CN105531273A - 布罗莫结构域抑制剂 - Google Patents

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CN105531273A
CN105531273A CN201480047377.0A CN201480047377A CN105531273A CN 105531273 A CN105531273 A CN 105531273A CN 201480047377 A CN201480047377 A CN 201480047377A CN 105531273 A CN105531273 A CN 105531273A
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methyl
phenyl
dihydro
pyrrolo
pyridin
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CN201480047377.0A
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王乐
戴瑜嘉
J.霍尔姆斯
刘大春
W.麦克勒兰
K.麦克丹尼尔
L.哈斯沃尔德
S.D.费丹泽
G.谢帕德
J.马加诺维奇
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AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
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Abstract

本发明提供式(I)化合物

Description

布罗莫结构域抑制剂
背景
布罗莫结构域是指结合到一些蛋白质中存在的N-乙酰化赖氨酸残基上的保守蛋白结构折叠。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)构成。BET家族的各成员利用两个布罗莫结构域识别主要、但不是完全存在于组蛋白的氨基端尾部上的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过招募转录因子到染色质内的特定基因组位置而调节基因表达。例如，组蛋白结合的BRD4招募转录因子P-TEFb到启动子，导致表达参与细胞周期进程的一个基因亚组(Yang等人,Mol.Cell.Biol.28:967-976(2008))。BRD2和BRD3也充当生长促进基因的转录调节子(LeRoy等人,Mol.Cell30:51-60(2008))。BET家族成员最近被确认为对几种癌症类型的维持是重要的(Zuber等人,Nature478:524-528(2011)；Mertz等人；Proc.Nat’l.Acad.Sci.108:16669-16674(2011)；Delmore等人,Cell146:1-14,(2011)；Dawson等人,Nature478:529-533(2011))。BET家族成员也通过经典NF-KB通路参与调节急性炎症反应(Huang等人,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009))，以致与细胞因子的生成相关的基因上调(Nicodeme等人,Nature468:1119-1123,(2010))。通过BET布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已表明是治疗动物模型中的炎症介导的肾脏疾病的有效途径(Zhang,等人,J.Biol.Chem.287:28840-28851(2012))。BRD2功能与血脂异常体质或脂肪形成的不当调节、升高的炎性特征和提高的对自身免疫病的易感性相关联(Denis,DiscoveryMedicine10:489-499(2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4引发从稳定整合的病毒DNA中转录病毒RNA(Jang等人,Mol.Cell,19:523-534(2005))。采用BET特异性布罗莫结构域抑制剂对db/db小鼠的治疗已经示出衰减蛋白尿，因此提供对于糖尿病性肾病的潜在的新型治疗(Liu等人,Diabetes,2014)。BET布罗莫结构域抑制剂还已表明在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再激活HIV转录(Banerjee,等人,J.LeukocyteBiol.doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在被BET布罗莫结构域抑制剂阻断的精子生成中具有重要作用(Matzuk,等人,Cell150:673-684(2012))。采用BET抑制剂进行的研究已经证明在败血症和内毒素休克(Nicodeme等人,Nature468:1119-1123(2010))、抗胰岛素性和肝性脂肪变性(Bradner等人,Compositionandmethodsformodulatingmetabolism.WO2011/143651A1)、特发性肺纤维化(Tang等人,Am.J.Pathol.183:470-479(2013))和心力衰竭(Spiltoir等人,J.Mol.CellularCardiol.63:175-179(2013),Anand等人,Cell154:569-582(2013))的动物模型中的概念验证效果。因此，正在寻求抑制BET家族布罗莫结构域与其同源乙酰化赖氨酸蛋白结合的化合物以用于治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪积累的疾病和一些病毒感染，以及用于提供用于男性避孕的方法。因此，对开发治疗这些适应症的新的药物存在持续的医疗需求。
概述
一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，
其中
Rx为氢或C1-C3烷基；
Ry为氢或C1-C3烷基；
A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3；和A4为N或CR4；其中A1、A2、A3和A4中的零、一、二或三个为N；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN或NO2；
R2为氢、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2a；其中R2a为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1为O、N(H)或OCH2，其中OCH2的CH2部分连接至G1；
Rx1、G1、R3和R4选自(i)、(ii)、(iii)或(iv)；
(i)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxb、-SRxb、-S(O)Rxb、-S(O)2Rxb、-NRxaRxb、-C(O)Rxb、-C(O)ORxb、-C(O)NRxaRxb和-S(O)2NRxaRxb；C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：Ru和Rv基团；
R3为R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为R1a或G4；
(ii)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2、3、4或5个Rv基团取代；
R3为R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为R1a或G4；
(iii)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：Ru和Rv基团；
R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为R1a或G4；
(iv)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：Ru和Rv基团；
R3为R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为G4；
Rxa在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rxb在每次出现时独立地为C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORax1、-SRax1、-S(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1和-S(O)2NRbx1Rcx1；
Rxc在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(C1-C6亚烷基)-Ga或Rxb；
Rax1、Rbx1和Rcx1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rdx1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
R1a在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN或NO2；
R3a和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a、-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b或C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORh、-SRh、-S(O)Ri、-S(O)2Rh、-NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk和-S(O)2NRjRk；
G4在每次出现时独立地为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、NO2、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、-SRh、-S(O)2Rh和-NRjRk；
Ru在每次出现时独立地为-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C2-C6亚炔基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-C(O)-Z1、-C(O)-NZ1Z2、-S(O)2-Z1、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1；其中Z1为Gu、-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C2-C6亚烯基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk或-(C1-C6亚烷基)-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，和Z2为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Gu在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中Gu各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORh、-O-(C2-C6亚烷基)-NRjRk、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-O-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、Gua、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-CN和-(C1-C6亚烷基)-Gua；
Ga、Gx1、Gx2、G3a、G3b和Gua在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rz基团取代；
Rz和Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防通过抑制BET减轻的疾病的方法。此类方法包括给予对象治疗有效量的单独的式(I)化合物或其可药用盐或与可药用载体的组合。
一些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。
另一方面，本发明涉及治疗对象的癌症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增生变化(dysproliferativechanges)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中，该附加治疗剂选自阿糖胞苷(cytarabine)、硼替佐米(bortezomib)和5-阿扎胞苷(5-azacitidine)。
另一方面，本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及治疗对象的急性肾脏损伤或疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述急性肾脏损伤或疾病或病症选自：缺血再灌注诱发的、心脏手术和大手术诱发的、经皮冠状动脉介入治疗诱发的、造影剂诱发的、脓毒症诱发的、肺炎诱发的和药物毒性诱发的。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及治疗对象的AIDS的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及治疗对象的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默症(Alzheimer'sdisease)、代谢综合症、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及在对象中通过抑制精子发生避孕的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
本发明的再一方面提供独自或与至少一种附加治疗剂组合的式(I)化合物与或不与可药用载体一起在制备用于治疗或预防本文中公开的病症和障碍的药物中的用途。
还提供了包含独自或与至少一种附加治疗剂组合的式(I)化合物或可药用盐的药物组合物。
详述
本文中公开式(I)化合物
其中Rx、Ry、Rx1、A1、A2、A3、A4、L1和G1如以上"发明概述"和以下"详述"中所定义。此外，还公开包含这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。
本文中公开的化合物可含有一个或多个变量，该一个或多个变量在本文中的任何取代基或式中出现多于一次。变量在每次出现时的定义独立于其在另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合导致稳定化合物时允许这样的组合。稳定化合物为可以从反应混合物分离的化合物。
定义
要指出，除非上下文清楚地另有规定，如本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一种”和“该”包括复数指代。因此，例如，提到“一种化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提到“任选一种可药用载体”是指单一的任选可药用载体以及一种或多种可药用载体，诸如此类。
如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：
本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。
术语“C2-C6亚烯基”是指衍生自具有2至6个碳原子的直链或支链烃的二价基团，并含有至少一个碳-碳双键。C2-C6亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”指示，其中x为该取代基中的碳原子的最小数量，y为最大数量。因此，例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基，且“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基(alkyleneoralkylenyl)”是指衍生自例如1至10个碳原子或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子或1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括，但不限于，-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2)--CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用的术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子并含有至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C6炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语"C2-C6亚炔基"是指衍生自含有至少一个三键的具有2至6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-。
本文中所用的术语"C1-C4烷氧基"是指通过氧原子连接至母体分子部分的本文中定义的C1-C4烷基。C1-C4烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、和丁氧基。
本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢化茚基、茚基、萘基、二氢化萘基和四氢化萘基。双环芳基通过双环体系内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。
本文所用的术语“环烷基”是指作为单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基的基团。单环环烷基为含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基为与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环和双环环烷基可含有一个或两个亚烷基桥，其在长度上各由一个、两个、三个或四个碳原子组成，且各桥连接环系中的两个非相邻碳原子。双环环系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、和双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-甲桥并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基为单环环烷基，其中单环环烷基环中的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二单环环烷基环。单环环烷基、双环环烷基和螺环烷基通过环系内含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分。
本文所用的术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“环烯基”是指单环或双环烃环基团。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环系具有一个双键，五元或六元环系具有一个或两个双键，且七元或八元环系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括，但不限于，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基为与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或双环环烯基环可含有一个或两个亚烷基桥，其各由一个、两个或三个碳原子组成，且各连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括，但不限于，4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢化萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可通过环系内含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分。
本文中使用的术语“C5-C8环烯基”是指环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基、和环辛烯基。C5-C8环烯基可以通过包含在环系中的任何可取代原子连接至母体分子部分。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。
如本文中定义的术语“卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C1-C6卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个、或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C6烷基。术语“C1-C3卤代烷基”是指其中一个、两个、或三个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C3烷基。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。
本文所用的术语“杂环(heterocycleorheterocyclic)”是指单环杂环、双环杂环和螺杂环的基团。单环杂环为三、四、五、六、七或八元碳环，其也含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子。三元或四元环含有零个或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。当杂环中存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，则该两个O原子或一个O原子和一个S原子不彼此直接键合。五元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括环中含有以下的环：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元杂环基团的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。6元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元杂环的实例包括环中含有以下的环：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；和1个O和2个N。6元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)和三噻烷基(trithianyl)。七元和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基(1,3-dithiolanyl)、1,3-二噻烷基(1,3-dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基(trithianyl)。双环杂环为与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的代表性实例包括，但不限于，苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可含有一个或两个亚烷基桥或亚烯基桥，或它们的混合物，其各由不多于四个碳原子组成且各连接环系的两个非相邻原子。该桥联杂环的实例包括，但不限于，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧基并环戊二烯、六氢-2H-2,5-甲桥并环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲桥并环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。螺杂环为单环杂环，其中单环杂环中的相同碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环或双环杂环的第二环系。螺杂环的实例包括，但不限于，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二噁英-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环可未被取代或被取代。单环、双环和螺杂环通过环系内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。杂环中的氮和硫杂原子可任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)且氮原子可任选地被季铵化。
本文中使用的术语“C3-C7杂环”是指上文定义的3、4、5、6或7元单环杂环。
本文中使用的“C4-C6杂环”是指上文定义的4、5或6元单环杂环。C4-C6杂环的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,2-噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-1(2H)-基、硫代吗啉基、和吗啉基。本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基为五元或六元环。五元环含有两个双键。五元环可含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选的一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基通过环系内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分。杂芳基环中的氮原子可任选地被氧化且可任选地被季铵化。
本文所用的术语“C5-C6杂芳基”是指如上文所述的5-或6-元单环杂芳基环。C5-C6杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
本文所用的术语“氧代”是指=O基团。
如果一个部分被描述为“取代的”，则非氢基团代替该部分的任何可取代的原子的氢基。因此，例如，取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替该杂环上的氢基的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上存在多于一个取代，各非氢基团可以相同或不同(除非另行指明)。
如果一个部分被描述为“任选取代的”，该部分可以(1)未被取代，或(2)被取代。如果一个部分被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该部分可以(1)未被取代；或(2)被最多该特定数量的非氢基团或被最多该部分上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果一个部分被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。
短语“治疗有效量”是指在独自或与另一治疗剂或治疗法联合给予时在特定对象或对象人群中足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物或其可药用盐的量。例如，在人类或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中实验测定或可以是美国食品和药物管理局或相当的外国机构的指南对所治疗的特定疾病和对象所要求的量。
术语“对象”在本文中被定义为是指动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，该对象是人。
化合物
本发明化合物具有如上文所述的通式(I)。
式(I)化合物中变量组的特定值如下。这样的值在适当时可与上文或下文中所定义的其他值、定义、技术方案或实施方案中的任一种一起使用。
在式(I)的某些实施方案中，Rx为氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Rx为氢。
在某些实施方案中，Rx为C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Rx为甲基。
在式(I)的某些实施方案中，Ry为氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Ry为C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Ry为甲基。
在某些实施方案中，Ry为氢。
在式(I)的某些实施方案中，A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3；和A4为N或CR4；其中A1、A2、A3和A4中的零、一、二或三个为N。
在某些实施方案中，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4。
在某些实施方案中，A1、A2、A3和A4之一为N。
在式(I)的某些实施方案中，R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN或NO2。
在某些实施方案中，R1为氢。
在式(I)的某些实施方案中，R2为氢、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2a；其中R2a为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在某些实施方案中，R2为氢、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C3亚烷基)-S(O)2R2a。在一些此类的实施方案中，R2a为C1-C3烷基；和R2b和R2c各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些此类的实施方案中，R2a为C1-C3烷基；和R2b为氢。
在式(I)的某些实施方案中，L1为O、N(H)或OCH2其中OCH2的CH2部分连接至G1。
在某些实施方案中，L1为O或OCH2。
在某些实施方案中，L1为O。
在某些实施方案中，L1为OCH2。
在某些实施方案中，L1为N(H)。
在式(I)的某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2。在一些此类的实施方案中，Gx1为任选取代的C4-C6杂环。在一些此类的实施方案中，Gx1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、吗啉基、或哌啶基；其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，Gx1为任选取代的哌嗪基。在一些此类的实施方案中，Gx2为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为-Gx1-Gx2。在一些此类的实施方案中，Gx1为任选取代的C5-C6杂芳基。在一些此类的实施方案中，Gx1为吡唑基、1,2,4-噁二唑基或吡啶基；其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，Gx2为苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环、或C3-C6环烷基；其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，Gx2为苯基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、环丙基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为-C(O)N(Rxa)(Rxb)。在一些此类的实施方案中，Rxa为氢或C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Rxa为氢。在一些此类的实施方案中，Rxb为C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1和-C(O)NRbx1Rcx1。在一些此类的实施方案中，Rbx1为氢或C1-C6烷基，和Rcx1为氢、C1-C6烷基或Ga。在一些此类的实施方案中，Rbx1为氢或C1-C6烷基，和Rcx1为氢、C1-C6烷基、或任选取代的C3-C6环烷基。在一些此类的实施方案中，Rbx1和Rcx1各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些此类的实施方案中，Rax1为任选取代的C4-C6杂环。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为C2-C6烯基，其中C2-C6烯基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1。在一些此类的实施方案中，C2-C6烯基被一个-C(O)NRxaRxc基团取代。在一些此类的实施方案中，C2-C6烯基被一个-NRxaRxc基团取代。在一些此类的实施方案中，Rxa和Rxc各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为被一个被选自如下的取代基取代的C2-C6炔基：-NRxaRxc和-ORxc基团。在一些此类的实施方案中，Rxa和Rxc各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中Rx1为-Gx1-Gx2、被一个-ORxc基团取代的C2-C6炔基、或被一个-C(O)NRxaRxc基团取代的C2-C6烯基。在一些此类的实施方案中，Gx1为任选取代的C5-C6杂芳基。在一些此类的实施方案中，Gx1为吡唑基、1,2,4-噁二唑基或吡啶基；其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，Gx2为苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环、或C3-C6环烷基；其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，Gx2为苯基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、环丙基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，Rxa和Rxc各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORh或NRjRk。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为苯基或环丙基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，G1各自任选被1或2个卤素取代。在一些此类的实施方案中，G1基团被取代。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为任选被1或2个卤素取代的环丙基。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为被1或2个Rv基团取代的苯基。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基或卤素。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为被1或2个卤素取代的苯基。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中G1为任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代的环己基。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，G1为未被取代的环己基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R3为R1a。在一些此类的实施方案中，R3为R1a，和R1a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R4为R1a。在一些此类的实施方案中，R4为R1a，和R1a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中Rx1为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中Rx1为-C(O)NRbx1Rcx1。在一些此类的实施方案中，Rbx1和Rcx1各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORh。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，Rv为卤素。在一些此类的实施方案中，Rv为Cl。在一些实施方案中，Rv为C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中G1为苯基、环己基或哌啶基，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORh。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，Rv为卤素。在一些此类的实施方案中，Rv为Cl。在一些实施方案中，Rv为C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中G1为苯基或C3-C6环烷基，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN或-ORh。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，Rv为卤素。在一些此类的实施方案中，Rv为Cl。在一些实施方案中，Rv为C1-C3烷基。
Ru如概述和下文中实施方案中所述。
在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu。在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Gu为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Gu为苯基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Gu为苯基、环戊基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,2-噻唑烷基、哌啶基、吡啶-1(2H)-基或吗啉基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Gu为苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,2-噻唑烷基、哌啶基、吡啶-1(2H)-基或吗啉基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Gu为苯基、噻吩基、或吗啉基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Gu为任选取代的苯基。
在某些实施方案中，Ru为-(C2-C6亚炔基)-Gu。在某些实施方案中，Ru为-(C2-C6亚炔基)-Gu，和Gu为任选取代的C4-C6杂环。在某些实施方案中，Ru为-(C2-C6亚炔基)-Gu，和Gu为任选取代的吗啉基。
在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-SRh。
在某些实施方案中，Ru为-C(O)-Z1。
在某些实施方案中，Ru为-C(O)-Z1，其中Z1为Gu、-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk或-(C1-C6亚烷基)-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。在一些此类的实施方案中，Gu为苯基、萘基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Ru为-C(O)-NZ1Z2。
在某些实施方案中，Ru为-C(O)-NZ1Z2其中Z1为Gu、-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-NRjRk，和Z2为氢或C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Gu为苯基、萘基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Ru为-S(O)2-Z1。
在某些实施方案中，Ru为-S(O)2-Z1其中Z1为Gu、-(C1-C6亚烷基)-Gu或-(C2-C6亚烯基)-Gu。在一些此类的实施方案中，Gu为苯基、萘基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Ru为-N(Z2)Z1。
在某些实施方案中，Ru为-N(Z2)Z1其中Z1为-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-SRh或-(C1-C6亚烷基)-ORh，和Z2为氢或C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Gu为苯基、萘基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Ru为-N(Z2)Z1其中Z1为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Z2为氢或C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Gu为苯基或萘基，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Ru为-N(Z2)S(O)2-Z1。
在某些实施方案中，Ru为-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1为Gu或-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Z2为氢或C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，Gu为苯基、萘基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Ru为-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1为Gu和Z2为氢。在一些此类的实施方案中，Gu为任选取代的C3-C6环烷基。在一些此类的实施方案中，Gu为任选取代的环丙基。在一些此类的实施方案中，任选的取代基为C1-C3烷基、卤素、和C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1。
