JPS6262A - ベンゾイルウレア系化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾイルウレア系化合物の製造方法に関する
ものである。

更に詳しくは、一般式（Ｉ） （式中Ｘはハロゲン原子、ニトロ基又はトリフルオロメ
チル基であり、Ｙ及びＺ２は水素原子又はハロゲン原子
であり　ｚｌはハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
であり、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で表わされる
ベンゾイルウレア系化合物の製造方法に関する。

前記ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、沃素があ
げられる。

従来、抗癌剤として数多くの抗生物質、各種植物体など
からの抽出物質或は合成物質が用いられている。例えば
、マイトマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン
、ビンクリスチン、ＰＳＫ　、ナイトフジエンマスター
ド類、５−フルオロウラシル等が挙げられる。

本発明者らは、数多くの合成物質について鋭意研死の結
果、前記一般式（Ｉ）で表わされるベンゾイルウレア系
化合物が、癌の治療に効果音もたらすことの新規な知見
を得、本発明全提案するに至った。

本発明に係るベンゾイルウレア系化合物は、例えば次の
様な方法で製造できる。

〔Ａ〕

（式中ｘＳｙ、ｚｔ、ｚ２及びＡは前述の通りである） 上記反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシドなどが挙げられる。

〔Ｂ〕

（式中Ｘ、　Ｙ、　Ｚｌ、　Ｚ”及びＡは前述の通５で
ある） 上記反応で使用される溶媒としては、トルエン、キシレ
ン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル、ジオキサンなど
が挙げられる。

また、上記各反応で用いられる原料のアニリン系化合物
或はフェニルイソシアネート系イ叫金物は、例えば次の
様な方法で製造される。

〔ＣＤ （式中ｙ、ｚｔ、ｚ”及びＡは前述の通りである）使用
するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げ
られ、溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プ
ロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンＺどのケトン類などが挙げられる
。また、この縮合反応を窒素ガスの存在下で行なつこと
は、望ましい方法である。

・ＣＤ） （式中Ｙ、Ｚ１、Ｚ２及びＡは前述の通りであも〕使用
する溶媒としては、ホスゲンに不活性なものであって、
例えばトルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、酢酸
エチル、ジオキサンなどが挙げられる。

合成例１．Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ′−〔３
−クロロ−４−（５−トリフ ルオロメチル−２−ピリジルオキシ） フェニル〕ウレアの合成　　　゛ ３−クロロ−４−（５−）リフルオロメチル−２−ピリ
ジルオキシ）アニリン２．９ｆｆトル工ン２０ｗｊに溶
解し、攪拌しながらあらかじめ２−クロロベンゾイルイ
ソシアネート１．８９　ｆトルエン２０−に溶解した溶
液會、この溶液に滴下し、１時間反応を行った。反応終
了後、生成した沈殿物ｔ−Ｆ別し、トルエン、次いでエ
タノールで洗浄し、乾燥して融点１８２−１８５℃の目
的物五７ｔｔ得た。

合成例２．　　Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ′−
〔３−クロロ−４−（５−）リフ ルオロメチルー６−クロロー２−ピ リジルオキシ）フェニル〕ウレアの 合成 フラスコに、予め２−クロロ−４−アミンフェノール１
．４５　ｆ　會ジメチルスルホキシド２〇−に溶解した
溶液及び水酸化カリウム１．１２　を金入れ、１４０℃
で１時間加熱してカリウム塩ヲ止成させた。これを常温
にまで冷却し、そこへ２，６−シクロロー３−トリフル
オロメチルピリジン２．１６９’ｆｆジメチルスルホキ
シド１０ｙｄに溶解させた溶ｇ’ｔ−１ｏ分間にわたっ
て滴下して、１００℃で２時間反応させた。反応終了後
、生成物？水に投入し、塩化メチレンで抽出した。

抽出物全水洗し、無水芒硝で乾燥し、塩化メチレンを留
去シて、３−クロロ−４−（５−）リフルオロメチル−
６−クロロ−２−ピリジルオキシ）アニリン（融点７６
〜７８℃）２．１６ｆを得た。

