DD258806A5 - Verfahren zur herstellung einer n-benzoylharnstoffverbindung - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden N-Benzoylharnstoff-Verbindungen der folgenden Formel (I) hergestellt, wobei X fuer ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und Q fuersteht, worin beispielsweise bedeuten: Y1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, Y2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe u. a., Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe, A und B jeweils CH oder ein Stickstoffatom mit der Massgabe, dass eines der Symbole A und B fuer CH steht und das andere ein Stickstoffatom ist u. a. Formel (I)

Description

2 N^

Y;

o5-°<p>

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Stickstoffatom oder ein Halogenatom ist, Ύ^ eine Alkylgruppe bedeutet, welche durch ein Halogenatom substituiert sein kann, Y₂ ein Wasserstoffatom ist und Z für ein Halogenatom steht.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q für

Yr

steht.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y₂ für eine Alkylgruppe steht, welche durch Halogen substituiert sein kann, A ein Stickstoffatom bedeutet, B für =CH- steht und Z ein Halogenatom darstellt. - - -_ : -: -·. - -· -

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Nitrobenzoyl)-N'~[4-(5-chlor-2~pyrimidinyloxy)-3-methylphenyl]-hamstoff herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methylphenyl]-harnstoff herstellt. ,,,

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Nitrobenzoy!)-N'-[3-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-4-methylphenyl]-harnstoff herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindufig betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Benzoylharnstoff-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Antitumorwirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Anti-Tumormittel zur Behandlung von Krebs.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen einschließlich N-Benzoyl-N'-[4-(2-pyrimidinyloxy- oder -pyridyloxy)-phenyl]-hamstoff-Verbindungen, N-Benzoyl-N'-[3-(2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hamstoff-Verbindungen und N-Benzoyl-N'-[3-(3-pyridazinyloxy)-phenyl]-harnstoff-Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verbindungen, welche den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich sind, werden in folgenden Publikationen beschrieben. N-Benzoyl-N'-[4-(2-pyrimidinyloxy- oder -pyridyloxy)-phenyl]-harnstoff-Verbindungen werden in der JP-OS 109721/1982 beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der chemischen Struktur, und zwar hinsichtlich der Substituenten an den Phenylringen, die direkt an die Harnstoffgruppe geknüpft sind. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Anti-Tumorwirkungen den in der erwähnten Publikation beschriebenen Verbindungen überlegen. Bezüglich der N-Benzoyl-N'-[3-(2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-harnstoff-Verbindungen

undderN-Benzoyl-N'-[3-(3-pyridazinyloxy)-phenyl]-hamstoff-Verbindungen ist der Anmelderin kein Stand derTechnikbekannt, in dem ähnliche Verbindungen beschrieben sind. Als nächstliegender Stand der Technik können die JP-OSen 35174/1983 und 72566/1983, die US-PS 4418066 und die GB-PS 2 062 634 angesehen werden. In diesen Druckschriften werden jedoch N-Benzoyl-N'-[3-(phenoxy)-phenyl]-harnstoff-Verbindungen und N-Benzoyl-N'-[3-(2-pyridyloxy)-phenyl]-harnstoff-Verbindungen beschrieben, welche sich hinsichtlich ihrer chemischen Strukturen wesentlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden. Es wird lediglich ihre Brauchbarkeit als Pestizide, insbesondere als Insektizide, beschrieben, und es findet sich keine Beschreibung oder Anregung hinsichtlich einer Anti-Tumorwirkung.

Ziel der Erfindung . . -

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit starker Anti-Tumorwirkung, die zur Behandlung von Krebs geeignet sind und die keine Nebenwirkungen verursachen.

