症(CTX)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积(PNAC)、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson′s 疾病、Gaucher′s疾病、血色病和α1-抗膜蛋白酶缺乏症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1 至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2- 三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2- 甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2- 甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3 至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环己基和环戊基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000268860080000251
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure GPA0000268860080000261
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20 个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3 至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选吗啉基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000268860080000262
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000268860080000263
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选嘧啶基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“苄氧羰基”指Cbz。
术语“叔丁氧羰基”指Boc。
术语“烯丙基羰基”指Alloc。
术语“笏甲氧羰基”指Fmoc。
术语“三甲基硅乙氧羰基”指Teoc。
术语“邻苯二甲酰基”指Pht。
术语“对甲苯磺酰基”指Ts。
术语“三氟乙酰基”指Tfa。
术语“邻(对)硝基苯磺酰基”指Ns。
术语“三苯甲基”指Trt。
术语“2，4-二甲氧基苄基”指Dmb。
术语“甲氧基苄基”指PMB。
术语“苄基”指Bn。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B 和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000268860080000291
方案一
通式(II-1)化合物在碱性和膦钯类催化剂的条件下，与通式(IIA-9)化合物发生偶联反应，得到通式(X-A)化合物；得到的产物通式(X-A)进一步与通式(IIA-2) 化合物在碱性条件下反应得到通式(XI)化合物；得到的通式(XI)化合物在碱性条件下脱保护，得到通式(II)化合物；
Figure GPA0000268860080000292
方案二
通式(X)化合物在碱性和膦钯类催化剂的条件下，与通式(IIA-9)化合物发生偶联反应，得到通式(XI)化合物；得到的产物通式(XI)化合物在碱性条件下脱保护，得到通式(II)化合物；
本发明通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000268860080000301
方案三
在高温碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为碳酸铯)，通式(IIA-1)化合物与通式(IIA-2)化合物发生反应，得到通式(IIA-3)化合物；通式(IIA-3)化合物在碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为NaBH4)，发生还原反应，得到通式(IIA-4) 化合物；将得到的通式(IIA-4)化合物在低温条件下与PBr3反应，得到通式(IIA-5) 化合物；得到的通式(IIA-5)化合物与R2SNa发生反应，得到通式(IIA-6)化合物；得到的通式(IIA-6)化合物在低温条件下，被氧化(提供氧化条件的试剂优选为间氯过氧苯甲酸)得到通式(IIA-7)；通式(IIA-7)化合物在氨基甲酸铵和二乙酸碘苯的作用下，得到通式(IIA-8)化合物；得到的通式(IIA-8)化合物在碱性(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)和膦钯类催化剂的条件下，与通式(IIA-9)化合物发生偶联反应，得到通式(IIA-10)化合物；得到的产物通式(IIA-10)任选进一步与R3的卤代物、硼酸或者硼酸酯反应得到通式(IIA-11)化合物；得到的产物通式 (IIA-10)&通式(IIA-11)化合物在碱性条件下脱保护，得到通式(IIA)化合物。
Figure GPA0000268860080000311
方案四
在碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为氢氧化钠)，通式(IIA-a)化合物与卤代烷化合物发生反应，得到通式(IIA-c)化合物；
或者通式(IIA-b)化合物在加热条件下与含R2取代的硫烷发生还原反应，得到通式(IIA-c)化合物；
将上述两种方法得到的通式(IIA-c)化合物在低温条件下，被氧化(提供氧化条件的试剂优选为间氯过氧苯甲酸)得到通式(IIA-d)；得到的通式(IIA-d)化合物在酸性条件下，与叠氮化钠反应，得到通式(IIA-e)化合物；得到的通式(IIA-e) 化合物在碱性(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)和膦钯类催化剂的条件下，与通式(IIA-9)化合物发生偶联反应，得到通式(IIA-10)化合物；得到的产物通式 (IIA-10)任选进一步与R3的卤代物、硼酸或者硼酸酯反应得到通式(IIA-11)化合物；得到的产物通式(IIA-10)&通式(IIA-11)化合物在碱性条件下脱保护，得到通式(IIA)化合物。
本发明通式(IIB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000268860080000321
方案五
在碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为碳酸铯)，通式(IIB-2)化合物与通式(IIA-2)化合物发生反应，得到通式(IIB-3)化合物；通式(IIB-3)化合物被还原 (提供还原条件的试剂优选为铁粉)得到通式(IIB-4)化合物；将得到的通式(IIB-4) 化合物在低温条件下与亚硝酸钠、碘化钾反应，得到通式(IIB-5)化合物；得到的通式(IIB-5)化合物与含R2取代的硫烷酮发生反应，得到通式(IIB-6)化合物；得到的通式(IIB-6)化合物在碱性(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)和膦钯类催化剂的条件下，与通式(IIA-9)化合物发生偶联反应，得到通式(IIB-7)化合物；得到的产物通式(IIB-7)化合物在碱性条件下脱保护，得到通式(IIB-1)化合物。
其中：方案一至方案五中涉及到的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
涉及到的膦钯类催化剂包括但不限于2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、(±)-2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-联萘、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦、四(三苯基膦)钯；
涉及到的B为硼酸或者硼酸酯；
涉及到的G、G’为卤素；
涉及到的Pg为氨基保护基，选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对) 硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)，优选对甲苯磺酰基(Ts)；
环A、R2～R5、Ra、L、X、y和z如通式(I)中所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿 (CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm) 作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm 色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产物采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：石油醚和乙酸乙酯体系，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000341
第一步：3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲醛
Figure GPA0000268860080000342
100mL三口瓶中依次加入2，4-二氟苯酚(1.47g，11.33mmol)，3-溴-4-氟苯甲醛(2.30g，11.33mmol)，碳酸铯(4.05g，12.46mmol)，二甲基亚砜(10mL)。油浴加热升温至100℃，反应1小时后冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释后用饱和食盐水洗涤(10mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲醛(2.60g，淡黄色油状物，产率：47％)。
第二步：3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲醇
Figure GPA0000268860080000343
3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲醛(2.60g，8.31mmol)溶于甲醇(10mL)与四氢呋喃(10mL)混合溶剂中，室温下搅拌2-3分钟后，加入硼氢化钠(0.095g，2.49 mmol)，加毕室温条件下搅拌2小时，反应结束。将反应混合液旋干，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲醇(2.6g，白色固体)，直接用于下一步。
第三步：2-溴-4-(溴甲基)-1-(2，4-二氟苯氧基)苯
Figure GPA0000268860080000344
3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲醇(2.60g，8.25mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴冷却至0～5℃，滴加三溴化磷(2.46g，9.08mmol)，加毕自然升温至室温，搅拌3小时反应结束。将反应液缓慢倒入冰水中，滴加饱和碳酸钠溶液中和，分液，水相用二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL×2) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-溴-4-(溴甲基)-1-(2，4-二氟苯氧基)苯(2.60g，白色固体)，直接用于下一步反应。
第四步：3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苄基乙基硫烷
Figure GPA0000268860080000351
100mL三口瓶中依次加入2-溴-4-(溴甲基)-1-(2，4-二氟苯氧基)苯(2.40g，6.35mmol)，乙硫醇钠(0.53g，6.35mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，室温搅拌4小时反应结束。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，经饱和食盐水洗涤(10 mLx5)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯： 5/1)，得到：3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苄基乙基硫烷(1.30g，油状物，收率57％)。
第五步：2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-((乙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)甲基)苯
Figure GPA0000268860080000352
(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)(乙基)硫烷(1.3g，3.6mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中，干冰/乙酸乙酯浴冷却到-20℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(0.69g，4.0mmol)，加毕撤去冰浴自然升至室温后，搅拌30分钟。LC-MS监测反应完全，向反应溶液中加入饱和碳酸钠溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取(50mLx2)，混合有机相，用饱和氯化钠溶液(80mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2-溴-1-(2，4- 二氟苯氧基)-4-((乙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)甲基)苯(1.3g，96％)。
MS m/z(ESI)：375.0/377.0(50/50)[M+H]+.
第六步：(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)(乙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000353
2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-((乙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)甲基)苯(300mg，0.78mmol)溶于甲醇(20mL)，依次加入氨基甲酸铵(252mg，3.24mmol)和二乙酸碘苯(753mg，2.34mmol)，室温条件下搅拌1小时。停止反应，加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机相。有机相经饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)(乙基)(亚氨基)-λ-6-硫烷酮(300mg，95％)。
MS m/z(ESI)：390.0/392.0(50/50)M+H]+.
第七步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000361
在20mL微波管中将(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)(乙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(100mg，0.26mmol)，中间体Im(6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2- 基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮)(109mg，0.26mmol)，四(三苯基膦)钯(44mg，0.04mmol)，碳酸钠(68mg，0.64mmol)溶于DME/H2O(4mL/4 mL)，氮气吹扫1-2分钟后，微波120℃下反应30分钟。停止反应，加入水(30mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备薄层析分离得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 (38mg，33％)。
MS m/z(ESI)：612.1[M+H]+.
第八步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000362
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，0.05mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入3mol/L的NaOH(3mL)，室温条件下搅拌3h。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液 (30mL)，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备硅胶板分离，二氯甲烷/甲醇(10/1)，得4-(2-(2，4- 二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -7-酮(16.6mg，产率72.6％)。
MS m/z(ESI)：458.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33-7.31 (dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.00-6.88(m，2H)， 6.86-6.79(m，2H)，6.43(t，J＝2.0Hz，1H)，4.41(d，J＝12.8Hz，1H)，4.30(d，J＝12.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.18(q，J＝7.6Hz，2H)，1.48(t，J＝7.6Hz，3H)；
实施例2
N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(乙基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺
Figure GPA0000268860080000371
第一步：N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(乙基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺
Figure GPA0000268860080000372
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(65.0mg，0.11mmol)溶于吡啶(2mL)，加入环丙基磺酰氯(200mg，1.42mmol)，DMAP(12mg，0.1mmol)在室温条件下搅拌过夜。停止反应，加入1N盐酸溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备硅胶板分离，得N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(乙基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺(32.0mg，产率 42.2％)。
MS m/z(ESI)：716.0[M+H]+.
第二步：N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -4-基)苯甲基)(乙基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺
Figure GPA0000268860080000373
以N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(乙基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺为起始原料，参照实施例1第八步得到N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(乙基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺。
MS m/z(ESI)：562.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.01(s，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.34(dd，J ＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.02-6.90(m，2H)， 6.84-6.80(m，2H)，6.42(t，J＝2.0Hz，1H)，4.78(d，J＝14.4Hz，1H)，4.70(d，J＝ 14.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.18(q，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.63(m，1H)，1.48-1.45(t，J＝ 7.6Hz，3H)，1.28-1.24(m，2H)，1.02-0.98(m，2H).
实施例3
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((N-甲基乙基磺亚胺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000381
第一步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((N-甲基乙基磺亚胺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000382
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(100mg，0.16mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(121mg，0.82mmol)，二氯甲烷(5mL)置反应瓶中，室温下搅拌15分钟后，加入碳酸钠(104mg，0.98mmol)，室温反应过夜。停止反应，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((N-甲基乙基磺亚胺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(32.0mg，产率 42.2％)。
MS m/z(ESI)：626.0[M+H]+.
第二步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((N-甲基乙基磺亚胺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000383
以4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((N-甲基乙基磺亚胺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，参照实施例1第八步水解得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((N-甲基乙基磺亚胺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：472.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.29 (dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98-6.88(m，2H)， 6.85-6.77(m，2H)，6.44(t，J＝2.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.69(s，3H)，3.03(q，J＝7.6 Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例4
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000391
第一步：(3-氯-4-氟苯基)(甲基)硫烷
Figure GPA0000268860080000392
3-氯-4-氟苯硫醇(1g，6.2mmol)和氢氧化钠(246mg，6.2mmol)溶于甲醇(15ml)和水(1.5ml)，加入碘甲烷(873mg，6.2mmol)，反应在室温搅拌下过夜。反应液蒸干，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥蒸干，得到(3-氯-4-氟苯基)(甲基)硫烷(720mg，产率66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，J＝6.7Hz，2.3Hz，1H)，7.13(m，1H)， 7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，2.47(s，3H)；
第二步：2-氯-1-氟-4-(甲基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯
Figure GPA0000268860080000393
(3-氯-4-氟苯基)(甲基)硫烷(690mg，3.9mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在-30℃下加入间氯过氧苯甲酸(75％w/w，900mg，3.9mmol)的二氯甲烷(3ml) 溶液。反应在-20℃下搅拌2小时，然后碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，二氯甲烷萃取。有机相分离，干燥，蒸干得到2-氯-1-氟-4-(甲基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯(620mg，产率86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(dd，J＝6.7Hz，2.2Hz，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.32(t，J＝8.5Hz，1H)，2.75(s，3H)；
第三步：(3-氯-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000401
2-氯-1-氟-4-(甲基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯(500mg，2.6mmol)和叠氮化钠(338mg，5.2mmol)悬浮于氯仿(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.85ml，15.6mmol)。反应液在45℃下搅拌16小时，然后冷却到室温，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥，蒸干，柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到(3-氯-4- 氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(300mg，产率55％)。
MS m/z(ESI)：208.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(dd，J＝6.7Hz，2.3Hz，1H)，7.90-7.82(m， 1H)，7.25(t，J＝8.5Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.64-2.70(br，1H).
第四步：4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000402
将(3-氯-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(100mg，0.48mmol)，中间体Im(250mg，0.58mmol)和碳酸钾(200mg，1.44mmol)溶于乙醇，甲苯，水(v/v 9∶3∶1，5ml)，然后加入四三苯基膦钯(56mg，48umol)。反应在120℃微波氮气保护下搅拌0.5小时。反应液浓缩，柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到4-(2-氟 -5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7- 酮(80mg，产率35％)。
MS m/z(ESI)：474.0[M+H]+。
第五步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000403
4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(30mg，63.4umol)和2，4-二氟苯酚(20mg，152umol)溶于二甲基亚砜(1.5ml)，然后加入碳酸钾(26mg，190umol)。反应在120℃氮气保护下搅拌16小时，然后冷却到室温。二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。有机相干燥蒸干，粗品反相处层析分离(水∶乙腈＝3∶2)，得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(S- 甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(2.5mg，产率 9％)。
MS m/z(ESI)：430.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.44-10.57(s，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.94-7.88 (m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.15(s，1H)，7.10-7.02(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)， 6.91-6.83(m，2H)，6.40-6.37(m，1H)，3.71(s，3H)，3.20(s，3H)；
实施例5
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000411
第一步：(3-氯-4-氟苯基)(异丙基)硫烷
Figure GPA0000268860080000412
以3-氯-4-氟苯硫醇(900mg，5.55mmol)为反应原料，参考实施例4第一步，用 2-碘丙烷代替碘甲烷，得到化合物(3-氯-4-氟苯基)(异丙基)硫烷(产率66％)。
第二步：2-氯-1-氟-4-(异丙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯
Figure GPA0000268860080000413
以(3-氯-4-氟苯基)(异丙基)硫烷为反应原料，参考实施例4第二步，得到化合物2-氯-1-氟-4-(异丙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯(产率93％)。
第三步：(3-氯-4-氟苯基)(亚氨基)(异丙基)-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000414
2-氯-1-氟-4-(异丙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯(900.mg，4.09mmol)，溶于甲醇(15mL)，室温下加氨基甲酸胺(1.27g，16.36mmol)，醋酸碘苯(3.95g，12.27mmol)，反应在室温下搅拌半个小时，反应完全，将反应液浓缩，用乙酸乙酯(20ml)萃取，然后用水(20mL*2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到化合物(3-氯-4-氟苯基)(亚氨基)(异丙基)-硫烷酮(680 mg，产率72％)。
MS m/z(ESI)：236.06[M+H]+。
第四步：4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000421
以(3-氯-4-氟苯基)(亚氨基)(异丙基)-硫烷酮为反应原料，参考实施例4第四步，得到化合物4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率33％)。
MS m/z(ESI)：502.1[M+H]+。
第五步：4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000422
4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(64.0mg，0.12mmol)，溶于DMF(2mL)中，加入环丙基甲醇(17.2 mg，0.24mmol)，冰浴下加入钠氢(10.0mg，0.24mmol)，0℃下搅拌十分钟，然后 45℃搅拌过夜，将反应用乙酸乙酯(10ml)萃取，然后用水(10mL*2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到化合物4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(23.5mg，产率49％)。
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6Hz，2.5 Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.28(d，J＝2.9Hz，1H)，4.01(d，J＝6.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.45-3.36(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝ 6.8Hz，3H)，1.26-1.11(m，1H)，0.60-0.49(m，2H)，0.37-0.26(m，2H).
实施例6
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000431
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用2，4-二氟苯酚取代环丙基甲醇，参考实施例5第五步，得到化合物4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率39％)。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，7.52(m，1H)，7.42(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.21(t，J＝9.4Hz，2H)，7.08(d，J＝2.9Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.40-4.19(m，1H)，3.76(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例7
4-(2-(环己三烯并氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000432
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环己基甲醇取代环丙基甲醇，参考实施例5第五步，得到化合物4-(2-(环己三烯并氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率35％)。
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.47(s，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.13(s，1H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，6.28(t，J＝2.4 Hz，1H)，4.51-4.37(m，1H)，3.71(s，3H)，3.42-3.30(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)， 1.70-1.57(m，2H)，1.57-1.44(m，2H)，1.43-1.15(m，10H).