在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu和Gu为苯基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代；或Ru为-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1为Gu，和Z2为氢；或Ru为-N(Z2)Z1其中Z1为-(C1-C6亚烷基)-Gu，和Z2为氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu和Gu为任选取代的苯基；或Ru为-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1为Gu和Gu为任选取代的C3-C6环烷基、和Z2为氢；或Ru为-N(Z2)Z1其中Z1为-(C1-C6亚烷基)-Gu其中Gu为苯基或萘基，其各自任选被取代，和Z2为氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中R3为R1a。在一些此类的实施方案中，R3为R1a，和R1a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中R4为R1a。在一些此类的实施方案中，R4为R1a，和R1a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为-C(O)NRbx1Rcx1。在一些此类的实施方案中，Rbx1和Rcx1各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORh或NRjRk。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中G1为苯基或环丙基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，G1各自任选被1或2个卤素取代。在一些此类的实施方案中，G1基团被取代。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中G1为任选被1或2个卤素取代的环丙基。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中G1为被1或2个Rv基团取代的苯基。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基或卤素。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中G1为被1或2个卤素取代的苯基。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b。在一些此类的实施方案中，G3a和G3b各自独立地为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b或-(C1-C6亚烷基)-G3a。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的C4-C6杂环。在一些此类的实施方案中，G3a为哌啶基或吗啉基，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-C(O)OH。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-C(O)NR3aR3b。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-C(O)NR3aR3b。在一些此类的实施方案中，R3a为氢、C1-C3烷基、-(C1-C6亚烷基)-G3a或C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-NRjRk、-C(O)NRjRk和-C(O)ORh，和R3b为氢、C1-C6烷基、G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a。在一些此类的实施方案中，R3a为氢、C1-C3烷基、-(C1-C6亚烷基)-G3a或C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-C(O)NRjRk和-C(O)ORh，和R3b为氢、C1-C3烷基、G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、环戊基或环己基，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中R3为-C(O)NR3aR3b，其中R3a为氢或C1-C3烷基、和R3b为氢、C1-C3烷基、或G3a。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为C3-C6环烷基或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的四氢吡喃基或任选取代的环戊基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为G3a。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的C5-C6杂芳基。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的吡唑基。在一些此类的实施方案中，G3a任选被1或2个独立地选自如下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、或卤素。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中R3为-(C1-C6亚烷基)-OR3a。在一些此类的实施方案中，R3a为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。在一些此类的实施方案中，R3a为氢或C1-C3烷基。在一些此类的实施方案中，R3a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b。在一些此类的实施方案中，R3a为氢或C1-C3烷基，R3b为氢、C1-C3烷基、G3a、或被一个ORh基团取代的C2-C6烷基。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的C3-C6环烷基。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的环戊基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-(C1-C6亚烷基)-G3a。在一些此类的实施方案中，G3a为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的C4-C6杂环。在一些此类的实施方案中，G3a为吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选被取代。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R3为-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b。在一些此类的实施方案中，G3a和G3b各自独立地为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的C4-C6杂环。在一些此类的实施方案中，G3a为任选取代的吡咯烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)，其中R4为R1a。在一些此类的实施方案中，R4为R1a，和R1a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中Rx1为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORh或NRjRk。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中G1为苯基或环丙基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。在一些此类的实施方案中，Rv各自独立地为C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些此类的实施方案中，G1各自任选被1或2个卤素取代。在一些此类的实施方案中，G1基团被取代。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中G1为任选被1或2个卤素取代的环丙基。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中G1为被1或2个卤素取代的苯基。在一些此类的实施方案中，所述卤素为氟。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中R3为R1a。在一些此类的实施方案中，R3为R1a，和R1a为氢。
在某些实施方案中，Rx1、G1、R3和R4选自(iv)，其中R4为G4。在一些此类的实施方案中，G4为任选取代的C3-C6环烷基。在一些此类的实施方案中，G4为任选取代的环丙基。在一些此类的实施方案中，G4为未被取代的环丙基。
取代基Rx、Ry、Rx1、L1、G1、A1、A2、A3和A4的各个实施方案如上文所述。可以合并这些取代基实施方案以形成式(I)化合物的各个实施方案。通过合并上文讨论的取代基实施方案形成的式(I)化合物的全部实施方案在本发明范围内，并且下文提供式(I)化合物的一些示例性实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，和Ry为C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为C1-C3烷基、A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为C1-C3烷基，和A1、A2、A3和A4之一为N。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为C1-C3烷基、R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a；R2a为C1-C3烷基；和R2b为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(i)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R3为R1a；R4为R1a；和G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(i)，其中R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；和G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代；和Rx1为-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代；Rx1为-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代；Rx1为-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2其中Gx1为任选取代的C4-C6杂环、和Gx2为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环，其各自任选被取代；和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些此类的实施方案中，Gx2为任选取代的苯基。在一些此类的实施方案中，R2b为氢，R2a为C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(i)其中R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代；Rx1为-Gx1-Gx2、被一个-ORxc基团取代的C2-C6炔基、或被一个-C(O)NRxaRxc取代的C2-C6烯基；和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些此类的实施方案中，Rxa和Rxc各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(ii)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中Rx1为氢或-C(O)N(Rbx1)(Rcx1)；R3为R1a；R4为R1a；和G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中Rx1为氢或-C(O)N(Rbx1)(Rcx1)；R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代；和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(ii)其中Rx1为氢或-C(O)N(Rbx1)(Rcx1)；R3为R1a；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代；R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a；和Ru为-(C1-C6亚烷基)-Gu、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1。在一些此类的实施方案中，Rbx1和Rcx1各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(iii)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；R4为R1a；和G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；R4为R1a；R1a为氢；和G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代；和R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；R4为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代；R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，Rx1、G1、R3和R4选自(iii)其中Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；R4为R1a；R1a为氢；G1为任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代的苯基；R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b或-(C1-C6亚烷基)-G3a；和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些此类的实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)-G3a其中G3a为任选取代的C4-C6杂环。在一些此类的实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)-G3a其中G3a为哌啶基或吗啉基，其各自任选被取代。在一些此类的实施方案中，R3为-C(O)NR3aR3b。在一些此类的实施方案中，Rbx1和Rcx1各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些此类的实施方案中，R2为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(iv)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(iv)其中Rx1为氢；R3为R1a；和G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(iv)其中Rx1为氢；R3为R1a；R1a为氢；和G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(iv)其中Rx1为氢；R3为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代，和R4为任选取代的C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Rx为氢，Ry为甲基，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4，R1为氢，和Rx1、G1、R3和R4选自(iv)其中Rx1为氢；R3为R1a；R1a为氢；G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代，R4为任选取代的环丙基，和R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称取代的原子。式(I)化合物还可以作为独立的立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式(I)化合物的独立的立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备或通过制备外消旋混合物接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分独立的立体异构体来合成制备。拆分的实例是例如，(i)使对映异构体的混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，接着释放光学纯的产物；或(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式(I)化合物还可包括由取代基围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。
在本发明内，要理解的是，本文中公开的化合物可能表现出互变异构现象且所有互变异构异构体都包括在本发明的范围内。
因此，本说明书中的式图仅代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。要理解的是，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物，并且不仅限于这些式图内所用的任一互变异构、几何或立体异构形式。
式(I)的示例性化合物包括，但不限于：
4-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羟基甲基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-环戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺；
N-[3-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-环丙基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
6-甲基-4-[2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-环己基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
4-[2-(3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；
4-[2-{3-[(4-环戊基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-(氰基甲基)-N-甲基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]苯甲酰胺；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(3,5-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-(2,4-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲磺酰胺；
4-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-硝基苯磺酰胺；
4-乙酰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}萘-1-磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(丙烷-2-基)苯磺酰胺；
2,4-二氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}环丙烷磺酰胺；
3-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-3-硝基苯磺酰胺；
4-氟-2-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3,4-二甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
2-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
4-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
1-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-咪唑-4-磺酰胺；
3-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈；
4-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈；
4-[2-{3-[(4-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(3-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2,4-二甲基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈；
4-[2-{3-[(2-氯-4-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(3,5-二氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)苄基]氨基}苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯基}乙酰胺；
4-[2-{3-[(4-甲氧基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2-环戊基乙基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({1-[(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[3-(甲基硫烷基)丙基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)甲基]苯基}乙酰胺；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[(甲基硫烷基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({1-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
1-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)羰基]环丙烷甲酰胺；
4-[2-({1-[(4-甲氧基环己基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({1-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基苯基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{[1-(苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
4-[2-({1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
3-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲腈；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-(4-{[(反式-4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}环己基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；
4-[2-({反式-4-[(2,4-二氟苄基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(萘-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({反式-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[(反式-4-{[3-(甲基硫烷基)丙基]氨基}环己基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({反式-4-[(4-氯苄基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮,
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{2-[(环丙基甲基)氨基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-N-[1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(2-氰基乙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[3-(呋喃-2-基)吗啉-4-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
(2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯酰胺；
2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[2-(二乙基氨基)-2-甲基丙基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(二乙基氨基)丁基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(环己基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-{2-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基](吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{甲基[1-(丙酰基氧基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-[({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙酰胺；
3-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰基}(苯基)氨基]丙酸甲酯；
4-[4-{苄基[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{(3,4-二氯苯基)[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺；
4-{2-[2-(2-环戊基乙基)-6-甲基苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{(1-苯基丙烷-2-基)[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(2-苯基丙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(3-氯苯基)(氰基甲基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(4-氯苯基)(氰基甲基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-甲基苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{(氰基甲基)[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{环己基[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[苄基(4-氯苄基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](嘧啶-2-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(3-氯苯基)(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(2-氰基乙基)(环己基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-甲氧基苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰基}(苯基)氨基]丁酸乙酯；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](吡啶-2-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[丁基(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](2-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[环己基(苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；和
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
或其可药用盐。
式(I)化合物可以可药用盐的形式使用。短语“可药用盐”是指在合理的医学判断的范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用，而没有异常毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相应的那些盐。
在S.M.Berge等人J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19中已经描述了可药用盐。
式(I)化合物可含有碱性或酸性官能团或两者，并在需要时可使用合适的酸或碱转化成可药用盐。该盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中原位制备。
酸加成盐的实例包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性含氮基团也可以用低级烷基卤化物，例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物之类的试剂季铵化。由此获得水或油溶性或分散性产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸和柠檬酸。
可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱，例如但不限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来原位制备碱性加成盐。可药用盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文所用的术语“可药用前药”或“前药”代表在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称并有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。
本发明考虑通过合成方式形成或通过前药的体内生物转化形成的式(I)化合物。
本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式(如半水合物)存在。一般而言，与可药用溶剂，例如水和乙醇等一起的溶剂化形式对本发明而言与未溶剂化形式相当。
通用合成
可以通过本领域中已知的方法例如通过在方案1-4中所述的反应方案制备本文中所述的化合物，包括通式(I)化合物和具体实施例。下文方案中使用的变量A1,A2,A3,A4,Rx,Ry,Rx1,L1,G1,Rxa,Rxb,Rxc,Rbx1,Rcx1,Gx1,和Gx2具有概述和具体描述部分中所述的含义，除非另外指明。PG是指保护基，例如苄基或甲苯磺酰基。此类保护基和使用此类保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可以在T.GreeneandP.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版),JohnWiley&Sons,NY(1999)中找到，其整体并入本文中作为参考。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：DIPEA是指二异丙基乙胺，DMA是指N,N-二甲基乙酰胺，DMSO是指二甲基亚砜，dppf是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HPLC是指高效液相色谱，PrepHPLC是指制备型高效液相色谱，MeOH是指甲醇，Pd2(dba)3是指三(二苄叉基丙酮)二钯(0)，PdCl2(PPh3)2是指双(三苯基膦)二氯化钯(II)，TFA是指三氟乙酸，THF是指四氢呋喃，tosyl是指甲苯磺酰基。
如方案1中示例的，(a)通过在Suzuki偶联条件下采用芳基硼酸或其衍生物(例如硼酸酯)处理芳基卤、芳基甲磺酸酯、或芳基三氟甲磺酸酯(N.Miyama和A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)，和(b)除去保护基(PG)可以制备通式(I)化合物。因此，其中R101为Br、Cl、甲磺酸根或三氟甲磺酸根的式(1)化合物与其中R102为硼酸或其衍生物(例如硼酸酯)的式(2)化合物的偶联或其中R101为硼酸或其衍生物(例如硼酸酯)的化合物(1)与其中R102为Br、Cl、甲磺酸根或三氟甲磺酸根的化合物(2)的偶联提供式(3)中间体。通常，在钯催化剂和碱的存在下并且任选在配体的存在下并且在适当溶剂中在升高的温度下（例如在约80℃至约150℃的温度下）进行偶联反应。该反应可以通过微波辐射促发。钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)和乙酸钯(II)。可以使用的适当的碱的实例包括但不限于钠、钾、和铯的碳酸盐或磷酸盐；和氟化铯。适当的配体的实例包括但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)、和1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适当的溶剂的非限定性实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧杂环己烷、四氢呋喃、和水，或其混合物。
或者，采用式(4)硼酸处理其中R101为Br、Cl、或三氟甲磺酸根的式(1)，然后用其中L1为O或NH的式G1-L1-H的合适的醇或胺置换(4)中的氟原子提供其中Rx为氢的式(3)或式(I)化合物。
可以在溶剂例如但不限于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、或四氢呋喃中并在碱例如但不限于碳酸铯、碳酸钾、或氢化钠的存在下和在约40℃至约120℃的温度下实现用醇或胺置换氟。
可以在置换反应期间或上述偶联条件下原位除去保护基(PG)。
或者，可以使用本领域技术人员通常已知的反应条件或其变体完成保护基(PG)的除去以获得其中Rx为氢的通式(I)化合物。例如，在碱例如但不限于碳酸铯,氢氧化钠或氢化钠存在下可以除去甲苯磺酰基保护基。通常在适当溶剂例如但不限于二甲基亚砜,甲醇,或四氢呋喃存在下并在约40℃至约120℃的温度下进行该反应。可以在催化剂例如但不限于碳载钯存在下并在氢气气氛下氢化除去苄基保护基。通常在溶剂例如但不限于甲醇或乙酸乙酯存在下并在大约室温下进行该反应。
通过采用碱例如但不限于碳酸铯或氢化钠或采用氟化物试剂例如但不限于TBAF(四丁基氟化铵)的处理实现(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基保护基的去除。通常在适当溶剂例如但不限于二甲基亚砜,乙醇,或四氢呋喃存在下和在约40℃至约120℃的温度下进行该反应。也可以通过采用弱酸例如但不限于盐酸水溶液的处理实现(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基保护基的去除。通常在适当溶剂例如但不限于乙醇,或甲醇的存在下和在约25℃至约80℃的温度下进行该反应。
可以通过如方案2中所示的一般合成方法制备其中Rx1为氢的式(1)化合物。
在升高的温度(例如约60℃至约100℃)下在不存在或存在碱下并在溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中采用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺处理其中卤素为Br、Cl或I的式(6)化合物提供式(7)化合物。适当的碱的实例包括但不限于甲醇锂或钠。在催化剂例如但不限于Raney-Nickel存在下和在氢气气氛(约30psi)下和在溶剂例如但不限于乙酸乙酯中，在约室温下的(7)的催化氢化一般提供式(8)化合物。采用保护基例如但不限于苄基、甲苯磺酰基、和(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基的氮原子的保护可以获自在强碱例如氢化钠存在下采用适当卤化物的反应以提供式(9)化合物。
采用酸例如盐酸或氢溴酸并在溶剂例如二氧杂环己烷或水中，在约40℃至约100℃下的处理提供式(10)化合物。
在碱例如氢化钠、碳酸铯、或碳酸钾存在下并在溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中在约0℃至约50℃的温度下采用卤化物或甲磺酸酯的(10)的烷基化提供式(11)化合物。
采用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)处理式(11)化合物提供式(12)化合物。通常，通过钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II),任选配体例如但不限于2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯,2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos),或1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁,和碱例如但不限于钠、钾、或铯的碳酸盐、乙酸盐或磷酸盐；和氟化铯促发转化。适当溶剂的非限定实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧杂环己烷、四氢呋喃、和水，或其混合物。
方案3示范了其中R101为硼酸衍生物和Rx1为-COOEt的式(1)化合物的制备的一般路径。
可以从(a)在碱例如但不限于乙醇钾或乙醇钠的存在下在溶剂例如但不限于乙醇、二氧杂环己烷或乙醚中和在约40℃至约80℃的温度下采用草酸二乙酯处理(6)；和(b)所得中间体(13)在铁存在下和在乙醇和乙酸中，在约80℃至约100℃的温度下的环化获得式(14)的酯。可以通过使用方案2中讨论的反应条件实现(14)至(18)的转化。
方案4示例了其中Rx1为-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、或被一个-NRxaRxb基团取代的C1烷基的式(I)化合物的制备的一般途径。
化合物(18)与其中R102为Br、Cl、甲磺酸根或三氟甲磺酸根的化合物(2)的钯偶联，然后使用方案2中所述的反应条件进行的保护基的除去（原位或采用碱处理）提供化合物(19)。酯(19)的水解提供可以与式NH(Rxa)(Rxb)的适当胺偶联的相应的酸(20)以提供酰胺(24)。也可以直接从酯(19)与式NH(Rxa)(Rxb)的胺的反应制备酰胺(24)。酸(20)的还原然后氧化提供醛(22)。(22)的还原胺化提供式(23)的胺。胺(23)也可以从用式NH(Rxa)(Rxb)的胺直接置换醇(22)获得。
可以类似地制备其中Rx1为-C(O)NRbx1Rcx1或被一个-NRxaRxc基团取代的C1烷基的通式(I)化合物。
各独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以随所用的特定反应物和所用反应物中存在的取代基而变。除非另有规定，本领域普通技术人员容易选择溶剂、温度和其它反应条件。在合成实施例部分中提供具体程序。反应可以以传统方式进一步处理，例如通过从残留物中除去溶剂并根据本领域公知的方法进一步提纯，例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法。除非另有描述，原材料和试剂可购得，或可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由市售材料制备。
常规实验法，包括适当操控反应条件、试剂和合成路线的次序、可能与反应条件不相容的任何化学官能团在该方法的反应序列的合适的点的保护和脱保护，包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用此类合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版),JohnWiley&Sons,NY(1999)，其全文经此引用并入本文。可以通过与上述合成方案和具体实施例中描述的那些类似的方法实现本发明的化合物的合成。
原材料，如果不可购得，可以通过选自标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术或与上述方案或合成实施例部分中所述的程序类似的技术的程序制备。
当需要化合物的旋光形式时，其可以通过使用旋光原材料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导制成)进行本文所述的程序之一或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其可以通过使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一或通过使用标准程序，如色谱分离法拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
药物组合物
本发明还提供包含治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。短语“药物组合物”是指适合医用或兽用给药的组合物。
包含独自或与第二治疗剂组合的式(I)化合物的药物组合物可经口、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉剂、软膏或滴剂)、口腔内或以口或鼻喷剂形式给予对象。本文所用的术语“肠道外”是指包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液在内的给药模式。
本文所用的术语“可药用载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或配制助剂。可充当可药用载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙基醇和磷酸盐缓冲液，根据配制人员的判断，在该组合物中也可以存在其它无毒相容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜、调味和加香剂、防腐剂和抗氧化剂。