Darlegung des Wesens der Erfindung -

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen von N-Benzoyl-N'-subst.-phenyl-hamstoff-Verbindungen durchgeführt, und es wurde insbesondere der Einfluß der Änderung von Substituenten untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß neue N-Benzoylharnstoff-Verbindungen mit bestimmten, speziellen Substituenten eine hohe Anti-Tumorwirkung haben. Die Verbindungen dieses Typs sind im allgemeinen sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln kaum löslich. Folglich werden sie durch den Verdauungstrakt schlecht absorbiert. Je nach der Art der Verabreichung können die Verbindungen daher ihre Anti-Tumorwirkung in manchen Fällen kaum zeigen. Es bestehen Beschränkungen hinsichtlich der intraperitonealen Verabreichung eines derartigen Arzneimittels für Heilzwecke. Demgegenüber wurde nun festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch bei der Behandlung von Tumor oder Krebs brauchbar sind und eine ausgezeichnete Anti-Tumorwirkung auch dann zeigen, wenn sie mittels einer einfachen Verabreichungsart und in einer einfachen Formulierung für die Verabreichung vorliegen, und daß keinerlei Neberteffekte auftreten. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Untersuchungsergebnissen

Erfindungsgemäß wird eine N-Benzoylharnstoff-Verbindung der folgenden Formel geschaffen

-CONHCONH-Q ' ,

wobei X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und Qfür

-o-\O/-z oder

steht, wobei Y₁ eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe ist oder eine Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkyleinheit unsubstituiert oder substituiert ist, Y₂ für ein Wasserstöffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe steht oder für eine Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkyleinheit unsubstituiert oder substituiert ist, Z für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe steht, und wobei A und B jeweils für = CH-oder ein Stickstoffatom stehen, mit der Maßgabe, daß eines der Symbole A und B für =CH-steht und das andere ein Stickstoffatom ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß (1), wenn Qfür

steht, wobei A für =CH steht, der Rest

OVCONHCONH- für X-(O)-CONHCONH-

steht, wobei dann, wenn X für ein Wasserstoffatom steht und Y₁ eine Alkylgruppe ist, Z nicht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht, und (2), wenn Qfür

steht, wobei A ein Stickstoffatom ist und Y₁ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, Y₂ nicht für ein Wasserstoffatom steht.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Anti-Tumormittel geschaffen, welches eine derartige Verbindung als Wirkstoff enthält, sowie ein Verfahren zur Therapie von Krebs unter Verwendung einer derartigen Verbindung und ein Verfahren zur Herstellung einer

derartigen Verbindung.

Im folgenden wird die Erfindung im einzelnen unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen erläutert.

In der obigen Formel I kann Yi oder Y₂ für eine substituierte Alkylgruppe oder eine Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe stehen, deren Alkyleinheit substituiert ist. In diesem Fall kann die Alkyigruppe oder die Alkyleinheit substituiert sein durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano und Thiocyanat. Die Alkylgruppe und die Alkyleinheit können 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Speziell seien erwähnt: Methyl,

Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Das Halogenatom in Formel I umfaßt ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom.

Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I sind die folgenden.

(1) (X)_n bedeutet ein oder zwei Halogenatome oder Nitrogruppen.

(2) Y₁ ist eineAlkyl-oderAlkoxygruppe, welche substituiert sein kanndurch Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano oderThiocyanat, besonders bevorzugt eine Alkylgruppe, welche substituiert sein kann durch Halogen, Alkoxy oder Alkylthio, insbesondere eine Alkylgruppe, welche durch Halogen substituiert sein kann.

(3) Y₂ ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkoxygruppe, welche substituiert sein kann durch Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano oderThiocyanat, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe.

(4) Q steht für

oder

besonders bevorzugt für

wobei Z vorzugsweise ein Halogenatom ist.

Die N-Benzoylhamstoff-Verbindung der Formel I kann beispielsweise hergestellt werden nach einem Verfahren, welches die

folgenden Schritte umfaßt: Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

/0VcOR₁ worin R₁ eine Isocyanatgruppe, eine Aminogruppe,

-NHCONH-/ Ö/-°^H

"bedeutet,

wobei X, Y₁, Y₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

A-(Ί11) oder

wobei R₂ fürR₃ -(O)-O- oderR₃ -\O

steht, (wobei Y₁ und Y₂ wie oben definiert sind und R₃ eine Aminogruppe'oder eine Isocyanatgruppe bedeutet, welche sich von R₁ unterscheidet) oder für ein Halogenatom, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R₁ für

-NHCONHK O7-°^H Od.-NHCONH-/ Q'

OH

steht, R₂ ein Halogenatom ist, und daß dann, wenn R₁ für eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe steht, R₂ für

steht,

O V-Q-oder R,-(O

und A, B und Z die oben angegebene Bedeutung haben

Das obige Verfahren wird nachfolgend im Detail erläutert.