实施例8
6-甲基-4-(2-苯氧基-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000441
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，用苯酚取代环丙基甲醇，参考实施例5第五步，得到化合物6-甲基-4-(2-苯氧基-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(7.9mg，产率22％)。
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(br，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J ＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.23-7.11(m，2H)， 7.08-6.93(m，3H)，6.42-6.30(m，1H)，3.68(s，3H)，3.48-3.33(m，1H)，1.40(d，J＝ 6.8Hz，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例9
4-(2-((4，4-二氟环己基)氧代)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000442
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，用4，4-二氟环己基甲醇取代环丙基甲醇，参考实施例5第五步，得到化合物4-(2-((4，4-二氟环己基)氧代)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基) 苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率19％)。
MS m/z(ESI)：464.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(br，1H)，8.17-7.80(m，2H)，7.79-7.67(m， 1H)，7.58-7.45(m，1H)，7.21-6.96(m，1H)，6.30-6.12(m，1H)，4.71-4.57(m，1H)， 3.70(s，3H)，3.61-3.42(m，1H)，1.85-1.70(m，8H)，1.42(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36(d，J ＝6.6Hz，3H).
实施例10
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(S-乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000443
第一步：(3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷
Figure GPA0000268860080000451
3-溴-4-氟苯胺(19g，0.1mol)和铜粉(0.96g，15mmol)溶于1，2-二乙基二硫烷(50ml)，将反应体系加热至80摄氏度。缓慢的滴入亚硝酸异戊酯(15g，0.15 mmol)以保持反应的内部温度不高于90℃。滴加完毕反应在九90℃下搅拌两小时。反应液蒸干，甲苯和稀盐酸加入反应体系，分液，甲苯相分别使用稀盐酸，水和饱和食盐水洗涤，有机相干燥蒸干，残留物通过减压蒸馏，收集蒸汽温度60-70℃的馏分来得到的3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷(15g，淡黄色油状，产率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(dd，J＝6.4Hz，2.0Hz，1H)，7.27-7.23(m， 1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；
第二步：2-溴-1-氟-4-(乙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯
Figure GPA0000268860080000452
以(3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷为反应原料，参考实施例4第二步，得到2-溴-1-氟-4-(乙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯(产率86％)。
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(乙基)-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000453
以2-溴-1-氟-4-(乙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯为反应原料，参考实施例5第三步，得到(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(乙基)-λ6-硫烷酮(收率78％)。
MS m/z(ESI)：265.9/267.9(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000454
(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(乙基)-λ6-硫烷酮(266mg，1mmol)，中间体Im(428 mg，1mmol)和碳酸钾(270mg，2mmol)溶于1，4-二氧六环和水(v/v 9∶1， 10ml)，然后加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(140mg，0.2mmol)。反应在100℃氮气保护下搅拌15小时。反应液浓缩，柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1～0∶1) 得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(160mg，产率30％)。
MS m/z(ESI)：488.1[M+H]+.
第五步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000461
2，4-二氟苯酚(800mg，0.6mmol)溶于1-甲基吡咯烷酮(1.5ml)，将氢化钠(60％inmine oil，25mg，0.6mmol)加入反应体系中，室温下搅拌10分钟之后加入4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(50mg，0.1mmol)。反应体系密封之后置于180摄氏度的微波条件下反应半个小时，然后冷却到室温。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤。有机相干燥蒸干，粗品制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝＝10∶1)，得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(30mg，产率67％)。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz， 2.4Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，6.84-6.93(m，2H)，6.27(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.19(q，J＝8.0Hz，2H)，1.16(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例11
4-(2-(环己三烯并氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000462
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用环己醇取代2，4-二氟苯酚得到4-(2-(环己三烯并氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(产率21％)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.82-7.86(m，2H)，7.23-7.24(m，2H)，7.20(s， 1H)，6.16(d，J＝2.8Hz，1H)，4.47-4.48(m，1H)，3.61(s，3H)，3.24(q，J＝7.2Hz，2H)， 1.79-1.82(m，2H)，1.37-1.52(m，5H)，1.24-1.33(m，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例12
4-(2-((4，4-二氟环己基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000471
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4，4-二氟环己醇取代2，4- 二氟苯酚，得到4-(2-((4，4-二氟环己基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率33％)。
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.86-7.89(m，2H)，7.30(d，J＝9.6Hz，1H)，7.25 (d，J＝2.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.15(d，J＝3.2Hz，1H)，4.69-4.70(m，1H)，3.61(s， 3H)，3.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.84(m，8H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-甲氧基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000472
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用对甲氧基环己醇取代2，4- 二氟苯酚，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-甲氧基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率33％)。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.05(s，1H)，7.84(dd，J＝9.6Hz，2.4Hz， 1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，6.15(dt，J＝2.4，9.6Hz，1H)， 4.56-4.62(m，1H)，4.05(s，1H)，3.56(s，3H)，3.09-3.22(m，5H)，1.93-1.97(m，1H)， 1.58-1.78(m，4H)，1.33-1.45(m，3H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例14
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000481
第一步：(3-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷的制备
Figure GPA0000268860080000482
以3-溴-4-氟苯胺为反应原料，参考实施例10第一步，用二甲基二硫烷取代 1，2-二乙基二硫烷，得到的(3-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷(淡黄色油状物，产率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46-7.38(m，1H)，7.21-7.12(m，1H)，7.08- 6.99(m，1H)，2.46(s，3H)。
第二步：2-溴-1-氟-4-(甲基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯的制备
Figure GPA0000268860080000483
以(3-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷为反应原料，参考实施例4第二步，得到2-溴-1-氟-4-(甲基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯(产率85％)。
MS m/z(ESI)：237.0[M+H]+，238.9[M+2+H]+。
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000484
以2-溴-1-氟-4-(甲基亚硫酰基＜亚磺酰＞)苯为原料，参考实施例5第三步，得到(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(产率90％)。
MS m/z(ESI)：251.9/253.9(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000485
以(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例4第四步得到4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率58％)。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+。
第五步：4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000491
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用环丙基甲醇取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：372.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.33(s，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J ＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.31(t，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)， 6.24(t，J＝2.4Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.91(d，J＝8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.20(s，3H)， 1.24-1.31(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.31-0.24(m，2H).
实施例15
4-(2-(4，4-二氟环己氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000492
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4，4-二氟环己醇取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(4，4-二氟环己氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.08(s，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd，J ＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.30(t，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)， 6.24(t，J＝2.4Hz，1H)，4.62-4.61(m，1H)，3.73(s，3H)，3.20(s，3H)，2.04-1.70(m， 8H).
实施例16
4-(2-(环己氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000501
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用环己醇取代2，4-二氟苯酚，得到标题化合物4-(2-(环己氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.17(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(dd，J ＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.30(t，J＝2.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.28(t，J＝2.2Hz，1H)，4.42-4.41(m，1H)，3.73(s，3H)，3.17(s，3H)，1.90-1.88(m，2H)， 1.61-1.60(m，2H)，1.49-1.48(m，2H)，1.34-1.32(m，4H).
实施例17
N-((4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺的制备
Figure GPA0000268860080000502
以4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，参考实施例2第一步，得到标题化合物N-((4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)环丙磺酰胺。
MS m/z(ESI)：476.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.25(d，J＝2.2 Hz，1H)，3.89(d，J＝6.7Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.37(s，3H)，2.71-2.57(m，1H)，1.24- 1.18(m，4H)，1.15-1.04(m，1H)，1.00-0.90(m，2H)，0.52-0.47(m，2H)，0.23-0.19 (m，2H).
实施例18
4-(2-(3-氨基苯氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000511
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用3-氨基苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(3-氨基苯氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：409.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(s，1H)，8.24(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11(dd， J＝8.9Hz，2.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝2.8Hz，1H)， 7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.50-6.22(m，1H)，4.01(s，3H)，3.59(s，3H).
实施例19
4-(5-((二甲基(羰基)-λ6硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000512
第一步：亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000513
将二甲亚砜(5g，64mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，0℃下加入叠氮化钠(4.4g，68mmol)，滴加浓硫酸(13mL)。反应在35℃下搅拌过夜，将反应液倒入冰水中 (100g)，分出水层，水相旋干，加入乙醇(100mL)打浆30分钟，过滤，滤液旋干，加入二氯甲烷(100mL)打浆30分钟，过滤，滤液旋干得到亚氨基二甲基 -λ6-硫烷酮(5.2g，产率87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09(s，6H)，2.68(brs，1H)。
第二步：2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯的制备
Figure GPA0000268860080000514
将2-溴-1-氟-4硝基苯(2g，9mmol)，苯酚(0.9g，10mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入碳酸铯(3.3g，10mmol)。反应在100℃搅拌过夜，反应完全后，在25℃下加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，再用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，分出乙酸乙酯，减压脱除乙酸乙酯得到2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯(2.7g，产率100％)。
第三步：3-溴-4-苯氧基苯胺的制备
Figure GPA0000268860080000521
将2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯(2.7g，9mmol)溶于乙醇(20mL)、四氢呋喃(20 mL)、水(10mL)，加入铁粉(2.5g，45mmol)、氯化铵(2.4g，45mmol)。升温至75℃，搅拌1.5小时，经硅藻土过滤，滤液脱除溶剂，加入二氯甲烷萃取，分层，干燥，减压脱除二氯甲烷得到3-溴-4-苯氧基苯胺(2.0g，产率83％)。
MS m/z(ESI)：264.0/266.0(50/50)[M+H]+.
第四步：2-溴-4-碘-1-苯氧基苯
Figure GPA0000268860080000522
将3-溴-4-苯氧基苯胺(0.8g，3mmol)溶于乙腈(30mL)、水(5mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(1.8g，10mmol)，在0℃下，滴加亚硝酸钠(0.4g，6mmol) 与碘化钾(1.3g，8mmol)的水溶液(5mL)，在25℃下反应3小时，加入亚硫酸钠饱和溶液(20mL)，蒸除有机溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，乙酸乙酯旋干柱层析得到2-溴-4-碘-1-苯氧基苯(678mg，产率58％)。
第五步：((3-溴-4-苯氧基苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000523
将2-溴-4-碘-1-苯氧基苯(300mg，0.8mmol)，亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮(88mg，0.9mmol)溶于二氧六环(5mL)中，再加入碳酸铯(359mg，1.1mmol)、4，5- 双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(34mg，0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(22 mg，0.02mmol)，氮气置换并保护。在100℃搅拌3小时，加入硅胶旋干柱层析得 ((3-溴-4-苯氧基苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(160mg，产率59％)。
第六步：4-(5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000531
将((3-溴-4-苯氧基苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(160mg，0.5mmol)，中间体Im(262mg，0.6mmol)溶于二氧六环(5mL)与水(1mL)中，加入碳酸钾(137mg，0.6mmol)，[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(40mg，0.05mmol)，氮气置换并保护，在100℃下搅拌3小时，加入硅胶旋干柱层析得4-(5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(100mg，产率38％)。
MS m/z(ESI)：562.1[M+H]+.
第七步4-(5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000532
以4-(5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，参考实施例1第八步水解，得到4-(5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率17％)。
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(br，1H)，7.19-7.26(m，4H)，7.07(s，1H)，6.93-6.95(m，3H)，6.78(d，J＝8Hz，2H)，6.24(s，1H)，3.47(s，3H)，3.23(s，6H)。
实施例20
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二甲基(羰基)-16-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000533
第一步2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯
Figure GPA0000268860080000541
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(5g，22.7mmol)、环丙基甲醇(2g，27.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在0℃下分批加入钠氢(1.2g，29.5mmol)，搅拌2小时。加入水(60mL)，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，减压除去乙酸乙酯得2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯(6g，产率96％)。
第二步3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺
Figure GPA0000268860080000542
以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯为反应原料，参考实施例19第三步，柱层析得3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺(2.7g，产率50％)。
第三步2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯
Figure GPA0000268860080000543
以3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺为反应原料，参考实施例19第四步，柱层析得 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯(266mg，产率61％)。
第四步((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000544
以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯为反应原料，操作参考实施例19第五步，柱层析得((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(产率46％)。
第五步4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000545
以((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮与中间体Im为反应原料，操作参考实施例19第六步，得4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6- 硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：540.1[M+H]+.
第六步4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000551
以4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，操作参考实施例1第八步水解，得4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：386.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(br，1H)，7.26(t，J＝2.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.91-6.95(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，6.15(t，J＝2.4Hz，1H)，3.73(d，J＝6.8，Hz 2H)，3.55(s，3H)，3.16(s，6H)，0.99-1.08(m，1H)，0.39-0.44(m，2H)，0.16-0.20(m， 2H).
实施例21
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((二甲基(羰基)-16-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000552
第一步2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
Figure GPA0000268860080000553
用2，4-二氟苯酚取代苯酚，反应操作参考实施例19第二步，以2，4-二氟苯酚取代苯酚，得2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(产率100％)。
第二步3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺
Figure GPA0000268860080000554
以2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯为反应原料，操作参考实施例19第三步，得3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺(收率100％)。
MS m/z(ESI)：300.0[M+H]+.
第三步2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯
Figure GPA0000268860080000561
以3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺为反应原料，操作参考实施例19第四步，得 2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯。
第四步((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000562
以2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯为反应原料，操作参考实施例19第五步，得((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮。
第五步4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000563
以((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮与中间体Im为反应原料，操作参考实施例19第六步，得4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((二甲基(羰基)λ6- 硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。
MS m/z(ESI)：598.1[M+H]+.
第六步4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000564
以4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((二甲基(羰基)λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，操作参考实施例1第八步水解，得4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ1-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(7mg，产率47％)。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.06(br，1H)，7.21(m，2H)，7.10(s，1H)，7.02(d， J＝6.4Hz，1H)，6.76-6.83(m，3H)，6.66-6.68(m，1H)，6.42(s，1H)，3.63(s，3H)，3.16(s，6H).
实施例22
4-(2-(环己三烯并氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000571
第一步2-溴-1-(环己三烯并氧基)-4-硝基苯
Figure GPA0000268860080000572
以环己醇取代环丙基甲醇，反应操作参考实施例20第二步，以环己醇取代环丙基甲醇，得标题化合物2-溴-1-(环己三烯并氧基)-4-硝基苯。
第二步3-溴-4-(环己三烯并氧基)苯胺
Figure GPA0000268860080000573
以2-溴-1-(环己三烯并氧基)-4-硝基苯为反应原料，操作参考实施例19第三步，得3-溴-4-(环己三烯并氧基)苯胺(产率100％)。
MS m/z(ESI)：270.0/272.0(50/50)[M+H]+.
第三步2-溴-1-(环己三烯并氧基)-4-碘苯
Figure GPA0000268860080000574
以3-溴-4-(环己三烯并氧基)苯胺为反应原料，操作同实施例19第四步，得2- 溴-1-(环己三烯并氧基)-4-碘苯(产率35％)。
第四步((3-溴-4-(环己三烯并氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080000575
以2-溴-1-(环己三烯并氧基)-4-碘苯为反应原料，操作参考实施例19第五步，得((3-溴-4-(环己三烯并氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(产率100％)。
MS m/z(ESI)：346.0/347.0(50/50)[M+H]+第五步4-(2-(环己三烯并氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000581
以((3-溴-4-(环己三烯并氧基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮与中间体Im为反应原料，操作参考实施例19第六步，得4-(2-(环己三烯并氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6- 硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(284mg，产率61％)。
MS m/z(ESI)：568.1[M+H]+.
第六步4-(2-(环己三烯并氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000582
以4-(2-(环己三烯并氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，操作参考实施例1第八步，得4-(2-(环己三烯并氧基)-5-((二甲基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(28％)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(br，1H)，7.26(t，J＝2.4Hz，1H)，7.24 (s，1H)，6.94-6.97(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，6.17(t，J＝2.4Hz，1H)，4.09-4.13(m， 1H)，3.55(s，3H)，3.10(s，6H)，1.72-1.75(m，2H)，1.49-1.59(m，2H)，1.15-1.40(m， 6H).
实施例23
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000583
以实施例10第四步反应的产物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(49mg，0.1mmol)与反式4-甲基环己胺(1.0mL)反应体系密封之后置于150℃的封管条件下反应12小时。冷却到室温。乙酸乙酯(10.0mL)稀释，饱和食盐水洗涤。有机相干燥蒸干，粗品液相制备分离得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(15.4mg，产率36％)。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.78(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.13(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.40(m，1H)，3.23(q，J＝7.4Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.72(s，2H)， 1.36(s，1H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.16-1.03(m，4H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例24
4-(2-(环庚基氨基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000591
以实施例10第四步反应的产物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，用环庚胺代替反式4-甲基环己胺参考实施例23第一步得到4-(2-(环庚基氨基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率19％)。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.69(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.02(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.57-3.50(m，1H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，1.82(s，2H)，1.65- 1.23(m，10H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例25
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000592
以实施例10第四步反应的产物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，用环丙基甲胺代替反式 4-甲基环己胺，参考实施例23第一步得到4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(35mg，产率63％)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.90(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.15(d，J＝2.8Hz， 1H)，3.84(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.16(d，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz， 3H)，1.09-1.06(m，1H)，0.51-0.46(m，2H)，0.23-0.19(m，2H).
实施例26
4-(2-((4，4-二甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000601
以实施例10第四步反应的产物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用4，4二甲基环己胺代替反式 4-甲基环己胺，参考实施例23第一步，得到4-(2-((4，4-二甲基环己基)氨基)-5-(S- 甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率46％)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.78(dd，J＝9.1Hz，2.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.95(d，J＝9.2Hz，1H)，6.02(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.78(q，J＝7.3Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.46-3.32(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz， 3H)，1.27-1.16(m，8H)，0.83(s，3H)，0.75(s，3H).