肠道外注射用的药物组合物包含可药用的无菌水性或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液，以及用于在临使用前复水成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)和它们的合适的混合物。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流度。
这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过掺入各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也是合意的。可通过掺入延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶实现可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收是合意的。这可以使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液实现。该药物的吸收速率随之取决于其溶出速率，这又可能取决于晶体粒度和结晶形式。或者，通过将该药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠道外给药的药物形式的延迟吸收。
通过形成该药物在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质，制备可注射的储库(depot)形式。根据药物/聚合物比率和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过使药物截留在与体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
该可注射制剂可例如通过经细菌留存过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂(其可以在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)来灭菌。
口服给药用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可含有1%至95%(w/w)的式(I)的化合物。在某些实施方案中，式(I)的化合物可以以5%至70%(w/w)存在于该固体剂型中。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可能包含缓冲剂。
该药物组合物可以是单位剂型。在这样的形式下，将该制剂分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂、含有分立的制剂量的包装，如包装片剂、胶囊剂和在管瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是适当数量的任何这些的打包形式。可以根据特定用途和活性组分的效力从0.1毫克至1000毫克，1毫克至100毫克，或单位剂量的1%至95%(w/w)改变或调节单位剂量制剂中的活性组分的量。如果需要，该组合物还可含有其它相容的治疗剂。
要给予对象的剂量取决于所用的特定化合物的效力和对象的状况以及治疗对象的体重或体表面积。剂量大小还取决于伴随着特定化合物在特定对象中给药的任何不良副作用的存在、性质和程度。在决定在受治疗的障碍的治疗或预防中要给予的化合物的有效量时，医师可以评估如该化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病的进程等因素。一般而言，对典型对象而言，化合物的剂量当量为约1μg/kg至100mg/kg。
关于给药，式(I)的化合物的给药速率取决于包括但不限于该化合物的LD50、该化合物的药代动力学状况、禁忌药物和该化合物在适用于对象的体重和总体健康下的各种浓度下的副作用的因素。可以通过单剂量或分剂量实现给药。
本发明的制药方法中所用的化合物可以以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量给药。在某些实施方案中，日剂量范围是约0.1mg/kg至约10mg/kg。但是，可以根据对象的要求、治疗的病症的严重程度和所用的化合物改变剂量。对于特定情况的合适剂量的决定在执业医师的技术范围内。可以以低于该化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量提高该剂量直至达到在现实情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以分割总日剂量并在一天期间分份给药。
类似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇之类的载体的软和硬填充的明胶胶囊中的填料。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣来制备。它们可任选含有乳浊剂，也可以具有任选以延迟方式仅在或优先在肠道的特定部位中释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
该活性化合物也可以是微囊化形式，如果适当，与一种或多种上述载体一起。
口服给药用液体剂型包括可药用乳状液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，该液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。
除惰性稀释剂外，该口服组合物还可包括辅助剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、增甜、调味和加香剂。
悬浮液除该活性化合物外还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、羟基氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
直肠或阴道给药用的组合物优选是可通过将本发明的化合物与在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融和释放活性化合物的合适的无刺激性载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制成的栓剂。
式(I)的化合物还可以以脂质体形式给药。脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本组合物除式(I)化合物外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括，但不限于，单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
已经描述了形成脂质体的方法，参见例如Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,第XIV卷,AcademicPress,NewYork,N.Y.(l976),第33页及以下各页。
本文所述的化合物的局部给药用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼药膏、粉剂和溶液也被视为在本发明的范围内。
使用方法
式(I)的化合物或其可药用盐和包含式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物可以给药于患有布罗莫结构域介导的障碍或病症的对象。术语“给药”是指使化合物与对象接触的方法。因此，式(I)的化合物可通过注射给药，即静脉、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠道外或腹膜内给药。本文所述的化合物也可以通过吸入，例如鼻内吸入给药。另外，式(I)的化合物可以经皮、局部、经植入、经皮、局部、和经植入给药。在某些实施方案中，式(I)的化合物可以口服递送。该化合物也可以直肠、口腔、阴道内、经眼、或通过吹入递送。布罗莫结构域介导的障碍和病症可以根据该障碍或病症的性质用式(I)的化合物预防性、急性和慢性治疗。通常，这些方法各自中的宿主或对象是人，尽管其它哺乳动物也可获益于式(I)的化合物的给药。
“布罗莫结构域介导的障碍或病症”的特征在于一个或多个布罗莫结构域(例如BRD4)参与障碍或病症的开始、一种或多种症状或疾病标志物的显现、严重程度或进程。相应地，式(I)的化合物可用于治疗癌症，包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增生变化(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
此外，式(I)的化合物可用于治疗炎性疾病、炎性病症和自身免疫病，包括但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
式(I)的化合物或其可药用盐可用于治疗AIDS。
式(I)的化合物可以共同给药于对象。术语“共同给药”是指在相同的药物组合物或分开的药物组合物中联合给药于对象的两种或更多种不同的治疗剂或疗法(例如放射疗法)的给药。因此共同给药涉及同时给予包含两种或更多种治疗剂的单一药物组合物或同时或在不同时间给予相同对象两种或更多种不同的组合物。
本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以治疗癌症，其中该试剂的实例包括，如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(Bi-SpecificTcellEngager)抗体、抗体药物偶联物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs(双可变域抗体)、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、microRNA’s、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(布罗莫结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和与一种或多种这些试剂联合使用。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(MicrometMT201)、blinatumomab(MicrometMT103)等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分(包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应(V.R.Sutton,D.L.Vaux和J.A.Trapani,J.ofImmunology1997,158(12),5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度(例如10-200bps)和结构(例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配)并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在各链(钝端)或不对称端(突出端)上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即能结合一个抗原)或多特异性的(即能结合两个或更多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVDIg's。DVDIg的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变域和轻链可变域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE?(拉罗莫司汀，VNP40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪(decarbazine)、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替哌、TREANDA?(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板源生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA?(培美曲塞二钠,LY231514,MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA?(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT?(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR?(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN?(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括ABT-199、AT-101((-)棉酚)、GENASENSE?(G3139或奥利美生(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB?(BMS-354825)、GLEEVEC?(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、
flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA?(依托考昔)、BEXTRA?(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX?(塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX?(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX?(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA?(吉非替尼)、TARCEVA?(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB?(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、HERCEPTIN?(曲妥珠单抗)、TYKERB?(拉帕替尼)、OMNITARG?(2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能双特异性抗体、mABAR-209、mAB2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB?(HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物偶联物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19AmSGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin1等。
非类固醇抗炎药包括AMIGESIC?(双水杨酸酯)、DOLOBID?(二氟尼柳)、MOTRIN?(布洛芬)、ORUDIS?(酮洛芬)、RELAFEN?(萘丁美酮)、FELDENE?(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE?(萘普生)和NAPROSYN?(萘普生)、VOLTAREN?(双氯芬酸)、INDOCIN?(消炎痛)、CLINORIL?(舒林酸)、TOLECTIN?(托美丁)、LODINE?(依托度酸)、TORADOL?(酮咯酸)、DAYPRO?(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN?(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN?(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN?(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME?(抑制血管生成的核酶(RibozymePharmaceuticals(Boulder,CO.)和Chiron(Emeryville,CA))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加他尼)、NEXAVAR?(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT?(舒尼替尼，SU-11248)、VEGFtrap、ZACTIMA?(凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE?(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX?或MYOCET?(脂质体阿霉素)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS?(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR?(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR?(伊立替康盐酸盐)、喜树碱、CARDIOXANE?(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE?或PHARMORUBICIN?(表柔比星)、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN?(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4?(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX?(依决洛单抗)、RENCAREX?(WXG250)、RITUXAN?(利妥昔单抗)、ticilimumab、曲妥珠单抗、CD20抗体类型I和II等。
激素治疗药包括ARIMIDEX?(阿那曲唑)、AROMASIN?(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX?(比卡鲁胺)、CETROTIDE?(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN?(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL?(氟他米特)、EVISTA?(雷洛昔芬)、AFEMA?(法倔唑)、FARESTON?(托瑞米芬)、FASLODEX?(氟维司群)、FEMARA?(来曲唑)、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL?(度骨化醇)、RENAGEL?(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE?(甲地孕酮)、MIFEPREX?(米非司酮)、NILANDRON?(尼鲁米特)、NOLVADEX?(柠檬酸三苯氧胺)、PLENAXIS?(阿巴瑞克)、强的松、PROPECIA?(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT?(布舍瑞林)、TRELSTAR?(促黄体素释放激素(LHRH))、VANTAS?(组氨瑞林植入物)、VETORYL?(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX?(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN?(阿利维A酸)、ATRAGEN?(脂质体维甲酸)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281，AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE?(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE?(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE?(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN?(他索纳明)、BEXXAR?(托西莫单抗)、CAMPATH?(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE?(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG?(吉妥单抗奥佐米星)、NEUPOGEN?(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX?(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE?(sipuleucel-T)、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃、替西白介素、THERACYS?(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN?(免疫治疗，LorusPharmaceuticals)、Z-100(SpecificSubstanceofMaruyama(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN?(阿地白介素)、ZADAXIN?(胸腺法新)、ZENAPAX?(达克珠单抗)、ZEVALIN?(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(araC或阿糖胞苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA?(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR?(吉西他滨)、TOMUDEX?(雷替曲塞)、TROXATYL?(三乙酰基尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS?(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL?(巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE?(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、帕土匹龙、XRP-9881(拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
另外，具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合，如ABRAXANE?(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN?(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR?或MEVACOR?(洛伐他汀)、AMPLIGEN?(聚I:聚C12U，合成RNA)、APTOSYN?(依昔舒林)、AREDIA?(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE?(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC?(癌症疫苗)、CELEUK?(西莫白介素)、CEPLENE?(组胺二盐酸盐)、CERVARIX?(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP?(C:CYTOXAN?(环磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN?(羟基阿霉素)；O:长春新碱(ONCOVIN?)；P:强的松)、CYPAT?(醋酸环丙孕酮)、combrestatinA4P、DAB(389)EGF(经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107R?(白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON?(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE?(T4N5脂质体乳液)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906(埃坡霉素B)、GARDASIL?(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18类型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE?、GENASENSE?、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、GVAX?(前列腺癌疫苗)、常山酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN?或MEPACT?(米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT?(AE-941)、NEUTREXIN?(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT?(喷司他丁)、ONCONASE?(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE?(黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX?(IL-2疫苗)、ORATHECIN?(鲁比替康)、OSIDEM?(抗体基细胞药物)、OVAREX?MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX?(包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)-原人参三醇(aPPT)的来自人参的糖苷配基皂素)、帕尼单抗、PANVAC?-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB?(卡妥索单抗)、REVLIMID?(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、SOMATULINE?LA(兰瑞肽)、SORIATANE?(阿曲汀)、十字孢碱(链霉菌星状孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN?(DHA-紫杉醇)、TELCYTA?(canfosfamide，TLK286)、temilifene、TEMODAR?(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE?(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE?(腺病毒载体:含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER?或ZAVESCA?(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX?(三氧化二砷)、VIRULIZIN?、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN?(莫特沙芬钆)、XINLAY?(阿曲生坦)、XYOTAX?(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS?(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD?(右丙亚胺)、ZOMETA?(唑来膦酸)、佐柔比星等。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以治疗炎性疾病或病症或自身免疫病，其中该试剂的实例包括例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹/羟基氯喹、青霉胺、金硫丁二钠(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵(ipratropium)和氧托溴铵(oxitropium)、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAIDs，例如布洛芬、皮质类固醇如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟基氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地昔布、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、醋酸甲泼尼龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、羟考酮HCl、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、曲马多HCl、双水杨酸、舒林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、消炎痛、硫酸氨基葡萄糖/软骨素、阿米替林HCl、磺胺嘧啶、羟考酮HCl/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(如FTY720)、PKC家族抑制剂(如Ruboxistaurin或AEB-071)和Mesopram。在某些实施方案中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，和在中度或重度类风湿性关节炎病例中，环孢霉素和如上所述的抗-TNF抗体。
可与本发明的式(I)化合物共同给药的炎性肠病治疗剂的非限制性实例包括下列：budenoside；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢霉素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸酯；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；美沙拉嗪(mesalamine)；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞因子或生长因子，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂；细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAIDs，例如布洛芬；皮质类固醇，如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能药；通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可与式(I)化合物组合的克罗恩氏病治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普TM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可以与下列试剂组合：皮质类固醇，例如布地奈德(budenoside)和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成或作用的试剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪(mesalamine)；泼尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛；盐酸四环素；氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；羟考酮HCl/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；考来维仑HCl；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可与式(I)化合物共同给药的多发性硬化症治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex?；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron?；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(InterferonSciences/Fujimoto)、干扰素-α(AlfaWassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/InhaleTherapeutics)、Peg干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；Copaxone?；TevaPharmaceuticalIndustries,Inc.)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人细胞因子或生长因子和它们的受体，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。式(I)化合物可以与细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它们的配体的抗体组合。式(I)化合物也可以与下列试剂组合：如甲氨蝶呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAIDs，例如布洛芬、皮质类固醇如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
式(I)化合物也可以与以下试剂共同给药：如阿仑单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、sinnabidol、α-immunokineNNSO3、ABR-215062，AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、pirfenidoneallotrap1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可与式(I)化合物共同给药的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松和抗-TNF抗体、D2E7(HUMIRA?)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(ENBREL?)和p55TNFRIgG(来那西普?)。
可与式(I)化合物共同给药的哮喘治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、昔美酸沙美特罗、左沙丁胺醇HCl、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵(ipratropium)、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、过敏注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助设备、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、莫西沙星HCl、盐酸多西环素、愈创甘油醚/右旋美沙芬、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、昔美酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/氯苯那敏、西替利嗪HCl/伪麻黄碱、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏胺/氢可酮、萘多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。
可与式(I)化合物共同给药的COPD治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵(ipratropium)、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔美酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、左沙丁胺醇HCl、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏胺/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、醋酸吡布特罗、p-麻黄碱/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可与式(I)化合物共同给药的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、氟轻松、扩增的丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、阿维A酸、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿剂、叶酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、双醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/bismuthsubgal/znox/resor、醋酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒剂、哈西奈德、水杨酸、蒽林、新戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/nalact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢霉素、阿法赛特(Alefacept)、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874和ustekinamab。
可与式(I)化合物共同给药的银屑病关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列：甲氨蝶呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲泼尼龙、消炎痛、硫酸羟基氯喹、泼尼松、舒林酸、扩增的丙酸倍他米松、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酪洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯(calcipotriene)、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、氟轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特(Alefacept)、D2E7(阿达木单抗)和依法利珠单抗。
可与式(I)化合物共同给药的SLE(狼疮)治疗剂的优选实例包括下列：NSAIDS，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、消炎痛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟药，例如羟基氯喹；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、budenoside、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept?。式(I)化合物也可以与下列试剂组合：如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran?和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成、生成或作用的试剂，例如半胱天冬酶抑制剂，如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物也可以与T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体一起使用。式(I)化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体，例如fonotolizumab(抗-IFNg抗体)或抗-受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子抗体组合。式(I)化合物也可以与LJP394(阿贝莫司)、消除或灭活B-细胞的试剂，例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)一起使用。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括，但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、地达诺新、dipivoxildelavirdine、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。
可以出于示例性目的使用以下实施例并且不应该视为使本发明的范围变窄。
实施例
实施例1
4-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例1a
(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺
将5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(15.0g,60.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300mL)中，并添加甲醇锂(6.07mL,6.07mmol,1M)。在100℃下加热该反应混合物。经10分钟向该混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(64.5mL,486mmol)。在95℃下搅拌该反应混合物16小时。将该反应混合物冷却至环境温度并小心地添加水(300mL,放热)。通过真空过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并干燥以提供标题化合物(13.9g,45.9mmol,76%收率)。
实施例1b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在不锈钢压力瓶中将实施例1a(13.9g,45.8mmol)和乙酸乙酯(150mL)添加至Ra-Ni2800(用乙醇预洗涤)水浆(6.9g,118mmol)并在30psi的H2和环境温度下搅拌30分钟。过滤该反应混合物并浓缩。用二氯甲烷研磨残余物，过滤固体以提供标题化合物(5.82g)。浓缩母液并用二氯甲烷再次研磨残余物并过滤以提供另外的1.63g标题化合物。总收率=7.45g,72%收率。
实施例1c
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在环境温度下搅拌实施例1b(7.42g,32.7mmol)在二甲基甲酰胺(235mL)中的溶液。向该溶液中添加氢化钠(1.18g,1.96g的60%分散体/油,49.0mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后，逐份添加对甲苯磺酰氯(9.35g,49.0mmol)，在环境温度下在氮气下搅拌该混合物16小时。用水小心地淬灭该反应混合物并通过真空过滤在布氏漏斗上收集所得浅褐色固体，并用水洗涤。收集固体并在真空炉中在50℃下干燥以提供12.4g(100%)的标题化合物。
