JPS6399056A - Ｎ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　−（４−（２−ピリ
ミジニルオキシ又はピリジニルオキシ）−フェニル〕ウ
レア化合物、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ“−（３−（２−ピリ
ミジニルオキシ）−フェニルツウレア系化合物及びＮ−
ベンゾイル−Ｎ″−〔３−（３−ピリダジニルオキシ）
−フェニルツウレア系化合物を包含した新規なＮ−ベン
ゾイルウレア系化合物、それらを有効成分として含有す
る抗癌剤並びにそれらの化合物の製造方法に関する。

「従来の技術」 本発明化合物に類似のものは下記の特許公開公報に開示
されている。すなわち、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　−（４
−（２−ピリミジニルオキシ又はピリジニルオキシ）−
フェニルツウレア系化合物は特開昭５７−１０９７２１
号公報に開示されているが、ウレア基と直接結合するフ
ェニル環に直接結合する置換基において両者は化学構造
を異にし、また、抗癌活性において上記公報に記載の化
合物に比し本発明化合物が優れる。また、Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ’　−（３−（２−ピリミジニルオキシ）−フェ
ニルツウレア系化合物及びＮ−ベンゾイル−Ｎ’　−（
３−（３−ピリダジニルオキシ）−フェニルツウレア系
化合物に類似のものを本出願人は見出していないが、あ
えて挙げれば特開昭５８−３５１７４号公報、同５８−
７２５６６号公報、同５７−２６６６４号公報及び同５
６−８３４６３号公報がある。これらの公報に開示のも
のはＮ−ベンゾイル−Ｎ’　−（３−フェノキシフェニ
ル）ウレア系化合物及びＮ−ベンゾイル−Ｎ’　−（３
−（２−ピリジニルオキシ）フェニルツウレア系化合物
であって、これらは本発明化合物と化学構造を全く異に
し、また有害生物防除剤、特に殺昆虫剤として有用であ
る旨開示されているに過ぎず、抗癌活性を示すとは開示
されていない。

「発明の開示」 本発明者等は、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　−１Ｋｉ換フ工
ニルウレア系化合物に着目し、置換基の変換について種
々検討を行なったところ、特定のｒＩ！、換基を有する
新規なＮ−ベンゾイルウレア系化合物が高い抗癌活性を
示すことを見出した。

また、これらの化合物は本来水及び有機溶媒のいずれに
対しても難溶性で消化管などにおける薬剤の吸収性が劣
るため投与方法によっては抗癌活性を発揮し難いことが
あり、薬剤の腹腔内投与も治療上おのずと限界があるに
もかがわらず、本発明化合物が癌治療上より実用的でか
つ容易な投与方法、投与形態により副作用をもたらさず
に優れた抗癌活性を発揮することを見出し、本発明を完
成した。

本発明は、一般式（１）： （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基であ
り、ｎは１〜３の整数であり、Ｑは（Ｙｌ　は置換され
てもよいアルキル基；アルコキシ基又はアルコキシカル
ボニル基を構成するアルキル部分が置換されてもよいア
ルコキシ基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｙｚは
水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基；置換されてもよい
アルキル基；アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基
を構成するアルキル部分が置換されてもよいアルコキシ
基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｚは水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はニトロ基であ
り、Ａ及びＢは−ＣＨ−基又は窒素原子であり、Ａ及び
Ｂのいずれか一方が−ＣＨ−基で他方が窒素原子である
）である、〔但し、次の（１）及び（２）の条件が満足
される必要がある。

そしてそこではＸが水素原子で、かつＹ、が低級アルキ
ル基のとき、２が水素原子、ハロゲン原子又はトリフル
オロメチル基である組合せをとらない。

窒素原子の場合、Ｙｌがトリフルオロメチル基のときＹ
２が水素原子である組合せをとらない、）〕で表わされ
る新規なＮ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを有効
成分として含有する抗癌剤並びにそれらの化合物の製造
方法に関する。

前記一般式（りに於いてＹ、及びＹｔが置換されてもよ
いアルキル基；アルコキシ基又はアルコキシカルボニル
基を構造するアルキル部分が置換されてもよいアルコキ
シ基又はアルコキシカルボニル５としては、置換基をも
たないアルキル基、アルコキシ基、又はアルコキシカル
ボニル基に加え、それらのアルキル部分がハロゲン原子
、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基及びチオシ
アネート基からなる群より選ばれた少なくとも１種の同
−或いは相異なる置換基をもつアルキル基、アルコキシ
基又はアルコキシカルボニル基が挙げられる。そして前
述のアルキル基及びアルキルチオ基としては例えば炭素
数１〜６のものが、具体的にはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げラ
レル。

また前記一般式（１）で表わされる化合物が有するハロ
ゲン原子としては例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子などが挙げられる。

前記一般式（１）で表わされる化合物に於いて望ましい
ものは次の通り。

（１）（Ｘ）ｎとしてはハロゲン原子又は二トロ基が１
〜２ケである場合。

（２）Ｙｌ　としてはアルキル部分がハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基又はチオシアネ
ート５で置換されてもよいアルキル基又はアルコキシ基
、より望ましくはアルキル部分がハロゲン原子、アルコ
キシ基又はアルキルチオ基で置換されてもよいアルキル
基、更に好ましくはアルキル部分がハロゲン原子により
置換されてもよいアルキル基である場合。

（３）Ｙｌとしては水素原子、アルキル部分がハロゲン
原子、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基又はチ
オシアネート基で置換されてもよいアルキル基又はアル
コキシ基、より望ましくは水素原子又はアルキル基であ
る場合。

そしてＺとしてはハロゲン原子が望ましい。

前記一般式（１）で表わされるＮ−ベンゾイルウレア系
化合物は、例えば次のような方法で製造できる。

（式中、Ｒ＋はイソシアネート基、１ミノ基、であり、
Ｘ、Ｙｌ　、Ｙｘ及びｎは前述の通りである）（Ｙｌ及
びＹｌは前述の通りであり、Ｒ３はＲ＋と互いに異なる
アミノ基又はイソシアネート基である）又はハロゲン原
子であり、Ｒ１がの場合Ｒ２はハロゲン原子であり、Ｒ
１がイソシアネート基又はアミノ基の場合Ｒ１は あり、Ａ、Ｂ及びＺは前述の通りである〕で表わされる
化合物とを反応させる。

