JPS6147808B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はベンゾイルウレア系合物を有効成分と
する抗癌剤に関するものである。 更に詳しくは、一般式（） （式中Ｘはハロゲン原子、ニトロ基又はトリフ
ルオロメチル基であり、Ｙ及びZ²は水素原子又は
ハロゲンン原子であり、Z¹はハロゲン原子又はト
リフルオロメチル基であり、Ａは基＝CH−又は
＝Ｎ−である）で表わされるベンゾイルウレア系
化合物を有効成分とする抗癌剤に関する。 前記ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、
沃素があげられる。 従来、抗癌剤として数多くの抗生物質、各種植
物体などからの抽出物質或は合成物質が用いられ
ている。例えば、マイトマイシン、アドリアマイ
シン、プレオマイシン、ビンクリスチン、PSK、
ナイトロジエンマスタード類、５―フルオロウラ
シル等が挙げられる。 本発明者らは、数多くの合成物質について鋭意
研究の結果、前記一般式（）で表わされるベン
ゾイルウレア系化合物が、癌の治療に効果をもた
らすことの新規な知見を得、本発明の抗癌剤を提
案するに至つた。 本発明に係るベンゾイルウレア系化合物は、例
えば次の様な方法で製造できる。 〔Ａ〕 〔式中Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りであ
る） 上記反応で使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。 〔Ｂ〕 （式中Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りであ
る） 上記反応で使用される溶媒としては、トルエ
ン、キシレン、モノクロベンゼン、酢酸エチル、
ジオキサンなどが挙げられる。 また、上記各反応で用いられる原料のアニリン
系化合物或はフエニルイソシアネート系化合物
は、例えば次の様な方法で製造される。 〔Ｃ〕 （式中Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りである）
使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどが挙げられ、溶媒としては、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。
また、この縮合反応を窒素ガスの存在下で行なう
ことは、望ましい方法である。 〔Ｄ〕 〔式中Ｙ、Z¹、Z²及びＡは前述の通りであ
る。） 使用する溶媒としては、ホスゲンに不活性なも
のであつて、例えばトルエン、キシレン、モノク
ロロベンゼン、酢酸エチル、ジオキサンなどが挙
げられる。 合成例 １ Ｎ―（２―クロロベンゾイル）―N′―〔３―
クロロ―４（トリフルオロメチル―２―ピリジ
ルオキシ）フエニル〕ウレアの合成 ３―クロロ―４―（５―トリフルオロメチル―
２―ピリジルオキシ）アニリン2.9ｇをトルエン
20mlに溶解し、撹拌しながらあらかじめ２―クロ
ロベンゾイルイソシアネート1.8ｇをトルエン20
mlに溶解した溶液を、この溶液に滴下し、１時間
反応を行つた。反応終了後、生成した沈澱物を
別し、トルエン、次いでエタノールで洗浄し、乾
燥して融点182〜185℃の目的物3.7ｇを得た。 合成例 ２Ｎ―（２―クロロベンゾイル）―
N′―〔３―クロロ―４―〔５―トリフルオロ
メチル―６―クロロ―２―ピリジルオキシ）フ
エニル〕ウレアの合成 フラスコに、予め２―クロロ―４―アミノフエ
ノール1.43ｇをジメチルスルホキシド20mlに溶解
した溶液及び水酸化カリウム1.12ｇを入れ、140
℃で１時間加熱してカリウム塩を生成させた。こ
れを常温にまで冷却し、そこへ２，６―ジクロロ
―３―トリフルオロメチルピリジン2.16ｇをジメ
チルスルホキシド10mlに溶解させた溶液を10分間
にわたつて滴下して、100℃で２時間反応させ
た。反応終了後、生成物を水に投入し、塩化メチ
レンで抽出した。抽出物を水洗し、無水芒硝で乾
爆し、塩化メチレンを留去して、３―クロロ―４
―（５―トリフルオロメチル―６―クロロ―２―
ピリジルオルキシ）アニリン（融点76〜78℃）
2.16ｇを得た。 フラスコに、前記３―クロロ―４―（５―トリ
フルオロメチル―６―クロロ―２―ピリジルオキ
シ）アニリン3.2ｇをジオキサン40mlに溶解した
溶液を入れ、これに、２―クロロベンゾイルイソ
シアネート1.8ｇをジオキサン20mlに溶解した溶
液を撹拌下10分間にわたつて滴下した後、常温で
５時間反応させた。反応終了後、生成物を水に投
入し、沈澱物を過、冷メタノールで洗浄及び乾
燥して融点194〜196℃の目的物4.6ｇを得た。 合成例 ３ Ｎ―（２―ニトロベンゾイル）―N′―〔３―
クロロ―４―（５―トリフルオロメチル―６―
クロロ―２―ピリジルオキシ）フエニル〕ウレ
アの合成 フラスコに、ジオキサン20ml及び３―クロロ―
４―（５―トリフルオロメチル―６―クロロ―２
―ピリジルオキシ）アニリン3.2ｇを投入して、
溶解させた。このものに、２―ニトロベンゾイル
ツアネート1.9ｇをジオキサン10mlに溶解させた
溶液を、撹拌下15分間にわたつて滴下した後、常
温で６時間反応させた。反応終了後、生成物を水
中に投入し、沈澱物を過、メタノールで洗浄し
て融点187〜190℃の目的物4.8ｇを得た。 合成例 ４ Ｎ―（２―プロモベンゾイル）―N′―〔３―
クロロ―４―（５―トリフルオロメチル―６―
クロロ―２―ピリジルオキシ）フエニル〕ウレ
アの合成 フラスコにトルエン75mlを入れ、乾燥ホスゲン
ガスを吹込んで飽和させた後、３―クロロ―４―
（５―トリフルオロメチル―６―クロロ―２―ピ
リジルオキシ）アニリン９ｇをトルエン75mlに溶
解させた溶液を、反応温度が80℃で、系内がホス
ゲン過剰になるようにホスゲンを通じながら、滴
下した。滴下終了後さらに５〜10分間ホスゲンを
通じてから、温度を上げて過剰のホスゲンを留去
すると、定量的に３―クロロ―４―（５―トリフ
ルオロメチル―６―クロロ―２―ピリジルオキ
シ）フエニルイソシアネートが得られた。更に、
２―ブロモベンズアミドのトルエン溶液30mlを加
えて昇温し、還流下（110℃）に20時間反応させ
た。 反応生成物物を200mlの水中に投入し、酢酸エ
チル100mlを加えて抽出、有機層を芒硝で乾燥し
た後、溶液を留去した。少量のトルエンで洗浄し
て融点168〜171℃の目的物10.5ｇを得た。 合成例 ５ Ｎ―（２―ニトロベンゾイル）―N′―〔３―
クロロ―４―（５―ヨード―２―ピリミジルオ
キシ）フエニル〕ウレアの合成 ３―クロロ―４―（５―ヨード―２―ピリミジ
ルオキシ）アニリン1.7ｇをジオキサン10mlに溶
解し、撹拌しながらあらかじめ２―ニトロベンゾ
イルアネート1.1ｇをジオキサン10mlに溶解した
溶液を、前記溶液に滴下し、20時間反応させた。
反応終了後、生成物を水中に投入し、過して結
晶を得た。この結晶に酢酸エチルの適量を加え撹
拌した後、再び過して融点234〜236℃の目的物
2.1ｇを得た。 前記製造法或は合成例１〜５に準じて合成し
た、本発明に係る化合物の代表例を第１表に示
す。