实施例1d
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在环境温度下搅拌实施例1c(12.4g,32.6mmol)在二氧杂环己烷(140mL)中的溶液。向该溶液中添加4MHCl/二氧杂环己烷(140mL)。在40℃下搅拌该反应混合物16小时。冷却该反应混合物至环境温度并浓缩。用乙醚研磨残余物，过滤，并用另外的乙醚冲洗并干燥以提供浅褐色固体形式的标题化合物(11.23g,30.6mmol,94%收率)。
实施例1e
4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氮气下将氢化钠(0.875g,36.5mmol,1.46g,60%在油分散体中)添加至实施例1d(11.2g,30.4mmol)在二甲基甲酰胺(217mL)中的搅拌溶液中。在30分钟之后，添加碘甲烷(2.27mL,36.5mmol)并在环境温度下搅拌该溶液3小时。在添加水(250mL)之后，形成沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物，用水(50mL)冲洗并在真空炉中在55℃下干燥过夜以提供11.2g的标题化合物(96%)。
实施例1f
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例1e(6.55g,17.2mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.73g,34.4mmol),乙酸钾(3.71g,37.8mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.393g,0.430mmol)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-PHOS,0.819g,1.72mmol)并在搅拌下用氩气吹扫1小时。用氮气吹扫二氧杂环己烷(86mL)达1小时，并在氮气下通过套管转移至固体组分。在氩气下在80℃下加热该混合物5小时。冷却该反应混合物至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，并通过硅藻土过滤。用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层两次，干燥（无水硫酸钠），过滤并浓缩。通过层析法(硅胶,25-80%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物。用最少量的己烷(30mL)研磨来自层析法的所得物质并通过过滤收集颗粒固体，用最少量的己烷冲洗并干燥至恒定质量以提供标题化合物(5.4g,73%)。
实施例1g
1-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)乙酮
将1-(4-溴-3-羟基苯基)乙酮(2.04g,9.50mmol)、(溴甲基)环丙烷(1.01mL,10.5mmol)和碳酸钾(1.58g,11.4mmol)合并在二甲基亚砜(10mL)中。在50℃下加热该反应混合物3小时。用乙酸乙酯和水分配该反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,10-20%乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(2.05g,80%)。
实施例1h
(Z)-1-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-3-羟基丁-2-烯-1-酮
合并实施例1g(1.66g,6.17mmol)、乙醇钠(0.504g,7.40mmol)和无水乙酸乙酯(2.42mL,24.7mmol)并在环境温度下搅拌18小时。向该反应混合物中再次添加乙醇钠(0.840mg,1.23mmol)并在环境温度下再搅拌该混合物4小时。用乙酸乙酯和1MHCl分配该反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-10%乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(1.57g,82%)。
实施例1i
5-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑
将实施例1h(1.50g,4.82mmol)和肼(0.159mL,5.06mmol)合并在乙醇(20mL)中。在环境温度下搅拌该反应混合物1小时并浓缩以提供标题化合物(1.48g,100%)。
实施例1j
4-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
将实施例1f(70.0mg,0.163mmol),实施例1i(50.2mg,0.163mmol),氟化铯(74.5mg,0.490mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(9.4mg,8.1μmol)合并在二甲氧基乙烷(2mL)和甲醇(1mL)的混合物中。用氮气吹扫该反应混合物15分钟并在130℃下在微波反应器中加热80分钟。用乙酸乙酯和水分配该反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,2-6%甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(34mg,56%)。
实施例2
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例2a
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸
在110℃下加热4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(3.5g,13.3mmol),2,4-二氟苯酚(1.5mL,15.70mmol),碳酸铯(9.5g,29.2mmol)和二甲基亚砜(28mL)的混合物1小时。在冷却至环境温度之后，添加水(100mL)。用1NHCl(60mL)酸化该溶液并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(4.73g,12.64mmol,95%收率)。
实施例2b
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
逐滴添加草酰二氯(1.1mL,13.00mmol)至实施例2a(4.3g,11.49mmol)和二氯甲烷(50mL)的0℃悬浮液中。添加3滴二甲基甲酰胺并在环境温度下搅拌该反应混合物2小时。在冷却至0℃之后，逐滴添加甲醇(9.5mL,235mmol)。在0℃下搅拌该溶液15分钟并在环境温度下搅拌2.5小时。用二氯甲烷稀释该溶液并用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(4.3g,11.08mmol,96%收率)。
实施例2c
2-氨基-4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯
在85℃下搅拌实施例2b(150mg,0.386mmol)、铁粉(108mg,1.934mmol)、氨盐酸盐(20.67mg,0.386mmol)、乙醇(11mL)、四氢呋喃(4.4mL)、和水(2.2mL)的溶液3小时。短暂地冷却该反应混合物，并通过硅藻土过滤。用四氢呋喃充分地冲洗过滤垫。用乙酸乙酯稀释滤液并用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(140mg,0.391mmol,101%收率)。
实施例2d
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)苯甲酸
逐滴添加乙磺酰氯(3.3mL,34.8mmol)至实施例2c(4.1g,11.45mmol)、三乙胺(6.38mL,45.8mmol)和二氯甲烷(115mL)的0℃溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合物18小时。浓缩该反应混合物至干燥。向该残余物中添加100mL二氧杂环己烷和40mL10%NaOH。在95℃下搅拌该溶液2小时。在冷却至环境温度之后，添加饱和NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取该溶液。用水和饱和氯化钠水溶液顺序地洗涤有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供4.5g的棕色泡沫。用150mL己烷/25mLEt2O研磨粗产物，过滤并干燥(在真空中)以提供标题化合物(4.3g,9.86mmol,86%收率)。
实施例2e
N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羟基甲基)苯基)乙磺酰胺
将硼烷四氢呋喃络合物(1M溶液.20mL,20.00mmol)添加至实施例2d(4.4g,10.09mmol)和四氢呋喃(100mL)的溶液中。在回流下搅拌该反应混合物5小时。在冷却至环境温度之后，缓慢添加甲醇(25mL)并浓缩该溶液至干。添加50mL甲醇HCl至残余物并在回流下搅拌该溶液45分钟。在冷却至环境温度之后，浓缩该溶液至干。添加甲苯(50mL)和甲醇(50mL)，然后浓缩。干燥残余物(在真空中)以提供4.5g的棕色玻璃状物。将粗产物吸收到硅胶上并快速层析(Biotage340gKPSnapCartridge,用含甲醇梯度(0%至5%)的二氯甲烷洗脱)以提供标题化合物(3.52g,8.34mmol,83%收率)。
实施例2f
N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲酰基苯基)乙磺酰胺
将氧化锰(IV)(1.5g,17.25mmol)逐份添加至实施例2e(0.566g,1.340mmol)和二氯甲烷(23mL)的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。添加另外部分的MnO2(310mg,3.57mmol)并在环境温度下再搅拌该反应混合物4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物并用四氢呋喃洗涤过滤垫。浓缩合并的滤液以提供标题化合物(0.51g,1.214mmol,91%收率)。
实施例2g
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲酰基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例2f替代实施例1i提供标题化合物。
实施例2h
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
将二甲基胺(2M在甲醇中的溶液,0.086mL,0.172mmol)添加至实施例2g(150mg,0.308mmol)和1,2-二氯乙烷(1.5mL)的混合物中。添加2滴乙酸(pH5)并在环境温度下搅拌悬浮液2小时。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(65mg,0.308mmol)并在环境温度下搅拌该反应混合物24小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序地洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩以提供130mg橙色泡沫。通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(30mm×75mm)上的制备型HPLC纯化粗产物。以50mL/分钟的流速使用乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度(0-0.5分钟10%A,0.5-7.0分钟线性梯度10-95%A,7.0-10.0分钟95%A,10.0-12.0分钟线性梯度95-10%A)。注射1.5mLDMSO:甲醇(1:1)中的样品。使用常规纯化体系，由以下模块构成：WatersLC4000制备型泵；Waters996二极管阵列检测器；Waters717+自动进样器；WatersSAT/IN模块,AlltechVarexIII蒸发光散射检测器；Gilson506C接口盒；和两个GilsonFC204级分收集器。使用WatersMillennium32软件控制该体系，使用用于级分收集器控制和级分跟踪的Abbott开发的VisualBasic应用自动化。使用正APCI离子化在FinniganLCQ上使用70:30甲醇:10mMNH4OH(aq)以0.8mL/min的流速基于UV信号阈值和随后通过流动注射分析质谱分析的选定级分收集级分。使用用于通过Abbott开发的VisualBasic应用控制的级分注射的FinniganLCQ运行LCQNavigator1.2软件和Gilson215液体处理器获得环路注射质谱。所述的纯化提供标题化合物(34mg,0.066mmol,21%收率)。
实施例3
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯基]乙磺酰胺
根据用于制备实施例2h的程序制备实施例3，用哌啶替代二甲胺并通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(30mm×75mm)上的制备型HPLC纯化。以50mL/min的流速使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.5min10%A,0.5-7.0min线性梯度10-95%A,7.0-10.0min95%A,10.0-12.0min线性梯度95-10%A)。在1.5mLDMSO:甲醇(1:1)中注射样品。使用常规纯化体系，由以下模块构成：WatersLC4000制备型泵；Waters996二极管阵列检测器；Waters717+自动进样器；WatersSAT/IN模块,AlltechVarexIII蒸发光散射检测器；Gilson506C接口盒；和两个GilsonFC204级分收集器。使用WatersMillennium32软件控制该体系，使用用于级分收集器控制和级分跟踪的Abbott开发的VisualBasic应用自动化。使用正APCI离子化在FinniganLCQ上使用70:30MeOH:10mMNH4OH(aq)以0.8mL/min的流速基于UV信号阈值和随后通过流动注射分析质谱分析的选定级分收集级分。使用用于通过Abbott开发的VisualBasic应用控制的级分注射的FinniganLCQ运行LCQNavigator1.2软件和Gilson215液体处理器获得环路注射质谱以提供标题化合物的TFA盐。
实施例4
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙磺酰胺
根据用于制备实施例2h的程序制备实施例4，用吗啉替代二甲胺并根据实施例3中所述的程序纯化以提供标题化合物的TFA盐。
实施例5
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺
根据用于制备实施例2h的程序制备实施例5，用4-甲基哌嗪替代二甲胺，并根据实施例3中所述的程序纯化，以提供标题化合物以提供标题化合物的TFA盐。
实施例6
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羟基甲基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
根据用于制备实施例1j的程序制备实施例6，用实施例2e替代实施例1i。
实施例7
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺
根据用于制备实施例2h的程序制备实施例7，用环戊胺替代二甲胺。
实施例8
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
实施例8a
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)苯甲酰胺
将草酰二氯(0.046mL,0.544mmol)逐滴添加至实施例2d(214mg,0.491mmol)和二氯甲烷(2.2mL)的悬浮液中。添加1滴二甲基甲酰胺并在环境温度下搅拌该反应混合物2小时。蒸发溶剂并干燥残余物(在真空中)。随着逐滴添加氢氧化铵(0.65mL,4.67mmol)，将酰氯悬浮在四氢呋喃(1.0mL)中并冷却至0℃。在环境温度下搅拌该反应混合物2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供150mg棕色油。将粗产物吸收到硅胶上并进行快速层析(Biotage25gHPSnapCartridge，用含有甲醇梯度(1%至8%)的二氯甲烷洗脱)以提供标题化合物(0.76g,0.404mmol,82%收率)。
实施例8b
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例8a替代实施例1i提供标题化合物。
实施例9
N-环戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
实施例9a
4-溴-N-环戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)苯甲酰胺
将N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(95mg,0.496mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(180μL,1.031mmol)添加至实施例2d(180mg,0.413mmol),环戊胺(41μL,0.415mmol),1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(75mg,0.490mmol)和二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合物18小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供210mg棕色泡沫。通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(30mm×75mm)上的制备型HPLC纯化粗产物。以50mL/min的流速使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.5分钟10%A,0.5-7.0分钟线性梯度10-95%A,7.0-10.0分钟95%A,10.0-12.0分钟线性梯度95-10%A)。在1.5mLDMSO:甲醇(1:1)中注射样品。使用常规纯化体系，由以下模块构成：WatersLC4000制备型泵；Waters996二极管阵列检测器；Waters717+自动进样器；WatersSAT/IN模块,AlltechVarexIII蒸发光散射检测器；Gilson506C接口盒；和两个GilsonFC204级分收集器。使用WatersMillennium32软件控制该体系，使用用于级分收集器控制和级分跟踪的Abbott开发的VisualBasic应用自动化。使用在FinniganLCQ上的正APCI离子化使用70:30甲醇:10mMNH4OH(aq)以0.8mL/min的流速基于UV信号阈值和随后通过流动注射分析质谱分析的选定级分收集级分。使用用于通过Abbott开发的VisualBasic应用控制的级分注射的FinniganLCQ运行LCQNavigator1.2软件和Gilson215液体处理器获得环路注射质谱以提供标题化合物(97mg,0.193mmol,46.7%收率)。
实施例9b
N-环戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例9a替代实施例1i提供标题化合物。
实施例10
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
实施例10a
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
使用对于实施例9a所述的程序并用二甲胺替代环戊胺提供标题化合物。
实施例10b
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例10a替代实施例1i提供标题化合物。
实施例11
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例2d替代实施例1i提供标题化合物。
实施例12
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
实施例12a
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
使用对于实施例9a所述的程序并用四氢-2H-吡喃-4-胺(CAS38041-19-9)替代环戊胺提供标题化合物。
实施例12b
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例12a替代实施例1i提供标题化合物。
实施例13
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
根据用于制备实施例2h的程序制备实施例13，用2-氨基乙醇替代二甲胺。
实施例14
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺
实施例14a
N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
根据用于制备实施例2h的程序制备实施例14a，用实施例2f替代实施例2g并用2-苯基吡咯烷替代二甲胺。
实施例14b
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例14a替代实施例1i提供标题化合物。
实施例15
N-[3-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例15a
1,3-二溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯
在75℃下搅拌1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(2.38g,7.80mmol),2,4-二氟苯酚(1.025g,7.80mmol)和碳酸钾(2.70g,19.51mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液3小时。将反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和稀氯化钠溶液之间分配。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，并浓缩。残余物从乙醚和庚烷重结晶，过滤，并在50℃下在真空炉中干燥以提供3.02g(95%)的标题化合物。
实施例15b
1-溴-3-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯
合并实施例15a(3.61g,8.83mmol),环丙基硼酸(0.76g,8.83mmol)和碳酸铯(8.63g,26.5mmol)并用氩气吹扫10分钟。添加二氧杂环己烷(50mL)和水(10mL)并用氩气鼓泡通过该混合物15分钟。向所得混合物中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.434g,0.618mmol)，并在105°C下在氩气下搅拌该反应混合物5小时。向冷却的反应混合物中添加稀氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物两次(硅胶,4-6%二氯甲烷/庚烷)以提供0.55g(17%)的标题化合物。
实施例15c
3-溴-5-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
在0℃下搅拌实施例15b(0.467g,1.262mmol)和氯化铵(0.675g,12.6mmol)在乙醇(25mL)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的溶液。添加粉状锌(1.237g,18.92mmol)并在0℃下搅拌该混合物15分钟，然后使其缓慢温热至环境温度并搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物并用水和二氯甲烷冲洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以获得0.40g(93%)的标题化合物。
实施例15d
N-(3-溴-5-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
在0℃下搅拌实施例15c(0.40g,1.18mmol)和三乙胺(0.66mL,4.70mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液。向该溶液中添加乙磺酰氯(0.34mL,3.53mmol)。使该反应混合物温热至环境温度并搅拌3小时。浓缩该反应混合物以提供粗结晶固体。将所得固体残余物溶解于二氧杂环己烷(16mL)中并在环境温度下搅拌。添加10%氢氧化钠溶液(8.0mL)并在95℃下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物冷却至环境温度并添加稀氯化铵溶液直到pH约为7。用乙酸乙酯萃取该混合物两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,20%庚烷/二氯甲烷)以提供0.48g(94%)的标题化合物。
实施例15e
N-[3-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
合并实施例15d(0.438g,1.013mmol),实施例1f(0.456g,1.064mmol),四(三苯基膦)钯(0)(0.117g,0.101mmol),和氟化铯(0.462g,3.040mmol)并用氩气吹扫10分钟。添加二甲氧基乙烷(10mL)和甲醇(5mL)并用氩气鼓泡通过该混合物15分钟。在120℃下搅拌该反应混合物50分钟。向冷却的反应混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(4mL)并在环境温度下搅拌该混合物2小时。向所得混合物中添加稀氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,33%庚烷/乙酸乙酯)以提供0.33g(65%)的标题化合物。
实施例16
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例16a
(Z)-3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-2-羟基丙烯酸乙酯
向乙醇(15mL)和乙醚(150mL)的溶液中添加5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(14.8g,60mmol),草酸二乙酯(13.2g,90mmol),和乙醇钾(6.06g,72mmol)。在45℃下加热该反应混合物24小时。在此期间，用手振荡烧瓶几次。在冷却至环境温度之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,10-20%乙酸乙酯/己烷)以提供9.5g标题化合物(收率46%)。
实施例16b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在100℃下加热实施例16a(9.5g,27.4mmol)和铁粉(7.64g,137mmol)在乙醇(60mL)和乙酸(60mL)中的混合物1小时。过滤掉所得固体，然后用另外的乙酸乙酯洗涤。在减压下除去溶剂至初始体积的20%，该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取几次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,20-40%乙酸乙酯/己烷)以提供6.05g的标题化合物。
实施例16c
1-苄基-4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用60%氢化钠(0.106g,4.41mmol,0.177g的60%在油分散体中)处理二甲基甲酰胺(15mL)中的实施例16b(0.88g,2.94mmol)。在环境温度下搅拌该溶液10分钟。向该溶液中添加苄溴(0.59g,3.45mmol)。再搅拌该反应混合物2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,20-40%乙酸乙酯/己烷)以提供1.07g的标题化合物。
实施例16d
1-苄基-4-溴-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据用于制备实施例1d的程序制备实施例16d，用实施例16c替代实施例1c。
实施例16e
根据用于制备实施例1e的程序制备实施例16e，用实施例16d替代实施例1d。
实施例16f
1-苄基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气气氛下在90℃下搅拌实施例16e(2g,5.14mmol),联硼酸频哪醇酯(2.61g,10.3mmol),乙酸钾(1.11g,11.3mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.235g,0.257mmol),和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.245g,0.514mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的混合物16小时。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤几次并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,50-75%乙酸乙酯/石油醚梯度)以提供标题化合物(1.15g,40%收率)。
实施例16g
乙基(4-氟苯基)硫烷
将三乙胺(5.44mL,39mmol)添加至4-氟苯硫醇(5g,39mmol)和碘乙烷(3.78mL,46.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌所得混合物2小时，然后过滤。浓缩滤液，然后用己烷研磨，在真空下干燥所得固体以提供标题化合物(4.8g,76%)。
实施例16h
1-(乙基磺酰基)-4-氟苯
用3-氯过氧苯甲酸(14.3g,70.4mmol)处理二氯甲烷(200mL)中的实施例16g(5g,32mmol)并在环境温度下搅拌6小时。通过过滤除去反应混合物期间形成的固体并用另外的二氯甲烷洗涤。用10%氢氧化钠水溶液(50mL,两次)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,15%乙酸乙酯/石油醚)以提供标题化合物(4.6g,76%)。
实施例16i
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯
用N-溴代琥珀酰亚胺(1.040g,5.84mmol)处理浓H2SO4(6mL)中的实施例16h(1g,5.31mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物6小时，然后在50℃下搅拌12小时。将该反应混合物倾倒入冰水中。通过过滤收集所得固体。用冷水洗涤固体三次，在真空炉中干燥过夜。然后，通过快速层析法纯化(硅胶,10:1至4:1石油醚/乙酸乙酯梯度)以提供标题化合物(1.1g,4.12mmol,78%收率)。
实施例16j
1-苄基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用氩气吹扫实施例16f(1.53g,3.51mmol),实施例16i(1.030g,3.86mmol),1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.103g,0.351mmol),Pd2(dba)3(0.080g,0.088mmol)和K3PO4(1.861g,8.77mmol)的混合物30分钟。还用氮气吹扫二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)的混合物30分钟并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。在60℃下搅拌该反应混合物16小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法的纯化(硅胶,石油醚/乙酸乙酯梯度,5/1至2/1)提供标题化合物(1.92g,2.46mmol,70%收率)。
实施例16k
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90℃下加热实施例16j(3.56g,7.17mmol),苯甲醚(1.566mL,14.34mmol)和H2SO4(3.5mL,65.7mmol)在三氟乙酸(70mL,909mmol)中的混合物4小时。在减压下除去过量的三氟乙酸，残余物在水(10mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配。分离有机层，用另外的乙酸乙酯(80mL)萃取水层两次。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用甲醇(10mL)处理粗残余物并过滤固体并在真空下干燥以提供标题化合物(3.1g,6.25mmol,87%收率)。
实施例16l
4-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用Cs2CO3(0.962g,2.95mmol)处理实施例16k(0.8g,1.968mmol)和(2,2-二氟环丙基)甲醇(0.426g,3.94mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液。在110℃下加热该反应混合物5天。在这5天内，将另外三批的(2,2-二氟环丙基)甲醇(0.426g,3.94mmol)添加至该反应混合物中。使该反应混合物冷却至环境温度并倾倒入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。用乙酸乙酯(100mL,两次)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以提供标题化合物(0.9g,1.820mmol,92%收率)，其在接下来的步骤中使用而不经进一步纯化。
实施例16m
4-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在0℃下用LiAlH4(1M在四氢呋喃中)(3.64mL,3.64mmol)逐滴处理四氢呋喃(20mL)中的实施例16l(1.8g,3.64mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物2小时。将该反应混合物倾倒入乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)中并通过硅藻土过滤该混合物。分离有机层并用乙酸乙酯(50mL,两次)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化粗物质(硅胶,乙酸乙酯至30/1二氯甲烷/甲醇梯度)以提供标题化合物(0.6g,1.074mmol,29.5%收率)。
实施例16n
4-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
在0℃下向实施例16m(0.5g,1.105mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(0.937g,2.210mmol)并在0℃下搅拌该混合物30分钟。然后，使该反应温度温热至环境温度。在3小时之后，将Na2S2O3在饱和NaHCO3水溶液(5mL)中的溶液添加至该反应混合物中。搅拌该混合物15分钟并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并浓缩以提供标题化合物(0.6g,0.759mmol,68.7%收率)。
实施例16o
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在环境温度下向实施例16n(0.10g,0.22mmol)和1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.072g,0.44mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加氯化锌(0.030g,0.22mmol)。搅拌该反应混合物1小时，然后添加NaCNBH4(0.028g,0.444mmol)，并在25℃下搅拌该反应混合物过夜。浓缩该反应混合物并通过反相制备型HPLC(C18,20-50%乙腈在0.01NNH4CO3/水中)纯化粗物质以提供标题化合物(31mg,0.050mmol,22.34%收率)。
实施例17
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例17，用2-(哌嗪-1-基)噻唑替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。
实施例18
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例18，用2-(哌嗪-1-基)吡嗪替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。
实施例19
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例19，用2-(哌嗪-1-基)嘧啶替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。
实施例20
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例20，用1-(吡啶-3-基)哌嗪替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。
实施例21
N-环丙基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
实施例21a
(3-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷
随着添加5M氢氧化钠溶液(10mL,50.0mmol)，在0℃下搅拌3-溴-4-氟苯硫醇(CAS942473-85-0)(10g,48.3mmol)在甲醇(105mL)中的溶液。在0℃下10min之后，添加碘甲烷(3.6mL,57.6mmol)并在环境温度下搅拌该反应混合物过夜。在减压下浓缩该反应混合物并添加500mL乙酸乙酯至残余物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(10.75g,48.6mmol,100%收率)。
实施例21b
2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯
将3-氯苯过氧酸(26.3g,152mmol)逐份添加至实施例21a(10.75g,48.6mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液。在环境温度下搅拌该反应混合物6小时。过滤固体并用二氯甲烷冲洗。用10%NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤合并的滤液，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩以提供11.6g白色固体。通过快速层析法纯化粗产物(硅胶,用含乙酸乙酯,5-45%的梯度的庚烷洗脱)以提供标题化合物(11.09g,43.8mmol,90%收率)。
实施例21c
3-(2-溴-4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在120℃下在密封管中加热实施例21b(50mg,0.198mmol),3-羟基苯甲酸甲酯(CAS19438-10-9,36mg,0.237mmol),碳酸铯(92mg,0.282mmol)和二甲基亚砜(0.8mL)的混合物45分钟。将该反应混合物冷却至环境温度并在快速搅拌下添加水(50mL)以获得细分散的白色固体。用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(40mg,0.104mmol,53%收率)。
实施例21d
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸
在120℃下在微波中加热实施例21c(690mg,1.791mmol),实施例1f(767mg,1.791mmol),氟化铯(812mg,5.35mmol),(四三苯基膦)钯(0)(106mg,0.092mmol),二甲氧基乙烷(8.5mL)和甲醇(4.1mL)的氮气脱气的溶液40分钟。添加水(50mL)并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供1.1g黄色泡沫。将粗产物吸收到硅胶上并通过快速层析法纯化(硅胶,用含具有甲醇,1%至8%的梯度的二氯甲烷洗脱)以提供甲苯磺酰基化和非-甲苯磺酰基化的产物的1:1混合物。在回流下用氢氧化钠(80mg,2.000mmol),乙醇(8.0mL)和水(0.3mL)搅拌产物混合物6小时。将该反应混合物冷却至0°并在搅拌下缓慢添加水(20mL)，然后添加5%的柠檬酸水溶液至约pH5。在0℃下搅拌30分钟之后，过滤含水淤浆，用水冲洗，并干燥(在真空中)以提供标题化合物。
实施例21e
N-环丙基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
在环境温度下搅拌实施例21d(88mg,0.201mmol),环丙胺(0.014mL,0.201mmol),1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(36mg,0.235mmol)和二甲基甲酰胺(1.9mL)的溶液。在添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(46mg,0.240mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.087mL,0.498mmol)之后，在环境温度下搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物冷却至0℃并在快速搅拌下缓慢添加冰水(20mL)。过滤所得固体，用水冲洗并干燥(在真空下)以提供标题化合物(70mg,0.147mmol,73%收率)。
实施例22
6-甲基-4-[2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