次に前記製法について具体的に説明する。

（Ａ−１） （ｎ−１）　　　　　　　　（Ｉ［ｌ−１）（ｒＶ−１
） ０．１〜２４時間 上記反応で使用される溶媒としては、オクタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ピリジ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン
、メチルエチルケトンなどが挙げられる。

（Ａ−２） （ＩＶ−２） 上記反応で使用される溶媒としては、前記〔Ａ−１〕反
応で用いられるものと同様のものが挙げられる。

（Ａ−３） （ｎ−３）　　　　　　　　（ＩＩＩ−３）アルカリ性
物質及び溶媒の存在下 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
銀、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどが挙げ
られ、溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、スルボラ
ンなどの非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、塩
化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類
などが挙げられる。

（Ａ−４） ＣＩ！−４）　　　　　　　　　　（Ｖ）０．１〜２４
時間 前記反応で使用するアルカリ性物質及び溶媒としては、
前記反応（Ａ−３３で用いられるものと同様のものが挙
げられる。

前記（Ａ−１）反応で用いられるアニリン系化合物（Ｉ
ＩＩ−１）は、例えば次のような方法で製造される。

ＣＢ−１） （Ｉ［＋−３） ０．５〜ｌＯ時間 （式中、Ｈａｌ、はハロゲン原子であり、Ｍは水素原子
、カリウム又はナトリウムである。）上記反応でＭが水
素原子の場合アルカリ性物質の存在が必要である。上記
反応で使用されるアルカリ性物質及び溶媒は、前記（Ａ
−３）反応で用いられるものと同様のものでよい、また
、この縮合反応を窒素ガスの存在下で行うことは、望ま
しい方法である。

（Ｂ−２） （式中、ｌ１ａ１．はハロゲン原子である。）上記反応
で使用されるアルカリ性物質及び溶媒としては、前記（
Ａ−３）反応で用いられるものと同様でよい。

（Ｂ−３） →　　　　　（Ｉ［［−１） （Ｂ−４） Ｈ３ （式中、Ｍｏはナトリウム又はカリウムであり、Ｙ１′
はハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ基、シア
ノ基或いはチ十シアネート基である。）ＣＢ−５） 前記（Ａ−２）反応で用いられるイソシアネート系化合
物（ＩＩ−２）は、例えば次のような方法で製造される
。

ＣＢ−６） ０．１　〜２４時間 溶媒としては、ホスゲンに不活性なもので、前記（Ａ−
１）反応で用いられるものと同様のものが挙げられる。

但し、ジメチルスルホキシドは除く。

前記（Ａ−３）反応で用いられるＮ−ベンゾイル−Ｎ゛
　−フェニルウレア系化合９１　（■−３）は、例えば
次の様な方法で製造される。

ＣＢ−７） □→（ｎ　−３） （Ｃ）前記（Ａ−１）反応で用いられるアニリン系化合
物（ＩＶ−１）は、それに対応する原料物質を用い、前
記ＣＢ−１）〜（Ｂ−５）の場合と同様の反応により製
造することができる。また前記（Ａ−２）及び（Ａ−４
）各反応でそれぞれ用いられるイソシアネート系化合物
（ｒ’／−２）及びウレア系化合物（■−４）は、前記
ＣＢ−６）及び（Ｂ−７）の場合と同様の反応によって
製造することができる。

前記一般式（１）で表わされるＮ−ベンゾイルウレア系
化合物を製造するルート中で経由する中間体を前述した
が、この中で下記の一般式（Ｖｌ）及び（■）で表わさ
れる大部分の化合物は新規である。

一般式（■）： Ｌ１ （式中、Ａ、Ｒｓ　、Ｙｌ、Ｙｚ及び２は前述の通りで
ある）で表わされる化合物、上記一般式（■）に含まれ
る代表例を下記第１表に示す。

第１表 一般式（■）　： （式中、Ｒ３，Ｙ、、Ａ、Ｂ及び２は前述の通りである
）で表わされる化合物、上記一般式（■）に含まれる代
表例を下記第２表に示す。

第２表 前記第２表の化合物と類似のものとして次の化合物が挙
げられる。

中間体阻４８２−メチル−３−（５−クロロ−２−ピリ
ミジニルオキシ）アニリン 中間体阻４９２−メチル−３−（５−ブロモ−２−ピリ
ミジニルオキシ）アニリン 本発明化合物の合成例を下記する。

合成例１．Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ”−（３
−（５−クロロ−２−ピリミジ ニルオキシ）−４−メチルフェニル） ウレア（後記化合物磁１）の合成 （１）５−アミノ−２−メチルフェノール１９．８　ｇ
　。

炭酸カリウム３７ｇ、２．５−ジクロロピリミジン２０
ｇ　　及びジメチルスルホキシドの混合物を窒素雰囲気
下１００℃で１．５時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した．抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、融点８６〜９１℃の３−（５−クロロ−２−ピリミジ
ニルオキシ）−４−メチルアニリン３０ｇを得た。

（２）２−二トロベンゾイルイソシアネー）　１９．６
　ｇに上記工程＋１１で得られた３−（５−クロロ−２
−ピリミジニルオキシ）−４−メチルアニリン２０ｇの
ジオキサン１００＋＊Ｊｔ８液を加え、室温で１８時間
反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、５０℃の温水、次
いでメチルアルコールで洗浄して、融点２１４〜２１９
℃の目的物３３．６　ｇを得た。

合成例２．Ｎ−　（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ。

−　（３−　（６−クロロ−３−ピリダジニルオキシ）
−４−メチルフェニル〕 ウレア（後記化合物嵐８）の合成 １１１３、６−ジクロロピリダジン４．０　ｇ，　５−
アミノ−２−メチルフェノール３．３ｇ，炭酸カリウム
３．７３　ｇ及びジメチルスルホキシド４０ｔｓｌの混
合物を窒素雰囲気下１２０℃で１時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した．抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥さ
せ、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ・マドグラフ
ィーにより精製して融点１１６〜１１８℃の３−（６−
クロロ−３−ピリダジニルオキシ）−４−メチルアニリ
ン３．４ｇを得た。