实施例27
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000602
以实施例10第四步反应的产物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用哌啶代替反式4-甲基环己胺参考实施例23第一步，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率44％)。
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.86(dd，J＝8.6Hz，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(d，J＝2.9 Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.25(q，J＝7.4Hz，2H)，3.05-2.90(m，4H)，1.40-1.31(m，6H)， 1.25(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例28
4-(2-(环辛基氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000611
以实施例14第四步反应的产物4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环辛胺代替反式4-甲基环己胺参考实施例23第一步，得到4-(2-(环辛基氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率18％)。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(d，J＝ 2.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.3Hz，1H)，3.66(s，3H)， 3.61(s，3H)，3.60-3.54(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，1.40-1.54(m，12H).
实施例29
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000612
以实施例14第四步反应的产物4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环丙基甲胺代替反式4- 甲基环己胺参考实施例23第一步，得到4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率33％)。
MS m/z(ESI)：371.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.81(dd，J＝9.0Hz，2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，6.13(s，1H)，6.04(s，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，3H)，3.10(d，J＝5.7Hz，2H)，1.09-0.95(m，1H)，0.41-0.38(m，2H)，0.23-0.12(m，2H).
实施例30
6-甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000621
以实施例14第四步反应的产物4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与反式4-甲基环己胺为原料，参考实施例23第一步，得到6-甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率50％)。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.72(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.02(d，J＝2.8Hz， 1H)，3.59(s，3H)，3.32-3.23(m，1H)，3.03(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.65-1.58(m， 2H)，1.26-1.24(m，1H)，1.08-0.87(m，4H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例31
4-(2-(环庚基氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000622
以实施例14第四步反应的产物4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环庚胺代替反式4-甲基环己胺参考实施例23第一步，得到4-(2-(环庚基氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率50％)。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(d，J＝ 2.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.3Hz，1H)，3.72(s，3H)， 3.70-3.62(m，1H)，3.15(s，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.70-1.46(m，10H).
实施例32
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000631
以实施例5第四步反应的产物4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环丙基甲胺代替反式 4-甲基环己胺，参考实施例23第一步，得到4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率46％)。
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.66(dd，J＝9.1Hz，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.87(d，J＝9.1Hz，1H)，5.93(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.95-3.75(m，1H)，3.50(s，3H)，2.94(d，J＝6.9Hz，2H)，1.29(d，J＝6.7Hz， 3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(dd，J＝12.4，7.4Hz，1H)，0.27(dd，J＝8.0，1.3 Hz，2H)，-0.00(dd，J＝7.6，2.7Hz，2H).
实施例33
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000632
第一步：1，2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷的制备.
Figure GPA0000268860080000633
3L三口瓶中依次加入3-溴-4-氟苯胺(60g，315.6mmol)，乙腈(600mL)，水(600mL)，浓盐酸(300mL)。冰浴冷却至0-5℃，滴加亚硝酸钠(23.4g，316mmol) 的水(300mL)溶液，维持体系温度在0-5℃。反应1小时后加入尿素(3.6g，60 mmol)淬灭多余的亚硝酸钠，搅拌10分钟。1L的三口瓶中依次加入九水硫化钠 (100.8g，420mmol)，硫磺粉(13.2g，420mmol)，NaOH(17.4g，432mmol)，水(300mL)。油浴加热至75℃反应1小时至溶液变澄清。将澄清溶液冷却至室温滴加到上述反应液中，并维持体系温度为0-5℃。滴加完毕后，反应液用乙酸乙酯(1Lx2)萃取，过滤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品1，2-二(3-溴-4-氟苯基) 二硫烷(42g，黄色油状物，产率64％)。
第二步：3-溴-4-氟苯硫醇的制备
Figure GPA0000268860080000641
3L三口瓶中依次加入1，2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(42g，101.9mmol)，甲醇(300mL)，四氢呋喃(1L)，氢氧化钠(10.3g，257.5mmol)的水(300mL) 溶液。室温下分五批加入硼氢化钠(11.1g，293.6mmol)。反应1小时后浓缩，加入氢氧化钠(35g，875.0mmol)的水(300mL)溶液，用甲基叔丁基醚(500mLx2) 洗。水相滴加到盐酸(800mL，3mol/L)中，并维持体系温度为0-5℃。反应液用甲基叔丁基醚(500mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到3-溴-4-氟苯硫醇 (16g，黄色油状物，产率38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)， 7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，1H).
第三步：1，2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷的制备.
Figure GPA0000268860080000642
500mL三口瓶中依次加入3-溴-4-氟苯硫醇(14g，68.0mmol)，乙腈(200mL)。室温下分五批加入碘苯二乙酸(21.9g，68.0mmol)。室温反应1小时后加水 (100mL)淬灭，浓缩，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，无水硫酸钠干燥，柱分离 (石油醚)得到1，2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(14g，黄色油状物，产率100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.63(m，1H)，7.39-7.28(m，1H)，7.13- 7.04(m，1H).
第四步：(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷的制备.
Figure GPA0000268860080000643
250mL三口瓶中依次加入1，2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(8g，19.4mmol)，四氢呋喃(40mL)。氮气保护下于零下70℃滴加环丙基溴化镁(60mL，1M，60mmol)。反应1小时后加饱和NH4Cl(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，无水硫酸钠干燥，柱分离(石油醚)得到(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷(4.3g，黄色油状物，产率51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.65(m，1H)，7.40-7.31(m，2H)，2.35(m，4.3Hz， 1H)，1.13-1.06(m，2H)，0.63-0.56(m，2H).
第五步：2-溴-4-(环丙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)-1-氟苯的制备.
Figure GPA0000268860080000651
以(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷为反应原料，参考实施例4第二步，得到2-溴 -4-(环丙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)-1-氟苯(产率47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.01(dd，J＝6.5，2.1Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.61 (t，J＝8.6Hz，1H)，2.55(m，1H)，1.04-0.90(m，3H)，0.88-0.80(m，1H).
第六步：(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000652
以2-溴-4-(环丙基亚硫酰基＜亚磺酰＞)-1-氟苯为原料，参考实施例5第三步，得到(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(产率100％)。
MS m/z(ESI)：278.0/280.0(50/50)[M+H]+.
第七步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000653
以(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例4第四步得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率47％)
MS m/z(ESI)：500.1[M+H]+
第八步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000654
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与反式-4-甲基环己烷-1-胺为反应原料。参考实施例23第一步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率34％)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)， 1.77-1.69(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.27-1.20(m，1H)，1.15-1.05(m，5H)，0.99- 0.94(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例34
(S)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与(R)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与的制备
Figure GPA0000268860080000661
将4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(30mg)手性制备得到(S)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(13mg)和(R)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(13mg)。
手型制备条件：
柱型 CHIRALPAK IG
柱尺寸 5.0cm I.D.×25cm L
流动相 MeOH/CH<sub>3</sub>CN＝90/10(V/V
流速 60ml/min
检测波长 UV 254nm
柱温 35℃
(S)-构型化合物：tR＝4.832min.MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)， 1.77-1.69(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.27-1.20(m，1H)，1.15-1.05(m，5H)，0.99- 0.94(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H).
(R)-构型化合物：tR＝6.201min.MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(d，J＝2.8Hz， 1H)，3.71(s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)，1.77-1.69 (m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.27-1.20(m，1H)，1.15-1.05(m，5H)，0.99-0.94(m， 1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例35
4-(2-(环庚基氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000671
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环庚胺代替反式4-甲基环己胺参考实施例23第一步，得到4-(2-(环庚基氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率45％)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.68(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，6.02(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.59-2.53(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.59-1.26(m，8H)，1.21 (m，3H)，1.18-1.10(m，1H)，0.99-0.95(m，2H)，0.92-0.73(m，1H).
实施例36
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(甲基(反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000672
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用N-甲基反式4-甲基环己胺代替反式4-甲基环己胺，参考实施例23第一步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(甲基(反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率 47％)。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.83(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.20(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.25-3.15(m，1H)，2.77-2.66(m，4H)，1.58-1.51m，2H)， 1.46-1.37(m，2H)，1.31-1.07(m，6H)，1.02-0.95(m，1H)，0.73(d，J＝4.0Hz， 3H)，0.52-0.43(m，2H).
实施例37
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000681
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环丙基甲基胺代替反式4-甲基环己胺，参考实施例23第一步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((环丙基甲基)氨基) 苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备(产率40％)。
MS m/z(ESI)：397.17[M+H]+.
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.61(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，1.86-1.85(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)， 0.91-0.85(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)，0.27-0.25(m，2H)，0.17-0.15(m，2H).
实施例38
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((4，4-二甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000682
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用4，4-二甲基环己基胺代替反式4- 甲基环己胺，参考实施例23第一步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((4，4-二甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率24％)。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.69(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，6.04(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.36-3.27(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，1.72-1.65(m，2H)，1.37- 1.13(m，7H)，1.11-0.95(m，2H)，0.93-0.88(m，1H)，0.83(s，3H)，0.75(s，3H).
实施例39
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000691
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与2，4-二氟苯酚为原料，参考实施例4第四步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(产率44％)。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.89(dd，J＝15.1， 5.4Hz，2H)，6.28(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，1.28-1.12(m， 1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.91-0.86(m，1H).
实施例40
(S)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮和(R)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000692
将4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(60.0mg)以手性制备得(S)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(24mg)和(S)-4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7- 酮(22mg)。
手型制备条件：
柱型 CHIRALPAK IG
柱尺寸 5.0cm I.D.×25cm L
流动相 EtOH/CH<sub>3</sub>CN＝90/10(V/V)
流速 60ml/min
检测波 UV 254nm
柱温 35℃
(S)-构型化合物：tR＝11.2min.MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.89(dd，J＝15.1， 5.4Hz，2H)，6.28(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，1.28-1.12(m，1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.91-0.86(m，1H).
(R)-构型化合物：tR＝11.6min.MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，2.4Hz， 1H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.89(dd，J＝15.1，5.4Hz， 2H)，6.28(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，1.28-1.12(m，1H)， 1.04-0.98(m，2H)，0.91-0.86(m，1H).
实施例41
4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000701
第一步：2-溴-4-((1-氯环丙基)亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯的制备.
Figure GPA0000268860080000702
25mL单口瓶中依次加入实施例33第五步产物2-溴-4-(环丙基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯(260mg，1.0mmol)，四氯化碳(5mL)。室温下加入N-氯代丁二酰亚胺 (150mg，11mmol)。油浴加热到60℃反应12小时后过滤，滤液浓缩柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到2-溴-4-((1-氯环丙基)亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯(220mg，黄色油状物，产率74％)。
MS m/z(ESI)：296.9/298.9(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.28 (dd，J＝13.0，4.5Hz，1H)，1.67(dd，J＝4.0，2.8Hz，2H)，1.44-1.37(m，1H)，1.28- 1.22(m，1H).
第二步：(3-溴-4-氟苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备.
Figure GPA0000268860080000703
以2-溴-4-((1-氯环丙基)亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯为原料，参考实施例5第三步，得到(3-溴-4-氟苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(产率65％)。
MS m/z(ESI)：311.9/313.9(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.31 (dd，J＝8.6，8.0Hz，1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.55-1.38(m，2H).
第三步：(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备.
Figure GPA0000268860080000711
25mL单口瓶中依次加入(3-溴-4-氟苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(150mg，0.48mmol)，2，4-二氟苯酚(195mg，1.5mmol)，碳酸铯(490mg，1.5mmol)，二甲基亚砜(5mL)。油浴加热到80℃反应6小时后过滤，滤液浓缩柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6- 硫烷酮(150mg，黄色油状物，产率74％)。
MS m/z(ESI)：421.9/423.9(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000712
以(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例4第四步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率43％)。
MS m/z(ESI)：644.1[M+H]+.
第五步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000713
以4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率47％)。
MS m/z(ESI)：490.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8Hz，2.4 Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18-7.01(m，2H)，6.96-6.84(m，2H)，6.30(d，J＝2.9Hz， 1H)，3.61(s，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.45-1.37(m，1H)，1.36-1.29(m，1H).
实施例42
4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000721
第一步：(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000722
氮气保护下，25mL单口瓶中依次加入实施例41第二步产物(3-溴-4-氟苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(100mg，0.32mmol)，反式-4-甲基环己胺(1.0mL)。油浴加热到80℃反应6小时后过滤，滤液浓缩柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(3-溴-4-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(100 mg，黄色油状物，产率77％)。
MS m/z(ESI)：405.0/407(50/50)[M+H]+.
第二步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基 -1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000723
以(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例4第四步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率58％)。
MS m/z(ESI)：627.1[M+H]+.
第三步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000731
以4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基 -1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(52mg，产率76％)。
MS m/z(ESI)：473.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.84(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.17(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.45-3.38(m，1H)，2.07-1.98(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.74 (d，J＝7.7Hz，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.19-1.05(m，4H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例43
4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(环庚基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000732
第一步：(3-溴-4-(环庚基氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000733
以实施例41第二步产物(3-溴-4-氟苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例42第一步得(3-溴-4-(环庚基氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6- 硫烷酮(产率76％)。
MS m/z(ESI)：405.0/407.2(50/50)[M+H]+.
第二步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(环庚基氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000734
以(3-溴-4-(环庚基氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例4第四步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(环庚基氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率65％)。
MS m/z(ESI)：627.1[M+H]+.
第三步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(环庚基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000741
以4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(环庚基氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-(环庚基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -7-酮(52mg，产率76％)。
MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.74(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.05(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.59-3.49(m，1H)，1.92-1.76(m，4H)，1.57-1.23(m，12H).
实施例44
4-(2-(环己基氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000742
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用环己胺替代反式-4-甲基环己胺，参考实施例23第一步，得到4-(2-(环己基氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(11mg，白色固体，产率22％)。
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.67(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，6.04(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.41-3.33(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.62- 1.47(m，3H)，1.37-1.26(m，2H)，1.15-1.08(m，2H)，1.06-0.93(m，4H)，0.89-0.82 (m，1H).
实施例45
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000751
第一步：8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
Figure GPA0000268860080000752
溴化甲基三苯基磷(22.9g，64mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在0℃氮气保护下分批加入叔丁醇钾(7.2g，64mmol)，反应液在0℃搅拌1小时。1，4- 二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(5g，32mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，缓慢滴加入上述反应液中，反应缓慢升至室温，搅拌18小时。反应液用水(100mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚～石油醚/乙酸乙酯：10/1)纯化得到8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.4g，无色液体，产率：69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67(s，2H)，3.96(s，4H)，2.32-2.24(m，4H)，1.75- 1.67(m，4H).
第二步：7，10-二氧杂二螺[2.2.46.23]十二烷的制备
Figure GPA0000268860080000753
8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.4g，22.1mmol)溶于甲苯(7mL)中，在-40℃氮气保护下滴加二乙基锌(55.2mL，55.2mmol)。反应在-40℃下搅拌10分钟，然后缓慢加入二碘甲烷(29.4g，110mmol)，反应液在室温下搅拌 18小时。反应液倒入冰镇的饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚～石油醚/乙酸乙酯：20/1)纯化得到7，10-二氧杂二螺[2.2.46.23]十二烷(2.8g，无色液体，产率：82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(s，4H)，2.32-2.24(m，4H)，1.75-1.67(m，4H)， 0.28(s，4H).
第三步：螺[2.5]辛烷-6-酮的制备
Figure GPA0000268860080000761
7，10-二氧杂二螺[2.2.46.23]十二烷(2.8g，16.7mmol)溶于四氢呋喃(8mL) 和水(8mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。反应在室温下搅拌2小时。反应液用 2M的氢氧化钠水溶液调pH至7。水相用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，低温旋干得到螺[2.5]辛烷-6-酮(1.8g，无色液体，产率： 87％)。
第四步：N-(4-甲氧苄基)螺[2.5]辛烷-6-胺的制备
Figure GPA0000268860080000762
螺[2.5]辛烷-6-酮(0.2g，1.6mmol)和(4-甲氧苯基)甲胺(0.24g，1.8mmol) 溶于1，2二氯乙烷(10mL)，在0℃氮气保护下加入乙酸(125mg，2.1mmol)。反应在0℃下搅拌十分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(11g，5.3mmol)。反应在室温下搅拌18小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚～石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到N-(4-甲氧苄基)螺[2.5]辛烷-6- 胺(220mg，无色液体，产率：56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝7.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)， 3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，2.60-2.52(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)， 1.40-1.29(m，2H)，1.00-0.92(m，2H)，0.30-0.25(m，2H)，0.23-0.16(m，2H).
第五步：螺[2.5]辛烷-6-胺的制备
Figure GPA0000268860080000763
N-(4-甲氧苄基)螺[2.5]辛烷-6-胺(11g，4.5mmol)和钯碳(500mg)溶于甲醇(20mL)，在室温氢气球下搅拌18小时。反应液过滤，滤饼用甲醇(10mLx5) 洗，有机相旋干得到螺[2.5]辛烷-6-胺(450mg g，无色液体，产率：80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.79-2.68(m，1H)，2.09(brs，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.35-1.23(m，2H)，0.96-0.89(m，2H)，0.34-0.24(m，2H)， 0.24-0.16(m，2H).
第六步：(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000764
(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(110mg，0.4mmol)，螺[2.5]辛烷-6-胺(148mg，1.2mmol)和碳酸铯(325mg，1mmol)溶于二甲亚砜(10mL)，反应在80℃下搅拌18小时。反应液加水(50mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×2) 萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：20/1～石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基) 苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(100mg，无色固体，产率：65％)。
MS m/z(ESI)：383.0/385.0(50/50)[M+H]+.