从它们相应的源小瓶吸取实施例21d和DIPEA(分别0.19M和0.54M在DMA中,181μL,0.034mmol实施例21d(1.0当量)和0.102mmolDIPEA(3.0当量)),HATU(0.28M在DMA中,181μL,0.051mmol,1.5当量),和1-甲基哌嗪(0.40M在DMA中,103μL,0.041mmol,1.2当量)的储备溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径)混合，并装到注射环路中。将反应部分注射到设定在100℃下的流动反应器中(Hastelloy线圈,0.75mm内径,1.8mL内部容积)，并以180μLmin-1通过该反应器(10分钟保留时间)。在离开反应器时，将该反应混合物直接装到注射环路中，并通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(50mm×21.2mm)上的制备型HPLC纯化。以30mL/分钟的速率使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)梯度(0-0.5分钟5%A,0.5-6.5分钟线性梯度5-100%A,6.5-8.5分钟100%A,8.5-9.0分钟线性梯度100-5%A,9.0-10分钟5%A)。将1.0mL的样品体积直接从流动反应器料流中注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由以下模块构成：Gilson305和306泵；Gilson806Manometric模块；GilsonUV/Vis155检测器；Gilson506C接口盒；GilsonFC204级分收集器；AgilentG1968DActiveSplitter；ThermoMSQPlus质谱仪。通过ThermoXcalibur2.0.7软件和内部书写的常规应用的组合使用MicrosoftVisualBasic6.0控制该系统以提供标题化合物的TFA盐(14.71mg,68%收率)。
实施例23
4-{2-[3-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的TFA盐，用1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌嗪替代1-甲基哌嗪并通过所述在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(50mm×21.2mm)上的制备型HPLC纯化。以30mL/分钟的速率使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)梯度(0-0.5分钟5%A,0.5-6.5分钟线性梯度5-60%A,6.5-7.0分钟线性梯度60-100%A,7.0-8.9分钟100%A,8.9-9.0分钟线性梯度100-5%A,9.0-10分钟5%A)。将1.0mL的样品体积直接从流动反应器料流中注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由以下模块构成：Gilson305和306泵；Gilson806Manometric模块；GilsonUV/Vis155检测器；Gilson506C接口盒；GilsonFC204级分收集器；AgilentG1968DActiveSplitter；ThermoMSQPlus质谱仪。通过ThermoXcalibur2.0.7软件和内部书写的常规应用的组合使用MicrosoftVisualBasic6.0控制该系统。
实施例24
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用4-(吡咯烷-1-基)哌啶替代1-甲基哌嗪，并使用实施例23中所述的方法纯化。
实施例25
N-环己基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用环己胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例26
4-[2-(3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-(哌嗪-1-基)乙醇替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例27
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例28
4-[2-{3-[(4-环戊基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用1-环戊基哌嗪替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例29
4-{2-[3-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例30
4-[2-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用1-(哌嗪-1-基)乙酮替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例31
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用4-(三氟甲基)哌啶替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例32
N-(氰基甲基)-N-甲基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-(甲基氨基)乙腈替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例33
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例34
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例35
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-(吡咯烷-1-基)乙胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例36
N-(3,5-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用(3,5-二氟苯基)甲胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例37
N-(2,4-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
使用对于实施例22所述的程序制备标题化合物的三氟乙酸盐，用(2,4-二氟苯基)甲胺替代1-甲基哌嗪，并通过实施例23中所述的方法纯化。
实施例38
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲磺酰胺
实施例38a
3-(2-溴-4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯胺
在120℃下在密封管中加热实施例21b(1.0g,3.95mmol),3-氨基苯酚(0.516g,4.73mmol),碳酸铯(1.84g,5.65mmol)和二甲基亚砜(16mL)的混合物1小时。冷却该反应混合物至环境温度并添加水(100mL)。用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩以提供1.4g油。快速层析粗产物(Biotage50gHPSnapCartridge，用含乙酸乙酯,10%至75%梯度的庚烷洗脱)以提供标题化合物(1.35g,3.94mmol,100%收率)。
实施例38b
4-(2-(3-氨基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用对于实施例1j所述的程序并用实施例38a替代实施例1i提供标题化合物。
实施例38c
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲磺酰胺
用实施例38b(24mg,0.061mmol),苯基甲磺酰氯(14mg,0.07mmol),和二异丙基乙胺(30μL,0.18mmol)装填4mL小瓶。使该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩该反应混合物并通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%梯度)以提供标题化合物。
实施例39
4-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于实施例38c的程序制备实施例39，用4-甲氧基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯以提供标题化合物。
实施例40
3-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例40，用3-氟苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例41
4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例41，用4-氟苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例42
3-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例42，用3-甲氧基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例43
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-硝基苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例43，用4-硝基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例44
4-乙酰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例44，用4-乙酰基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例45
5-(二甲基氨基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}萘-1-磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例45，用5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例46
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(丙烷-2-基)苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例46，用4-异丙基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例47
2,4-二氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例47，用2,4-二氟苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例48
3-(二氟甲氧基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例48，用3-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例49
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}环丙烷磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例49，用环丙烷磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例50
3-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例50，用3-甲基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例51
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-3-硝基苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例51，用3-硝基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例52
4-氟-2-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例52，用4-氟-2-甲基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例53
3,4-二甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例53，用3,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例54
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例54，用4-(甲基磺酰基)苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例55
2-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例55，用2-氰基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例56
4-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例56，用4-氰基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例57
3-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例57，用3-氰基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例58
2-氯-4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例58，用2-氯-4-氟苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例59
1-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-咪唑-4-磺酰胺
根据用于制备实施例38c的程序制备实施例59，用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例60
3-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈
向4mL小瓶中装载实施例38b(21mg,0.05mmol)在1M乙酸铵/乙酸缓冲液在甲醇(pH=4)(1.0mL)中的溶液中的溶液，3-甲酰基苯甲腈(10mg,0.08mmol)溶于上述缓冲溶液(0.3mL)中的溶液，然后装载60mg的MP-氰基硼氢化物树脂(0.88mmol/g)。在40℃下摇动所得反应混合物过夜。过滤该反应混合物并且通过反相HPLC的纯化(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%梯度)提供标题化合物的TFA盐(12mg,36%收率)。
实施例61
4-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈
使用对于实施例60所述的程序和用4-甲酰基苯甲腈替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例62
4-[2-{3-[(4-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用4-氟苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例63
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例63a
4-溴-2-碘-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在-70℃下向n-BuLi(2.5M,36mL,90mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基胺(7.33g,72.4mmol)，然后在约-70℃至约-50℃下搅拌该反应混合物45分钟。在-70℃下，向实施例1c(23.0g,60.3mmol)在无水四氢呋喃(400mL)中的溶液中逐滴添加以上二异丙基氨基锂并搅拌该混合物1.5小时。然后在-70℃下，将碘(diiodine)(35.2g,139mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。再搅拌该反应混合物3小时并倾倒入Na2S2O3水溶液中。过滤悬浮液。用二氯甲烷洗涤滤饼，然后干燥以提供标题化合物(16g,31.5mmol,52.3%收率)。
实施例63b
4-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据用于制备实施例1d的程序制备实施例63b，用实施例63a替代实施例1c。
实施例63c
根据用于制备实施例1e的程序制备实施例63c，用实施例63b替代实施例1d。
实施例63d
4-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向配备回流冷凝器的圆底烧瓶中添加实施例63c(500mg,0.986mmol),N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(164mg,1.972mmol),PdCl2(PPh3)2(69.2mg,0.099mmol),CuI(37.6mg,0.197mmol),三乙胺(2.75mL,19.72mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)。在70℃下加热该悬浮液2小时。冷却该反应混合物至环境温度，通过硅藻土过滤，并使用乙酸乙酯洗涤几次。残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯再次萃取水层(50mL两次)。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,乙酸乙酯/石油醚,1/10至1/3梯度)以提供标题化合物(350mg,49%收率)。
实施例63e
2-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(13.31g,52.4mmol),实施例16i(10g,37.4mmol),乙酸钾(7.35g,74.9mmol)和PdCl2(dppf)(0.822g,1.123mmol)合并在二氧杂环己烷(100mL)和DMSO(3mL)中。用N2吹扫该反应混合物30分钟并在90℃下在N2下加热16小时。在冷却之后，该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并通过硅藻土塞过滤以除去元素钯。分离各层并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用巯基丙基硅胶处理15分钟,过滤，并浓缩。在庚烷/乙酸乙酯(4:1)中重结晶粗产物以提供琥珀色晶体形式的标题化合物(10g,30.0mmol,80%收率)。
实施例63f
2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向10mL微波小瓶中添加实施例63d(10mg,0.022mmol),实施例63e(10.19mg,0.032mmol),PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.950mg,1.30μmol),Na2CO3(6.88mg,0.065mmol),二氧杂环己烷(1mL)和水(0.250mL)。在微波反应器中将该反应混合物加热至130℃持续50分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物并使用乙酸乙酯洗涤几次。蒸发溶剂，残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯再次萃取水层(15mL两次)。在无水硫酸钠下干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。不经纯化直接使用粗产物。
实施例63g
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
将NaH(35.1mg,0.878mmol)添加至实施例63f(100mg,0.176mmol)/二甲基甲酰胺(10mL)中，并搅拌该混合物10分钟。添加(2,2-二氟环丙基)甲醇(56.9mg,0.527mmol)，并在环境温度下搅拌该混合物3小时。残余物在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离有机层，用另外的乙酸乙酯萃取水层两次(20mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过反相制备型HPLC(C18,30-40%乙腈在0.1%NH4HCO3/水中)纯化粗物质以提供标题化合物(25mg,28%收率)。
实施例64
4-[2-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用2-甲氧基乙醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例65
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用四氢呋喃-2-甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物。
实施例66
4-[2-{3-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用3-甲氧基苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例67
4-[2-{3-[(2-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用2-氟苯甲醛替代3甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例68
4-[2-{3-[(3-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用3-氟苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例69
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用3-(三氟甲氧基)苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例70
4-[2-{3-[(2,4-二甲基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用2,4-二甲基苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例71
2-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈
使用对于实施例60所述的程序和用2-甲酰基苯甲腈替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例72
4-[2-{3-[(2-氯-4-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用2-氯-4-氟苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例73
4-[2-{3-[(3,5-二氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用3,5-二氟苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例74
4-{2-[3-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例75
4-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)苄基]氨基}苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用3-(二甲基氨基)苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例76
4-[2-{3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环戊二烯-6-甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例77
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用四氢呋喃-3-甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例78
N-{4-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯基}乙酰胺
使用对于实施例60所述的程序和用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例79
4-[2-{3-[(4-甲氧基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用4-甲氧基苯甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例80
4-[2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序并用环丙烷甲醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例81
4-[2-{3-[(2-环戊基乙基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用对于实施例60所述的程序和用环戊基乙醛替代3-甲酰基苯甲腈提供标题化合物的TFA盐。
实施例82
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例82a
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例82a，用实施例1f替代实施例16f。
实施例82b
4-(2-(4-氯-2-碘苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在95℃下，加热实施例82a(0.51g,1.047mmol),4-氯-2-碘苯酚(0.293g,1.151mmol),和碳酸铯(0.409g,1.256mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物过夜。在冷却至环境温度之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱层析法纯化该残余物(硅胶,1:1乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物(0.22g,0.387mmol,37%收率)。
实施例82c
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在80℃下，加热实施例82b(0.100g,0.176mmol),4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(0.044g,0.35mmol),碘化亚铜(I)(6.70mg,0.035mmol),三乙胺(0.503mL,3.52mmol),和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.012g,0.018mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物2小时。在冷却至环境温度之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物(C18,10-100%乙腈在0.1%TFA/水中)以提供TFA形式的标题化合物(0.075g,0.110mmol,62.7%收率)。
实施例83
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在50mL耐压瓶中将实施例82c(60mg,0.106mmol)和四氢呋喃(10mL)添加至5%Pt/C(约50%水)(30mg,0.063mmol)。在30psi的氢气和环境温度下搅拌该反应混合物2小时。通过尼龙膜过滤该混合物并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物(C18,10-100%乙腈在0.1%TFA/水中)以提供TFA盐形式的标题化合物(0.045g,0.066mmol,62.1%收率)。
实施例84
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例84a
4-((2-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100℃下，搅拌实施例21b(2.71g,10.71mmol),N,N-二异丙基乙胺(2.15mL,12.31mmol),和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.43g,11.78mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液4小时。向冷却的混合物中添加稀氯化铵溶液并用乙醚萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,40-66%乙酸乙酯/庚烷)以提供3.21g(62%)的标题化合物。
实施例84b
4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并实施例84a(3.19g,7.36mmol),实施例1f(3.31g,7.73mmol),四(三苯基膦)钯(0)(0.851g,0.736mmol),和氟化铯(3.35g,22.08mmol)并用氩气吹扫10分钟，然后添加二甲氧基乙烷(70mL)和甲醇(35mL)，并用氩气鼓泡通过该混合物15分钟。在75℃下搅拌反应混合物2小时。向冷却的反应混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(100mL)并在环境温度下搅拌2小时。向所得混合物中添加稀氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,80%乙酸乙酯/庚烷)以提供1.80g(49%)的标题化合物。
实施例84c
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在环境温度下搅拌实施例84b(1.53g,3.06mmol)在二氯甲烷(14mL)中的溶液。向该溶液中添加过量的三氟乙酸(2mL)并在环境温度下搅拌4小时。用碳酸钠溶液缓慢中和该混合物直到pH为约10，并用二氯甲烷萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用温乙酸乙酯研磨固体残余物，过滤，并干燥以提供1.01g(82%)标题化合物。
实施例84d
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在环境温度下搅拌实施例84c(0.039g,0.097mmol)和4-甲基吗啉(0.015mL,0.136mmol)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液。向该溶液添加苯磺酰氯(0.014mL,0.107mmol)并在环境温度下搅拌1.5小时。将稀氯化钠水溶液添加至该反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯研磨固体残余物，过滤，并干燥以提供0.043g(82%)的标题化合物。
实施例85
4-[2-({1-[(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在环境温度下搅拌实施例84c(0.028g,0.070mmol)和4-甲基吗啉(0.009mL,0.083mmol)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液。向该溶液中添加2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐(0.012g,0.076mmol)并在环境温度下搅拌2小时。将稀氯化钠水溶液和稀碳酸氢钠溶液添加至反应混合物中直到pH为约9，并用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯研磨残余物，过滤，并干燥以提供0.019g(56%)的标题化合物。
实施例86
6-甲基-4-[2-({1-[3-(甲基硫烷基)丙基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶中，在pH4的1M乙酸钠/乙酸在甲醇中的缓冲溶液中(1.5mL)装填实施例84c(25mg,0.063mmol),3-(甲硫基)丙醛(10mg,0.095mmol)，然后添加二氧化硅-氰基硼氢化物(150mg,装填0.89mmol/g)。使该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩该反应混合物并通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%梯度)以提供标题化合物的TFA盐。
实施例87
N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)甲基]苯基}乙酰胺
根据用于制备实施例86的程序制备实施例87的TFA盐，用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺替代3-(甲硫基)丙醛。
实施例88
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例86的程序制备实施例88的TFA盐，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛替代3-(甲硫基)丙醛。
实施例89
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例86的程序制备实施例89的三氟乙酸盐，用噻吩-2-甲醛替代3-(甲硫基)丙醛。
实施例90
4-{2-[(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例86的程序制备实施例90的三氟乙酸盐，用4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛替代3-(甲硫基)丙醛。
实施例91
6-甲基-4-[2-({1-[(甲基硫烷基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在4mL小瓶中在1.5mL二甲基乙酰胺中装填2-(甲硫基)乙酸(11mg,0.10mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(40mg,0.10mmol)，然后添加二异丙基乙胺(61μL,0.35mmol)和实施例84c(28mg,0.07mmol)。使该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩该反应混合物并通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%梯度)以获得标题化合物的TFA盐。
实施例92
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({1-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例92的三氟乙酸盐，用3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例93
1-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)羰基]环丙烷甲酰胺
根据用于制备实施例91的程序制备实施例93的三氟乙酸盐，用1-氨基甲酰基环丙烷甲酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例94
4-[2-({1-[(4-甲氧基环己基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例94的三氟乙酸盐，用4-甲氧基环己烷甲酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例95
4-[2-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例95的三氟乙酸盐，用2-甲氧基乙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例96
6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例96的三氟乙酸盐，用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例97
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例97的三氟乙酸盐，用2-(吡咯烷-1-基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例98
4-[2-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例98的三氟乙酸盐，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例99
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({1-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例99的三氟乙酸盐，用3-吗啉代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例100
6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基苯基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例91的程序制备实施例100，用2-(对甲苯基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸。
实施例101
4-[2-{[1-(苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶装填在1.5mL的二氯甲烷中的实施例84c(23mg,0.06mmol)，然后添加苯基甲磺酰氯(13mg,0.07mmol),和二异丙基乙胺(30μL,0.18mmol)。使该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩该反应混合物并通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%梯度)以提供标题化合物的TFA盐。
实施例102
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例101的程序制备实施例102的三氟乙酸盐，用(E)-2-苯基乙磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例103
N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯基}乙酰胺
根据用于制备实施例101的程序制备实施例103的三氟乙酸盐，用4-乙酰胺基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例104
4-[2-({1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例101的程序制备实施例104，用4-甲氧基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯以提供标题化合物的TFA盐。
实施例105
3-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲腈
根据用于制备实施例101的程序制备实施例105的三氟乙酸盐，用3-氰基苯-1-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例106
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例101的程序制备实施例106的三氟乙酸盐，用噻吩-2-磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。
实施例107
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例107a
(反式-4-((2-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在100℃下搅拌实施例21b(0.403g,1.592mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.320mL,1.831mmol),和(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.352g,1.592mmol)在二甲基亚砜(12mL)中的溶液4小时。向冷却的混合物中添加稀氯化铵溶液，并用乙醚萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,25%乙酸乙酯/庚烷)以提供0.39g(55%)的标题化合物。
实施例107b
(反式-4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
合并实施例107a(0.380g,0.849mmol),实施例1f(0.382g,0.892mmol),四(三苯基膦)钯(0)(0.098g,0.085mmol),和氟化铯(0.387g,2.550mmol)并用氩气吹扫10分钟。添加二甲氧基乙烷(20mL)和甲醇(10mL)并用氩气鼓泡通过该混合物15分钟。在80℃下搅拌该反应混合物2小时。向25mL的冷却反应混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。向所得混合物中添加稀氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,2%甲醇/二氯甲烷)以获得0.24g(63%)的标题化合物。
实施例107c
4-{2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在室温下搅拌实施例107b(0.025g,0.049mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液。向该溶液中添加过量的三氟乙酸(0.2mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。用碳酸钠溶液缓慢中和该混合物直到pH为约10，然后用二氯甲烷萃取两次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用温乙酸乙酯研磨固体残余物，过滤，并干燥以获得0.020g(99%)的标题化合物。
实施例107d
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶在其中添加了噻吩-2-甲醛(6mg,0.08mmol),和二异丙基乙胺(21μL,0.12mmol)的1.5mL的1:1二氯甲烷:甲醇中装填实施例107c(20mg,0.05mmol)。使该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，之后添加二氧化硅-氰基硼氢化物(150mg,装载0.89mmol/g)，并使该混合物搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%梯度)以获得标题化合物的TFA盐。