（２）２−二トロベンゾイルイソシアネート１．９５ｇ
に、上記工程＋１１で得られた３−（６−クロロ−３−
ピリダジニルオキシ）−４−メチルアニリン２、０ｇの
ジオキサン２０ｍ＃溶液を加え、室温で１７時間反応さ
せた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した．抽出層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、融点
２３１〜２３６℃の目的物３、４３　ｇを得た。

合成’１４　３，　Ｎ　−　＜　２−二トロベンゾイル
）−Ｎ”−〔４−フルオロ−３−（５−ヨード −２−ピリミジニルオキシ）フェニル〕ウレア（後記化
合物磁９）の合成 （１）２−クロロ−５−ヨードピリミジン２．０ｇ。

２−フルオロフェノール１．０３ｇ，炭酸カリウム２、
３０ｇ及びジメチルスルホキシド２０ｍｊｌを１００℃
で１時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した．抽出層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、２−
　（２−フルオロフェノキシ）−５−ロードピリミジン
２．５６　ｇを得た。

（２）　　上記工程＋１１で得られた２−（２−フルオ
ロフェノキシ）−５−ヨードピリミジン２．５６　ｇを
濃硫酸１０−ｌに溶かし、６０％硝酸０．６８　　彌２
と濃硫酸２　ｍＡの混酸を室温でゆっくり滴下し、反応
させた。

反応終了後、反応物を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽
出した．抽出層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムク西マドグラフィーにより精製して、２
−　（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）−５−ヨ
ードピリミジン１．７７　ｇを得た。

（３）　　上記工程（２）で得られた２−（２−フルオ
ロ−５−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピリミジン１
、６０　ｇを氷酢酸１０ｍｊｔ中に入れる．９０℃に加
温した後、還元鉄１．２４　ｇを徐々に加えた．５分間
還流後、室温に戻し、アセトンと水の混合溶媒を加え、
濾過し、濾液の溶媒を留去し、得られた残渣を水中に投
入し、酢酸エチルで抽出した．抽出層を無水芒硝で乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、３−（５−ヨード−２−ピリミジニ
ルオキシ）−４−フルオロアニリン１．３１　ｇを得た
。

（４）２−ニトロベンゾイルイソシアネート１．１５ｇ
に、上記工程（３）で得られた３−（５−コード−２−
ピリミジニルオキシ）−４−フルオロアニリン１．３１
　ｇのジオキサン２０ｍＡ溶液を加え、室温で１５時間
反応させた。

反応終了後、反応物を５０℃の温水中に投入し、濾過後
、５０℃の温水で洗浄し、酢酸エチルに懸濁させ、ノル
マルヘキサンを加え、濾過して融点２２０〜２２１’ｌ
ｌ：の目的物１．８０　ｇを得た。

合成例４．　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ。

−（４−（５−クロロ−２−ピリミ ジニルオキシ）−３−メチルフェニ ル〕ウレア（後記化合物１ｔｈ２３）の合成 （ｌ）４−アミノ−２−メチルフェノール２．０ｇ。

炭酸カリウム３．７ｇ、２．５−ジクロロピリミジン２
．０ｇ及びジメチルスルホキシド２０ｍｊ！の混合物を
窒素雰囲気下１００℃で２時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、屈折率（ｎＨｚ・’）　１．６１０５の４−（５−
クロロ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルアニリ
ン２．０ｇを得た。

（２）２−ニトロベンゾイルイソシアネート２．１２　
ｇをフラスコに入れ、そこへ上記工程＋１１で得られた
４−（５−クロロ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メ
チルアニリン２．００ｇのジオキサン３０ｍｊ２溶液を
加え、室温で１４時間反応させた。

反応終了後、反応物を５０℃の温水中に投入し、濾過後
、得られた結晶を５０℃の温水で洗浄し、次いで酢酸エ
チルに懸濁させ、そこへノルマルヘキサンを加えて、濾
過して、融点２０４〜２０６℃の目的物を２．８２ｇを
得た。

合成例５．　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ。

−（４−（５−ブロモ−２−ピリミ ジニルオキシ）−３−メトキシメチ ルフェニルツウレア（後記化合動磁 ３０）の合成 （１）２−クロロ−６−メドキシメチルー４−二トロフ
ェノール２．２ｇ、１０％パラジウム炭素０．３０　ｇ
　。

酸化マグネシウム１１．５　ｇ　、エチルアルコール２
０ｍ１及び水３０１１Ｉｔの混合物を水素圧４気圧で１
０時間振とうしながら反応させた。

反応終了後、反応物にアセトンを加え、濾過して得られ
た濾液を減圧留去し、得られた残渣にさらにアセトンを
加え、濾過して得られた濾液を再び減圧留去し、次いで
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
融点１２１〜１２６℃の４−アミノ−２−メトキシメチ
ルフェノール１．２７ｇを得た。

（２）５−ブロモー２−クロロピリミジン１．６０　ｇ
　。

４“−アミノ−２−メトキシメチルフェノール１．２７
ｇ、炭酸カリウム２．３０ｇ及びジメチルスルホキシド
３０ｍＡの混合物を窒素雰囲気下１００℃で１時間反応
させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、融点８９〜９５℃の４−（５−ブロモ−２−ピリミジ
ニルオキシ）−３−メトキシメチルアニリン１．３８ｇ
を得た。

（３）２−ニトロベンゾイルイソシアネート１　、０４
ｇのジオキサン１０ｍｆｆ溶液に、上記工程（２）で得
られた４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−
３−メトキシメチルアニリン１．３８　ｇのジオキサン
１０ｍｆ溶液を滴下し、室温で１７時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出
した。抽出層を無水芒硝で乾燥後、酢酸エチルを留去し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーより得られた結
晶をメタノールで洗浄後、ジメチルスルホキシドに溶解
し、さらにこれを水中に投入し、濾過して融点１８７〜
１８９℃の目約物１．６６ｇを得た。