フラスコに、前記３−クロロ−４−（５−）リフルオロ
メチル−６−クロロ−２−ピリジルオキシ）アニリンＡ
２ｆ’（ｉＨジオキサン４０ｍに溶解した溶液を入れ、
これに、２−クロロベンゾイルイックアネート１．８　
ｆ　４ジオキサン２０−に溶解し次溶液を、攪拌下１０
分間にわたって滴下した後、常温で５時間反応させた。

反応終了後、主成物を水に投入し、沈殿物を濾過、冷メ
タノールで洗浄及び乾燥して、融点１９４へ１９６℃の
目的物４．６ｔｔｌ−得た。

合成？ＩＪＡＮ−（２−ニトロベンゾイル）　−Ｎ’−
〔３−クロロ−４−（５−トリフ ルオロメチル−６−クロロ−２−ピ リジルオキシ）フェニル〕ウレアの 合成 フラスコに、ジオキサン２〇−及び５−クロロ−４−（
５−）リフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジルオ
キシ）アニリンＡ　２　ｆ　’ｔ＆入して、溶解させた
。このものに、２−＝）ロベンゾイルイソシアネー）　
ｔ　ｔ　ｆ　全ジオキサン１０ｍｇＫ酊解させた溶液を
、攪拌下１５分間にわたって滴下した後、常温で６時間
反応させた０反応終了後、生成物全水中に投入し、沈殿
物を濾過、メタノールで浄浄して融点１８７〜１９０℃
の目的物４．８ｆを得た。

合成例４．Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）−Ｎ′−〔３
−クロロ−４−（５−）リフ ルオロメチル−６−クロロ−２−ピ リジルオキシ）フェニルコクレアの″ 合成 フラスコにトルエン７５−金入れ、乾！１ＬｔＣｘゲン
ガスを吹込んで飽和させた後、３−クロロ−４−（５−
）リフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジルオキシ
）アニリン９ｔをトルエン７５ｇ１ｔに溶解させた溶液
を、反応温度が８０℃で、系内がホスゲン過剰になるよ
うにホスゲンを通じながら、滴下した。ｆｍ下終了後、
さらに５〜１０分間ホスゲンを通じてから、温度を上ば
て過剰のホスゲン全留去すると、定量的に５−クロロ−
４−（５−）リフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリ
ジルオキシ）フェニルイソシアネートが得られた。更に
、２−ブロモベンズアミドのトルエン溶液３０−を加え
て昇温し、還流下（，１１０℃）に２００時間反応せた
。

反応生成物を２００ｄの水中に投入し、酢酸エチル１０
０−を加えて抽出、有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を
留去した。少量のトルエンで洗浄して融点１６８〜１７
１ｃの目的物１α５ｔを得た。

合成例ａ　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−〔
３−クロロ−４−（５−ヨード −２−ピリミジルオキシ）フェニル〕 ウレアの合成 ３−クロロ−４−（５−ヨード−２−ピリミジルオキシ
）アニリン１．７ｆをジオキサン１０ゴに溶解し、攪拌
しながら、あらかじめ２−二トロベンゾイルインシアネ
ート１．１Ｆをジオキサン１０−に溶解した溶液を、前
記＃液に滴下し、２００時間反応せた。反応終了後、生
成物を水中に投入し、濾過して結晶を得た。この結晶に
酢酸エチルの適量を加え攪拌した後、再び、濾過して融
点２３４〜２３６℃の目的物２．１ｔを得た。

前記製造法或は合成例１．〜５．に準じて合成し九、本
発明に係る化合物の代表例を第１表に示す。

第　　１　　表 次に、本発明に係るベンゾイルウレア系化合物の抗癌活
性、急性毒性、投与量及び投与方法について記載する。

（Ｉ）　　抗癌活性 試験例１ ＣＤＦＩ　　マウスに、ｐ−５８８白血病細胞をｌＸ１
０１ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、供試薬剤を移植
後、１日目と４日目の２回に亘って腹＃、円へ投与した
。３０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの失存日数を１００として、各処理区
の延命率（Ｓを求めた。なお、薬剤は供試化合物に少量
の界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ−８０）を象加したＭ
ｉ濁剤である。