实施例108
N-(4-{[(反式-4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}环己基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺
根据用于制备实施例107d的程序制备实施例108的三氟乙酸盐，用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺替代噻吩-2-甲醛。
实施例109
4-[2-({反式-4-[(2,4-二氟苄基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例107d的程序制备实施例109的三氟乙酸盐，用2,4-二氟苯甲醛替代噻吩-2-甲醛。
实施例110
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(萘-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例107d的程序制备实施例110的三氟乙酸盐，用2-萘甲醛替代噻吩-2-甲醛。
实施例111
4-[2-({反式-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例107d的程序制备实施例111的三氟乙酸盐，用2-甲氧基乙醛替代噻吩-2-甲醛。
实施例112
6-甲基-4-{2-[(反式-4-{[3-(甲基硫烷基)丙基]氨基}环己基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例107d的程序制备实施例112的三氟乙酸盐，用3-(甲硫基)丙醛替代噻吩-2-甲醛。
实施例113
4-[2-({反式-4-[(4-氯苄基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例107d的程序制备实施例113的三氟乙酸盐，用4-氯苯甲醛替代噻吩-2-甲醛。
实施例114
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例114a
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在-70℃下向实施例1c(10.5g,27.5mmol)在四氢呋喃(170mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(20.7mL,41.4mmol)，然后在-70℃至-50℃之间搅拌45分钟。之后，在-70℃下向搅拌的所得混合物中逐滴添加氯甲酸乙酯(4.48g,41.3mmol)。在-70℃下搅拌该混合物1.5小时。在反应完成之后，用20%氯化铵水溶液淬灭该反应混合物，用乙酸乙酯(150mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，在真空下浓缩以提供粗产物，其用二氯甲烷洗涤以提供白色固体形式的标题化合物(10g,80%)。
实施例114b
4-溴-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在环境温度下向实施例114a(32.5g,71.7mmol)和碘化钠(16.12g,108mmol)在乙腈(554mL)中的混合物中逐滴添加氯三甲基硅烷(11.68g,108mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时。然后逐滴添加水(0.685g,38.0mmol)至该反应混合物并在65℃下搅拌3小时。冷却该反应混合物至环境温度并搅拌。将沉淀物溶解于二氯甲烷中。再次过滤该混合物并在减压下浓缩合并的滤液以提供棕色固体，其用石油醚和二氯甲烷洗涤以提供浅黄色固体形式的标题化合物(23g,52.4mmol,73.0%收率)。
实施例114c
4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃下向实施例114b(7.5g,17.07mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中按份添加氢化钠(0.520g,21.68mmol)并搅拌30分钟。在0℃下将碘甲烷(3.64g,25.6mmol)逐滴添加至以上混合物中。在环境温度下搅拌所得混合物3小时并在0℃下添加另一份碘甲烷(3.64g,25.6mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物12小时。用20%氯化铵水溶液淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取三次。经无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物并在真空下浓缩。通过柱层析法在硅胶(己烷/乙酸乙酯梯度)上在纯化所得粗产物以提供黄色粗产物，其用甲醇洗涤以提供白色固体形式的标题化合物(15.3g,80%收率)。
实施例114d
6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据用于制备实施例1f的程序制备实施例114d，用实施例114c替代实施例1e。
实施例114e
4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例114e，分别用实施例114d替代实施例16f，并用实施例21b替代实施例16i。
实施例114f
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在110℃下加热实施例114e(0.405g,1.032mmol),2,4-二氟苯酚(0.161g,1.239mmol),和碳酸铯(0.404g,1.239mmol)在DMSO(5mL)中的混合物过夜。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法在硅胶上用1:100甲醇/乙酸乙酯洗脱纯化残余物以提供标题化合物(0.44g,0.876mmol,85%收率)。
实施例114g
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向在0℃下搅拌的实施例114f(0.20g,0.40mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加氢化铝锂(1M在四氢呋喃中,0.398mL,0.398mmol)并在0℃下搅拌该混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)之间分配。过滤该混合物以除去未溶解的物质。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用二氯甲烷研磨残余物并过滤所得固体并干燥以提供标题化合物(0.10g,55%收率)。
实施例114h
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
在0℃下向实施例114g(1.0g,2.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(1.84g,4.34mmol)并在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。然后，在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。添加亚硫酸氢钠(0.9g,9mmol)在饱和含水碳酸氢钠(5mL)中的溶液，并搅拌该反应混合物15分钟并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(0.80g,70%收率)。
实施例114i
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例114i，分别用2-(哌嗪-1-基)噻唑替代1-(吡啶-4-基)哌嗪，并用实施例114h替代实施例16n。
实施例115
2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例115，分别用1-环丙基哌嗪替代1-(吡啶-4-基)哌嗪，并用实施例114h替代实施例16n。
实施例116
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例116，分别用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪替代1-(吡啶-4-基)哌嗪，并用实施例114h替代实施例16n。
实施例117
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例117a
4-溴-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例117a，分别用(1-苯基-1H-吡唑-5-基)硼酸替代实施例16f，并用实施例63c替代实施例16i。
实施例117b
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例117b，分别用实施例63e替代实施例16f，并用实施例117a替代实施例16i。
实施例117c
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例114f的程序制备实施例117c，用实施例117b替代实施例114e。
实施例118
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例118a
4-溴-2-(2-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例118a，分别用(2-氟吡啶-3-基)硼酸替代实施例16f，并用实施例63c替代实施例16i。
实施例118b
4-溴-6-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在DMSO(1mL)中合并碳酸铯(0.103g,0.315mmol),吗啉(0.091g,1.050mmol),和实施例118a(0.05g,0.105mmol)并在120℃下在密封管中加热18小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(无水MgSO4)，过滤，并浓缩成黄褐色油，其通过制备型HPLC(C18,0-100%乙腈/水(0.1%TFA)梯度)纯化以提供标题化合物(0.027g,0.070mmol,67%收率)。
实施例118c
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例118c，用实施例63e替代实施例16f，并用实施例118b替代实施例16i。
实施例118d
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例114f的程序制备实施例118d，用实施例118c替代实施例114e。
实施例119
4-[2-{2-[(环丙基甲基)氨基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例119a
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例119a，用实施例114d替代实施例16f。
实施例119b
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
在90℃下将实施例119a(2.05g,3.66mmol),和2.0N氢氧化钠(7.31mL,14.63mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的混合物加热2小时。部分浓缩该反应混合物，然后用0.1NHCl淬灭。通过过滤收集所得固体并干燥以提供标题化合物(1.32g,3.49mmol,95%收率)。
实施例119c
N-乙基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
搅拌实施例119b(0.74g,1.956mmol),草酰氯(0.514mL,5.87mmol),和二甲基甲酰胺(0.151mL,1.956mmol)在二氯甲烷(30mL)在中的混合物2小时。除去溶剂，并用四氢呋喃(10mL)和二甲基甲酰胺(5mL)处理残余物。向该溶液中添加1.0N乙胺/四氢呋喃(15.65mL,15.65mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物3小时，在减压下除去四氢呋喃，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱层析法在硅胶上用5%甲醇/乙酸乙酯洗脱纯化该残余物以提供标题化合物(0.7g,1.727mmol,88%收率)。
实施例119d
4-(2-(2-氨基-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在110℃下加热实施例119c(0.081g,0.2mmol),2-氨基-6-甲基苯酚(0.049g,0.400mmol),和碳酸铯(0.130g,0.400mmol)在DMSO(2mL)中的混合物达16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。通过过滤除去固体。浓缩滤液。通过制备型HPLC(C18,0-100%乙腈/水(0.1%TFA)梯度)纯化残余物以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.055g,0.088mmol,44.2%收率)。
实施例119e
4-[2-{2-[(环丙基甲基)氨基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在环境温度下搅拌实施例119d(0.02g,0.032mmol),环丙烷甲醛(2.93mg,0.042mmol)和氰基硼氢化钠(2.62mg,0.042mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的混合物16小时。在减压下除去溶剂，并通过制备型HPLC(C18,0-100%乙腈/水(0.1%TFA)梯度)纯化残余物以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.019g,0.028mmol,87%收率)。
实施例120
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例120a
2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1-氯-3-甲基苯
根据用于制备实施例114f的程序制备实施例120a，分别用实施例16i替代实施例114e，并用2-氯-6-甲基苯酚替代2,4-二氟苯酚。
实施例120b
4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例120b，用实施例120a替代实施例16i，并用实施例114d替代实施例16f。
实施例120c
4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
根据用于制备实施例119b的程序制备实施例120c，用实施例120b替代实施例119a。
实施例120d
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在4mL小瓶中添加实施例120c(15mg,0.03mmol)在二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液，然后添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(14mg,0.04mmol)在二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。然后，添加2-氨基乙腈(0.04mmol)在二甲基乙酰胺(0.09mL)中的溶液，然后添加二异丙基乙胺(16μL,0.06mmol)。在100℃下摇动该反应混合物10分钟。然后，通过制备型HPLC(C18,0-100%乙腈/水(0.1%TFA)梯度)纯化该反应混合物以提供标题产物。
实施例121
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-N-[1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例120d的程序制备实施例121，用2-氨基-N-甲基丙酰胺替代2-氨基乙腈。
实施例122
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例120d的程序制备实施例122，用2-氨基-1-(哌啶-1-基)乙酮替代2-氨基乙腈。
实施例123
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(2-氰基乙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例120d的程序制备实施例123，用3-氨基丙腈替代2-氨基乙腈。
实施例124
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例120d的程序制备实施例124，用2-氨基-N-甲基乙酰胺替代2-氨基乙腈。
实施例125
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在4mL小瓶中添加在1M乙酸铵/乙酸缓冲液在甲醇中的溶液(pH=4)(1.0mL)中的实施例114h(10mg,0.02mmol)，然后添加缓冲溶液(0.06mL)中的1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(0.02)mmol)。之后，添加75mg的MP-氰基硼氢化物树脂(0.89mmol/g)并在60℃下摇动所得混合物过夜。过滤掉固体，并浓缩滤液。通过制备型-HPLC(C18,0-100%乙腈/水(0.1%TFA)梯度)纯化残余物以提供标题化合物。
实施例126
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例126，用1-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
实施例127
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[3-(呋喃-2-基)吗啉-4-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例127，用3-(呋喃-2-基)吗啉替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪以提供标题化合物。
实施例128
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例128，用4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
实施例129
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例129，用1-(氮杂环丁烷-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
实施例130
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例130，用4-(哌啶-4-基)吗啉替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
实施例131
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例131，用3-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
实施例132
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例125的程序制备实施例132，用1-(吡啶-2-基)哌嗪替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
实施例133
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
将实施例119d(30.5mg,0.060mmol),50%四氢呋喃-3-甲醛/水(0.015mL,0.078mmol),和氰基硼氢化钠(4.9mg,0.078mmol)合并在1,2-二氯乙烷(1mL)中。在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。向该反应混合物中添加50%四氢呋喃-3-甲醛/水(0.015mL,0.078mmol)和氰基硼氢化钠(4.9mg,0.078mmol)。在环境温度下再搅拌该反应混合物3小时。向该反应混合物中添加50%四氢呋喃-3-甲醛/水(0.015mL,0.078mmol)和氰基硼氢化钠(4.9mg,0.078mmol)。在环境温度下再搅拌该反应混合物16小时，在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC(C18,50-100%乙腈在0.1%TFA/水中)纯化残余物以提供标题化合物(3.6mg,10%)。
实施例134
(2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯酰胺
实施例134a
(E)-3-(4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
在100℃下，加热实施例63c(1.5g,2.96mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.242g,0.296mmol),丙烯酸乙酯(0.592g,5.92mmol),和三乙胺(2.061mL,14.79mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物1小时。在冷却之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯再萃取水层两次。经无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法在硅胶上纯化残余物以提供标题化合物(1g,1.460mmol,49.4%收率)。
实施例134b
(E)-3-(4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
根据用于制备实施例16j的程序制备实施例134b，分别用实施例63e替代实施例16f，并用实施例134a替代实施例16i。
实施例134c
(E)-3-(4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
根据用于制备实施例114f的程序制备实施例134c，分别用实施例134b替代实施例114e，并用2,6-二甲基苯酚替代2,4-二氟苯酚。
实施例134d
根据用于制备实施例119b的程序制备实施例134d，用实施例134c替代实施例119a。
实施例134e
(2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯酰胺
根据用于制备实施例119c的程序制备实施例134e，用实施例134d替代实施例119b。
实施例135
2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例135a
2-(2-溴-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1,3-二甲基苯
向实施例21b(3.027g,11.96mmol),2,6-二甲基苯酚(1.534g,12.56mmol)和碳酸铯(4.68g,14.35mmol)的混合物中添加二甲亚砜(60mL)。在80℃下加热该反应混合物1小时，冷却至环境温度并用2N盐酸水溶液酸化。通过过滤收集固体，用水洗涤，然后用甲醇研磨。合并滤液并浓缩以除去甲醇。从溶液中沉淀出第二份。通过过滤收集固体，用水洗涤，然后用甲醇研磨。在真空炉中在70℃下干燥这两份过夜以提供标题化合物(3.486g,82%)。
实施例135b
4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
合并实施例114d(4g,8mmol),实施例135a(3.41g,9.6mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.366g,0.4mmol),1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.351g,1.2mmol)和碳酸钠(3.65g,34.4mmol)并用氮气吹扫30分钟。通过注射器向其中添加氮气吹扫的1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)。在60℃下搅拌该反应混合物5小时。使该反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用3-巯基丙基-官能化的硅胶处理20分钟,经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0至80%乙酸乙酯/庚烷)以提供不纯混合物形式的标题化合物。通过快速层析法进一步纯化该物质(硅胶,0-25%乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供标题化合物(3.73g,72%)。
实施例135c
4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
向实施例135b(4.2g,6.47mmol)在1,4-二氧杂环己烷(42mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.775g,32.4mmol)和水(14mL)。在75℃下加热该反应混合物5小时，冷却至环境温度并用2N盐酸水溶液酸化。通过过滤收集固体，用水洗涤并在70℃下在真空炉中干燥过夜以提供含28mol%1,4-二氧杂环己烷作为赋形剂的标题化合物(3.08g,97%)。
实施例135d
2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在4mL小瓶中合并实施例135c(0.12M在DMSO中,300μL,0.036mmol),1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.15M在DMSO中,300μL,0.044mmol,1.2当量),1-羟基苯并三唑水合物(0.15M在DMSO中,300μL,0.044mmol,1.2当量)和N'-羟基环丙烷甲脒(0.40M在DMSO中,137μL,0.055mmol,1.5当量)，通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径)，并装载到注射环路中。将反应部分注射到设定在175℃下的流动反应器(Hastelloy线圈,0.75mm内径,1.8mL内部容积)，并以180μLmin-1通过该反应器(10分钟保留时间)。在离开反应器时，将该反应混合物直接装到注射环路中，并通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(50mm×21.2mm)上的制备型HPLC纯化。以30mL/min的速率使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.5min5%A,0.5-6.5min线性梯度5-100%A,6.5-8.5min100%A,8.5-9.0min线性梯度100-5%A,9.0-10min5%A)以获得标题化合物(8.72mg,45.2%收率)。
实施例136
2-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用在实施例135d中所述的程序制备实施例136(9.58mg,46.0%)，用N'-羟基环己烷甲脒替代N'-羟基环丙烷甲脒。
实施例137
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用在实施例135d中所述的程序制备实施例137(14.0mg,76.8%)，用N'-羟基苯甲脒替代N'-羟基环丙烷甲脒。
实施例138
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在4mL小瓶中合并实施例135c(0.21M在DMSO中,200μL,0.043mmol),1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.28M在DMSO中,200μL,0.056mmol,1.3当量),1-羟基苯并三唑水合物(0.28M在DMSO中,200μL,0.056mmol,1.3当量)和N'-羟基吡啶-3-甲脒(nicotinimidamide)(0.40M在DMSO中,139μL,0.055mmol,1.3当量)，通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径)，并装载到注射环路中。将反应部分注射到设定在175℃下的流动反应器(Hastelloy线圈,0.75mm内径,1.8mL内部容积)，并以180μLmin-1通过该反应器(10分钟保留时间)。在离开反应器时，将该反应混合物直接装到注射环路中，并通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(50mm×21.2mm)上的制备型HPLC纯化。以30mL/min的速率使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)梯度(0-0.5min5%A,0.5-6.5min线性梯度5-100%A,6.5-8.5min100%A,8.5-9.0min线性梯度100-5%A,9.0-10min5%A)以获得标题化合物(6.33mg,21.7%收率)。
实施例139
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用在实施例138中所述程序制备实施例139(5.89mg,20.1%)，用N'-羟基吡啶-2-甲脒(picolinimidamide)替代N'-羟基吡啶-3-甲脒。
实施例140
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用在实施例138中所述程序制备实施例140(2.58mg,8.8%)，用N'-羟基吡嗪-2-甲脒替代N'-羟基吡啶-3-甲脒。
实施例141
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用在实施例138中所述程序制备实施例141(7.2mg,24.3%)，用N'-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲脒替代N'-羟基吡啶-3-甲脒。
实施例142
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用在实施例138中所述程序制备实施例142(5.5mg,18.6%)，用N'-羟基噻唑-4-甲脒替代N'-羟基吡啶-3-甲脒。
实施例143
N-[2-(二乙基氨基)-2-甲基丙基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向实施例135c(74.5mg,0.160mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez氏试剂)(55μL,0.416mmol)。搅拌该混合物60分钟。添加吡啶(0.5mL,6.18mmol)/四氢呋喃(2mL)中的2-(二乙基氨基)-2-甲基丙胺二盐酸盐(108.06mg,0.547mmol)，并在环境温度下搅拌该混合物过夜。用二氯甲烷稀释该混合物并用pH7缓冲剂萃取。在过滤和除去溶剂之后，通过在PhenomenexLunaC8(2)5μm100?AXIA柱(30mm×75mm)上的制备型HPLC纯化粗产物。以30mL/分钟的速率使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)梯度(0-0.5分钟5%A,0.5-6.5分钟线性梯度5-100%A,6.5-8.5分钟100%A,8.5-9.0分钟线性梯度100-5%A,9.0-10分钟5%A)。在1.5mLDMSO:甲醇(1:1)中注射样品。使用常规纯化系统，由以下模块构成：WatersLC4000制备型泵；Waters996二极管阵列检测器；Waters717+自动进样器；WatersSAT/IN模块,AlltechVarexIII蒸发光散射检测器；Gilson506C接口盒；和两个GilsonFC204级分收集器。使用WatersMillennium32软件控制该系统，使用用于级分收集器控制和级分跟踪的Abbott开发的VisualBasic应用自动化。使用在FinniganLCQ上的正APCI离子化使用70:30甲醇:10mMNH4OH(aq)以0.8mL/min的流速基于UV信号阈值和随后通过流动注射分析质谱分析的选定级分收集级分。使用用于通过Abbott开发的VisualBasic应用控制的级分注射的FinniganLCQ运行LCQNavigator1.2软件和Gilson215液体处理器获得环路注射质谱。所述的纯化提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。
实施例144
N-[4-(二乙基氨基)丁基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例143的程序制备实施例144的三氟乙酸盐，用4-(二乙基氨基)丁胺替代2-(二乙基氨基)-2-甲基丙胺二盐酸盐。
实施例145
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例145a
2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苯甲醛
在110℃下加热2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯(1.20g,4.5mmol),2-羟基-3-甲基苯甲醛(1.225g,9.00mmol),和碳酸铯(2.93g,9.00mmol)在DMSO(10mL)中的混合物过夜。水性后处理然后快速层析(硅胶,庚烷/乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(1.62g,4.23mmol,94%收率)。
实施例145b
(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苯基)甲醇
向实施例145a(3g,7.83mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(0.444g,11.7mmol)。在环境温度下搅拌该混合物过夜。然后用水淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-50%(乙酸乙酯/石油醚)提供标题化合物(2.5g,6.49mmol,83%收率)。
实施例145c
2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1-(溴甲基)-3-甲基苯
向实施例145b(700mg,1.817mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.188mL,1.999mmol)。在环境温度下搅拌该混合物过夜。然后在真空下浓缩该混合物以获得粗产物，其直接用在接下来的步骤中而不经纯化。
实施例145d
1-(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苄基)-1H-吡唑
在5mL小瓶中放入实施例145c(150mg,0.335mmol),1H-吡唑(68.4mg,1.004mmol),和二甲基甲酰胺(3mL)。在50℃下搅拌该混合物过夜。冷却该混合物至环境温度并在减压下浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-50%乙酸乙酯/石油醚)以提供标题化合物(120mg,0.276mmol,82%收率)。
实施例145e
4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
在75℃下加热四氢呋喃(70mL)和乙醇(140mL)中的实施例114c(7.25g,24.24mmol)至溶解，然后冷却至35℃。向该溶液中添加1MLiOH溶液(97mL)。在75℃下加热该反应混合物2小时，开始。冷却该反应混合物至环境温度，添加1NHCl(100mL)，然后添加水(300mL)。使所得悬浮液在环境温度下搅拌过夜。通过真空过滤收集所得沉淀物，用水冲洗，并在真空下在50℃下干燥24小时以提供标题化合物(6.41g,98%收率)。
实施例145f
4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(8.33g,21.91mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(10.5mL,60.1mmol)处理实施例145e(5.4g,20mmol)在二甲亚砜(100mL)中的混合物并搅拌5分钟。添加乙胺溶液(2M在四氢呋喃中)(11mL,22.00mmol)并在环境温度下继续搅拌6小时40分钟。然后用600mL水稀释该反应混合物并在环境温度下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体并用1L的水冲洗。通过推动空气1小时干燥固体，然后在真空炉中在70℃下进一步干燥以提供标题化合物(5.54g,93%收率)。
实施例145g
N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
用氮气吹扫实施例145f(2.504g,8.4mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.41g,13.44mmol),2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.521g,1.092mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.308g,0.336mmol)和乙酸钾(2.473g,25.2mmol)的混合物15分钟。将二氧杂环己烷(42mL,用氮气充分脱气)转移到烧瓶中并用氮气再吹扫该混合物5分钟。在80℃下搅拌该反应混合物16小时。然后，该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并蒸发。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0%-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供固体。用庚烷研磨该固体以提供标题化合物(1.89g,65%收率)。
实施例145h
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在氮气下，将实施例145d1(20mg,0.046mmol),实施例145g(17.45mg,0.051mmol),碳酸钠(19.48mg,0.184mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(4.21mg,4.59μmol),1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(1.343mg,4.59μmol),和四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合物充分脱气，然后在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度并在减压下除去溶剂。通过反相HPLC纯化残余物(C18,5-95%乙腈在0.05%TFA/水中)以提供标题化合物。
实施例146
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例146a
N-乙基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲酰基-6-甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
合并实施例145g(500mg,1.304mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(119mg,0.130mmol),碳酸钠(553mg,5.21mmol),1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(38.1mg,0.130mmol),和实施例145a(555mg,1.30mmol)并用氩气吹扫15分钟。同时，用氮气吹扫四氢呋喃(20mL)和水(5mL)的溶液15分钟并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。在氩气下在60℃下搅拌该混合物4小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。通过层析法的纯化(硅胶,20-70%3:1乙酸乙酯/乙醇/庚烷)提供标题化合物(530mg,74%收率)。
实施例146b
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在环境温度下搅拌实施例146a(140mg,0.228mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(145mg,0.684mmol),吗啉(0.060g,0.68mmol),和两滴乙酸在1,2二氯乙烷(20mL)中的混合物过夜。在减压下除去溶剂，通过反相HPLC纯化残余物(C18,0-100%乙腈在0.1%TFA/水中)以提供标题化合物(54.5mg,40%收率)。
实施例147
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据对于制备实施例146b所述的程序制备实施例147，用哌啶替换吗啉。
实施例148
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例148a
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲酰基-6-甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向实施例114d(914mg,1.826mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(2mL)中的脱气溶液中添加实施例145a(700mg,1.826mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(50.2mg,0.055mmol),1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(53.4mg,0.183mmol),和磷酸钾(1163mg,5.48mmol)。在氮气下在60℃下搅拌该混合物4小时。冷却该混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用硅藻土处理，过滤并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,0-100%乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(350mg,0.517mmol,28.3%收率)。
实施例148b