合成例６．　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ“
−（４−（５−クロロ−２−ピリミ ジニルオキシ）−３−ジフルオロメ チルフェニルツウレア（後記化合動 磁３４）の合成 ＋１１　　サリチルアルデヒド１５ｇと１．２−エタン
ジチオール１３．９　ｇとを、酢酸１００ｍＡ！に溶解
した後、そこへ三フフ化ホウ素（エーテル錯体）１２ｍ
ｌｌを水冷下で徐々に滴下し、滴下終了後、室温で１時
間攪拌下に反応させた。

反応終了後、酢酸を減圧留去し、残渣に酢酸エチル及び
水を加えて抽出した。抽出層を炭酸水素ナトリウム及び
食塩の飽和水溶液で洗浄後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を
留去して、２−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−
ジチオラン２２．８ｇを得た。

＋２１２．５−ジクロロピリミジン８．５ｇ、上記工程
１１１で得られた２−（２−ヒドロキシフェニル）１．
３−ジチオラン１２．４ｇ、及び炭酸カリウム１０ｇを
ジメチルホルムアミド し、１００℃で攪拌下に反応させた。

反応終了後、反応物を氷水に投入し、酢酸エチルを加え
て抽出した．抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、２−　（２−　（５−ク
ロロ−２−ピリミジニルオキシ）フェニル）−１．３−
ジチオラン１４．６　ｇを得た。

（３）　　塩化第二水！１２８．７ｇをアセトニトリル
３００ｍ　ｊｔと水６０＋ｗ６との混合溶媒に溶解後、
攪拌しながら、上記工程（２）で得られたジチオラン１
４．９　ｇをアセトニトリル１６０ｍｌと水１２Ｉ１１
１とに？８解した？８液を徐々に滴下し、滴下終了後、
原料物質が消失するまで室温で攪拌し、次いで還流温度
に昇温して、４時間反応させた。

反応終了後、反応物から不溶物を濾別し、溶媒を減圧下
に留去し、得られた残渣に塩化メチレンと水を加えて抽
出した．抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥
し、次いで溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、２−（５−クロロ−２−
ピリミジニルオキシ）−ベンツアルデヒド５．５ｇを得
た。

（４）　　ジエチルアミノ三フッ化硫黄１．９ｇを塩化
メチレン１５ｍｌに溶解した溶液に、室温で、上記工程
（３）で得られたベンツアルデヒド２．５ｇの塩化メチ
レン溶液（５ｍｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後、室温
で１時間攪拌下に反応させた。

反応終了後、反応物を氷水に投入し、塩化メチレンを加
えて抽出した．抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、無水芒
硝を加えて乾燥し、次いで溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、２−（５−クロロ
−２−ピリミジニルオキシ）−ベンザルフルオライド１
．１ｇを得た。

（５）上記工程（４）で得られたベンザルフルオライド
２、２ｇを濃硫酸１５Ｉ１１１に水冷下に溶解した溶液
に、ン農硝酸０．８５ｍｊ！と濃硫酸０．８５ｍＡとの
混合溶液を、０〜５℃に保ちながら、滴下して反応させ
た。

反応終了後、反応物を氷水に注入し、塩化メチレンを加
えて抽出した．抽出層を、炭酸水素ナトリウム及び食塩
の飽和水溶液で洗浄後、無水芒硝で乾燥し、次いで溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、２−（５−クロロ−２−ピリミジニルオキシ）−
５−二トロヘンザルフルオライド１．７ｇを得た。

（６）　　上記工程（５）で得られたニトロベンザルフ
ルオライド１．７ｇを酢酸５０ｍｌに溶解した後、溶液
を９０℃に加熱した．そこへ還元鉄２．３ｇを攪拌しな
がら徐々に加えて反応させた。

反応終了後、反応物から不溶物を濾別し、濾液に塩化メ
チレンと水とを加えて抽出した．抽出層を炭酸水素ナト
リウム及び食塩の飽和水溶液で洗浄後、無水芒硝で乾燥
しミ次いで溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、５−アミノ−２−（５−クロロ−
２−ピリミジニルオキシ）−ベンザルフルオライド０．
９６ｇを得た。

（７）２−ニトロベンズアミドから調整した２−ニトロ
ベンゾイルイソシアネー）０．７４ｇのジオキサンｔ８
？＆　（５１１１１りに、上記工程（６）で得られたア
ミノベンザルフルオライドのジオキサン溶液（１０Ｉ＋
１１）を、室温で徐々に滴下した０滴下終了後、室温で
１時間攪拌下に反応させた。

反応終了後、ジオキサンを減圧下に留去し、塩化メチレ
ンで再結晶して、融点１８５〜１８６℃のＮ−（２−ニ
トロベンゾイル）−Ｎ’　−（４−（５−クロロ−２−
ピリミジニルオキシ）−３−ジフルオロメチルフェニル
〕ウレア０．９ｇを得た。

合成例？、　　Ｎ−（２−二トロベンゾイル）−Ｎ。

−（４−（５−ブロモ−２−ピリミ ジニルオキシ）−３−メチルフェニ ル〕ウレア（後記化合動磁２４）の 合成 （ｌ）４−アミノ−２−メトキシメチルフェノール１．
２７ｇを４−アミノ−２−メチルフェノール１．０２ｇ
に代える以外は、前記合成例５（２）の方法に準じて反
応させ、４−（５−ブロモー２−ピリミジニルオキシ）
−３−メチルアニリンが得られた。

＋２１　０．０１モルのホスゲンの酢酸エチル１５ｎ＋
４！ン容液に対し、前記工程（１１で得られるアニリン
１．７　ｇの酢酸エチル５　ｍｌ溶液を室温で滴下し、
室温で攪拌しながら、３時間反応させ、さらに還流状態
で１時間反応させた。

反応終了後、酢酸エチルを減圧留去し、さらに真空乾燥
して、４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−
３−メチルフェニルイソシアネート１．８　ｇが得られ
た。

（３）　　前記工程（２）で得られるイソシアネート、
８　ｇのトルエン２０曽ｌ溶液に２−二トロベンズアミ
ド０．９８ｇを攪拌しながら添加した後、還流状態で４
時間反応させる。