【表】

【表】 次に、本発明に係るベンゾイルウレア系化合物
の抗癌活性、急性毒性、投与量及び投与方法につ
いて記載する。 (1) 抗癌活性 獅験例 １ CDF₁マウスに、ｐ―388白血病細胞を１×10⁶
ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、供給薬剤を移
植後、１日目と４日目の２回に亘つて腹腔内へ投
与した。30日間のマウスの生死を観察し、生理食
塩水を投与した対照群のマウスの生存日数を100
として、各処理区の延命率（％）を求めた。な
お、薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例え
ばTween−80）を添加した懸濁剤である。

【表】

【表】 試験例 ２ CDF₁マウスに、Ｌ―1210白白血病細胞を１×
10⁵ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後１
日目と４日目の２回に亘つて、供試薬剤を腹腔内
へ投与した。30日間マウスの生死を観察し、生理
食塩水を投与した対照群のマウスの生存日数を
100として、各処理区の延命率（％）を求めた。

【表】 試験例 ３ ICRマウスに、ザルコーマ180腹水癌細胞を５
×10⁶ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後
１日目と４日目の２回に亘つて、供試薬剤を腹腔
内に投与した。 移植後７日目に、腹腔内に存在する癌細胞を集
め総容積を秤量し、生理食塩水を投与した対照群
の癌細胞容積に対する百分率で阻止率を求めた。

【表】 (2) 急性毒性 腹腔内投与によるLD₅₀値は、化合物No.１〜
16，18及び19のいずれも500mg／Kg以上であつ
た。また、化合物No.17のLD₅₀値は、100〜200
mg／Kgであつた。 (3) 投与量及び投与法 本発明抗癌剤の投与量は、投与条件の違いによ
り一概に規定できないが、普通有効成分につい
て、１日当り体重１Kg当り約１〜約2000mg、好ま
しくは約５〜約1000mg、更に好ましくは約５〜約
500mgである。 薬剤投与に当り、前記投与量を一時に乃至分割
で投与してもよく、或は治療状態の緊急状態によ
つて増減してもよい。 また、薬剤投与は経口、静脈内、筋肉内、皮下
径路などの方法で行なうことができる。本発明抗
癌剤は通常の医薬の場合と同様に製剤され、例え
ば、活性成分と薬理上許容される各種担体、例え
ば不活性希釈剤又は同化性食用担体とから製剤さ
れ、これらを経口的に投与することが最も適当で
ある。この場合、硬質又は軟質のゼラチンカブセ
ル中に封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、
或は油性懸濁液とすることもできる。 次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。 製剤例 １ 前記化合物No.１の非結晶粉末70mgを乳糖30mgと
よく混合し、カプセルに100mgづつ充填して経口
用カプセル剤とした。 製剤例 ２ 前記化合物No.15の非結晶性粉末85重量部を、ブ
ドウ糖１重量部、コーンスターチ10重量部及び５
％コーンスターチ糊液1.5重量部と均一に混合
し、湿式法によつて顆粒状としたのち、ステアリ
ン酸マグネシウム１重量部を加えて圧縮打錠し、
経口用錠剤とした。 製剤例 ３ 前記化合物No.２の５ｇを、ジメチルアセトアミ
ド５mlに溶解したのち、ヤシ油25ml、ペグノール
HC―17（東邦化学製）７ｇ及びHO―10M（東邦
化学製）６ｇを加えて乳剤とした。この乳剤に同
量の殺菌蒸溜水を加えて、20〜30秒間超音波処理
をして油性懸濁液とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｘはハロゲン原子、ニトロ基又はトリフ
   ルオロメチル基であり、Ｙ及びZ²は水素原子又は
   ハロゲン原子であり、Z¹はハロゲン原子又はトリ
   フルオロメチル基であり、Ａは基＝CH−又は＝
   Ｎ−である）で表わされるベンゾイルウレア系化
   合物を有効成分として含有することを特徴とする
   抗癌剤。