O/-C0NC0 .+ H₀N-/O Vo-(O)-Z Od. H₀N-(O

Y₂

(II-l)

(III-l)

(IV-I)

N-

in Anwesenheit eines Lösungsmittels 0-120⁰C, 0,1 bis 24 h

(D

Als bei der obigen Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel'seien erwähnt: Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethyiacetamid, Ethylacetat, Aceton oder Methylethylketon.

N-

(II-2)

(III-2)

(IV-2)

(D

in Anwesenheit eines Lösungsmittels χ

50°C-Rückflußtemperatur, 0,1 bis 24 h

Das bei der obigen Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann das gleiche wie das bei Reaktion (A-1) eingesetzte sein.

[A-3]

(O V-CONHCONH-/ O /"OH + Hai -\0)-Z—ι \ N

(X)_n *i

(II-3) (III-3)

in Anwesenheit einer alkalischen Substanz und eines Lösungsmittels

O C-Rückflußtemperatur, 0,1 bis 24 h. . wobei Hai für ein Halogenatom sfeht.

* (D

Als zu verwendende alkalische Substanz können erwähnt werden: Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Silbercarbonat, Natriumhydrid, n-Butyllithium, usw.; und als Lösungsmittel seien genannt: ein aprotisches, polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Sulfölan, ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und dergl. .. . .. _ . .

O HCONHCONH

(II-4)

(V)

in Anwesenheit einer alkalischen Substanz und eines Lösungsmittels

0-15O⁰C, 0,1 bis 24 h

wobei Hai für ein Halogenatom steht.

(D

Die alkalische Substanz und das Lösungsmittel können die gleichen wie die bei der obigen Reaktion [A-3] verwendeten sein. Die bei der obigen Reaktion [A-1 ] eingesetzte Anilinverbindung der Formel III-1 kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden^ ·

[B-1]

(III-3)

in Anwesenheit einer alkalischen Substanz und eines Lösungsmittels

0-200°C, 0,1 bis 10 h

(H-I-I-)-

wobei Hai ein Halogenatom darstellt und M für ein Wasserstoffatom, Kalium oder Natrium steht.

Falls M für ein Wasserstoffatom steht, ist bei der obigen Reaktion die Anwesenheit einer alkalischen Substanz erforderlich. Die bei der obigen Reaktion verwendete alkalische Substanz und das Lösungsmittel können die gleichen wie bei der Reaktion [A-3] sein. Es ist bevorzugt, die Kondensationsreaktion in Anwesenheit einer Stickstoffatmosphäre durchzuführen,

[B-2]

+ HO-X O Vz

in Anwesenheit einer alkalischen _N0 Substanz und eines Lösungsmittels. 2 Räumtemp,-25OOC, 1h- 1 Woche '

reduziertes Eisen, Eisessig 80°C-Rückflußtemperatur, 0,1 bis 1 h

(III-l)

wobei Hai für ein Halogenatom steht.

Die alkalische Substanz und das Lösungsmittel, die bei der obigen Reaktion verwendet werden, können die gleichen wie die bei der Reaktion [A-3] eingesetzten sein.

[B-3]

OM + (III-3)

gleich wie ,,in Stufe [B-1 1

ϊ₂ a

/—X Γ "Λ ( O/-°-\ Ö V

Y₁

konzentrierte Schwefelsäure und ' NO. Salpetersäure >.

-t?ü-iOü^wC_f 0,1 bis 1 h ⁷

gleich wie Stufe 2 von [B-2l _s

[B-4]

^CH3

gleich wie Stufe f B-1 ] ' _x <O>-O

N-Chlorsuccinimid BPO,

M¹Y₁', Ethanol

2 λ

CH.