反応終了後、生成物にメタノール１０ｍｊ！を加え、冷
却し、析出する結晶を濾別して、目的物１．２０　ｇが
得られた。

合成例８．　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ゛−
（４−（５−クロロ−２−ピリミ ジニルオキシ）−３−エチルフェニ ルツウレア（後記化合物嵐３７）の 合成 （ｌ）４−アミノ−２−エチルフェノール４．１２ｇの
ジオキサン１００ｍｊｉＪ良に対し、２−二トロベンゾ
イルイソシアネート５．７８ｇのジオキサン１０ｍＡ！
溶液を室温で滴下し、室温で攪拌しながら１２時間反応
させる。

反応終了後、生成物を水中に投入し、析出する結晶を濾
別し、メタノールで洗浄して、Ｎ−（３−エチル−４−
ヒドロキシフェニル）−Ｎ’　　−（２−ニトロベンゾ
イル）ウレアが得られる。

（２）　　前記工程＋１）で得られるウレアのジメチル
スルホキシド１００ａＩｊ！ｉＱ液に水酸化カリウム１
．４ｇを加え、さらに２，５−ジクロロピリミジン４．
９ｇを加え、５０℃で５時間反応させる。

反応終了後、反応物にメタノール２００ｍｊ！を加え、
析出する結晶を濾別する。この結晶を水及びメタノール
で洗浄して、目的物が得られる。

合成例９．　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ。

−（４−（５−クロロ−２−ピリジ ルオキシ）−３−）リフルオロメチ ルフェニルツウレア（後記化合物阻 ５１）の合成 （ｌ）５−クロロ−２−ピリドン１０ｇ、２−クロロ−
５−二トロベンゾトリフルオライド１４．３　ｇ　。

炭酸カリウム２６．６ｇ及びジメチルスルホキシド６０
―ｌの混合物を１００℃で、２時間反応させた。

反応終了後、エーテル７０＋＊Ｊに投入し、水、１０％
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に２回ずつ洗
浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、２−　（５−クロ
ロ−２−ピリジルオキシ）−５−二トロベンゾトリフル
オライド６．４ｇを得た。

（２）　　上記工程（１１で得られた２−（５−クロロ
−２−ピリジルオキシ）−５−ニトロベンシトリフルオ
ライド６ｇを氷酢酸４０ｔｓｌに溶かし激しり１児拌し
ながら還元鉄６．３ｇを加え、３０分間反応させた。

反応終了後、反応物から不可溶物を濾過して除去し、溶
媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン８０ｍｊ！
に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後
、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去して４−（５−クロロ
−２−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニ
リン４．２ｇを得た。

（３）２−ニトロベンゾイルイソシアネート１．６ｇの
ジオキサン５　＋＊ｊ！ｔ８液を、上記工程（２）で得
られた４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−３−
トリフルオロメチルアニリン２．０　ｇのジオキサン８
　ｒａｉｌ溶液に滴下し、室温で一夜反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、濾過後、メタノー
ルで洗浄した後得られた結晶を酢酸エチルに溶かし、不
可溶物を濾過除去し、次いでノルマルヘキサンを加えて
結晶化して、融点１９６〜１９８℃の目的物３．１ｇを
得た。

合成例１０．　　＝Ｎ−（２，４−ジニトロベンゾイル
）−Ｎ’　　−（３−）リフルオロ メチル−４−（５−トリフルオロ メチル−２−ピリジルオキシ）フ ェニル〕ウレア（後記化合物阻５５） の合成 ＋１１２−）リフルオロメチルフェノール６ｇ１２−ク
ロロ−５−トリフルオロメチルピリジン５．９ｇ１炭酸
カリウム９．６ｇ及びジメチルスルホキシド４０ｍＡの
混合物を１００℃で４時間反応させた。

反応終了後、反応物をエーテル７０Ｉ１１１に投入し、
水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
２回ずつ洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去して２
−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）ペ
ンシトリフルオライド８．２ｇを得た。

（２）上記工程（１）で得られた２−（５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジルオキシ）ペンシトリフルオライ
ド８ｇを濃硫酸４５ｍｆｆ１に溶かし、０℃に冷却して
６０％硝酸３．３ｇを０〜５℃で滴下した。

滴下終了後、０〜５℃で１時間攪拌して反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、塩化メチレンで２
回抽出した抽出層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水芒硝
で乾燥後、溶媒留去して２−（５−トリフルオロメチル
−２−ピリジルオキシ）−５−二トロベンゾトリフルオ
ライド７．２ｇを得た。

（３）　　上記工程（２）で得られた２−（５−）リフ
ルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−５−ニトロベン
シトリフルオライド７ｇを、氷酢酸５０ｍＡ！に溶かし
激しく攪拌しながら還元鉄６．７ｇを加え、３０分間反
応させた。

反応終了後、反応物から不可溶物を濾過して除去し、溶
媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン８０ｍ１に
溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、
無水芒硝で乾燥し、次いで溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、４−　（５−）リ
フルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−３−トリフル
オロメチルアニリン２．７ｇを得た。

＋４１２．４−ジニトロベンゾイルイソシアネート１．
４　ｇのジオキサン５ｍ１Ｑ’ｆＪ液を、上記工程（３
）で得られたａ−（５−１−リフルオロメチル−２−ピ
リジルオキシ）−３−）リフルオロメチルアニリン１，
５ｇのジオキサン８謹１溶液に滴下し、室温で一夜反応
させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、濾過後、得られた
結晶を酢酸エチルに溶かし、不可溶物を濾過除去した後
ノルマルヘキサンを加えて結晶化して、融点２３５〜２
３８℃の目的物１．８ｇを得た。