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(E/Z混合物)
在氮气下在-30℃下向苄基三苯基鏻氯化物(345mg,0.887mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.975mL,0.975mmol)。在20℃下搅拌该混合物1小时。在-78℃下将实施例148a(300mg,0.443mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液逐滴添加至该混合物。使该混合物温热至20℃并搅拌2小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过层析法纯化残余物(硅胶,0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度)以提供标题化合物(310mg,0.407mmol,92%收率)。
实施例148c
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(E/Z混合物)
向实施例148b(300mg,0.400mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂水合物(168mg,4.00mmol)。在85℃下加热该反应混合物1.5小时，冷却，用乙酸乙酯稀释并通过添加浓盐酸调节pH至2。用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(185mg,0.325mmol,81%收率)。
实施例148d
N-乙基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(E/Z混合物)
在氮气下，向实施例148c(180mg,0.317mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(144mg,0.380mmol),乙胺(0.317mL,0.633mmol)和二异丙基乙胺(0.111mL,0.633mmol)。在25℃下搅拌该混合物12小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物:柱:WatersHSSC18,2.1*50mm,1.8μm；流动相A:水/0.05%TFA,流动相B:乙腈/0.05%TFA,流速:0.7mL/min；梯度:5%B至95%B在2.0min中,保持0.6min；254nm以提供(Z)-N-乙基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(58.3mg,0.098mmol,31%收率)和(E)-N-乙基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(2.6mg,4.36μmol,1.4%收率)。
实施例148e
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在氮气下，向实施例148d(5mg,8.39μmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加10%Pd/C(0.179mg,1.679μmol)。用氢气装填该混合物。在20℃下在氢气下(2个大气压)搅拌该混合物1小时。通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液以获得浅黄色固体形式的标题化合物(5mg,100%收率)。
实施例149
4-[2-(环己基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例149a
4-(4-(4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并实施例63c(1.32g,2.60mmol),碳酸钠(0.964g,9.10mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0.071g,0.078mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.068g,0.23mmol)并用氮气吹扫15分钟。用氮气吹扫四氢呋喃(16mL)和水(4mL)的混合物15分钟并转移到反应容器中。向该反应混合物中添加四氢呋喃(4mL)中的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.981g,2.60mmol)。用氮气再吹扫该反应混合物5分钟，在35℃下加热20小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,1-2%甲醇/二氯甲烷)，然后用庚烷研磨以提供标题化合物(1.29g,79%)。
实施例149b
4-(4-(6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并实施例149a(1.26g,2.00mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.52g,6.00mmol),2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(86mg,0.18mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(55mg,0.060mmol)和乙酸钾(589mg,6.00mmol)并用氮气吹扫15分钟。用氮气吹扫二氧杂环己烷(20mL)15分钟并转移到反应容器中。在70℃下加热该反应混合物16小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,20-40%3:1乙酸乙酯/乙醇/庚烷)，然后用庚烷研磨以提供标题化合物(545mg,40%)。
实施例149c
2-溴-1-(环己基氧基)-4-(乙基磺酰基)苯
向环己醇(3.00g,30.0mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中逐份添加60%氢化钠(1.32g,33.0mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物10分钟。向该反应混合物中添加实施例16i(4.01g,15.0mmol)。在60℃下加热该反应混合物6小时，冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,20-40%乙酸乙酯/庚烷)并通过真空干燥以提供标题化合物(5.21g,100%)。
实施例149d
4-(4-(4-(2-(环己基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并实施例149b(500mg,0.738mmol),实施例149c(256mg,0.738mmol),碳酸钠(274mg,2.58mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(20mg,0.022mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(19.4mg,0.066mmol)并用氮气吹扫15分钟。用氮气吹扫四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)的混合物15分钟并转移到反应容器中。在60℃下加热该反应混合物3小时，冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,20-50%3:1乙酸乙酯/乙醇/庚烷)，然后用庚烷研磨以提供标题化合物(480mg,80%)。
实施例149e
4-(4-(4-(2-(环己基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在二氧杂环己烷(12mL)和水(4mL)的混合物中合并实施例149d(478mg,0.584mmol)和氢氧化锂(140mg,5.84mmol)。在70℃下加热该反应混合物16小时，冷却至环境温度，用水稀释，过滤，用水洗涤并干燥以提供标题化合物(318mg,82%)。
实施例149f
4-[2-(环己基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向实施例149e(309mg,0.465mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3.0mL,39mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物30分钟，浓缩，用二氯甲烷共沸两次，用乙醚研磨以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物(315mg,100%)。
实施例150
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例150a
1-(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苄基)-1H-咪唑
根据对于制备实施例145d所述的程序制备实施例150a，用1H-咪唑替代1H-吡唑。
实施例150b
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据对于制备实施例145h所述的程序制备实施例150b，用实施例150a替代实施例145d。
实施例151
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例151a
1-(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苄基)吡咯烷-2-酮
在0℃下向实施例145c(300mg,0.669mmol)和吡咯烷-2-酮(171mg,2.008mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢化钠(56.2mg,2.343mmol)。在环境温度下搅拌该混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，并经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)以提供标题化合物(150mg,49.5%收率)。
实施例151b
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据对于制备实施例145h所述的程序制备实施例151b，用实施例151a替代实施例145d。
实施例152
4-[2-{2-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例152a
2-(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苄基)异噻唑烷1,1-二氧化物
根据对于制备实施例151a所述的程序制备实施例152a，用异噻唑烷1,1-二氧化物替代吡咯烷-2-酮。
实施例152b
4-[2-{2-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据对于制备实施例145h所述的程序制备实施例152b，用实施例152a替代实施例145d。
实施例153
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基](吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例153a
3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
在120℃下加热3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(70g,352mmol),2,6-二甲基苯酚(42.9g,352mmol)和碳酸钾(58.3g,422mmol)在二甲基亚砜(500mL)中的混合物4小时。用水淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-100%乙酸乙酯/庚烷)以获得73g(69%)的标题化合物。
实施例153b
4-氨基-3-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯
向四氢呋喃(800mL)中的实施例153a(30g,100mmol)中添加碳载钯(5.30g,49.8mmol)。在60psi氢气气氛和40℃下搅拌该反应混合物40小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩滤液以获得25g(93%)的标题化合物。
实施例153c
3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-碘苯甲酸甲酯
在0℃下用浓盐酸(140mL,1694mmol)处理实施例153b(25g,92mmol)/四氢呋喃(200mL)。在0℃下搅拌该反应混合物10分钟。向该溶液中添加亚硝酸钠(7.63g,111mmol)在水(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物1小时。向该溶液中添加碘化钾(30.6g,184mmol)在水(50mL)中的溶液。在10℃下搅拌该反应混合物2小时。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(10:1石油醚:乙酸乙酯)以获得18g(51%)的标题化合物。
实施例153d
3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-(2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
用氮气流动吹扫实施例153c(1.843g,4.82mmol),实施例145g(1.5137g,4.38mmol),碳酸钠(1.627g,15.35mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.201g,0.219mmol),和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.218g,0.745mmol)90min。添加脱气的四氢呋喃(35.1mL)和水(8.77mL)。将该反应混合物加热到60℃持续3小时。将该反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(10:1石油醚:乙酸乙酯)以获得2.0084g(97%)的标题化合物。
实施例153e
3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-(2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸
向实施例153d(1.1175g,2.360mmol)在四氢呋喃(17.70mL)和水(5.90mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(0.990g,23.60mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物2夜。用1N盐酸淬灭该反应混合物。过滤所得悬浮液，用水冲洗固体，并干燥以获得1.0213g(94%)的标题化合物。
实施例153f
4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-((2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
搅拌实施例153e和二异丙基乙胺(分别0.13M和0.39M在N,N-二甲基乙酰胺中,300μL,0.039mmol实施例153e(1.0当量)和0.11mmol二异丙基乙胺(3.0当量)),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.16M在N,N-二甲基乙酰胺中,300μL,0.048mmol,1.2当量),和N-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙酰胺(0.40M在N,N-二甲基乙酰胺中,147μL,0.059mmol,1.5当量)的溶液直到完全。通过反相制备型HPLC(C8,5-100%乙腈在0.1%三氟乙酸/水中)纯化该反应混合物以获得18.5mg的标题化合物(64%)。
实施例154
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{甲基[1-(丙酰基氧基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例153f的程序制备实施例154，用4-(甲基氨基)哌啶-1-基丙酸酯替代N-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙酰胺。
实施例155
1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺
实施例155a
1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯
在120℃下加热1-氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(20g,91mmol),2,4-二氟苯酚(11.87g,91mmol)和碳酸钾(12.6g,91mmol)在DMSO中(90mL)的混合物2小时。用水淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,1:1乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物(28g,89%收率)。
实施例155b
2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯胺
在250mL瓶中将实施例155a(10.0g,30.4mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液添加至10%Pd/C(1.616g,15.18mmol)，在30psi氢气气氛下在40℃下搅拌该混合物24小时。通过尼龙膜过滤该混合物并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,70:30乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物(8.6g,55%收率)。
实施例155c
1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-(甲基磺酰基)苯
在0℃下用浓HCl(150mL)处理实施例155b(5.00g,16.7mmol)/二氧杂环己烷(30mL)。在0℃下搅拌该反应混合物10分钟。向该溶液中添加亚硝酸钠(1.383g,20.05mmol)/水(6mL)。在0℃下搅拌该反应混合物1小时。向该溶液中添加碘化钾(5.55g,33.4mmol)/水(20mL)。在10℃下搅拌该反应混合物2小时。然后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,2:3乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物(8.9g,89%收率)。
实施例155d
1-苄基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
合并实施例16f(2.3g,5.27mmol),实施例155c(2.270g,5.54mmol),1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.154g,0.527mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.121g,0.132mmol)和磷酸钾(1.119g,5.27mmol)并用氩气吹扫30分钟。添加脱气的二氧杂环己烷(30mL)和水(7.5mL)的混合物，在60℃下搅拌该反应混合物16小时。冷却该反应混合物至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠),过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,20-100%乙酸乙酯/石油醚)以提供标题化合物(1.77g,33.4%收率)。
实施例155e
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90℃下加热实施例155d,苯甲醚(1.585mL,14.51mmol)和浓硫酸(4.3mL,81mmol)在三氟乙酸(20mL,260mmol)中的混合物4小时。在减压下除去过量三氟乙酸，残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离有机层，用另外的乙酸乙酯(2x200mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗物质加入甲醇(50mL)中，过滤所得固体，用甲醇冲洗，并干燥以提供标题化合物(3.1g,63%收率)。
实施例155f
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在0℃下搅拌的实施例155e(0.20g,0.40mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加氢化铝锂(1M在四氢呋喃中,0.398mL,0.398mmol)，并在0℃下搅拌该混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)之间分配。过滤该混合物以除去未溶解的物质。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用二氯甲烷研磨残余物，过滤所得固体并干燥以提供标题化合物(0.10g,55%收率)。
实施例155g
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
在0℃下向实施例155f(1.0g,2.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(1.84g,4.34mmol)，并在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。然后，在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。添加亚硫酸氢钠(0.9g,9mmol)在饱和含水碳酸氢钠(5mL)中的溶液，并搅拌该反应混合物15分钟并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(0.80g,70%收率)。
实施例155h
1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例155h，用实施例155g替代实施例16n并用N,N-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。浓缩该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质(C18,10-50%乙腈在0.1%三氟乙酸/水中)以提供标题化合物的三氟乙酸盐。
实施例156
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例156，用实施例155g替代实施例16n并用1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。浓缩该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质(C18,10-50%乙腈在0.1%三氟乙酸/水中)以提供标题化合物的三氟乙酸盐。
实施例157
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例157a
1-(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苄基)氮杂环丁烷-2-酮
在90℃下加热实施例145c(300mg,0.669mmol),氮杂环丁烷-2-酮(71.4mg,1.004mmol),碳酸钾(463mg,3.35mmol),和四丁基溴化铵(21.6mg,0.067mmol)在乙腈(10mL)中的混合物两天。冷却该混合物至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度),以提供标题化合物(0.070g,24%收率)。
实施例157b
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据对于制备实施例145h所述的程序制备实施例157b，用实施例157a替代实施例145d。
实施例158
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例158a
1-(2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮
根据对于制备实施例151a所述的程序制备实施例158a，用吡啶-2(1H)-酮替代吡咯烷-2-酮。通过快速柱层析法在硅胶上用20-100%甲醇/二氯甲烷洗脱纯化粗混合物以提供标题化合物。
实施例158b
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据对于制备实施例145h所述的程序制备实施例158b，用实施例158a替代实施例145d。
实施例159
3-[({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙酰胺
根据用于制备实施例16o的程序制备实施例159，用实施例155g替代实施例16n并用3-氨基丙酰胺替代1-(吡啶-4-基)哌嗪。
实施例160
3-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰基}(苯基)氨基]丙酸甲酯
合并实施例153e(0.11M在吡啶中,200μL,0.022mmoL),1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(6.42mg0.041mmol,1.0当量),和3-(苯基氨基)丙酸甲酯(0.40M在N,N-二甲基乙酰胺中,76.2μL,0.030mmol,1.4当量)的溶液并在40℃下搅拌过夜。通过反相制备型HPLC纯化该反应混合物(C8,5-100%乙腈在0.1%三氟乙酸/水中)以获得10.9mg的标题化合物(81%)。
实施例161
4-[4-{苄基[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例160的程序制备实施例161，用N-苄基-3-吗啉代丙烷-1-胺替代3-(苯基氨基)丙酸甲酯。
实施例162
4-[4-{(3,4-二氯苯基)[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例162a
3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-(2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰氯
将实施例153e(30mg,0.065mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(12μL,0.13mmol,2当量)，然后添加1滴N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌该反应混合物直到完全消耗实施例153e。在氮气流下干燥该反应混合物，溶解在二氯甲烷(2mL)中并在氮气下再次干燥。
实施例162b
4-(4-((3,4-二氯苯基)(2-硫代吗啉代乙基)氨基甲酰基)-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
向实施例162a(10mg,0.021mmol)/四氢呋喃(300uL)中添加3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺(0.40M在N,N-二甲基乙酰胺中,163μL,0.065mmol,3.0当量)，并使该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过反相制备型HPLC纯化该反应混合物(C8,5-100%乙腈在0.1%三氟乙酸/水中)以获得8.9mg的标题化合物(48%)。
实施例163
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺
实施例163a
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(15g,68.2mmol),2,4-二氟苯酚(7.82mL,82mmol),和碳酸铯(26.7g,82mmol)合并在DMSO中(75mL)，然后加热至110℃持续1小时。在冷却之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以提供标题化合物(22.51g,68.2mmol,100%)。
实施例163b
3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
在100℃下在回流下加热实施例163a(42g,127mmol),铁(35.5g,636mmol),和氯化铵(13.61g,254mmol)在四氢呋喃(234mL),乙醇(234mL),和水(78mL)中的混合物2小时。将该混合物冷却至刚刚低于回流并通过硅藻土过滤。用温甲醇洗涤滤饼。在减压下浓缩所得合并的滤液以除去有机物，然后用饱和NaHCO3中和至pH约为8。用乙酸乙酯萃取所得水溶液三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机物，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩以提供标题化合物(38g,127mmol,100%收率)。
实施例163c
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
在氮气下将实施例163b(15.04g,50.1mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(25.5g,100mmol),乙酸钾(10.82g,110mmol),1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(1.465g,5.01mmol),和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(1.377g,1.504mmol)脱气30分钟。将用氩气脱气30分钟的二氧杂环己烷(200mL)脱气，然后插管，在80℃下加热该混合物22小时。通过硅藻土过滤冷却的混合物，用乙酸乙酯(100mL)冲洗，用盐水(150mL)和水(150mL)洗涤，并分配。用乙酸乙酯(3x150mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(无水MgSO4)，过滤，并浓缩成琥珀色油。通过快速层析法的纯化(乙酸乙酯/己烷,0:25%梯度)提供标题化合物(12.4g,71%收率)。
实施例163d
4-溴-2-碘-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在装填了冷却至-78℃的四氢呋喃(200ml)的1L圆底烧瓶中添加丁基锂(36.7ml,92mmol)，然后逐滴添加二异丙基胺(9.29g,92mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物45分钟。向在-78℃下搅拌的实施例1c(25g,65.6mmol)在四氢呋喃(200ml)中的混合物中逐滴添加如上所述生成的二异丙基氨基锂溶液。在-78℃下搅拌该混合物1.5小时。向在-78℃下搅拌的所得混合物中逐滴添加碘(38.3g,151mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌该混合物2小时。用Na2S2O3溶液淬灭该反应混合物，用乙酸乙酯(2x1000mL)，然后用二氯甲烷(4x1000mL)萃取，并经无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并在真空下浓缩。用二氯甲烷研磨残余物。收集固体并在真空下干燥以提供标题化合物(19.95g,39.3mmol,60%收率)。
实施例163e
4-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向实施例163d(14g,27.6mmol)在乙腈(260mL)中的混合物中添加碘化钠(6.62g,44.2mmol)，然后逐滴添加氯三甲基硅烷(4.80g,44.2mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后添加水(0.249g,13.80mmol)。在65℃下搅拌所得混合物3小时，冷却至环境温度，并过滤。收集所得固体，悬浮在二氯甲烷中，并过滤。经无水硫酸钠干燥洗脱液，并在真空下浓缩以提供需要的产物。在真空下浓缩滤液，通过柱层析法纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇,20:1)以提供另外的需要的产物。合并的收率为12g(88%收率)。
实施例163f
4-溴-2-碘-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在0℃下按份向实施例163e(11g,22.31mmol)在DMF(130ml)中的溶液中添加氢化钠(1.160g,29.0mmol)，搅拌该混合物30分钟。然后将碘甲烷(4.12g,29.0mmol)逐滴添加至上述混合物中。在室温下搅拌所得混合物3小时。用氯化铵水溶液淬灭该反应混合物。过滤所得悬浮液，并将滤饼溶解于二氯甲烷中，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，并添加甲醇。过滤该悬浮液，并干燥滤饼成标题化合物(5.0g,44%收率)。
实施例163g
4-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例163f(51mg,0.101mmol),3-甲氧基丙-1-炔(10.6mg,0.151mmol),碘化亚铜(I)(3.83mg,0.020mmol),双(三苯基膦)氯化钯(II)(7.1mg),和三乙胺(204mg,2.01mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物脱气并在80℃下在氩气下加热3小时。将该混合物冷却至环境温度并与同样的反应混合物内容物合并。该混合物在乙酸乙酯和氯化铵溶液之间分配，分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-2%甲醇/二氯甲烷梯度)，然后用乙醚研磨以提供标题化合物(55.7mg,61%收率，来自合并的反应)。
实施例163h
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氩气下吹扫实施例163g(55.6mg,0.124mmol),实施例163c(86mg,0.247mmol),氟化铯(56.4mg,0.371mmol),和四(三苯基膦)钯(0)(14.3mg,0.012mmol)的混合物15分钟。向该混合物中添加脱气的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和脱气的甲醇(2.5mL)，并在100℃下加热该混合物50分钟。冷却该反应混合物至环境温度，并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在减压下蒸发。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,3:2乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(18mg)。
实施例163i
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺
在0℃下向实施例163h(18mg,0.031mmol)/二氯甲烷(8mL)中添加三乙胺(0.017ml,0.122mmol)，然后逐滴添加乙磺酰氯(8.68μL,0.092mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物1小时，添加两次附加的乙磺酰氯(20μL,0.21mmol)。在45℃下加热该反应混合物2小时，然后在环境温度下持续18小时。该混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵之间分配，经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。残余物溶解于二氧杂环己烷(2.5mL)和5N氢氧化钠水溶液(1mL)中，并在90℃下加热该混合物1.5小时。冷却该混合物至环境温度，并在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配。通过添加1NHCl调节pH至pH=2，并用乙酸乙酯进一步萃取该混合物。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨以提供标题化合物(6mg,37%收率)。
实施例164
4-{2-[2-(2-环戊基乙基)-6-甲基苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例164a
2-(2-(2-环戊基乙烯基)-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-3-甲基苯甲醛
在-50℃下向(环戊基甲基)三苯基碘化鏻(2.465g,5.22mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加2.5M正丁基锂(2.296mL/己烷,5.74mmol)。在0℃下搅拌该混合物1小时。在-78℃下将实施例145a(1g,2.61mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液逐滴添加至该混合物。使该混合物缓慢温热至15℃并搅拌2小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-50%乙酸乙酯/石油醚)以提供标题化合物(1.1g,90%收率)。
实施例164b
(Z)-4-(2-(2-(2-环戊基乙烯基)-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
向实施例145g(300mg,0.869mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加实施例164a(449mg,0.999mmol),),三(二苄叉基丙酮)-二钯(0)(39.8mg,0.043mmol),1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(25.4mg,0.087mmol)和磷酸钾(553mg,2.61mmol)。在氮气下在60℃下搅拌该反应混合物2小时。冷却该混合物至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用硅藻土处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,0-100%乙酸乙酯/石油醚)。通过制备型HPLC纯化粗产物(C18,流动相A:水/0.05%TFA,流动相B:乙腈/0.05%TFA；梯度:5%B至95%B)以提供标题化合物(145.5mg,0.207mmol,24%收率)。
实施例164c
4-(2-(2-(2-环戊基乙基)-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
向实施例164b(80mg,0.114mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加乙酸(0.5mL)和10%Pd-C(2.426mg,0.023mmol)。用氢气装填该混合物。在20℃下在氢气下(3个大气压)搅拌该混合物4小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释该混合物并通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩该混合物。用氢氧化铵处理残余物并用水洗涤。通过从乙腈重结晶纯化粗产物以获得标题化合物(40.1mg,0.068mmol,59.6%收率)。
实施例165
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{(1-苯基丙烷-2-基)[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例165的三氟乙酸盐，用N-(1-苯基丙烷-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例166
4-{4-[(氰基甲基)(1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例166，用2-((1-苯基丙烷-2-基)氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例167
4-{4-[(氰基甲基)(2-苯基丙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例167，用2-((2-苯基丙基)氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例168
4-{4-[(3-氯苯基)(氰基甲基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例168，用2-((3-氯苯基)氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例169
4-{4-[(4-氯苯基)(氰基甲基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例169，用2-((4-氯苯基)氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例170
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-甲基苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例170的三氟乙酸盐，用N1,N1-二乙基-N2-(邻甲苯基)乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例171
4-[4-{(氰基甲基)[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例171，用2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例172
4-[4-{环己基[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例172的三氟乙酸盐，用N1-环己基-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例173
4-{4-[苄基(4-氯苄基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例173，用N-苄基-1-(4-氯苯基)甲胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例174