60°C-Rückflußtemperatur 2 Ms 12 h

20^uC-Rückflußtemperatur, 1-12 h

gleich wie Stufe 2 von [B-3]

gleich wie Stufe 2 von [B-2]

CH₂Cl

CH₂Y₁'

CH₂Y₁'

A-,

CH₂Y₁'

wobei M' für Natrium oder Kalium steht und Y₁' ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Thiocyanatgruppe bedeutet.

[B-5]

HSCH₂CH₂SH, (C₂H₅)₂O.BF,, Essigsäure

O-3O°C, 1 bis 5 h

(III-3).

gleich wie Stufe [B-1]

HgCl₂, Acetonitril

80°C-Rückflußtemperatür 3 bis .TO h

(₂^)₂₃, CH₂Cl₂ O°C-Rückflußtemperatur

1 bis 6 h

CHF

* gleich wie Stufe 2 von [B-3]

CHF,

gleich wie Stufe 2 von [B-2]

CHF,

Die bei der obigen Reaktion [A-2] eingesetzte Isocyanat-Verbindung der Formel III-2 kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.

[B-6]

(III-1) + COCl₂

in Anwesenheit eines Lösungsmittels

50-15O⁰C, 0,1 bis 24 h

Das verwendete Lösungsmittel muß gegenüber Phosgen inert sein und es kann sich um das gleiche handeln, wie es bei der obigen Reaktion [A-1 ] eingesetzt wurde, mit der Maßgabe, daß Dimethylsulfoxid ausgeschlossen ist.

Die bei der obigen Reaktion [A-3] verwendete N-Benzol-N'-phenylharnstoff-Verbindung der Formel II-3 kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.

[B-7]

Die bei der obigen Reaktion [A-1] verwendete Anilinverbindung der Formel IV-I kann auf die gleiche Weise wie bei den obigen Reaktionen [B-1] bis [B-5] aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Isocyanatverbindung der Formel IV-2 und die Harnstoffverbindung der Formel II-4, welche bei den obigen Reaktionen [A-2] bzw. [A-4] eingesetzt werden, können auf gleiche Weise wie bei den obigen Reaktionen [B-6] und [B-7] hergestellt werden. Unter den Zwischenprodukten für die Herstellung der N-Benzoylharnstoff-Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, handelt es sich bei den meisten der durch die folgenden Formeln Vl und VII dargestellten Verbindungen um neue Verbindungen ^:

(Vl)

wobei R3, Yi, Y₂ und Z wie vorstehend definiert sind.

Repräsentative Verbindungen der Formel Vl sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1	R3	Yi	Formel Vl	A	Z	Physikal.
Zwischen	NH2	CH3		N	Cl	Eigenschaf
produkt	NH2	CH3	Y2	N	Br	ten, FP. (0C)
Nr.	NH2	COOCH3	H	N	Br	58-64
1	NH2	C2H6	H	N	Br	103-108
2	NH2	CH2OCH3	H	N	Br	139-140
3	NH2	CH2SCH3	H	N	Br	82-87
4	NH2	CH2CN	H	N	Br	89-95
CJl	NH2	CH2SCN	H	N	Br	—
6	NH2	CHF2	H	N	Cl	—
7	NH2	OCH3	H	N	Cl	—
8	NH2	C2H5	H	N	Cl	—
9	NH2	OCHF2	H	N	Cl	91-96
10	NH2	OCF2CHFCF3	H	N	Cl	60-64
11	NH2	CH3	H	N	H	— .
12	NH2 ,	CH3	H	N	CF3	—
13	NH2	CH3	H	N	NO2	—
14	NH2	CH2OCH3	H	N-	Br	—
15	NH2	CH3	H	N	Br	—
16	NH2	CH3	Cl	N	Br	—
17	NCO	CH3	CH3	N	Br	182-185
18	NH2	CF3	C2H6	N	Br	—
19	NH2	CH3	H	N	Br	—
20			Cl			viskoses Öl
21		CH2OCH3		viskoses Öl
22