第　　２　　我 試験例２ ＣＤＦ、マウスに、Ｌ−１２１０白血病細胞をｌＸ１０
’ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後１日目と４
日目の２回に亘って、供試薬剤を腹腔内へ投与した。６
０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対
照群のマウスの生存日数を１００として、各処理区の延
命率（鉤を求めた。

第　　３　　表 試験例３ ＩＣＲマウスに、ザルコーマ１８０腹水癌細胞ｆｊｒ：
５Ｘ１０”ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後１
日目と４日目の２回に亘って、供試薬剤を腹腔内に投与
した０ 移植後７日目に、腹腔内に存在する癌細胞を集め総容、
ｆｉｔを秤量し、生理食塩水を投与した対照群の癌細胞
容積に対する百分率で阻止率を求めた。

第　　４　　表 （２）　　急性毒性 腹腔内投与によるＬＤ５Ｇ値は、化合物Ｎｏ、　ｌ５１
６．１８及び１９のいず九１！１５００η〜以上であっ
た。また、化合物Ｎｏ、　１７のＬＤｓ。

値は、１００〜２００η／ゆであった。

（３）　投与量及び投与法 本発明抗癌剤の投与量は、投与条件の違いにより一概に
規定できないが、普通有効成分について、１日当９体重
１ゆ当り約１〜約２．０００■、好ましくは約５〜約１
，０００１１９１更に好ましくは約５〜約５００１１ｇ
である。

薬剤投与に当り、前記投与量を一時に乃至分割で投与し
てもよく、或は治療状態の緊急状態によって増減しても
よい。

また、薬剤投与は経口、静脈内、筋肉内、皮下径路など
の方法で行なうことができる。

本発明抗癌剤は通常の医薬の場合と同様に製剤され、例
えば、活性成分と薬理上許容される各種担体、例えば不
活性希釈剤又は同化性食用担体とから製剤され、これら
全経口的に投与することが最も適尚である。この場合、
硬質又は軟質のゼラチンカプセル中に封入してもよく、
錠剤に圧縮してもよく、或は油性懸濁液とすることもで
きる。

次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。

製剤例１゜ 前記化合物Ｎｏ、　１の非結晶性粉末７０１ｖを乳糖３
０Ｔｑとよく混合し、カプセルに１００ηづつ充填して
経口用カプセル剤とした。

製剤例り 前記化合物Ｎｏ、　１５の非結晶性粉末８５重量部を、
ブドウ糖１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５％
コーンスターチ糊液１，５重量部と均一に混合し、湿式
法によって顆粒状としたのち、ステアリン酸マグネシウ
ム１重量部を加えて圧縮打錠し、経口用錠剤とした。

製剤例＆ 前記化合物Ｎ００２の５２を、ジメチルアセトアミド５
ｒＲｔに済解したのち、ヤシ油２５ば、ペグノールＨＣ
’−１７（東邦化学製）７２及びＨＯ−１０Ｍ（東邦化
学製）６ｆｔ″加えて乳剤とした。この乳剤に同量の殺
菌蒸留水を加えて、２０〜３０秒間超音波処理をして油
性懸濁液とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼…（II） （式中Ｘはハロゲン原子、ニトロ基又はトリフルオロメ
   チル基である）で表わされる化合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼…（III） （式中Ｙ及びＺ＾２は水素原子又はハロゲン原子てあり
   、Ｚ＾１はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であ
   り、Ａは基＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で表わされる化
   合物とを反応させて一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中Ｘ、Ｙ、Ｚ＾１、Ｚ＾２及びＡは前述の通りであ
   る）で表わされるベンゾイルウレア系化合物を製造する
   ことを特徴とするベンゾイルウレア系化合物の製造方法
   。