JPS6350347B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はベンゾイルウレア系化合物の製造方法
に関するものである。 更に詳しくは、一般式（） （式中Ｘはハロゲン原子、ニトロ基又はトリフル
オロメチル基であり、Ｙ及びZ²は水素原子又はハ
ロゲン原子であり、Z¹はハロゲン原子又はトリフ
ルオロメチル基であり、Ａは基＝CH−又は＝Ｎ
−である。但しＸがハロゲン原子でかつＡが基＝
CH−のときZ²はハロゲン原子である）で表わさ
れるベンゾイルウレア系化合物の製造法に関す
る。 前記ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、
沃素があげられる。 従来、抗癌剤として数多くの抗生物質、各種植
物体などからの抽出物質或は合成物質が用いられ
ている。例えば、マイトマイシン、アドリアマイ
シン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、PSK、
ナイトロジエンマスタード類、５−フルオロウラ
シル等が挙げられる。 本発明者らは、数多くの合成物質について鋭意
研究の結果、前記一般式（）で表わされるベン
ゾイルウレア系化合物が、癌の治療に効果をもた
らすことの新規な知見を得、本発明の製造方法を
提案するに至つた。 本発明に係るベンゾイルウレア系化合物は、例
えば次の様な方法で製造できる。 （式中Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りであ
る） 上記反応で使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などが挙げられ
る。 また、上記各反応で用いられる原料のアニリン
系化合物は、例えば次の様な方法で製造される。 （式中Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りである） 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどが挙げられ、溶媒としては、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ
る。また、この縮合反応を窒素ガスの存在下で行
なうことは、望ましい方法である。 合成例 １ Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−N′−〔３−クロ
ロ−４−（５−トリフルオロメチル−６−クロ
ロ−２−ピリジルオキシ）フエニル〕ウレアの
合成 フラスコに、予め２−クロロ−４−アミノフエ
ノール1.43ｇをジメチルスルホキシド20mlに溶解
した溶液及び水酸化カリウム1.12ｇを入れ、140
℃で１時間加熱してカリウム塩を生成させた。こ
れを常温にまで冷却し、そこへ２，６−ジクロロ
−３−トリフルオロメチルピリジン2.16ｇをジメ
チルスルホキシド10mlに溶解させた溶液を10分間
にわたつて滴下して、100℃で２時間反応させた。
反応終了後、生成物を水に投入し、塩化メチレン
で抽出した。抽出物を水洗し、無水芒硝で乾燥
し、塩化メチレンを留去して、３−クロロ−４−
（５−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピ
リジルオキシ）アニリン（融点76〜78℃）2.16ｇ
を得た。 フラスコに、前記３−クロロ−４−（５−トリ
フルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジルオキ
シ）アニリン3.2ｇをジオキサン40mlに溶解した
溶液を入れ、これに、２−クロロベンゾイルイソ
シアネート1.8ｇをジオキサン20mlに溶解した溶
液を、撹拌下10分間にわたつて滴下した後、常温
で５時間反応させた。反応終了後、生成物を水に
投入し、沈殿物を濾過、冷メタノールで洗浄及び
乾燥して、融点194〜196℃の目的物4.6ｇを得た。 合成例 ２ Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−N′−〔３−クロ
ロ−４−（５−トリフルオロメチル−６−クロ
ロ−２−ピリジルオキシ）フエニル〕ウレアの
合成 フラスコに、ジオキサン20ml及び３−クロロ−
４−（５−トリフルオロメチル−６−クロロ−２
−ピリジルオキシ）アニリン3.2ｇを投入して、
溶解させた。このものに、２−ニトロベンゾイル