第七步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000771
(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(50mg，0.13 mmol)，6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(112mg，0.26mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(19mg，0.026mmol)和碳酸钾(45mg，0.33mmol)溶于1，4-二氧六环/水 (5/1，2mL)，氮气置换并保护，反应在90℃下搅拌2小时。反应液加水(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用制备硅胶板分离(乙酸乙酯)，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基) 苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(30mg，棕色胶体，产率：38％)。
MS m/z(ESI)：605.2[M+H]+
第八步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000772
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(30mg，0.05mmol)溶于乙醇(5mL)，加入 2M氢氧化钠水溶液(5mL)，反应在30℃下搅拌0.5小时。反应液浓缩，旋干后用高效液相色谱柱分离，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(6mg，白色固体，产率：27％)。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.78(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.15(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.56-3.48(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.00-1.88(m，2H)， 1.79-1.67(m，2H)，1.36-1.24(m，4H)，1.12-1.03(m，2H)，1.00-0.94(m，2H)，0.32 -0.24(m，2H)，0.21-0.13(m，2H).
实施例46
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000781
第一步：(3-溴-4-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000782
以(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例42第一步得(3-溴-4-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(产率50％)。
MS m/z(ESI)：386.9[M+H]+，388.9[M+2+H]+.
第二步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000783
以(3-溴-4-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，参考实施例4第四步得4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率65％)。
MS m/z(ESI)：609.1[M+H]+.
第三步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000791
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，4-二氟苯基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7- 酮(产率65％)。
MS m/z(ESI)：455.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz， 1H)，6.74(m，1H)，6.17(d，J＝2.8Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.63-2.59(m，1H)，1.17-1.12 (m，1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.88(m，1H).
实施例47
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000792
第一步 N-苯甲基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺的制备
Figure GPA0000268860080000793
将4-(三氟甲基)环己烷-1-酮(9.7g，58.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入苄胺(6.3g，58.4mmol)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.6g，64.2mmol)，在25℃搅拌16小时，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取，分出乙酸乙酯旋干，过柱纯化得到N-苯甲基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(10g)。
MS m/z(ESI)：258.1M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.28-7.35(m，4H)，3.66(s，2H)，2.73-2.75(m， 1H)，2.19-2.22(m，1H)，1.95(br，1H)，1.65-1.78(m，4H)，1.38-1.54(m，4H)；
第二步 反-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺的制备
Figure GPA0000268860080000801
将N-苯甲基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(5.0g，19.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)与乙醇(50mL)中，加入钯炭(0.65g)，氢气置换并保护，在25℃搅拌16小时，硅藻土过滤，旋干，过柱纯化得到反-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(2g).
MS m/z(ESI)：168.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.06-3.09(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)， 1.67-1.78(m，2H)，1.45-1.57(m，6H)；
第三步 (3-溴-4-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000802
将实施例33第六步产物(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(140mg，0.5mmol)与反-4-(三氟甲基)环己胺-1-甲胺(1.0g)，在150℃下3小时后，柱层析得到(3-溴-4-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮 (0.12g，收率56.6％)。
MS m/z(ESI)：425.0/427.0(50/50)[M+H]+.
第四步 4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000803
将(3-溴-4-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮替代实施例45第六步产物(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6- 硫烷酮，参考实施例45第七步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率48.6％)。
MS m/z(ESI)：647.1[M+H]+.
第五步 4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000811
将4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，参考实施例45第八步得到 4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，收率86.6％)。
MS m/z(ESI)：493.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.17(br，1H)，7.67(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)， 7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(t，J＝2.0Hz，1H)， 4.75(d，J＝6.4Hz，1H)，3.78(s，1H)，3.55(s，3H)，2.61-2.55(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)， 1.64-1.54(m，4H)，1.28-1.14(m，2H)，1.10-1.00(m，2H)，0.94-0.82(m，2H).
实施例48
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000812
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例4第四步，用4-三氟甲氧基苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率44％)。
MS m/z(ESI)：504.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.34(d，J＝2.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.21(dd，J＝8.5Hz，4.3Hz，3H)，7.04- 6.98(m，2H)，6.35(d，J＝2.9Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.83-2.70(m，1H)，1.21-1.07(m， 2H)，1.07-0.96(m，1H)，0.95-0.85(m，1H).
实施例49
6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000813
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例4第五步，用4-三氟甲氧基苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到标题化合物6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基) 苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率43％)。
MS m/z(ESI)：478.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.7Hz，2.5 Hz，1H)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.24(t，J＝8.6Hz，3H)，7.06-6.99(m， 2H)，6.38(d，J＝2.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.24(s，3H).
实施例50
6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000821
第一步：(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000822
以(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(100mg，0.4mmol)为反应原料，参考实施例47第六步，得到化合物(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(40mg，产率28％)。
MS m/z(ESI)：357.0/359.0(50/50)[M+H]+.第二步：6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7- 酮的制备
Figure GPA0000268860080000823
以(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(40mg，0.11 mmol)为反应原料，参考实施例45第七步，得到化合物6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(40mg，产率63％)。
MS m/z(ESI)：579.2[M+H]+
第三步：6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000831
6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(40mg，0.07mmol)溶于叔丁醇(5mL) 和水(1mL)，加入氢氧化钾(39mg，0.7mmol)，反应在60℃下搅拌18小时。。反应液加水(10mL)，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后用高效液相色谱柱分离，得到6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(螺 [2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(2.2mg，白色固体，产率：7.6％)。
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.83(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.14(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.57-3.46(m，1H)，3.13(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.98-1.90(m， 2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.64-1.57(m，1H)，1.01-0.93(m，2H)，0.34-0.26(m，2H)，0.20 -0.15(m，2H).
实施例51
6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(((R)-1-苯基乙基)氨基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000832
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例23第一步，用R-苯乙胺取代反-4-甲基环己胺，得到6-甲基-4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-(((R)-1-苯基乙基)氨基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率25％)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.28-7.36(m，5H)，7.31(t，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s， 1H)，6.24(t，J＝2.4Hz，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.73(s，3H)，3.20(s，3H)，1.41(d，J＝ 2.4Hz，3H).
实施例52
4-(2-(环己基氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000841
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例23第一步，用环己胺取代反-4-甲基环己胺，得到4-(2-(环己基氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率33％)。
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(d，J＝ 2.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.3Hz，1H)，3.66(s，3H)， 3.61(s，3H)，2.60-2.41(m，1H)，1.56-1.42(m，10H).
实施例53
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(吡啶-2-氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000842
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用2-氨基吡啶取代2，4-二甲基苯酚，参考实施例10第五步，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(白色固体，产率38％)。
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝4.0Hz，1H)， 7.84-7.74(m，2H)，7.50-7.42(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.79-6.73(m，1H)，6.69(d， J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝2.8Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.18(q，J＝7.4Hz，2H)，1.17(t， J＝7.4Hz，3H).
实施例54
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(吡啶-2-羟基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000851
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用2-羟基吡啶取代2，4-二甲基苯酚，参考实施例10第五步，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(吡啶-2-羟基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(白色固体，产率3％)。
MS m/z(ESI)：409.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.11-8.00(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d， J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.40(d，J＝9.2Hz，1H)， 6.16-6.11(m，2H)，3.48(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例55
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000852
第一步：4-溴-7-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure GPA0000268860080000853
5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(15g，64.3mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，在-78℃氮气保护下慢慢滴加异烯丙基溴化镁(385mL，192.9mmol，0.5M)。反应液在-78℃搅拌3小时，反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，溶液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相干燥旋干，柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4-溴-7-甲氧基-2- 甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(5.5g，黄色油状物，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.06(s，3H)， 2.48(s，3H).
第二步：4-溴-7-甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure GPA0000268860080000861
4-溴-7-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2.6g，11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在0℃氮气保护下分批加入氢化钠(640mL，16mmol)。反应在室温下搅拌15分钟，然后在0℃氮气保护下分批加入对甲基本磺酰氯(3.04 g，16mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(20mL) 淬灭，溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相干燥旋干，柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到4-溴-7- 甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.6g，黄色固体，37.5％)。
MS m/z(ESI)：394.9/397.0(50/50)[M+H]+.
第三步：4-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000862
4-溴-7-甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.6g，4.1mmol)二氧六环(20mL)中，在室温下加入盐酸(20mL，4M)。反应在40℃下搅拌16 小时。反应液浓缩，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相干燥旋干，柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到 4-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.4g，白色固体， 90.7％)。
MS m/z(ESI)：380.9/382.9(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.14(s，1H)，6.34(d，J＝0.9Hz，1H)，2.79(d，J＝0.7Hz，3H)，2.41(s，3H).
第四步：4-溴-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000863
4-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.4g，3.7mmol) 溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在0℃氮气保护下分批加入氢化钠(180mL，4.5mmol，60％)。反应在室温下搅拌15分钟，然后在0℃氮气保护下分批加入碘甲烷(620mg，4.5mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20 mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相干燥旋干，柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1) 得到4-溴-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.4g，黄色固体，96.5％)。
MS m/z(ESI)：394.9/397.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.18(s，1H)，6.26(d，J＝0.9Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.76(d，J＝0.8Hz，3H)，2.41(s， 3H).
第五步：2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮.
Figure GPA0000268860080000871
4-溴-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.4g，3.5 mmol)，频哪醇硼酸酯(1.8g，7.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(84mg，0.091 mmol)，乙酸钾(877mg，8.75mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(166mg， 0.35mmol)溶于二氧六环(30mL)中，在90℃氮气保护下搅拌2小时。反应液过滤，溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相干燥旋干，柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(1.4g，黄色油状物，89％)。
MS m/z(ESI)：443.2[M+H]+。
第六步：(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备.
Figure GPA0000268860080000872
实施例33第六步产物(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(500mg，1.75mmol)与反式-4-甲基环己烷胺(5.0mL)置25mL三口瓶中，氮气保护下油浴加热到90℃，反应5小时后冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，经饱和氯化铵水溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后经柱层析纯化 (石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(3-溴-4-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(500mg，黄色油状物，产率75％)。
MS m/z(ESI)：370.9/372.9(50/50)[M+H]+.
第七步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000881
(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮与2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例4第四步得4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率62％)。
MS m/z(ESI)：607.1[M+H]+.
第八步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000882
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(产率35％)。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.65(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.57(s，3H)，3.26(d，J＝ 3.9Hz，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.29(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)， 1.23-1.20(m，2H)，1.16-1.09(m，1H)，1.04-0.93(m，5H)，0.85-0.83(m，1H)，0.81 (d，J＝6.5Hz，3H).
实施例56
4-(5-((S)-环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮和4-(5-((R)-环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基) 氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000891
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，经拆分得4-(5-((S)-环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率40％)和4-(5-((R)-环丙磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率40％)。
手型制备条件：
柱型 CHIRALPAK IG
柱尺寸 2.5cm I.D.×25cm L
流动相 MeOH＝100％
流速 30.0ml/min
检测波 UV 254nm
柱温 35℃
(S)-构型化合物：MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.65(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.57(s，3H)，3.26(d，J＝ 3.6Hz，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.29(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)， 1.23-1.20(m，2H)，1.16-1.09(m，1H)，1.04-0.93(m，5H)，0.85-0.83(m，1H)，0.81 (d，J＝6.5Hz，3H).
tR＝7.054min(色谱柱：CHIRALPAK IG 0.46×15cm；流动相：100％MeOH；柱温：35℃；流速：1.0ml/min)
(R)-构型化合物：MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.65(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.57(s，3H)，3.26(d，J＝ 3.9Hz，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.29(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)， 1.23-1.20(m，2H)，1.16-1.09(m，1H)，1.04-0.93(m，5H)，0.85-0.83(m，1H)，0.81 (d，J＝6.5Hz，3H).
tR＝9.953min(色谱柱：CHIRALPAK IG 0.46×15cm；流动相：100％MeOH，柱温：35℃；流速：1.0ml/min)
实施例57
2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000901
第一步：(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(甲基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000902
以实施例14第三步产物(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮与反式-4-甲基环己胺为起始原料，参考实施例57的第六步反应条件，得到(3-溴-4-((反式--4- 甲基环己基)氨基)苯基)(甲基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(产率92％)。
MS m/z(ESI)：345.1/347.1(50/50)[M+H]+.
第二步：2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000903
以(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(甲基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮代替(3- 溴-4-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮，与2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮反应，参考实施例55第七步，得2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率63％)。
MS m/z(ESI)：581.2[M+H]+。
第三步：2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000904
以2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得2，6- 二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率80％)。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz， 1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.71(s，3H)，3.51(s，3H)，3.29 -3.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.69-1.61(m， 2H)，1.17-1.10(m，4H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例58
2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-((S)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮和2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-((R) -S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000911
将2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(98mg)以手性制备得2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-((S)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(48mg，收率49％)和2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-((R)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(43mg，收率44％)。
手型制备条件：
柱型 CHIRALPAK IG
柱尺寸 2.5cm I.D.×25cm L
流动相 MeOH/CH<sub>3</sub>CN＝100％
流速 30.0ml/min
检测波 UV 254nm
柱温 35℃
(S)-构型化合物：MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz， 1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.71(s，3H)，3.51(s，3H)，3.29 -3.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.69-1.61(m， 2H)，1.17-1.10(m，4H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H).
tR＝6.803min(色谱柱：CHIRALPAK IG 0.46×15cm；流动相：100％MeOH；柱温：35℃；流速：1.0ml/min)
(R)-构型化合物：MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz， 1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.71(s，3H)，3.51(s，3H)，3.29 -3.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.69-1.61(m， 2H)，1.17-1.10(m，4H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H).
tR＝9.284min(色谱柱：CHIRALPAK IG 0.46×15cm；流动相：100％MeOH；柱温： 35℃；流速：1.0ml/min).
实施例59
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000921
第一步：(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基))(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000922
以实施例33第六步产物(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为起始原料，参考实施例4第五步反应，得到(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基))(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(收率76.8％).
MS m/z(ESI)：388.0/390.0(50/50)[M+H]+.第二步：2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000923
(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基))(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮与2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮反应，参考实施例55第七步，得到2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基) 氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮， (产率56.8％)。
MS m/z(ESI)：624.14[M+H]+.
第三步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000931
以2，6-二甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氨基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为起始原料，参考实施例1第八步得4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率76.2％)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(br，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80 (dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)， 6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(s，1H)，4.22(s，1H)，3.56(s，3H)，2.73-2.69(m，1H)，2.30 (s，3H)，1.15-1.07(m，1H)，1.00-0.85(m，3H).
实施例60
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000932
第一步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000933
以(3-溴-4-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(50mg，0.13mmol)与2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮反应为反应原料，参考实施例45第七步，得到化合物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(60mg，产率75％)。
MS m/z(ESI)：619.3[M+H]+
第二步：4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000941
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例50第三步，得到化合物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)苯基)-2，6-二甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(白色固体，产率19％)
MS m/z(ESI)：465.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.77(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，5.86(s，1H)，3.69(s，3H)，3.57-3.46 (m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.40(s，3H)，1.96-1.89(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)， 1.34-1.21(m，4H)，1.08-0.93(m，4H)，0.33-0.24(m，2H)，0.21-0.14(m，2H).
实施例61
4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000942
第一步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6- 二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000943
以(3-溴-4-((反式--4-甲基环己基)氨基)苯基)(1-氯环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮与 2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮反应为原料，参考实施例4第四步得4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率32％)。
MS m/z(ESI)：641.1[M+H]+.
第二步：4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6- 二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000951
以-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得 4-(5-(1-氯环丙烷-1-磺亚胺酰基)-2-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2，6-二甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率25％)。
MS m/z(ESI)：487.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.72(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，3.58(s，3H)，3.33-3.26(m， 1H)，2.30(s，3H)，1.97-1.89(m，2H)，1.82-1.76(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.30-1.16 (m，5H)，1.08-0.95(m，3H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例62
4-(5-(2-氯丙烷-2-基磺亚胺酰基)-2-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000952
第一步：2-溴-4-((2-氯丙烷-2-基)亚硫酰基)-1-氟苯的制备
Figure GPA0000268860080000953
以2-溴-1-氟-4-(异丙基亚硫酰基)苯(50mg，0.19mmol)为反应原料，参考实施例41第一步，得到化合物2-溴-4-((2-氯丙烷-2-基)亚硫酰基)-1-氟苯(40mg，无色胶体，产率71％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.20 (t，J＝8.2Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.48(s，3H).
第二步：(3-溴-4-氟苯基)(2-氯丙烷-2-基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000961
以2-溴-4-((2-氯丙烷-2-基)亚硫酰基)-1-氟苯(200mg，0.67mmol)为反应原料，参考实施例5第三步，得到化合物(3-溴-4-氟苯基)(2-氯丙烷-2-基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(150mg，黄色固体，产率71％)
MS m/z(ESI)：313.9/315.9(50/50)[M+H]+.