次に一般式（１）表わされる本発明化合物の代表例を下
記第３表に示す。

前記第３表に記載の化合物と類似のものとして次の化合
物が挙げられる。

化合動磁５８ Ｎ−（２−ニトロベンゾイル”）−Ｎ’　　−（２−メ
チル−３−（５−クロロ−２−ピリミジルオキシ）フヱ
ニル〕ウレア（融点２１４〜２１６℃）化合物−５９ Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’　　−（２−メチ
ル−３−（５−プロモー２−ピリミジルオキシ）フェニ
ルツウレア（融点２０２〜２０６℃）「作用」 本発明化合物は、マウスなどの実験動物のＰ−３８８０
イケミア、Ｌ−１２１０ロイケミア、Ｂ−１６メラノー
マ、Ｍ−５０７６サルコーマ（ｓａｒｃｏｍａ）、コロ
ン（Ｃｏｌｏｎ）３８　、コロン（Ｃｏｌｏｎ）２６、
ルイス　ラング　カルシノーマ（Ｌｅｕｉｓ　ｌｕｎｇ
ｃａｒｃｉｎｏｎ＋ａ）、などの癌に対して有効である
。一方、試験化合物類の抗新生物剤類としての安定性を
測定するために、ある種の生体内試験系および工程成績
表が国立癌研究所により開発されている。これらはｒＣ
ａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ＲｅｐｏｒＬ
ｓ＋　ｍ部、３巻、　Ｎ１２．（１９７２）　、プラン
（Ｄｅｒａｎ）　、グリーンベルブ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒ
ｇ）　、マクドナルド（ＭａｃＤｏｎａｌｄ）、シュー
マッヘル（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ）及びアボット（Ａｂ
ｏｔｔ）中に報告されている。これらの工程試験表は、
一般に抗腫瘍剤頻用の試験分野において行われている標
準化予検試験を制定している。これらの系のうち二種は
本発明にとって特に意義がある。それらはリンパ性白血
病Ｐ−３８８及び黒色素性黒腫Ｂ−１６である。これら
の新生物類はハツカネズミ中で発見された。一般にこれ
らの工程試験表中で対照用（Ｃ）動物類に対する処置さ
れた（Ｔ）動物類の平均生存時間の％増加により示され
ている良好な抗腫瘍活性が人間の白血病における同様な
結果を示唆している。

次に、本発明に係るＮ−ベンゾイルウレア系化合物の抗
癌活性、急性毒性、投与量及び投与方法について記載す
る。

（１）抗癌活性 試験例１　（腹腔内−腹腔内） ＢＤＦ、マウスに、ｐ−３８８白血病細胞を１×１０６
ケ／マウスの割合で腹腔内移植後、１日目と４日目の２
回に亘って供試薬剤を腹腔内へ投与した。

３０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した
対照群のマウスの生存日数を増加延命率７（ＩＬＳ、％
）Ｏとして、各処理区の増加延命率（ＩＬＳ、％）を求
め、その結果を第５表に示す。

なお、薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例えば、
Ｔｗｅｅｎ−８０）を添加した）Ｕ濁液である。

第５表 （注）＊増加延命率（ＩＬＳ、％）・・−・・・・イン
クリース・ライフ・スパン（Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ｌｉｆ
ｅ　５ｐａｎ）であり、下記の式によって、計算できる
。

増加延命率（ＩＬＳ、％）＝ コントロール区の生存日数 試験例２　（１１！腔内−経口） ＢＤＦ＋　マウスに、Ｐ−３８８白血病細胞を１×ｌＯ
ｈケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、１日目と
４日目の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。３０日
間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群
のマウスの生存日数を増加延命率”　　（ＩＬＳ、％）
０として、各処理区の増加延命率＊（ＩＬＳ、％）を求
め、その結果を第６−１〜３表に示す、なお、供試薬剤
及び比較薬剤は後記製剤例４で製剤したものである。

第６−１表 第６−２表 （注）増加延命率ＩＬＳ（％）は、第４表と同じ。

第６−３表 比較化合動磁１−・・・・・−特開昭５７−１０９７２
１号公報に記載された化合物、Ｎ−（２−ニトロベンゾ
イル）−Ｎ’　−（３−クロロ−４−（５−ヨード−２
−ピリミジニルオキシ）フェニル〕ウレアである。

比較化合物１ｌｋＬ２・−・−・同上公報に記載された
化合物、Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ。

−〔３−クロロ−４−（５−クロロ−２−ピリミジニル
オキシ）フェニル〕ウレアである。

比較化合動磁３−・・−・−特開昭５７−３１６６４号
公軸及び同“５７−１０９７２１号公報に記載された化
合物、Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）　−Ｎ’　−（３
−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ルオキシ）フェニル〕ウレアである。

試験例３　（腹腔内−経口） ＢＤＦＩマウスに、Ｌ−１２１０白血病細胞を１×１０
Ｓケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、１日目と
８日目の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。３０日
間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群
のマウスの生存日数を増加延命率０％として、各処理区
の増加延命率０（ＩＬＳ、％）を求め、その結果を第７
表に示す。

なお、供試薬剤及び比較薬剤は後記製剤例４で製剤した
ものである。

（注）増加延命率、ＩＬＳ（％）及び比較化合物阻１は
第６−２表と同じ。

試験例４　（Ｉ１１腔内−経口） ＢＤＦＩマウスにＢ−１６黒色腫細胞懸濁液０．５　　
ｍＡ／マウスを腹腔内に移植し、移植後１日目、８日目
及び１５５日目３回に亘って、供試薬剤を経口投与した
。６０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの生存日数を増加延命率０％として、
各処理区の増加延命率”　　（ＩＬＳ、％）を求め、そ
の結果を第７表に示す、なお、供試薬剤は後記製剤例４
で製剤したものである。また、Ｂ−１６黒色腫細胞）調
濁液は、Ｃ５７ＢＬ／６マウス皮下に継代した腫瘍を無
菌的に取り出し、次いで腫瘍をステンレスのメツシュに
通したものを腫瘍１ｇ当たり培地又は生理食塩水などの
等張渡９　ｍｊｌに分１１にシて得られる。

第８表 じ。

試験例５（腹腔内−経口） ＢＣＦ、マウスにＭ−５０７６卵巣肉ＩＩｆＩ細胞を１
×１０６個／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後１日
目、８日目及び１５５日目３回に亘って、イ共試薬剤を
経口投与した。６０日間のマウスの生死を観察し、生理
食塩水を投与した対照群のマウスの生存日数を増加延命
率Ｏ％として、各処理区の増加延命率”　　（ＩＬＳ、
％）を求め、その結果を第９表に示す、なお、供試薬剤
は後記製剤例４で製剤したものである。