イソシアネート1.9ｇをジオキサン10mlに溶解さ
せた溶液を、撹拌下15分間にわたつて滴下した
後、常温で６時間反応させた。反応終了後、生成
物を水中に投入し、沈殿物を濾過、メタノールで
洗浄して融点187〜190℃の目的物4.8ｇを得た。 合成例 ３ Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−N′−〔３−クロ
ロ−４−（５−ヨード−２−ピリミジニルオキ
シ）フエニル〕ウレアの合成 ３−クロロ−４−（５−ヨード−２−ピリミジ
ニルオキシ）アニリン1.7ｇをジオキサン10mlに
溶解し、撹拌しながら、あらかじめ２−ニトロベ
ンゾイルイソシアネート1.1ｇをジオキサン10ml
に溶解した溶液を、前記溶液に滴下し、20時間反
応させた。反応終了後、生成物を水中に投入し、
濾過して結晶を得た。この結晶に酢酸エチルの適
量を加え撹拌した後、再び濾過した融点234〜236
℃の目的物2.1ｇを得た。 前記製造法或は合成例１〜３に準じて合成し
た、本発明に係る化合物の代表例を第１表に示
す。

【表】 次に、本発明に係るベンゾイルウレア系化合物
の抗癌活性、急性毒性、投与量及び投与方法につ
いて記載する。 (1) 抗癌活性 試験例 １ CDF₁マウスに、ｐ−388白血病細胞を１×
10⁶ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、供試薬
剤を移植後、１日目と４日目の２回に亘つて腹
腔内へ投与した。30日間マウスの生死を観察
し、生理食塩水を投与した対照群のマウスの生
存日数を100として、各処理区の延命率（％）
を求めた。なお、薬剤は供試化合物に少量の界
面活性剤（例えばTween−80）を添加した懸
濁剤である。

【表】 (2) 急性毒性 腹腔内投与によるLD₅₀値は、化合物No.１〜
11、13及び14のいずれも500mg／Kg以上であつ
た。また、化合物No.12のLD₅₀値は、100〜200
mg／Kgであつた。 (3) 投与量及び投与法 本発明に係る抗癌剤の投与量は、投与条件の
違いにより一概に規定できないが、普通有効成
分について、１日当り体重１Kg当り約１〜約
2000mg、好ましくは約５〜約1000mg、更に好ま
しくは約５〜約500mgである。 薬剤投与に当り、前記投与量を一時に乃至分
割で投与してもよく、或は治療状態の緊急状態
によつて増減してもよい。 また、薬剤投与は経口、静脈内、筋肉内、皮
下径路などの方法で行なうことができる。本発
明に係る抗癌剤は通常の医薬の場合と同様に製
剤され、例えば、活性成分と薬理上許容される
各種担体、例えば不活性希釈剤又は同化性食用
担体とから製剤され、これらを経口的に投与す
ることが最も適当である。この場合、硬質又は
軟質のゼラチンカプセル中に封入してもよく、
錠剤に圧縮してもよく、或は油性懸濁液とする
こともできる。 次に、本発明に係る抗癌剤の製剤例を挙げる。 製剤例 １ 前記化合物No.10の非結晶性粉末85重量部を、ブ
ドウ糖１重量部、コーンスターチ10重量部及び５
％コーンスターチ糊液1.5重量部と均一に混合し、
湿式法によつて顆粒状としたのち、ステアリン酸
マグネシウム１重量部を加えて圧縮打錠し、経口
用錠剤とした。 製剤例 ２ 前記化合物No.１の５ｇを、ジメチルアセトアミ
ド５mlに溶解したのち、ヤシ油25ml、ペグノール
HC−17（東邦化学製）７ｇ及びHO−10M（東邦
化学製）６ｇを加えて乳剤とした。この乳剤に同
量の殺菌蒸留水を加えて、20〜30秒間超音波処理
をして油性懸濁液とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｘはハロゲン原子、ニトロ基又はトリフル
   オロメチル基である）で表わされる化合物と一般
   式（） （式中Ｙ及びZ²は水素原子又はハロゲン原子であ
   り、Z¹はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
   であり、Ａは基＝CH−又は＝Ｎ−である）で表
   わされる化合物とを反応させて一般式（） （式中Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りであ
   る。但しＸがハロゲン原子でかつＡが基＝CH−
   のときZ²はハロゲン原子である）で表わされるベ
   ンゾイルウレア系化合物を製造することを特徴と
   するベンゾイルウレア系化合物の製造方法。