第三步：4-(5-(2-氯丙烷-2-基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000962
以(3-溴-4-氟苯基)(2-氯丙烷-2-基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(150mg，0.49mmol)为反应原料，参考实施例45第七步，得到化合物4-(5-(2-氯丙烷-2-基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(170mg，无色胶体，产率66％)
MS m/z(ESI)：536.0[M+H]+
第四步：4-(5-(2-氯丙烷-2-基磺亚胺酰基)-2-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080000963
以4-(5-(2-氯丙烷-2-基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(60mg，0.11mmol)为反应原料，参考实施例23第一步，得到化合物4-(5-(2-氯丙烷-2-基磺亚胺酰基)-2-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(7.6mg，白色固体，产率13％)
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.87(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，1H)，6.14(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.44-3.40(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.89(s，3H)，1.86(s， 3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.37-1.32(m，1H)，1.16-1.07(m，4H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例63
乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-6，7- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯
Figure GPA0000268860080000971
第一步：乙基4-溴-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure GPA0000268860080000972
将4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(3.8g，10mmol)溶于200毫升四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷却至-78度，1M浓度二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(15ML，15mmol)缓慢滴入反应体系，反应内温保持在-70 度以下。滴加完毕之后，反应升温至-50度搅拌1小时。氯甲酸乙酯(1.63g，15mmol) 的四氢呋喃溶液(10毫升)缓慢滴入反应体系，滴加完毕后在同样温度继续反应 2小时。饱和氯化铵溶液淬灭反应，升温至室温，乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液旋干，剩余物使用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到乙基4-溴-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰 -6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(2.6g，57％)。
MS m/z(ESI)：453.0/455.0(50/50)[M+H]+；
第二步：乙基6-甲基-7-羰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰 -6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure GPA0000268860080000973
氩气气氛下，将乙基4-溴-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-羧酸酯(2.6g，5.7mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼戊环) (2.58g，11.4mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(228mg，0.29mmol)，2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(138mg， 0.29mmol)和乙酸钾(1.7g，17.1mmol)溶于100毫升预先脱气的无水1，4-二氧六环中，反应于80度条件下搅拌过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液旋干，剩余物使用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到乙基6-甲基-7-羰基-4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(1.6g，56％)。
MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+；
第三步：(3-溴-4-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-l6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080000981
25mL的微波管中加入实施例33中第五步的产物(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(1.39g，5mmol)及反式-4-甲基环己烷-1-胺(10mL)。反应体系密封之后置于150摄氏度的油浴下反应12小时，然后冷却到室温。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤。有机相干燥蒸干，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1) 得到(3-溴-4-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-l6-硫烷酮(1.35g，产率72.8％)。
MS m/z(ESI)：371.1/373.1(50/50)[M+H]+第四步：(乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure GPA0000268860080000982
氩气气氛下，将第二步得到的乙基6-甲基-7-羰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(500mg，1mmol)，第三步得到的(3-溴-4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)(环丙基)(亚氨基)-l6-硫烷酮(370mg，1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg，0.05mmol)， 1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(29mg，0.1mmol)和无水磷酸三钾(636mg，3mmol)溶于脱气的20毫升四氢呋喃和5毫升水的混合溶剂中，反应升温至60度搅拌3小时。加乙酸乙酯稀释，分液，水相使用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物使用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到(乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4- 甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-羧酸酯(360mg，54％)。
MS m/z(ESI)：665.2[M+H]+；
第五步：乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure GPA0000268860080000991
将(乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(67mg，0.1mmol)溶于2 毫升乙醇和2毫升60％硫酸混合溶液中，之后反应回流过夜。冰水淬灭反应，PH 值调至中性，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物使用反相制备柱纯化得到乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-羧酸酯(18.5mg，36％)。
MS m/z(ESI)：511.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ：7.68(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)， 3.58(s，3H)，3.28-3.27(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.62-1.60(m， 2H)，1.28-1.19(m，5H)，1.19-1.11(m，1H)，1.02-0.97(m，5H)，0.87-0.79(m，4H).
实施例64
4-(2-((1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080000992
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-((1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率63％)。
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.86-7.81(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.19(s， 1H)，6.16(d，J＝2.8Hz，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.80-3.74(m，4H)，3.61(s，3H)，3.16 (q，J＝7.6Hz，2H)，1.77-1.75(m，4H)，1.50-1.39(m，4H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例65
4-(2-((1H-吲哚-5-基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001001
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用1H-吲哚-5-酚取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-((1H-吲哚-5-基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率25％)。
MS m/z(ESI)：447.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.31-7.26(m，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87-6.84 (m，1H)，6.47-6.45(m，2H)，3.72(s，3H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz， 3H)。
实施例66
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((4，4-二甲基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001002
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用4，4-二甲基环己醇取代环丙基甲醇，参考实施例5第五步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((4，4-二甲基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(45％)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δδ12.24(s，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96-7.93 (dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝2.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.38(t，J＝2.4Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.82(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)， 1.82-1.76(m，4H)，1.68-1.50(m，4H)，1.38-1.25(m，4H)，0.90(s，3H)，0.80(s，3H).
实施例67
2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001011
第一步 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯的制备
Figure GPA0000268860080001012
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(5g，22.7mmol)、环丙基甲醇(2g，27.3mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，在0℃下分批加入钠氢(1.2g，29.5mmol)，4小时后，加入冰水(30mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取，分出乙酸乙酯，抽干得到2- 溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯(6.2g)，直接用作下一步。
第二步 3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺的制备
Figure GPA0000268860080001013
将2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯(6.2g，22.7mmol)溶于乙醇(50mL)、四氢呋喃(50mL)与水(20mL)的混合溶剂中，加入铁粉(6.4g，113.7mmol)、氯化铵(6.1g，113.7mmol)，回流4小时，柱层析纯化得到3-溴-4-(环丙基甲氧基) 苯胺(2.7g)。
第三步 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯的制备
Figure GPA0000268860080001014
将3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯胺(2.1g，8.8mmol)悬浮于乙腈(50mL)与水 (50mL)中，加入对甲苯磺酸(5.0g，26.4mmol)，在0℃下滴加亚硝酸钠(1.2 g，17.6mmol)加入碘化钾(3.7g，22.0mmol)，柱层析得到2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯(1g)。
第四步 S-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙硫酸酯的制备
Figure GPA0000268860080001015
将2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯(1g，2.8mmol)、硫代乙酸钾(0.5g，4.2mmol)、碘化亚铜(54mg，0.28mmol)、1，10-菲啰啉(102mg，0.6mmol)至甲苯中(30mL)，氮气保护，在100℃下搅拌3小时，柱层析得到S-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙硫酸酯(0.87g)。
第五步 2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)硫代)乙酰腈的制备
Figure GPA0000268860080001021
将S-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙硫酸酯(0.87g，2.9mmol)溶于乙醇(10 mL)与水(2mL)，加入氢氧化钠(143mg，3.6mmol)、溴乙腈(429mg，3.6mmol)，在25℃下搅拌2小时，柱层析纯化得到2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)硫代)乙酰腈(1g)。
第六步 2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈的制备
Figure GPA0000268860080001022
反应操作同实施例4第二步，得到2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈(收率86.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.72(d，J＝15.6Hz，1H)， 3.64(d，J＝15.6Hz，1H)，1.29-1.24(m，1H)，0.65-0.60(m，2H)，0.39-0.35(m，2H).
第七步 2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000268860080001023
将2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈(535mg，1.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入碳酸铯(1.7g，5.2mmol)、碘甲烷(0.73g， 5.2mmol)，在25℃搅拌3小时，柱层析纯化得到得到2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基) 苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈(387mg，收率66.8％)。
第八步 2-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000268860080001024
以2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈为起始原料，反应操作同实施例4第三步，得到2-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(收率56.3％)。
MS m/z(ESI)：357.0/359.0(50/50)[M+H]+.
第九步 2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000268860080001031
以2-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈与中间体Im为反应原料，操作参考实施例4第四步，得到2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(收率36.8％)。
MS m/z(ESI)：579.1[M+H]+.
第十步 2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000268860080001032
将2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(100mg，0.173mmol)溶于乙醇(2mL) 中，加入乙醇钠(38mg，0.52mmol)，在25℃搅拌2小时，柱层析纯化得到2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(30mg，收率40.9％)。
MS m/z(ESI)：425.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.71(br，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(d，J＝2Hz， 1H)，3.95(d，J＝6.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.76(s，3H)，1.69(s，3H)，0.91-0.86(m，1H)， 0.60-0.55(m，2H)，0.31-0.27(m，2H).
实施例68
2-(4-((环丙基甲基)氨基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001033
第一步：2-((3-溴-4-氟苯基)硫代)乙酰腈的制备
Figure GPA0000268860080001041
将3-溴-4-氟苯硫醇(1g，4.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碳酸钾(2g，14.5mmol)、碘化钠(72mg，0.48mmol)、溴乙腈(1.74g，14.5mmol)，在25℃搅拌3小时，加入水(40mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取，分出有机层旋干，得到2-((3-溴-4-氟苯基)硫代)乙酰腈(0.82g，收率69.8％)。
第二步：2-((3-溴-4-氟苯基)硫代)乙酰腈的制备
Figure GPA0000268860080001042
2-((3-溴-4-氟苯基)硫代)乙酰腈(0.82g，3.35mmol溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下滴加间氯过氧苯甲酸(0.88mg，5.1mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，在0℃下搅拌0.5小时，加入亚硫酸钠搅拌5分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，分出有机层柱层析得柱层析得到2-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈(0.84g，收率96.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(dd，J＝2Hz，6Hz，1H)，7.69-7.73(m，1H)， 7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，3.68-3.82(m，2H)；
第三步：2-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈的制备(A373-131)
Figure GPA0000268860080001043
以2-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈为起始原料，实施例68第七步，得到2-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈(收率76.2％)。
第四步：2-(3-溴-4-氟苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000268860080001044
以2-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈为起始原料，参考实施例1第六步，得到2-(3-溴-4-氟苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(收率：67.3％)。
MS m/z(ESI)：304.9/306.9(50/50)[M+H]+.
第五步：2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000268860080001045
以2-(3-溴-4-氟苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈与中间体Im为反应原料，参考实施例10第四步，得到2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(收率：37.4％)。
MS m/z(ESI)：527.1[M+H]+。
第六步：2-(4-((环丙基甲基)氨基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈的制备(A373-147)
Figure GPA0000268860080001051
以2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈为起始原料，用环丙基甲胺代替反-4-甲基环己烷胺，参考实施例23第一步，得到2-(4-((环丙基甲基)氨基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢 -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(收率：27.6％)。
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(b r，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.04(s，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.64(s，1H)， 3.72(s，3H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.00-0.94(m，1H)， 0.49-0.46(m，2H)，0.17-0.14(m，2H)；
实施例69
2-甲基-2-(3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基磺亚胺酰基)丙腈392-053
Figure GPA0000268860080001052
以2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈与反式-4-甲基环己烷氨为原料，参考实施例23第一步，得到标题化合物2-甲基-2-(3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基磺亚胺酰基)丙腈(产率18％)。
MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.88(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)， 1.69(s，3H)，1.67(s，3H)，1.26-1.24(m，1H)，1.08-0.87(m，4H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例70
1-(4-((环丙基甲基)氨基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001061
第一步：1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001062
将2-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈(1.0g，3.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入碳酸铯、1，2-二溴乙烷，在70℃搅拌5小时，柱层析纯化得到1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈(930mg，产率84％)。
第二步：1-(3-溴-4-氟苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001063
以1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈为原料，参考参考实施例1第六步，得1-(3-溴-4-氟苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率92％)。
MS m/z(ESI)：302.9/304.9(50/50)[M+H]+.
第三步：1-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001064
以1-(3-溴-4-氟苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈与中间体Im为原料，参考实施例10第四步，得1-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率65％)。
MS m/z(ESI)：525.1[M+H]+。
第四步：1-(4-((环丙基甲基)氨基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001071
以1-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，用环丙基甲胺代替反-4-甲基环己烷胺，参考实施例23第一步，得1-(4-((环丙基甲基)氨基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率12％)。
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.67(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，6.02(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H)，1.57(m，3H)，1.46-1.38(m，1H)，0.85 (s，1H)，0.32-0.22(m，2H)，0.00(dd，J＝7.6，2.7Hz，2H).
实施例71
1-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001072
第一步：2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯的制备
Figure GPA0000268860080001073
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(5g，22.7mmol)，2，4-二硝基苯酚(5.9g，45.4mmol) 溶于乙腈(80mL)中，加入碳酸铯(14.8g，45.4mmol)，在60℃搅拌5小时，点板反应完成后，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到2-溴-1-(2，4- 二氟苯氧基)-4-硝基苯(7.5g，100％)。
第二步：3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺的制备
Figure GPA0000268860080001074
将2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(7.5g，22.7mmol)溶于乙醇(100mL) 中，加入铁粉(6.3g，114mmol)，氯化铵(12.3g，227mmol)，在80℃搅拌12 小时，反应完成后，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺(5.6g，82％)。
MS m/z(ESI)：300.0/302.0(50/50)[M+H]+.第三步：2-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基) 硫代)乙酰腈的制备
Figure GPA0000268860080001081
将溴乙腈(8.4g，70mmol)，五水合硫代硫酸钠(17.5g，70mmol)，五水合硫酸铜(750mg，3mmol)，2，2’-联吡啶(468mg，3mmol)溶于甲醇(30毫升)和水 (30毫升)的混合溶剂中，反应升温至70度搅拌两小时。之后，将3-溴-4-(2，4- 二氟苯氧基)苯胺(3g，10mmol)加入，反应体系降至0度，亚硝酸叔丁酯(1.8g， 15mmol)缓慢滴入反应体系，滴毕搅拌十分钟，接着在室温下搅拌半个小时后升温至70度搅拌3小时。反应完成后，过滤，旋去有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2-((3- 溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)硫代)乙酰腈(1.5g，45％)。
MS m/z(ESI)：355.9/357.9(50/50)[M+H]+.
第四步：2-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈的制备
Figure GPA0000268860080001082
以2-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)硫代)乙酰腈为原料，参考实施例1第五步得2-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈(产率92％)。
MS m/z(ESI)：371.9/373.9(50/50)[M+H]+.
第五步：1-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈的制备
Figure GPA0000268860080001083
以2-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈为原料，参考实施例70第一步得1-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈(产率85％)。
MS m/z(ESI)：397.9/399.9(50/50)[M+H]+.
第六步：1-(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈的制备
Figure GPA0000268860080001084
以1-((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第六步得1-(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率81％)。
MS m/z(ESI)：413.0/415.0(50/50)[M+H]+.
第七步：1-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈制备
Figure GPA0000268860080001091
以1-(3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第七步得1-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率88％)。
MS m/z(ESI)：635.1[M+H]+.
第八步：1-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈的制备
Figure GPA0000268860080001092
以1-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第八步得 1-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率73％)。
MS m/z(ESI)：481.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz， 1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.17-7.04(m，2H)，6.97-6.87(m，2H)，6.36(d，J＝2.8Hz，1H)， 3.61(s，3H)，1.82-1.58(m，4H).
实施例72
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-氟苯基)硫代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001101
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，用4-氟苯硫酚取代2，4-二氟苯酚，参考实施例4第五步，得到标题化合物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-氟苯基)硫代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率15％)。
MS m/z(ESI)：442.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz， 2.4Hz，1H)，7.27-7.247(m，2H)，7.12-7.10(m，3H)，6.93-6.84(m，2H)，6.27(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.19(q，J＝8.0Hz，2H)，1.16(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例73
1-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001102
第一步：2-溴-1-((4，4-二氟环己基)氧代)-4-硝基苯
Figure GPA0000268860080001103
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(3.33g，15mmol)，4，4-二氟环己烷-1-醇(2.0g，15mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸铯(9.75g，30mmol)，在60℃搅拌5小时，点板反应完成后，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到2-溴-1-((4，4- 二氟环己基)氧代)-4-硝基苯(4.5g，黄色固体，产率89％)。
第二步：3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯胺
Figure GPA0000268860080001104
将2-溴-1-((4，4-二氟环己基)氧代)-4-硝基苯为起始原料，参考实施例71第二步，得到3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯胺(产率95％)。
MS m/z(ESI)：306.1/308.1(50/50)[M+H]+
第三步：2-溴-1-((4，4-二氟环己基)氧代)-4-碘苯
Figure GPA0000268860080001111
以3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯胺为反应原料，参考实施例67第三步得到2-溴-1-((4，4-二氟环己基)氧代)-4-碘苯(黄色油状物，产率41％)。
第四步：S-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)乙硫酸酯
Figure GPA0000268860080001112
以2-溴-1-((4，4-二氟环己基)氧代)-4-碘苯为起始原料，参考实施例67第四步，得到S-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)乙硫酸酯(黄色油状物，产率75％)。
第五步：2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)硫代)乙酰腈
Figure GPA0000268860080001113
将S-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)乙硫酸酯为起始原料，参考实施例67 第五步，得到2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)硫代)乙酰腈(黄色油状物，产率88％)。
MS m/z(ESI)：362.0/364.0(50/50)[M+H]+.
第六步：2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈
Figure GPA0000268860080001114
以2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)硫代)乙酰腈为原料，参考实施例1第五步得2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈(产率83％)。
MS m/z(ESI)：378.0/380.0(50/50)[M+H]+.
第七步：1-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001115
以2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈为原料，参考实施例70第一步得1-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>) 环丙烷-1-甲腈(产率60％)。
第八步：1-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001121
以1-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第六步得1-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率68％)。
MS m/z(ESI)：419.0/421.0(50/50)[M+H]+.
第九步：1-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001122
以1-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第七步得1-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢 -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率87％)。
MS m/z(ESI)：641.1[M+H]+.
第十步：1-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001123
以1-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第八步得1-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(产率25％)。
MS m/z(ESI)：487.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.01-7.93(m，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25 (d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.24(d，J＝2.9Hz，1H)，4.74-4.71(m，1H)，3.61(s， 3H)，1.91-1.74(m，6H)，1.72-1.48(m，6H).
实施例74
4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001131
第一步：(3-溴-4-氟苯基)(环丁基)硫烷的制备
Figure GPA0000268860080001132
以实施例33中的3-溴-4-氟苯硫酚(1g，5mmol)为原料，在氮气气氛保护下，将其与环丁基溴(810mg，6mmol)和碳酸钾(1.36g，10mmol)在10毫升二甲亚砜中60度下反应过夜。体系用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，残余物使用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到化合物(3-溴-4-氟苯基)(环丁基)硫烷(1.2g，92％)。
1H NMR(400MHz，d-CDCl3)：δ7.47(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)， 7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，3.35-3.47(m，1H)，2.01-1.65(m，6H).