第９表 じ。

本発明化合物は、癌細胞の接種部位と薬剤の投与部位と
が同一であっても異なっていても、いずれも高い抗癌活
性を有する。この理由は明らかでないが、本発明化合物
は消化管などにおける薬剤の吸収性、血液中の薬剤濃度
、薬剤の標的部位への移行性などにも優れているためと
推定される。

（２）急性毒性 ｄ、ｄｙマウスを用い、製剤例４に従って製剤された本
発明化合物阻１．５．２０，２３．２６〜２９．３６及
び３７を腹腔内投与してＬ　Ｄ　ｓ。値を求めたところ
、２５ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物１１ｋＬ５
１は５０ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物Ｎａ３，
８，３ｏ、３１，３９，５２．５３及び５４は１００ｍ
ｇ／ｋｇ以上、本発明化合物＆２，９゜２５．３２，３
３，３５．４５及び５５は４００ｍｇ／ｋｇ以上であっ
た。

（３）　　投与量及び投与方法 投与方法としては、動物の場合、腹腔内注射、静脈内注
射及び局所投与等の注射又は、経口投与剤として、ヒト
の場合は静脈又は動脈への血管内注射又は、局所投与等
の注射剤として、又経口投与剤、座薬投与剤等として、
投与され、その投与量は動物試験結果及び種々の状況を
勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又
は、間けつ的に投与する。しかし、その投与量は投与方
法、患者又は、被処理動物の状況、例えば、年齢、体重
、性別、感受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者
又は、その病気の程度に応じて適宜に変えて投与するこ
とは、勿論であり一定の条件の下における適量と投与回
数は上記の指針を基として専門医の適量決定試験によっ
て決定されなければならない。

本発明の抗癌組成剤は、通常の医薬の場合と同様に製剤
され、例えば、活性成分と薬理上許容される各種補助剤
、例えば、不活性希釈剤などから製剤され、これらを経
口投与するか或いは静脈内に注射するか或いは座薬投与
するのが最も適当である。

また、本発明の抗癌性組成物中の有効成分の含有量は各
種条件の相異により異なり一概規定できず通常の抗癌性
組成物の場合と同様に有効成分を含有させればよく例え
ば、少なくとも０．００１％以上有効成分を含有させる
ことができる。

本発明化合物は水及び有機溶媒いずれにも溶解し難い性
質を有しているため、例えば水性懸濁剤とするのがよく
、その際リン脂質を含有してもよい、リン脂質を含有し
ない水性懸濁剤を製造する方法としては、例えば予め有
効成分化合物を微粉化し、次いで界面活性剤、必要によ
り消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉化した有効成分化
合物を加えて湿式粉砕し、その粒径を５μｍ以下例えば
、２μｍ以下が８０％のものになるようにし、そこへ必
要により増粘剤を加える方法が挙げられる。

界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ショ糖エステル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロ
ピレン・ブロックポリマー、オキシエチレーテッドボリ
アリルフェノールホスフェートなどが挙げられ、消泡剤
の例としては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニ
ルシロキサン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレンセチル　エーテル、シ
リコーンなどが挙げられ、また増粘剤の例としては、グ
アーゴム、アルギン酸、アラビアゴム、ペクチン、デン
プン、キサンタンガム、ゼラチンなどが挙げられる。他
方リン脂質を含有する水性懸濁剤を製造する方法として
は、例えば前記方法の界面活性剤の代わりに大豆リン脂
質、卵黄リン脂質などのリン脂質を用い、増粘剤を用い
ない代わりにα−トコフェロールなどの抗酸化剤を用い
る方法が挙げられる。

更にこれらは製剤上の常套手段により錠剤化、カプセル
化、腸溶剤化、粉末化、注射剤化、坐剤化などを行うこ
ともできる。

次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。

製剤例１ 前記化合動磁９或いは２３の非結晶性粉末７０■を乳糖
３０＋＋ｇとよく混合し、カプセルに１００■づつ充填
して経口用カプセル剤とする。

製剤例２ 前記化合動磁３或いは阻２４の非結晶性粉末８５重量部
をブドウ糖１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５
％コーンスターチ糊液１．５重量部と均一に混合し、湿
式法によって顆粒状としたのち、ステアリン酸マグネシ
ウム１１ｉ′Ｗｋ部を加えて圧縮打錠し、経口用錠剤と
する。

製剤例３ 前記化合動磁２或いは阻２９の５ｇを、ジメチルアセト
アミド５　ｍｊ！に溶解したのち、ヤシ油２５’ｍ１２
、ペグノールＨＣ−１７（東邦化学層）７ｇ及びＨＯ−
１０Ｍ（東邦化学層）６ｇを加えて、乳剤とした。この
乳剤に同量の殺菌蒸留水を加えて、２０〜３０秒間超音
波処理をして油性懸濁液とする。

製剤例４ 予め、本発明化合動磁１或いは隘２３を遠心式粉砕機で
微粉化し、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油５重量部、シリコーン０，２重量部及びポリオキシエ
チレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー０．
３重量部を生理食塩水７９．５重量部に加えて水溶液と
し、そこへ前記の微粉化した本発明化合物阻１１０重■
部を加えてガラスピーズによりサンド′ミルで湿式粉砕
した（粒子径２μｍ以下が８０％）後、キサンタンガム
（２％？ｅｉ）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。

製剤例５ オキシエチレーテッドボリアリルフェノールホスフェー
ト１．５重量部及びシリコーン０．２重量部を生理食塩
水５３．３重世部に溶解した水溶液に本発明化合動磁５
或いはＩＫ２５　４０重量部を加え、ガラスピーズによ
るサンドミルで湿式わ）砕した（粒子径２μｍ以下が９
０％）後、キサンタンガム、（２％液）５重量部を加え
て水性懸濁剤とする。