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](嘧啶-2-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例174的三氟乙酸盐，用N1,N1-二甲基-N2-(嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例175
4-{4-[(3-氯苯基)(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例175，用3-((3-氯苯基)氨基)丙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例176
4-{4-[(2-氰基乙基)(环己基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例176，用3-(环己基氨基)丙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例177
4-{4-[(氰基甲基)(苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例177，用2-(苯基氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例178
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-甲氧基苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例178的三氟乙酸盐，用N1,N1-二乙基-N2-(2-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例179
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例179的三氟乙酸盐，用N1,N1-二甲基-N2-苯基乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例180
4-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰基}(苯基)氨基]丁酸乙酯
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例180，用4-(苯基氨基)丁酸乙酯替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例181
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](吡啶-2-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例181的三氟乙酸盐，用N1,N1-二甲基-N2-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例182
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例182的三氟乙酸盐，用N1,N1-二乙基-N2-苯基乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例183
4-{4-[(氰基甲基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例183，用2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例184
4-{4-[丁基(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例184，用3-(丁基氨基)丙腈替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例185
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](2-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例185的三氟乙酸盐，用N1-(2-氟吡啶-4-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例186
4-{4-[环己基(苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例162b的程序制备实施例186，用N-环己基苯胺替代3,4-二氯-N-(2-硫代吗啉代乙基)苯胺。
实施例187
N-{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据用于制备实施例143的程序制备实施例187，用3-[环己基(甲基)氨基]丙胺替代2-(二乙基氨基)-2-甲基丙胺二盐酸盐以提供标题化合物的三氟乙酸盐。
实施例188
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在环境温度下搅拌实施例114h(0.1g,0.218mmol),1-甲基-3-苯基哌嗪(0.077g,0.436mmol),氰基硼氢化钠(0.027g,0.436mmol),和氯化锌(II)(0.030g,0.218mmol)在甲醇(5mL)中的混合物15小时。在减压下浓缩该反应混合物，通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水(0.1%TFA),0-100%))以提供标题化合物的三氟乙酸盐(0.13g,70%)。
生物实施例
布罗莫结构域结合检测
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测法测定表1中所列的实施例的化合物对BRD4的各布罗莫结构域的亲合力。表达和提纯BRD4的His-标记的第一(BD1:氨基酸K57-E168)和第二(BD2:氨基酸E352-E168)布罗莫结构域。使用Alexa647-标记的BET-抑制剂作为该检测中的荧光探针。
标记的布罗莫结构域抑制剂化合物的合成：2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸.将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯(参见例如WO2006129623)(100.95mg，0.243毫摩尔)悬浮在1毫升甲醇中，向其中加入新鲜制备的一水合氢氧化锂溶液(0.973毫升，0.5M，0.487毫摩尔)并在环境温度下摇振3小时。蒸发甲醇，用盐酸水溶液(1M，0.5毫升，0.5毫摩尔)调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发以提供2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸(85.3mg，87.0%)；ESI-MSm/z=401.1[(M+H)+]，其直接用于下一反应。
氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐).2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸)(85.3mg，0.213毫摩尔)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich,0.315mg，2.13毫摩尔)在5毫升无水二甲基甲酰胺中合并。加入六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻(PyBOB,CSBio,MenloParkCA；332mg，0.638毫摩尔)并将该反应在环境温度下摇振16小时。用二甲亚砜:水(9:1,v:v)将该反应稀释至6毫升并用timecollectionWatersDeltapakC18200x25mm柱分两次注射提纯，用0.1%三氟乙酸(v/v)/水和乙腈梯度洗脱。将含有这两种纯化产物的级分冻干以提供N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(134.4mg，82.3%)；ESI-MSm/z=531.1[(M+H)+]；529.1[(M-H)-]和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐)(3.0mg，1.5%)；ESI-MSm/z=913.2[(M+H)+]；911.0[(M-H)-]。
酰胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐).N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(5.4mg，0.0071毫摩尔)与AlexaFluor?647甲酸琥珀酰亚胺酯(LifeTechnologies,GrandIsland,NY；3mg，0.0024毫摩尔)在1毫升含有二异丙基乙胺(1%v/v)的无水二甲亚砜中合并，并在环境温度下摇振16小时。用二甲亚砜:水(9:1,v:v)将该反应稀释至3毫升并用时间收集WatersDeltapakC18200x25mm柱在一次注射中提纯，用0.1%三氟乙酸(v/v)/水和乙腈梯度洗脱。将含有纯化产物的级分冻干以提供深蓝色粉末形式的N-(2-(2-(2-酰胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)(1.8mg)；MALDI-MSm/z=1371.1,1373.1[(M+H)+]。
检测
通过3倍连续稀释从2.5mM至42nM在DMSO中制备化合物稀释系列。化合物然后在检测缓冲液(20mM磷酸钠,pH6.0,50mMNaCl,1mM乙二胺四乙酸,二钠盐二水合物,0.01%TritonX-100,1mMDL-二硫苏糖醇)中6:100稀释以产生3X工作溶液。然后将6微升(μL)工作溶液转移到白色低体积检测板(Costar#3673)中。还制备含有His-标记的布罗莫结构域、铕结合的抗-His抗体(InvitrogenPV5596)和Alexa-647-缀合的探针分子的1.5X检测混合物。将12微升这种溶液添加到该检测板中以达到18微升的最终体积。1X检测缓冲剂的最终浓度含有2%DMSO,50μM-0.85nM化合物,8nMHis-标记的布罗莫结构域,1nM铕-缀合的抗-His-标记抗体和100nM或30nM探针(分别对于BDI或BDII)。在室温下孵育1小时后，使用Envision多标记板读取仪(Ex340,Em495/520)测定TR-FRET比。
对照24个无化合物的对照物(“高”)和8个含1μM未标记的探针的对照物(“低”)的平均值归一化TR-FRET数据。随化合物浓度绘制抑制百分比，并用4参数逻辑方程拟合数据以获得IC50。由IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值为0.65至0.75。测定最低显著比率以评估检测的可再现性(Eastwood等人,(2006)JBiomolScreen,11:253-261)。测得MSR对BDI而言为2.03，对BDII而言为1.93，且BDI和BDII的活动MSR(随时间经过，最后六次运行的MSR)通常都<3。Ki值报道在表1中。
MX-1细胞系增殖检测
使用乳腺癌细胞系MX-1(ATCC)在3天增殖检测中测定实施例的化合物对癌细胞增殖的影响且数据报告于表1中。
方法A：将MX-1细胞在37Co和5%CO2的气氛下保存在含有10%FBS的RPMI1640培养基(Sigma)中。关于化合物测试，将MX-1细胞以5000个细胞/孔的密度在90微升培养基中铺板在96孔黑底板中并在37°下培养整夜以使细胞粘附和铺展。在DMSO中通过3倍连续稀释从3mM至0.1μM制备化合物稀释系列。然后将DMSO稀释系列在磷酸盐缓冲盐水中1:100稀释，并将10微升所得溶液添加到MX-1细胞板的适当孔中。孔中的最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001μM。在添加化合物后，细胞再培养72小时，并使用CellTiterGlo检测试剂盒(Promega)根据制造商建议的程序测定活细胞的量。
来自CellTiterGlo检测的发光读数对照DMSO处理的细胞归一化，并使用GraphPadPrism软件借助S形曲线拟合分析以获得EC50。测定最低显著比率(MSR)以评估检测的可再现性(Eastwood等人,(2006)JBiomolScreen,11:253-261)。测得总MSR为2.1，活动MSR(随时间经过，最后六次运行的MSR)<2。
方法B:在37Co下和5%CO2的气氛下在补充10%FBS的RPMI1640介质(Sigma)中保持MX-1细胞。对于化合物测试，将MX-1细胞铺板以25μL培养基中750个细胞/孔的密度在384-孔白色、透明的平底板中并在37°下孵育过夜以实现细胞粘着和铺开。通过3-倍连续稀释从或者10μM或者1μM储液在DMSO中制备10点化合物稀释系列并通过ECHO液体处理器(Labcyte)直接添加至MX-1细胞板的适当孔中。在孔中的最终化合物浓度为10、3.25、1、0.25、0.124、0.040、0.0124、0.0031、0.0015和0.0005μM或1、0.33、0.1、0.025、0.0124、0.004、0.0012、0.0003、0.00015、0.00005μM，取决于化合物储备溶液的浓度。在添加化合物之后，再孵育细胞72小时并使用CellTiterGlo检测试剂盒(Promega)根据制造商提供的方法确定活细胞的量。
将从CellTiterGlo检测获得的发光读数相对于DMSO处理的细胞归一化并使用具有S形曲线拟合的AccelrysAssayExplorer3.3软件分析以获得EC50。确定最小显著比率(MSR)以评价检测的可再现性(Eastwood等人,(2006)JBiomolScreen,11:253-261)。确定总MSR为3.3，并且移动MSR(最后六个运行MSR超时)平均值为2.1。
NA=未测定。
LPS(脂多糖)诱导的IL-6生成的小鼠检测
检测实施例2抑制小鼠中的LPS(脂多糖)诱导的IL-6(白细胞介素-6)生成的能力。CD-1雌性小鼠(CharlesRiverLaboratories,每组5只)在口服给药一种或多种化合物媒介物后1小时接受脂多糖的腹膜内攻击(2.5mg/kg,L2630E.coli0111:B4)。小鼠在脂多糖注射后2小时安乐死，通过心脏穿刺取血，然后将从血液样品中获取的血清冷冻在-80℃下。在检测当天，使血清样品达到室温，然后在含有2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中1:20稀释。使用来自MesoScaleDiscovery(Gaithersburg,Maryland)的用于小鼠血清分析的细胞因子试验根据制造商的程序进行白细胞介素-6测定并在SECTORImager6000(MesoScaleDiscovery,Gaithersburg,Maryland)仪器上读数。使用包含Dunnett’s单因素ANOVA的Prism软件(版本5.0)进行统计分析。将媒介物处理动物组的IL-6平均值和标准偏差与药物处理组的IL-6平均值和标准偏差相比较。<0.05的p值意味着两组中的平均值相等的可能性小于5%。实施例2表现出具有小于0.05的p值的45%抑制。
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本发明的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文经此引用并入本文。

Claims (39)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
Rx为氢或C1-C3烷基；
Ry为氢或C1-C3烷基；
A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3；和A4为N或CR4；其中A1、A2、A3和A4中的零、一、二或三个为N；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN或NO2；
R2为氢、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2a；其中R2a为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1为O、N(H)或OCH2，其中OCH2的CH2部分连接至G1；
Rx1、G1、R3、和R4选自(i)、(ii)、(iii)或(iv)；
(i)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxb、-SRxb、-S(O)Rxb、-S(O)2Rxb、-NRxaRxb、-C(O)Rxb、-C(O)ORxb、-C(O)NRxaRxb、和-S(O)2NRxaRxb；C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc、和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：Ru和Rv基团；
R3为R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为R1a或G4；
(ii)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2、3、4或5个Rv基团取代；
R3为R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为R1a或G4；
(iii)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：Ru和Rv基团；
R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为R1a或G4；
(iv)Rx1为-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1；
G1为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其中G1各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：Ru和Rv基团；
R3为R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b；和
R4为G4；
Rxa在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rxb在每次出现时独立地为C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORax1、-SRax1、-S(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1和-S(O)2NRbx1Rcx1；
Rxc在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(C1-C6亚烷基)-Ga或Rxb；
Rax1、Rbx1、和Rcx1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rdx1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
R1a在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN或NO2；
R3a和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a、-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b或C1-C6烷基，该C1-C6烷基被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORh、-SRh、-S(O)Ri、-S(O)2Rh、-NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk和-S(O)2NRjRk；
G4在每次出现时独立地为苯基、C3-C6环烷基、C5-C6杂芳基、或C4-C6杂环；其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、NO2、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、-SRh、-S(O)2Rh和-NRjRk；
Ru在每次出现时独立地为-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C2-C6亚炔基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-C(O)-Z1、-C(O)-NZ1Z2、-S(O)2-Z1、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1；其中Z1为Gu、-(C1-C6亚烷基)-Gu、-(C2-C6亚烯基)-Gu、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk或-(C1-C6亚烷基)-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，和Z2为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Gu在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中Gu各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORh、-O-(C2-C6亚烷基)-NRjRk、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-O-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、Gua、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-CN和-(C1-C6亚烷基)-Gua；
Ga、Gx1、Gx2、G3a、G3b和Gua在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rz基团取代；
Rz和Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-SRh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
Rx为氢，和
Ry为C1-C3烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3；和A4为CR4。
4.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
A1、A2、A3和A4之一为N。
5.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a；
R2a为C1-C3烷基；和
R2b为氢。
6.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
Ry为甲基，
R1为氢，和
Rx1、G1、R3和R4选自(i)。
7.权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中
R3为R1a；
R4为R1a；和
G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
8.权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中
R1a为氢；和
G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
9.权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中
Rx1为-Gx1-Gx2、-(C1-C6亚烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地被一个选自如下的取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc和Gx1。
10.权利要求9所述的化合物或其可药用盐，其中
R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
11.权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-N-[1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-(2-氰基乙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[3-(呋喃-2-基)吗啉-4-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
(2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯酰胺；
2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[2-(二乙基氨基)-2-甲基丙基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(二乙基氨基)丁基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(环己基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-{[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
3-[({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙酰胺；
N-{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；和
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。
12.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
Ry为甲基，
R1为氢，和
Rx1、G1、R3和R4选自(ii)。
13.权利要求12所述的化合物或其可药用盐，其中
Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；
R3为R1a；
R4为R1a；和
G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其中G1各自被一个Ru基团取代并且任选进一步被1、2或3个Rv基团取代。
14.权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其中
R1a为氢；和
R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
15.权利要求12所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
N-环丙基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
6-甲基-4-[2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-环己基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
4-[2-(3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；
4-[2-{3-[(4-环戊基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-(氰基甲基)-N-甲基-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]苯甲酰胺；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(3,5-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-(2,4-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲磺酰胺；
4-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-硝基苯磺酰胺；
4-乙酰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}萘-1-磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(丙烷-2-基)苯磺酰胺；
2,4-二氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}环丙烷磺酰胺；
3-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-3-硝基苯磺酰胺；
4-氟-2-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3,4-二甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
2-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
4-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}苯磺酰胺；
1-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-咪唑-4-磺酰胺；
3-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈；
4-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈；
4-[2-{3-[(4-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(3-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2,4-二甲基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯甲腈；
4-[2-{3-[(2-氯-4-氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(3,5-二氟苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)苄基]氨基}苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-[({3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]苯基}乙酰胺；
4-[2-{3-[(4-甲氧基苄基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{3-[(2-环戊基乙基)氨基]苯氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{4-氯-2-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({1-[(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[3-(甲基硫烷基)丙基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)甲基]苯基}乙酰胺；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[(甲基硫烷基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({1-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
1-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)羰基]环丙烷甲酰胺；
4-[2-({1-[(4-甲氧基环己基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({1-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基苯基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{[1-(苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
4-[2-({1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
3-[(4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲腈；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-(4-{[(反式-4-{[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}环己基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；
4-[2-({反式-4-[(2,4-二氟苄基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-({反式-4-[(萘-2-基甲基)氨基]环己基}氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({反式-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[(反式-4-{[3-(甲基硫烷基)丙基]氨基}环己基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-({反式-4-[(4-氯苄基)氨基]环己基}氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-{2-[(环丙基甲基)氨基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-{2-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-[5-(乙基磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；和
4-{2-[2-(2-环戊基乙基)-6-甲基苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。
16.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
Ry为甲基，
R1为氢，和
Rx1、G1、R3和R4选自(iii)。
17.权利要求16所述的化合物或其可药用盐，其中
Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1；
R4为R1a；和
G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
18.权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中
R1a为氢；和
G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
19.权利要求18所述的化合物或其可药用盐，其中
R3为-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6亚烷基)-OR3a、-(C1-C6亚烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6亚烷基)-G3a或-(C1-C6亚烷基)-G3a-G3b。
20.权利要求19所述的化合物或其可药用盐，其中
R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
21.权利要求16所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
4-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羟基甲基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{2-[(环戊基氨基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-环戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸；
5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙磺酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基](吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{甲基[1-(丙酰基氧基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰基}(苯基)氨基]丙酸甲酯；
4-[4-{苄基[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{(3,4-二氯苯基)[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{(1-苯基丙烷-2-基)[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(2-苯基丙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(3-氯苯基)(氰基甲基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(4-氯苯基)(氰基甲基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-甲基苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{(氰基甲基)[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{环己基[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[苄基(4-氯苄基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](嘧啶-2-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(3-氯苯基)(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(2-氰基乙基)(环己基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-甲氧基苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰基}(苯基)氨基]丁酸乙酯；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](吡啶-2-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二乙基氨基)乙基](苯基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[(氰基甲基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{4-[丁基(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](2-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；和
4-{4-[环己基(苯基)氨基甲酰基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。
22.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
Ry为甲基，
R1为氢，和
Rx1、G1、R3和R4选自(iv)。
23.权利要求22所述的化合物或其可药用盐，其中
Rx1为氢；
R3为R1a；和
G1为苯基、C3-C6环烷基、或C4-C6杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
24.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中
R1a为氢；和
G1为苯基或C3-C6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个Rv基团取代。
25.权利要求24所述的化合物或其可药用盐，其中
R4为任选取代的C3-C6环烷基。
26.权利要求25所述的化合物或其可药用盐，其中
R4为任选取代的环丙基，和
R2为氢、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
27.权利要求22所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为
N-[3-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺。
28.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
29.治疗对象的癌症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
30.权利要求29的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增生变化(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
31.治疗对象的疾病或病症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
32.治疗对象的疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。
33.治疗对象的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
34.治疗对象的疾病或病症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默症、代谢综合症、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变。
35.男性对象中避孕的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
36.治疗对象的急性肾脏疾病或病症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述急性肾脏疾病或病症选自缺血再灌注诱发的肾脏疾病、心脏手术和大手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、造影剂诱发的肾脏疾病、脓毒症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病和药物毒性诱发的肾脏疾病。
37.权利要求36所述的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
38.治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。
39.权利要求38所述的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
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