第二步：2-溴-4-(环丁基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯的制备
Figure GPA0000268860080001133
以(3-溴-4-氟苯基)(环丁基)硫烷为反应原料，参考实施例1第五步，得到2-溴 -4-(环丙基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯(产率77％)。
MS m/z(ESI)：277.0/279.0(50/50)[M+H]+
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(环丁基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001134
以2-溴-4-(环丁基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯为原料，参考实施例1第六步，得到(3-溴-4-氟苯基)(环丁基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(产率88％)。
MS m/z(ESI)：292.0/294.0(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001141
以(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮与中间体Im为原料，参考实施例4第四步得到4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率47％)
MS m/z(ESI)：514.1[M+H]+
第五步：4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001142
以4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，4，4-二氟环己醇替代2，4-二氟苯酚，参考实施例10第五步反应条件，得到4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：46.7％)。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.98-7.92(m，2H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.12(d，J＝2.8Hz，1H)，4.51-4.49(m，1H)，3.60 (s，3H)，2.66-2.57(m，1H)，2.45-2.35(m，2H)，2.16-1.87(m，4H)，1.84-1.53(m，8H).实施例75
4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001143
第一步：(3-溴-4-氟苯基)(环戊基)硫烷的制备
Figure GPA0000268860080001144
将2-溴-1-氟-4-碘苯(18.0g，0.06mol)、Cu2O(36.0mg，0.25mmol)和KOH (5.6g，0.10mol)混合于1，4-二氧六环(20ml)中，氮气保护下经注射器向体系内加入环戊硫醇(5.1g，0.05mol)，升温至110℃反应过夜。反应液冷至室温后，加入乙酸乙酯(30ml)，过滤，滤饼以乙酸乙酯(20ml)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干。剩余物经柱层析分离得标题化合物(12.0g，产率72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.49(m，1H)，7.34-7.20(m，1H)，7.09- 6.95(m，1H)，3.52(td，J＝7.2，3.6Hz，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.85-1.56(m，6H).
第二步：2-溴-4-(环戊基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯得制备
Figure GPA0000268860080001151
以(3-溴-4-氟苯基)(环戊基)硫烷为原料，参考实施例4第二步，得标题化合物 2-溴-4-(环戊基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯(产率80％)。
MS m/z(ESI)：291.0/293.0(50/50)[M+H]+。
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(环戊基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001152
以2-溴-4-(环戊基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯为原料，参考实施例4第三步，得到标题化合物(3-溴-4-氟苯基)(环戊基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(产率78％)。
MS m/z(ESI)：306.0/308.0(50/50)[M+H]+.第四步：4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001153
以(3-溴-4-氟苯基)(环戊基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料。参考实施例4第四步，得到标题化合物4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率31％)。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第五步：4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001161
以4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例5第五步，得到标题化合物4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率44％)。
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.02(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.97(d，J＝2.6Hz， 1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.18(m，2H)，6.13(d，J＝2.9Hz，1H)，4.47-4.24 (m，1H)，3.98(d，J＝6.9Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.27-2.10(m，2H)，1.94-1.81(m，2H)， 1.77-1.56(m，4H)，1.12-1.06(m，1H)，0.52-0.34(m，2H)，0.30-0.12(m，2H).
实施例76
4-(2-((4，4-二甲基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001162
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4，4，-二甲基环己醇取代2，4- 二氟苯酚，得到4-(2-((4，4-二甲基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率22％)。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)， 7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32(t，J＝2.8Hz，1H)，6.26-6.08(m，1H)，4.66 -4.64(m，1H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.80-1.78(m，2H)，1.66- 1.38(m，4H)，0.88(s，3H)，0.77(s，3H).
实施例77
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羰基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001171
将化合物4-(2-((1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(400mg，0.85mmol)溶于30毫升甲醇中，在搅拌条件下加入5毫升1M浓度的稀盐酸。反应在室温条件下搅拌过夜。减压条件下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/水分液萃取，有机相经过干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羰基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(320mg，88％)
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.90-7.81(m，2H)，7.36-7.19(m，3H)，6.17-6.16 (m，1H)，4.89-4.87(m，1H)，3.60(s，3H)，3.21(q，J＝7.3Hz，2H)，2.14-1.94(m，5H)， 1.73-1.48(m，3H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例78
4-(2-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001172
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用(2，2-二氟环丙基)甲醇取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率32％)。
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ8.03-7.99(m，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.26-7.24(m，2H)，6.15(t，J＝2.8Hz，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.84 (q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，1.52-1.41(m，1H)，1.30-1.19(m，5H).
实施例79
4-(2-((4，4-二甲基环己基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001181
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4，4-二甲基环己醇取代2，4- 二氟苯酚，得到4-(2-((4，4-二甲基环己基)氧代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：35.5％)。
MS m/z(ESI)：442.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.84-7.79(m，2H)，7.23-7.17(m，3H)，6.15(d，J ＝2.8Hz，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.60(s，3H)，3.15(q，J＝7.6Hz，2H)，1.67-1.65(m， 2H)，1.52-1.51(m，2H)，1.18-1.12(m，5H)，1.07-1.01(m，2H)，0.79(s，3H)，0.65(s， 3H).
实施例80
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001182
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，用对氟苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮(产率60％)。
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9Hz，2.6 Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J＝2.9Hz，1H)，7.28-7.11(m，5H)，6.40(d，J＝2.9Hz， 1H)，4.09(q，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例81
N-(乙基(4-(4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(羰基)-l6-硫烷亚基)氰基酰胺
Figure GPA0000268860080001183
将4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(56.2mg，0.13mmol)溶于5毫升无水乙腈，在室温条件下加入溴乙腈(16mg，0.15mmol)，接着在相同条件下搅拌过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相经过干燥，浓缩，制备TLC板分离(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得到化合物N-(乙基(4-(4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基)(羰基)-l6-硫烷亚基)氰基酰胺(6.0mg，收率10％)。
MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8Hz， 2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.00-7.08(m，5H)，6.30(d，J＝2.8Hz， 1H)，3.61-3.55(m，5H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例82
4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001191
以4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用环丙基甲醇取代用2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：11％)。
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.00(dd，J＝9.2Hz，2.8，1H)，7.95(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，6.14(d，J＝3.2 Hz，1H)，3.97(d，J＝6.8Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.71-1.91(m，7H)，1.12-1.05(m，1H)， 0.47-0.42(m，2H)，0.23-0.19(m，2H).
实施例83
4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001192
以4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮与2，4-二氟苯酚为反应原料，参考实施例10第五步，得到4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：26.6％)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.11(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.41-6.94(m，6H)，6.28(s，1H)，3.65(s，3H)，2.69-1.94(m，7H).
实施例84
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(噁丁环-3-磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001201
第一步：噁丁环-3-基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure GPA0000268860080001202
将噁丁环-3-醇(740mg，10mmol)和碳酸钾(2.7g，20mmol)加入反应瓶中，再加入40毫升无水乙腈作用溶剂。在搅拌的状况下分批加入对甲苯磺酰氯(2.3g， 12mmol)固体，加完后反应升温至70度搅拌过夜。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经过干燥，浓缩，剩余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1) 得到化合物噁丁环-3-基4-甲基苯磺酸酯(1.8g，收率80％)。
1H NMR(400MHz，d-CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)， 5.33-5.27(m，1H)，4.74-4.65(m，4H)，2.46(s，3H).
第二步：3-((3-溴-4-氟苯基)硫代)噁丁环的制备
Figure GPA0000268860080001203
以3-溴-4-氟苯硫酚为原料，参考实施例74第一步，将环丁基溴更换为噁丁环 -3-基4-甲基苯磺酸酯，得到化合物3-((3-溴-4-氟苯基)硫代)噁丁环(90％)。
1H NMR(400MHz，d-CDCl3)：δ7.47(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)， 7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，5.07(t，J＝7.6Hz，1H)，4.62(t，J＝6.4Hz，2H)，4.44-4.37(m， 1H).
第三步：3-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)噁丁环的制备
Figure GPA0000268860080001211
以(3-((3-溴-4-氟苯基)硫代)噁丁环为反应原料，参考实施例1第五步，得到2-溴-4-(环丙基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯(产率73％)。
MS m/z(ESI)：279.0/281.0(50/50)[M+H]+
第四步：(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(噁丁环-3-基)-l6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001212
以2-溴-4-(环丙基亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯为原料，参考实施例1第六步，得到(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(噁丁环-3-基)-I6-硫烷酮(产率75％)。
MS m/z(ESI)：294.0/296.0(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(2-氟-5-(噁丁环-3-磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001213
以(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(噁丁环-3-基)-I6-硫烷酮为原料，参考实施例10第四步得到4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率39％)
MS m/z(ESI)：516.1[M+H]+.
第五步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(噁丁环-3-磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001214
以4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮与4，4-二氟苯酚为原料，参考实施例10第五步得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(噁丁环-3-磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：21.2％)。
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.99(d，J＝4.2Hz，1H)，7.85-7.82(m，1H)， 7.26-7.24(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，6.93-6.92(m，2H)，6.26-6.25(m，1H)，4.86-4.78 (m，3H)，4.70-4.65(m，2H)，3.60(s，3H).
实施例85
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(噁丁环-3-磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001221
以4-(5-(环丁磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(52mg，0.1mmol)为反应原料，参考实施例10第五步，用环丙甲醇(46mg，0.6mmol)取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(噁丁环-3- 磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(4.5mg，10.9％)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.87-7.85(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，6.15(d，J ＝2.8Hz，1H)，4.82-4.77(m，3H)，4.71-4.67(m，2H)，3.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.61(s， 3H)，0.82-0.78(m，1H)，0.43-0.40(m，2H)，0.19-0.17(m，2H)。
实施例86
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001222
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮与环丙基甲醇为原料，参考实施例5第五步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率32.6％)。
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86(dd，J＝11.2Hz，2.4，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，6.17(d，J＝2.8Hz，1H)，3.88(d， J＝6.8Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.63-2.59(m，1H)，1.08-0.85(m，5H)，0.45-0.39(m，2H)， 0.20-0.16(m，2H).
实施例87
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001231
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮与4，4-二氟环己醇为原料，参考实施例5第五步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率28.0％)。
MS m/z(ESI)：462.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ12.05(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd， J＝8.8Hz，2.4，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.29(t，J＝2.4Hz，1H)，6.16 (t，J＝2.4Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.10(s，1H)，3.56(s，3H)，2.70-2.51(m，2H)，1.89-1.70 (m，7H)，1.12-1.07(m，1H)，0.98-0.87(m，3H).
实施例88
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001232
第一步：1-((3-溴-4-氟苯基)硫代)-2-甲基丙烷-2-醇的制备
Figure GPA0000268860080001233
以3-溴-4-氟苯硫酚(1g，5mmol)为原料，参考实施例74第一步，将环丁基溴更换为2，2-二甲基噁丙环(0.72g，10mmol)得到化合物1-((3-溴-4-氟苯基)硫代)-2-甲基丙烷-2-醇(1.18g，90％)。
MS m/z(ESI)：279.0/281.0(50/50)[M+H]+
第二步：1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙烷-2-醇的制备
Figure GPA0000268860080001234
以1-((3-溴-4-氟苯基)硫代)-2-甲基丙烷-2-醇为反应原料，参考实施例1第五步，得到1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙烷-2-醇(产率85％)。
MS m/z(ESI)：295.0/297.0(50/50)[M+H]+
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(2-羟基-2-甲基丙基)(亚氨基)-I6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001241
以1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙烷-2-醇为原料，参考实施例 1第六步，得到(3-溴-4-氟苯基)(2-羟基-2-甲基丙基)(亚氨基)-I6-硫烷酮(产率91％)。
MS m/z(ESI)：310.0/312.0(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001242
以(3-溴-4-氟苯基)(2-羟基-2-甲基丙基)(亚氨基)-I6-硫烷酮为原料，参考实施例 10第四步得到4-(2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率49％)
MS m/z(ESI)：532.1[M+H]+
第五步：4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001243
反应管中加入环丙甲胺(76mg，1mmol)，4-(2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(53mg，0.1 mmol)和2毫升N-甲基吡咯烷酮。反应管密封之后加热到100度反应10小时。之后体系冷却到室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干。粗品液相制备分离得到4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基) 苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(7.9mg，18.5％)。
MS m/z(ESI)：429.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.65(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98(d，J＝2. 8Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，2.02(t，J＝7.2Hz， 1H)，1.29(s，3H)，1.09(s，3H)，0.29-0.24(m，2H)，0.16-0.11(m，2H).
实施例89
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001251
第一步：2-(((3-溴-4-氟苯基)硫代)甲基)-1，3-二噁戊环的制备
Figure GPA0000268860080001252
以3-溴-4-氟苯硫酚(1g，5mmol)为原料，参考实施例74第一步，将环丁基溴更换为2-(溴甲基)-1，3-二噁戊环(1.67g，10mmol)得到化合物2-(((3-溴-4-氟苯基)硫代)甲基)-1，3-二噁戊环(1.4g，95.6％)。
MS m/z(ESI)：293.0/295.0(50/50)[M+H]+.
第二步：((1，3-二噁戊环-2-基)甲基)(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)-I6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001253
将2-(((3-溴-4-氟苯基)硫代)甲基)-1，3-二噁戊环(1.4g，4.8mmol)溶于30毫升甲苯，依次加入氨基甲酸铵(1.46g，19.2mmol)和二乙酸碘苯(4.63g，14.4mmol)。反应于室温调价下搅拌过夜。旋干溶剂，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液旋干，残余物使用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(3-溴-4-氟苯基)(2-羟基-2-甲基丙基)(亚氨基)-I6-硫烷酮(1.16g，75％)。
MS m/z(ESI)：324.0/326(50∶50)[M+H]+.
第三步：4-(5-(S-((1，3-二噁戊环-2-基)甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001261
以(3-溴-4-氟苯基)(2-羟基-2-甲基丙基)(亚氨基)-I6-硫烷酮与中间体Im为原料，参考实施例10第四步得到4-(5-(S-((1，3-二噁戊环-2-基)甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率49％)。
MS m/z(ESI)：546.1[M+H]+
第五步：4-(5-(S-((1，3-二噁戊环-2-基)甲基)磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001262
以4-(5-(S-((1，3-二噁戊环-2-基)甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与4，4-二氟苯酚为起始原料，参考实施例10 第五步反应，得到4-(5-(S-((1，3-二噁戊环-2-基)甲基)磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(26.9％)。
MS m/z(ESI)：502.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ12.1(br，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(dd， J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.31(t，J＝2.8Hz，1H)， 7.18-7.14(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(t，J＝2.4Hz，1H)，5.22(t，J＝4.8Hz， 1H)，4.45(s，1H)，3.81-3.72(m，4H)，3.58(s，3H)，3.54-3.52(m，2H).
实施例90
N-(环丙基(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基)(羰基)-l6-硫烷亚基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure GPA0000268860080001263
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例2第一步，用烯丙酰氯代替环丙基磺酰氯，得到N-(环丙基(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(羰基)-l6-硫烷亚基)丙烯酰基酰胺(产率47％)。
MS m/z(ESI)：510.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.14(br，1H)，8.47(s，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.31(t，J＝2.4Hz，1H)， 7.21-7.16(m，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(t，J＝2.0Hz，1H)，6.18(t，J＝2.4Hz， 1H)，5.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.21-3.14(m，1H)，1.40-1.03(m，4H).
实施例91
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6，7- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000268860080001271
将实施例63第五步得到的(乙基4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4-甲基环己基)氨基)苯基)-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(67mg，1mmol)溶于2毫升35％乙胺的水溶液和2毫升乙醇中，体系加热至30度搅拌过夜。旋去溶液，剩余物使用反相制备得到产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((反-4- 甲基环己基)氨基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(4.5mg，9％)。
MS m/z(ESI)：510.3[M-H]+.
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.67(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝ 2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.59(s，3H)，3.25-3.31 (m，3H)，2.56-2.55(m，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.62-1.60(m，2H)，1.23-1.19(m，3H)， 1.15-1.09(m，4H)，1.01-0.97(m，4H)，0.87-0.79(m，4H).
实施例92
N-((4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(甲基)(羰基)-l6-硫烷亚基)丙烯酰基酰胺
Figure GPA0000268860080001272
将4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(25mg)与三乙胺(8.8mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，冷却至0-5℃加入丙烯酰氯(6.1mg)，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，经制备薄层层析分离得到N-((4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(甲基)(羰基)-l6-硫烷亚基)丙烯酰基酰胺(6.5mg，产率24％)。
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.06(brs，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(dd，J ＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.31(t，J＝2.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.40(dd，J＝17.2Hz，1.9Hz，1H)，6.32-6.22(m，2H)，5.73(dd，J＝10.0Hz，1.9Hz， 1H)，3.94(d，J＝6.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.42(s，3H)，1.20-1.15(m，1H)，0.65-0.48 (m，2H)，0.29-0.25(m，2H).
实施例93
4-(2-((2，4-二氟苯基)硫代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001281
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，用2，4-二氟苯硫酚取代2，4-二氟苯酚，得到标题化合物4-(2-((2，4-二氟苯基)硫代)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率18％)。
MS m/z(ESI)：460.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5Hz，2.2 Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，7.35(s，1H)，7.26(dd，J ＝9.3Hz，7.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.78(q，J＝6.8Hz，2H)， 3.60(s，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例94
6-甲基-4-(2-((顺式-4-甲基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮和6-甲基-4-(2-((反式-4-甲基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001282
以4-(2-氟-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4-甲基环己醇(顺反混合物)取代2，4-二氟苯酚，得到6-甲基-4-(2-((顺式/反式-4-甲基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率22％)和6-甲基-4-(2-((反式/顺式-4-甲基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮(30％)。
94-顺式/反式Cis：MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.95(dd，J＝4.6Hz，2.2Hz，2H)，7.52-7.45(m， 1H)，7.27(s，1H)，7.24(t，J＝2.7Hz，1H)，6.12-6.07(m，1H).4.55-4.40(m，1H)，3.79(s，3H)，3.51(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.62-1.60(m，2H)，1.28-1.22(m，1H)， 1.22-1.17(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).