製剤例６ 予め本発明化合物漱１を遠心式粉砕機で徽わ】化する。

卵黄リン脂質２重量部、α−トコフェロール０．００１
　ｆｆ１１部及び生理食塩水９２．９９９重■部を撹拌
分散させた水溶液に微粉化した本発明化合物阻１の５ｆ
ｆｌ量部を加え、ガラスピーズによるサンドミルで湿式
粉砕し゛（粒子径２μｍ以下が８０％）、水性懸濁剤と
する。

製剤例７ 予め、本発明化合物阻３７を遠心式粉砕機で微粉化し、
他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油５重量部
を生理食塩水６０重量部に加えて水溶液とし、そこへ前
記の微粉化した本発明化合物＆３７　３０重量部を加え
てガラスピーズによりサンドミルで湿式粉砕した（粒子
径２μｍ以下が８０％）後、キサンタンガム（２％液）
５重量部を加えて水性懸濁剤とする。

製剤例８ オキシエチレーテフドボリアリルホスフェート１．５重
量部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレン
・ポリオキシプロビレンブロノクボリマ−０，３重量部
を生理食塩水８１重量部に溶解した水溶液に本発明化合
動磁２３１０重１部を加え、ガラスピーズによりサンド
ミルで湿式粉砕した（粒子径１μｈ以下が９０％）後、
キサンタンガム（２％液）７重量部を加えて水性！Ｕ濁
剤とする。

「発明の効果」 本発明の新規なＮ−ベンゾイルウレア系化合物は抗癌剤
として良好な抗癌活性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基であ
   り、ｎは１〜３の整数であり、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼基又は ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｙ＿１は置換さ れてもよいアルキル基；アルコキシ基又はアルコキシカ
   ルボニル基を構成するアルキル部分が置換されてもよい
   アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｙ＿
   ２は水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基；置換されても
   よいアルキル基、アルコキシ基又はアルコキシカルボニ
   ル基を構成するアルキル部分が置換されてもよいアルコ
   キシ基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｚは水素原
   子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はニトロ基
   であり、Ａ及びＢは＝ＣＨ−基又は窒素原子であり、Ａ
   及びＢのいずれか一方が＝ＣＨ−基で他方が窒素原子で
   ある）である（但し、次の（１）及び（２）の条件が満
   足される必要がある。 （１）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基でＡが ＝ＣＨ−基の場合、▲数式、化学式、表等があります▼
   基は ▲数式、化学式、表等があります▼基である、そしてそ
   こでは Ｘが水素原子で、かつＹ＿１が低級アルキル基のとき、
   Ｚが水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
   である組合せをとらない。 （２）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基でＡが 窒素原子の場合、Ｙ＿１がトリフルオロメチル基のとき
   Ｙ＿２が水素原子である組合せをとらない。）〕で表わ
   されるＮ−ベンゾイルウレア系化合物。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基であ
   り、ｎは１〜３の整数であり、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学
   式、表等があります▼基 （Ｙ＿１は置換されてもよいアルキル基；アルコキシ基
   又はアルコキシカルボニル基を構成するアルキル部分が
   置換されてもよいアルコキシ基又はアルコキシカルボニ
   ル基であり、Ｙ＿２は水素原子；ハロゲン原子；ニトロ
   基；置換されてもよいアルキル基、アルコキシ基又はア
   ルコキシカルボニル基を構成するアルキル部分が置換さ
   れてもよいアルコキシ基又はアルコキシカルボニル基で
   あり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
   ル基又はニトロ基であり、Ａ及びＢは＝ＣＨ−基又は窒
   素原子であり、Ａ及びＢのいずれか一方が＝ＣＨ−基で
   他方が窒素原子である）である、〔但し、次の（１）及
   び（２）の条件が満足される必要がある。 （１）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基でＡが ＝ＣＨ−基の場合、▲数式、化学式、表等があります▼
   基は ▲数式、化学式、表等があります▼基である。 そしてそこではＸが水素原子で、かつＹ＿１が低級アル
   キル基のとき、Ｚが水素原子、ハロゲン原子又はトリフ
   ルオロメチル基である組合せをとらない。 （２）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基でＡが
   窒 素原子の場合、Ｙ＿１がトリフルオロメチル基のときＹ
   ＿２が水素原子である組合せをとらない。〕で表わされ
   るＮ−ベンゾイルウレア系化合物を有効成分として含有
   することを特徴とする抗癌剤。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基であ
   り、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ＿１はイソシアネート
   基、アミノ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学
   式、表等があります▼基 である、（Ｙ＿１は置換されてもよいアルキル基；アル
   コキシ基又はアルコキシカルボニル基を構成するアルキ
   ル部分が置換されてもよいアルコキシ基又はアルコキシ
   カルボニル基であり、Ｙ＿２は水素原子、ハロゲン原子
   、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基；アルコキシ
   基又はアルコキシカルボニル基を構成するアルキル部分
   が置換されてもよいアルコキシ基又はアルコキシカルボ
   ニル基である）〕で表わされる化合物と、一般式：▲数
   式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼基
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｙ＿１及び Ｙ＿２は前述の通りであり、Ｒ＿３はＲ＿１と互いに異
   なるアミノ基又はイソシアネート基である）又はハロゲ
   ン原子であり、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学
   式、表等があります▼基 の場合Ｒ＿２はハロゲン原子であり、Ｒ＿１がイソシア
   ネート基又はアミノ基の場合Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学
   式、表等があります▼基であ り、Ｚは前述の通りである〕で表わされる化合物とを反
   応させることを特徴とする。 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼基又は であり、Ｘ、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ａ、Ｂ、Ｚ及びｎは前述
   の通りである（但し、次の（１）及び（２）の条件が満
   足される必要がある。 （１）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基でＡが ＝ＣＨ−基の場合、▲数式、化学式、表等があります▼
   基は ▲数式、化学式、表等があります▼基である、そして そこではＸが水素原子で、かつＹ＿１が低級アルキル基
   のとき、Ｚが水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロ
   メチル基である組合せをとらない。 （２）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基でＡが
   窒素 原子の場合、Ｙ＿１がトリフルオロメチル基のときＹ＿
   ２が水素原子である組合せをとらない。）〕で表わされ
   るＮ−ベンゾイルウレア系化合物の製造方法。