94-反式/顺式：MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.9Hz，2.7 Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.33(t，J＝2.8Hz，1H)，6.31-6.15(m， 1H)，4.87-4.83(m，1H)，3.91(s，3H)，3.59(s，3H)，1.92-1.73(m，2H)，1.55(t，J＝ 12.1Hz，2H)，1.41-1.26(m，2H)，1.26-1.22(m，1H)，1.01-0.81(m，2H)，0.70(d，J ＝6.3Hz，3H).
实施例95
4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001291
以4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，用4，4-二氟环己醇取代2，4-二氟苯酚，得到标题化合物4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率38％)。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.06(dd，J＝8.9Hz，2.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.51(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.13(d，J＝2.8 Hz，1H)，4.50-4.29(m，1H)，3.63(s，3H)，2.34-2.14(m，2H)，1.99-1.51(m，15H).
实施例96
4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001292
以4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮与2，4-二氟苯酚为原料，参考实施例10第五步，得到标题化合物4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率33％)。
MS m/z(ESI)：484.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.9Hz，2.6Hz， 1H)，7.33(s，1H)，7.28(d，J＝2.9Hz，1H)，7.21(td，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.16-7.10(m， 1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00-6.92(m，1H)，6.25(d，J＝2.9Hz，1H)，4.50-4.29 (m，1H)，3.62(s，3H)，2.35-2.13(m，2H)，1.99-1.80(m，2H)，1.80-1.55(m，4H).
实施例97
2-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001301
以2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈与2，4-二氟苯酚为原料，参考实施例10第五步，得到2-(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(产率67％)。
MS m/z(ESI)：483.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8Hz，2.4 Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)， 6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.34(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)， 1.61(s，3H)，1.59(s，3H).
实施例98
2-(4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001302
以2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈与2-氟-4-溴苯酚为原料，参考实施例10第五步，得到标题化合物2-(4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(产率55％)。
MS m/z(ESI)：543.0/545.0(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.38(s，1H)，7.36(d，J＝2.9Hz，2H)，7.19-7.11(m，1H)，6.44 (d，J＝2.9Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.73(s，3H)，1.71(s，3H)..
实施例99
2-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001311
以2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈为原料，参考实施例10第五步，用2-氟-4-氯苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到标题化合物2-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(产率58％)。
MS m/z(ESI)：499.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.8Hz，2.5 Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，7.04(d，J＝ 8.1Hz，1H)，6.33(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，1.62(s，3H)1.60(s，3H).
实施例100
2-甲基-2-(3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-(6-氮杂螺[2.5] 辛烷-6-基)苯基磺亚胺酰基)丙腈
Figure GPA0000268860080001312
以2-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈为原料，参考实施例23第一步，用6-氮杂螺[2.5]辛烷取代反-4-甲基环己烷胺，得到标题化合物2-甲基-2-(3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢 -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基磺亚胺酰基)丙腈(产率40％)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.96(dd，J＝3.4Hz，2.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.37 (d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.36(d，J＝2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.20 -3.05(m，4H)，1.71(s，3H)，1.69(s，3H)，1.28-1.14(m，4H)，0.29-0.25(m，4H).
实施例101
4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001321
以4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例23第一步，用环丙甲胺替代反-4-甲基环己烷胺，得到标题化合物4-(5-(环戊磺亚胺酰基)-2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率29.6％)。
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.69(dd，J＝9.1Hz，2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，1H)，5.92(d，J＝2.8 Hz，1H)，4.21-4.02(m，1H)，3.50(s，3H)，2.94(d，J＝6.7Hz，2H)，2.09-1.96(m，2H)， 1.88-1.71(m，2H)，1.60-1.44(m，4H)，0.88-0.81(m，1H)，0.35-0.17(m，2H)，0.07 -0.09(m，2H).
实施例102
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001322
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，用邻氟苯酚替代2，4-二氟苯酚，得4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮(产率14％)。
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.16-7.00(m，4H)，6.92(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.29(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.17(d，J＝8.0Hz，1H)，1.15(d，J＝7.4Hz， 3H).
实施例103
4-(2-(4-(叔-丁基)苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001331
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，用叔丁基苯酚替代2，4-二氟苯酚，得4-(2-(4-(叔-丁基)苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率25％)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9Hz，2.6 Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，7.27(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz， 1H)，6.95-6.88(m，2H)，6.27(d，J＝2.9Hz，1H)，3.84(q，J＝7.3Hz，2H)，3.60(s，3H)， 1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(s，9H).
实施例104
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((甲基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001332
以2-溴-4-(溴甲基)-1-(2，4-二氟苯氧基)苯与甲硫醇钠为起始原料，参考实施例1第四到第七步反应条件，得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((甲基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(4步总收率：10.5％)。
MS m/z(ESI)：444.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5Hz，2.3 Hz，1H)，7.25(d，J＝3.2Hz，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82 (dd，J＝2.8Hz，1.6Hz，1H)，6.30(d，J＝2.9Hz，1H)，5.11-5.08(m，2H)，3.59(s，3H)， 3.51(s，3H).
实施例105
N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氰基酰胺
Figure GPA0000268860080001333
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((甲基磺亚胺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(50mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入溴乙腈(43 mg，0.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.4mmol)。反应在20℃下搅拌12小时，浓缩，HPLC分离得到N-((4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯甲基)(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氰基酰胺(20mg，白色固体，收率38％)。
MS m/z(ESI)：469.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.5Hz，2.3 Hz，1H)，7.35(d，J＝3.3Hz，2H)，7.12-6.99(m，3H)，6.87(s，1H)，6.45(d，J＝2.9Hz， 1H)，5.00-4.97(m，2H)，3.70(s，3H)，3.37(s，3H).
实施例106
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)甲基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001341
第一步：((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080001342
2-溴-4-(溴甲基)-1-(2，4-二氟苯氧基)苯(100mg，0.26mmol)溶于1-甲基-2吡咯烷酮(2mL)中，加入氢化钠(28mg，0.6mmol)反应在20℃下搅拌30分钟，然后乙基(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(70mg，0.6mmol)加入到上述反应液中，室温下搅拌12小时。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，柱分离得到((3- 溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮(80mg，白色固体，收率75％)。
MS m/z(ESI)：404.0/406.0(50/50)M+H]+.
第二步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001343
以((3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮与中间体 Im为原料，参考实施例4第四步得4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(((乙基(甲基)(羰基)-λ6- 硫烷亚基)氨基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 (产率40％)。
MS m/z(ESI)：626.2[M+H]+.
第三步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001351
以4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例1第八步得4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)甲基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率40％)。
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4Hz，2.2 Hz，1H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.00-6.81(m，3H)，6.79-6.72(m，1H)， 6.27(d，J＝2.8Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.92(q，J＝7.5Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.59(s， 3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例107
4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001352
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步得4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(环丙磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率20％)。
MS m/z(ESI)：516.0/518.0(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3Hz，2.3Hz，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.02-6.92(m，2H)， 6.27(d，J＝2.9Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.69-2.60(m，1H)，1.25-1.17(m，1H)，1.08-1.03 (m，2H)，0.94-0.88(m，1H).
实施例108
4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001361
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步得4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率26％)。
MS m/z(ESI)：504.0/506.0(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.4 Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3Hz，2.3Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.03-6.93(m，2H)， 6.25(d，J＝2.9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)..
实施例109
4-(2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001362
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步得到4-(2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率38％)。
MS m/z(ESI)：460.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ10.92(br，1H)，8.13(d，J＝2H，1H)，7.88(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.12-7.05(m，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(s，1H)，3.72(s，3H)，3.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J ＝7.2Hz，3H).
实施例110
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001363
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7- 酮(白色固体，产率15％)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.04-7.94(m，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29 -7.22(m，2H)，6.16(d，J＝2.9Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.58-3.51(m，1H)，3.32-3.29(m， 1H)，2.68-2.60(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.66-1.45(m，5H)，1.42-1.37(m，1H)， 1.35-1.25(m，2H)，1.21-1.12(m，2H).
实施例111
4-(5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001371
第一步 (乙基亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷
Figure GPA0000268860080001372
将二乙基硫烷(2g，22.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下滴加间氯过氧苯甲酸(3.5g，15.5mmol)的二氯甲烷，0.5小时后，蒸除二氯甲烷，加入氢氧化钠(1g)的水溶液(30mL)，蒸除水，加入二氯甲烷(30mL)，打浆过滤，母液蒸除二氯甲烷得(乙基亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷(1.2g，产率51％)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ2.66-2.77(m，4H)，1.34(t，J＝7.2Hz，6H).
第二步 二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮
Figure GPA0000268860080001373
将(乙基亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷(1.1g，10.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，在25℃下加氨基甲酰胺(3.2g，41.4mmol)、二乙酰氧基碘苯(10g，31.0mmol)， 2小时后，蒸除甲醇，柱层析得到二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮(0.5g，产率40％)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ3.12-3.06(m，4H)，2.06(s，1H)，1.42(t，J＝7.6Hz， 6H)
第三步至第五步：4-(5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1- 甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001374
以二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮与2-溴-4-碘-1-苯氧基苯为起始原料，反应操作参考实施例19第五至七步，得4-(5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(38mg)。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(br，1H)，7.26-7.19(m，4H)，7.09(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97-6.90(m，3H)，6.78-6.76(m，2H)，6.23(t，J＝2.0Hz，1H)，3.47(s，3H)， 3.32-3.27(m，4H)，1.28(t，J＝7.6Hz，6H).实施例112
2-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001381
第一步：2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001382
以2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈为原料，参考实施例67第七步得2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈(产率70％)。
第二步：2-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001383
以2-((3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙腈为原料，参考实施例1第六步得2-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(产率68％)。
MS m/z(ESI)：421.0/423.0(50/50)[M+H]+.
第三步：2-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001384
以2-(3-溴-4-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈为原料，参考实施例1第七步得2-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢 -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(产率87％)。
MS m/z(ESI)：643.1[M+H]+.
第四步：2-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈
Figure GPA0000268860080001391
以2-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈为原料，参考实施例1第八步得 2-(4-((4，4-二氟环己基)氧代)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)-2-甲基丙腈(产率29％)。
MS m/z(ESI)：489.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(dd，J＝10.9Hz，2.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.22(d，J＝2.9Hz，1H)，4.75-4.70(m， 1H)，3.61(s，3H)，1.92-1.78(m，4H)，1.78-1.64(m，4H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H).
实施例113
1-(3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-((反式-4-甲基环己基) 氨基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001392
以1-(4-氟-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例23第一步，得到1-(3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-((反式-4-甲基环己基)氨基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(白色固体，产率11％)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.75(dd，J＝8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，6.08(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.35-3.27(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.74-1.61(m，4H)，1.54- 1.50(m，1H)，1.25-1.16(m，2H)，1.07-0.95(m，4H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例114
4-(5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001401
第一步至第三步：4-(5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001402
以2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯与二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮为原料，反应操作参考实施例19第五至七步，得到4-(5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(三步总收率8.5％)。
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.00(br，1H)，7.34-7.25(m，3H)，7.07(d， J＝2.8Hz，1H)，6.97-6.91(m，3H)，6.81-6.78(m，1H)，6.21(t，J＝2.0Hz，1H)，3.51 (s，3H)，3.32-3.27(m，4H)，1.26(t，J＝7.6Hz，6H)实施例115
4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001403
第一步：(3-溴-4-氟苯基)(环丙基甲基)硫烷的制备
Figure GPA0000268860080001404
将3-溴-4-氟苯硫醇(1g，4.8mmol)、(溴甲基)环丙烷(1.9g，14.5mmol)、碳酸铯(4.7g，14.5mmol)、碘化钠(72mg，0.5mmol)悬浮于二甲亚砜(20mL)中，在25℃下搅拌3小时，加入水(40mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取，硫酸钠干燥，过滤旋干得到(3-溴-4-氟苯基)(环丙基甲基)硫烷(1.5g)，直接用做下一步。
第二步：2-溴-4-((环丙基甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯的制备
Figure GPA0000268860080001405
以(3-溴-4-氟苯基)(环丙基甲基)硫烷为原料，参考实施例1第五步，得到2-溴 -4-((环丙基甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯(收率86.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，1.00-0.96(m，1H)， 0.68-0.65(m，2H)，0.30-0.27(m，1H).
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(环丙基甲基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001411
以2-溴-4-((环丙基甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)-1-氟苯为原料，参考实施例1第六步得到(3-溴-4-氟苯基)(环丙基甲基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮(收率84.6％)。
MS m/z(ESI)：292.0/294.0(50/50)[M+H]+。
第四步：4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001412
以(3-溴-4-氟苯基)(环丙基甲基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮与6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考参考实施例10第四步，得到4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率36.3％)。
MS m/z(ESI)：514.1[M+H]+。
第五步 4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001413
以4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与2，4-二氟苯酚为原料，反应操作同实施例5第五步，得到4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率29.6％)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(br，1H)，8.12(d，J＝2.8H，1H)，7.99(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.33(t，J＝2.8Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)， 7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(t，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.57(s，3H)，1.03-0.98 (m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.26-0.21(m，1H)，0.19-0.15(m，1H).
实施例116
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001421
以4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，反应操作同实施例5第五步，用环丙基甲醇替代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率39.8％)。
MS m/z(ESI)：412.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.32(s，1H)， 7.29-7.25(m，2H)，6.14(t，J＝2.0Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.96(d，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s， 3H)，3.08(dd，J＝7.2Hz，2.8Hz，2H)，1.15-1.08(m，1H)，0.93-0.86(m，1H)，0.49-0.43 (m，2H)，0.40-0.37(m，2H)，0.29-0.25(m，2H)，0.06-0.03(m，2H).
实施例117
4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001422
以4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，反应操作同实施例5第五步，用4，4-二氟环己醇替代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(S-(环丙基甲基)磺亚胺酰基)-2-((4，4-二氟环己基) 氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率43.5％)。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.04(s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.39(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，6.13(t，J＝2.0Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.08-4.01(m，1H)， 3.56(s，3H)，3.11-3.08(m，2H)，1.86-1.66(m，8H)，0.95-0.86(m，1H)，0.42-0.38(m， 2H)，0.09-0.04(m，2H).
实施例118
1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001431
第一步 1-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001432
以2-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙酰腈为原料，参考实施例70第一步反应条件，得到1-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>) 环丙烷-1-甲腈(收率：65.8％)。
第二步 1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001433
以1-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)环丙烷-1-甲腈为原料，参考参考实施例1第六步，得到1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷 -1-甲腈(收率：78.8％)。
MS m/z(ESI)：355.0/357.0(50/50)[M+H]+.
第三步 1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001434
以1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈与中间体Im为原料，反应操作同实施例1第七步，得到1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(收率：28.4％)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+H]+.
第四步 1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈
Figure GPA0000268860080001441
以1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈为原料，参考实施例1第八步，得到1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基磺亚胺酰基)环丙烷-1-甲腈(收率：55.6％)。
MS m/z(ESI)：423.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.08(br，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.30(m，2H)，6.25(s， 1H)，5.21(s，1H)，4.01(d，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.85-1.60(m，4H)，1.19-1.12 (m，1H)，0.52-0.48(m，2H)，0.33-0.29(m，2H).
实施例119
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001442
以实施例33第七步产物4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与2，4-二氟苯酚为原料，参考实施例4第四步，用2-氟苯酚替代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：32.6％)。
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.10(br，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82 (dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22(s，1H)，7.33-7.24(m，3H)，6.93(d， J＝8.4Hz，1H)，6.30(t，J＝2.0Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.58(s，3H)，2.76-2.70(m，1H)， 0.98-0.94(m，1H)，0.94-0.92(m，3H).
实施例120
N-(环丙基(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)乙酰胺
Figure GPA0000268860080001451
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例2第一步，用乙基磺酰氯替代环丙基磺酰氯，得到N-(环丙基(4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-羰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)苯基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)乙酰胺(收率64.6％)
MS m/z(ESI)：498.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.14(br，1H)，8.48(s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.80(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.40-7.29(m，1H)，7.28-7.14 (m，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.59(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，1.98(s， 3H)，1.38-0.90(m，4H).
实施例121
4-(2-(环辛基氨基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001452
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例23第一步，用环辛氨替代反式-4甲基环己烷胺，得到4-(2-(环辛基氨基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(24mg)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(br，1H)，7.67(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)， 7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(t，J＝2.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(t， J＝2.0Hz，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.56(s，3H)，3.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.66(m， 2H)，1.60-1.40(m，12H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例122
6-甲基-4-(2-((反-4-甲基环己基)氨基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001461
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(35mg，0.07mmol)为反应原料，参考实施例23第一步，得到化合物6-甲基-4-(2-((反-4-甲基环己基)氨基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(7.0mg，白色固体，产率23％)
MS m/z(ESI)：441.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.74(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.11(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.42-3.35(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)， 1.76-1.67(m，2H)，1.37-1.25(m，7H)，1.15-1.00(m，4H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例123
4-(2-(环庚基氨基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001462
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(35mg，0.07mmol)为反应原料，参考实施例23第一步，得到化合物4-(2-(环庚基氨基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(7.7mg，白色固体，产率25％)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，6.11(d，J＝2.8 Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.68-3.60(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)， 1.64-1.36(m，10H)，1.28(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例124
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二乙基(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001471
以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-碘苯与二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮为起始原料，参考实施例19第五步至第七步反应条件，得到4-(2-(环丙基甲氧基)-5-((二乙基(羰基)- λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(75mg)。
MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(br，1H)，7.26(t，J＝2.8Hz，1H)，7.24(s， 1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.14(t，J＝2.8Hz，1H)，3.73(d，J＝6.8 Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.23(q，J＝7.6Hz，4H)，1.24(t，J＝7.6Hz，6H)，1.08-0.85(m，1H)， 0.45-0.36(m，2H)，0.24-0.15(m，2H).
实施例125
4-(2-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001472
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例5第五步，用(2，2-二氟环丙基)甲醇替代环丙基甲醇，得到4-(2-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(23.2mg，产率41％)。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(br，1H)，8.11-7.99(m，1H)，7.99-7.87(m， 1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.15(s，1H)，7.11-7.01(m，1H)，6.32-6.17(m，1H)，4.24- 4.06(m，2H)，3.74(s，3H)，3.37-3.22(m，1H)，2.05-1.88(m，1H)，1.58-1.44(m， 1H)，1.44-1.27(m，6H)，1.29-1.13(m，1H).
实施例126
4-(2-((顺-4-羟基环己基)氧代)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001473
以4-(2-氟-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例5第五步，用顺-1，4-环己二醇替代环丙基甲醇，得到4-(2-((顺-4-羟基环己基)氧代)-5-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯基)-6- 甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(2.0mg，产率5％)。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(br，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.92-7.81(m， 1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，7.11-7.00(m，1H)，6.29(br，1H)，4.51(br， 1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.70(s，3H)，3.43-3.32(m，1H)，3.33-3.18(m，1H)，2.08-1.98 (m，2H)，1.80-1.68(m，4H)，1.55-1.41(m，2H)，1.41-1.27(m，6H).
实施例127
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001481
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用四氢呋喃-3-醇取代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率37％)。
MS m/z(ESI)：402.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.80(s，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96-7.93 (dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.29-7.26(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.02-7.00 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.03-5.00(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.90-3.83(m，3H)， 3.80(s，3H)，3.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.18(m，1H)，2.05-2.03(m，1H)，1.32(t，J＝ 7.2Hz，3H).
实施例128
4-(2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001482
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4-溴-2-氟苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(4-溴-3-氟苯氧基)-5-(乙基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率18％)。
MS m/z(ESI)：504.1/506.1(50/50)[M+H]+.
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ8.14(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04-8.01(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.32-7.27(m，3H)，6.90-6.87(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，6.74-6.71(m，1H)，6.25(d，J＝3.2Hz，1H)，3.87(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.32(t， J＝7.2Hz，3H)
实施例129
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，2-二氟环丁基)甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001491
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用(2，2-二氟环丙基)甲醇取代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，2-二氟环丁基)甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率52％)。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98-7.95(dd， J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11-7.09(m，2H)，6.17(t，J＝2.4Hz， 1H)，4.09(d，J＝4.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.57-2.48(m，3H)， 2.37-2.27(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例130
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001492
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用4-甲氧基-2-氟苯酚取代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率21％)。
MS m/z(ESI)：456.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00-7.97(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.85-6.81(dd，J＝12.4Hz，2.8Hz，1H)，6.74-6.71(m，1H)，6.29(d，J＝3.2Hz，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz， 2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例131
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001501
第一步：(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷的制备
Figure GPA0000268860080001502
反应操作同实施例五第一步，得到(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷(2.25g)。
第二步：乙基(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001503
反应操作同实施例五第二步，得到乙基(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(1.5g)。
第三步至第五步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基) 苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001504
以2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯与乙基(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮为原料，反应操作参考实施例19第五至七步，得到4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-((乙基(甲基)(羰基)-λ6-硫烷亚基)氨基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(三步总收率11.8％)。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.0(br，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.06(s，1H)， 6.98-6.91(m，3H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.22(t，J＝2.0Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.36(q， J＝7.2Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例132
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001511
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例5第五步，用(2，2-二氟环丙基)甲醇替代环丙基甲醇，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)苯基)-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(43％)。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89-7.87(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.05(s，1H)， 6.17(d，J＝2.8Hz，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.28-4.23(m，1H)，3.60(s，3H)，2.58-2.52(m， 1H)，2.31-2.22(m，1H)，1.52-0.98(m，6H).
实施例133
4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001512
以4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例5第五步，得到4-(5-(环丙磺亚胺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(48％)。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.81(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.92 (dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.29-7.26(t，J＝2.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.10-7.08(d，J＝ 8.8Hz，1H)，6.26(t，J＝2.4Hz，1H)，4.62(t，J＝3.6Hz，1H)，3.80-3.73(m，5H)，3.54-3.45 (m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.42-0.98(m，4H)。
实施例134
4-(2-(顺-4-羟基环己基)氧代)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001513
4-(5-(S-甲基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为反应原料，参考实施例10第五步，用顺-1，4-二羟基环己烷替代 2，4-二氟苯酚，得到4-(2-(顺-4-羟基环己基)氧代)-5-(甲基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率10％.)
MS m/z(ESI)：416[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.04(br，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(d，J ＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，6.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.57 -4.52(br，1H)，4.42-4.32(br，1H)，4.0(s，1H)，3.51(s，3H)，3.48-3.45(m，1H)，3.0(s， 3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.55-1.39(m，4H)，1.33-1.21(m，2H).
实施例135
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羟基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001521
将化合物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羰基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(42.8mg，0.1mmol)溶于10毫升二氯甲烷中，冰水浴下加入硼氢化钠(12mg，0.3mmol)。反应在室温条件下搅拌2小时。减压条件下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/水分液萃取，有机相经过干燥，浓缩，制备TLC 板分离(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得到化合物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羟基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(21mg，49％)。
MS m/z(ESI)：430.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.88-7.80(m，2H)，7.25-7.16(m，3H)，6.19-6.13 (m，1H)，4.56-4.44(m，1H)，3.61-3.59(m，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.19-3.13(m，2H)， 1.98-1.29(m，8H)，1.19-1.12(m，3H).
实施例136
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羟基-4-甲基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001522
将化合物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羰基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(42.8mg，0.1mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃中， -78℃条件下滴入1M浓度的甲基格式试剂四氢呋喃溶液(0.15mL，0.15mmol)。反应自然升温至室温并搅拌过夜。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经过干燥，浓缩，制备TLC板分离(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得到化合物4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-((4-羟基-4-甲基环己基)氧代)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(10.5mg，49％)
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ7.85-7.80(m，2H)，7.24-7.16(m，3H)，6.16-6.14 (m，1H)，4.63-4.38(m，1H)，3.60(s，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)， 1.82-1.35(m，7H)，1.17-1.13(m，3H)，1.01-0.83(m，3H).
实施例137
4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(4-甲基苯基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001531
第一步：(3-溴-4-氟苯基)(p-苯甲基)硫烷的制备
Figure GPA0000268860080001532
在氩气气氛下，4-甲基苯硫酚(651mg，5.25mmol)，2-溴-1-氟-4-碘苯(1.5g，5mmol)，氧化亚铜(36mg，0.25mmol)，氢氧化钾(560mg，10mmol)和30毫升1，4-二氧六环加入圆底瓶中，反应加热至回流搅拌过夜。反应用水稀释，硅藻土过滤出去参与的铜催化剂，滤液用乙酸乙酯萃取三遍。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液旋干。残余物硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(3-溴-4-氟苯基)(p-苯甲基)硫烷(1.1g，74％)。
第二步：2-溴-1-氟-4-(p-苯甲基亚硫酰基<亚磺酰>)苯的制备
Figure GPA0000268860080001533
以(3-溴-4-氟苯基)(p-苯甲基)硫烷为反应原料，参考实施例74第二步，得到2-溴-1- 氟-4-(p-苯甲基亚硫酰基<亚磺酰>)苯(产率95％)。
MS m/z(ESI)：313.0/315.0(50/50)[M+H]+
第三步：(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(p-苯甲基)-l6-硫烷酮的制备
Figure GPA0000268860080001534
以1-((3-溴-4-氟苯基)亚硫酰基<亚磺酰>)-2-甲基丙烷-2-醇为原料，参考实施例 74第三步，得到(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(p-苯甲基)-l6-硫烷酮(产率63％)。
MS m/z(ESI)：328.0/330.0(50/50)[M+H]+.
第四步：4-(2-氟-5-(4-甲基苯基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001541
以(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(p-苯甲基)-l6-硫烷酮为原料，参考实施例74第四步得到4-(2-氟-5-(4-甲基苯基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(产率67％)
MS m/z(ESI)：550.1[M+H]+
第六步：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(4-甲基苯基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure GPA0000268860080001542
以4-(2-氟-5-(4-甲基苯基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮与2，4-二氟苯酚为反应原料，参考实施例10第五步，得到 4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-(4-甲基苯基磺亚胺酰基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(52％)。
MS m/z(ESI)：506.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.10(brs，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85 (d，J＝8.4Hz，3H)，7.51-7.45(m，1H)，7.37-7.34(m，5H)，7.15-7.10(m，1H)6.88(d，J ＝8.8Hz，1H)，6.19(t，J＝2.4Hz，1H)，4.90(s，1H)，3.57(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例138
4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000268860080001543
以4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例10第五步，以3-羟甲基苯酚替代2，4-二氟苯酚，得到4-(5-(乙基磺亚胺酰基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯基)-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(收率：8％)。
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8 Hz，2.4Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，6.90(s，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz， 1H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.56(s，3H)，3.18(q，J＝7.6Hz，2H)，1.17(t， J＝7.6Hz，3H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对BRD4结合活性的测定
BRD4结合活性测试通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对BRD4结合活性的抑制作用。
实验步骤
为了测试化合物对BRD4于乙酰化蛋白结合的的影响，本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对BRD4与乙酰化底物结合活性的抑制作用，并得出化合物对BRD4结合活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
1、在384孔板中加入1～5ul BRD4酶溶液，酶终浓度为1～20nM；
2、加入1～5ul梯度稀释好的化合物溶液；
3、加入1～5ul底物混合液包含乙酰化底物多肽终浓度2～50nM；
4、室温孵育0.5～3小时；
5、加入10ul EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时；
6、酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值；
7、通过荧光信号值计算抑制率；
8、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对BRD4结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对BRD4结合活性抑制IC50
Figure GPA0000268860080001551
Figure GPA0000268860080001561
Figure GPA0000268860080001571
结论：本发明化合物对BRD4结合活性具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性的测定
化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性的抑制作用。
实验步骤
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对colo205细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1、在96孔细胞培养板中接种50～100μL的colo205细胞悬液，密度为1～5*104 细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2、向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
3、每孔加入50～100μL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4、酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5、通过化学发光信号值计算抑制率。
6、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性抑制IC50
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
5 11.7
6 39.4
7 5.3
15 33.8
19 10.0
20 29.1
22 9.7
25 10.8
26 16.5
27 16.8
56S 7.6
58S 25.4
64 22.0
74 15.0
76 2.1
86 19.6
92 4.6
94-顺式/反式 1.4
94-反式/顺式 26.8
95 18.3
103 18.9
131 5.1
135 29.6
136 22.0
结论：本发明化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性具有明显的抑制作用。
测试例3、本发明化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响
化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响。
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对MV4-11细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
实验步骤：
1、在96孔细胞培养板中接种50～100μL的MV4-11细胞悬液，密度为1～5*104细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2、向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3、每孔加入50～100μL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4、酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5、通过化学发光信号值计算抑制率。
6、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表3。
表3本发明中化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性抑制IC50
Figure GPA0000268860080001591
Figure GPA0000268860080001601
结论：本发明化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性具有明显的抑制作用。
测试例4、本发明化合物对小鼠的PK分析测试
本发明优选实施例的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
给药方式：单次灌胃给药
给药剂量：5毫克/10毫升/千克
制剂处方：0.5％CMC-Na和1％Tween 80，超声溶解
取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
样品处理：
静脉采血0.1mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min 分离血浆，于-80℃保存。
血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS 分析仪器：AB Sciex API 4000。
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
流速：0.8mL/min
药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表4
表 4 小鼠药代实验结果
Figure GPA0000268860080001611
Figure GPA0000268860080001621
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例5、本发明化合物对体内药效试验测试
实验目的：通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。实验主要仪器和试剂
仪器：
1、超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、CO2培养箱(Thermo)
3、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
4、全自动细胞计数仪(Countess II，Life)
5、移液器(10-20uL，Eppendorf)
6、显微镜(TS100，尼康)
6、游标卡尺(500-196，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
试剂：
1、MEM培养基(11095-080，gibico)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141，gibico)
3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，gibico)
4、青链霉素双抗(SV30010，GE)
5、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，gibico)
实验步骤
1、细胞培养及细胞悬液制备
a，从细胞库中取出一株Hep3B细胞，用MEM培养基(MEM+10％FBS +1％Glu+1％SP)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为 5％)。
b，待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养，重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c，收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度7×107/mL)，置于冰盒中待用。
2、细胞接种、量瘤：
a，接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠，并用75％医用酒精消毒接种部位皮肤。
b，接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1～1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c，依次给试验裸鼠接种(接种部位位于裸鼠右侧背部靠右肩位置皮下接种 0.1mL细胞悬液)。
3、荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a，根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b，根据肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
c，根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药，给药剂量：30mg/kg，给药体积：10mL/kg，给药频率：2次/天，给药周期：14天，溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d，开始给予测试药物后每周二次量瘤、称重。
e，实验结束后安乐死动物。
4、试验数据：
Figure GPA0000268860080001631
5、实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的上述实施例有较好的抑瘤率。

Claims (26)

1.一种如通式(II)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000011
或其可药用盐，
其中：
L选自-O(CR6R7)n-或-NRv(CR6R7)n-；
Rv为氢原子；
R2选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；其中所述的C3-6环烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子、甲基、-S(O)mR8或-C(O)R8；
R4选自氢原子；
R5为甲基；
R6选自氢原子或甲基；
R7选自氢原子；
R8选自乙烯基或环丙基；
环A选自C3-8环烷基、苯基、吡啶基或吲哚基，其中所述的C3-8环烷基、苯基、吡啶基和吲哚基任选进一步被选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基和C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
Ra相同或不同，其各自独立的选自氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、卤素、羟基或氰基；
y为0、1或2的整数；
z为0或1的整数；且
n为0或1的整数；且
m为2。
2.一种如通式(III)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000021
或其可药用盐，
其中：
L为-O(CH2)n-；
R2为甲基或乙基；
R3为甲基；
R4选自氢原子；
R5为甲基；
环A选自苯基、环丙基或环己基；
Ra相同或不同，其各自独立的选自氢原子或氟；
y为0、1或2的整数；
z为0或1的整数；且
n为0或1的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为通式(IV)和(IVA)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000022
或其可药用盐，
其中：
n为0或1的整数；且
环A、R2、R3、R4、Ra、Rv和y如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其为通式(V)和(VA)、(VB)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000031
或其可药用盐，
其中：
u、p、q各自相同或不同，各自独立的选自0、1或2的整数；
R2、R3、R4、Ra、Rv和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为通式(VI)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000032
其中：
L选自O或NRv；
Ra选自氢原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；或者任意两个Ra形成一个环丙基；
R2选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
R3选自氢原子或甲基；
R4选自氢原子；
z为0或1的整数；且
p为0、1或2的整数。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
Ra选自氢原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
R3选自甲基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或氯代环丙基；
R3选自甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为通式(VII)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000041
其中：
L选自O或NRv；
Ra选自氢原子、卤素、C1-3烷基或C1-3羟烷基；
R2选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
R3选自氢原子或甲基；
R4选自氢原子；
z为0或1的整数；且
p为0、1或2的整数。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
Ra选自氢原子、卤素或C1-3羟烷基；
R2选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
R3选自甲基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中：
R2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或氯代环丙基；
R3选自甲基。
11.根据权利要求5所述的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000051
其中：
R2～R4、L、Ra和p如权利要求5中所定义。
12.根据权利要求8所述的化合物，其为通式(IX)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000052
其中：
R2～R4、L、Ra和p如权利要求8中所定义。
13.根据权利要求1、3～12中任一项所述的化合物，其中L选自O或NH。
14.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物，其中环A选自苯基、环丙基或环已基。
15.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、氯代乙基、环丙基、氯代环丙基、环丁基或环戊基。
16.根据权利要求8所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、氯代乙基、环丙基、氯代环丙基、环丁基或环戊基。
17.根据权利要求1、3、4、5或8中任一项所述的化合物，其中R3选自氢原子。
18.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003317294740000061
Figure FDA0003317294740000071
Figure FDA0003317294740000081
Figure FDA0003317294740000091
Figure FDA0003317294740000101
Figure FDA0003317294740000111
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的中间体，其为通式(X-A)和通式(XI)所示的化合物：
Figure FDA0003317294740000112
其中：
G’为卤素；
Pg为氨基保护基，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙基羰基、笏甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
环A、R2～R4、y、z、Ra和L如权利要求1中所定义。
20.权利要求19所述的通式(X-A)和通式(XI)所示的化合物，其中Pg为对甲苯磺酰基。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0003317294740000121
通式(XI)化合物脱去氨基保护基，得到通式(II)化合物；
其中：
Pg为氨基保护基，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙基羰基、笏甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
环A、R2～R4、Ra、L、z和y如权利要求1中所定义。
22.权利要求21所述的制备方法，其中Pg为对甲苯磺酰基。
23.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的如权利要求1～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
24.根据权利要求1～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求23所述的药用组合物在制备BRD4抑制剂药物中的应用。
25.根据权利要求1～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求23所述的药用组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS的药物中的应用。
26.根据权利要求25所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌；所述的慢性肝病选自原发性硬化、脑脏性黄瘤症、原发性硬化性胆囊炎、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病或血色病。
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