23	NH2	CH3	COOCH3	N	Br	—
24	NH2	CF3	H	=CH-	Cl	—
25	NH2	CH3	H	=CH-	NO2	76-79
26	NH2	CH3	H	=CH-	Br	70-74
27	NH2	CF3	H	=CH-	Br	' —
28	NH2	CF3	H	=CH-	CF3	—
29	NH2	CF3	H	=CH-	H	—
30	NH2	CF2H	H	=CH-	Cl	—

(VII)

wobei R₃, Y₂, A, B und Z wie oben definiert sind.

Repräsentative Verbindungen der Formel VII werden in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Zwischenprodukt Nr.

Formel VII

Bemerkung:

Die physikalischen Eigenschaften der Zwischenprodukte Nr. 32 bis 34 sind Brechungsindices.

Die folgenden Verbindungen sind den in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen ähnlich.

Zwischenprodukt Nr.48: 2-Methyl-3-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)^:anilin

Zwischenprodukt Nr.49: 2-Methyl-3-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-aniiin.

Physikal. Eigenschaften, Fp. (⁰C)

31	NH2	CH3	N	CH	Cl	86-91
32	NH2	H	N	CH	Br	• ng141.6462
33	NH2	C2H6	N	CH	Br	ng021.6164
34	NH2	C2H5	N	CH	Cl	ng2·41.5998
35	NH2	CH3	CH	N	Cl	116-118
36	NH2	F	N	CH	I	—
37	NH2	Cl	N	CH	Br	—
38	NH2	NO2	N	CH	Br	—
39	NH2	OCH3	N	CH	Br	—
40	NH2	CF3	N	CH	Br	—
41	NH2	CH2OCH3	N	CH	NO2	—
42	NH2	CH2OCH3	N	CH	CF3	—
43	NH2	CH3	N	CH	H	—
44	NH2	CH3	N	CH	Br	ölige Substanz
45	NCO	CH3	N	CH	Cl	—
46	NH2	CH2CN	N	CH	Br	—
47	NH2	COOCH3	N	CH	Br	—

Ausführungsbeispiel .

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Erfindung wird jedoch durch die speziellen Beispiele in keiner Weise beschränkt.

Synthesebeispiel 1 „

Synthese der Verbindung Nr. 1 N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy}-4-methylphenyl]-harnstoff

(1) Eine Mischung von 19,8g 5-Amino-2-methylphenol, 37g Kaliumcarbonat, 20g 2,5-Dichlorpyrimidin und 200ml Dimethylsulfoxid wird 1,5 h in einer Stickstoffatmosphäre bei 100⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 30g 3-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-4-methylanilin, Fp.86 bis 91 °C.

(2) Eine durch Auflösen von 20g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 3-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-4-methylanilinsin 100 ml Dioxan hergestellte Lösung wird zu 19,6g 2-Nitrobenzoylisocyanat gegeben und das Gemisch 18h bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und dann mit heißem Wasser von 50⁰C und mit Methylalkohol gewaschen. Man erhält 33,6g der angestrebten Verbindung, Fp. 214 bis 219°C.

Synthesebeispiel 2

Synthese der Verbindung Nr.8 N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-(6-chlor-3-pyridazinyloxy)-4-methylphenyl]-harnstoff

(1) Eine Mischung aus 4,0g 3,6-Dichlorpyridazin, 3,3g 5-Amino-2-methylphenol, 3,73g Kaliumcarbonat und 40ml Dimethylsulfoxid wird 1 h in einer Stickstoffatmosphäre bei 120⁰C umgesetzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Lösungsmittels durch Silikagel-Säulenchromatograhie gereinigt. Man erhält 3,4g 3-(6-Chlor-3-pyridazinyloxy)-4-methylanilin, Fp. 116bis118°C. -

(2) Eine durch Auflösen von 2,0g des in obiger Stufe (1) erhaltenen S-IB-Chlor-S-pyradazinyloxyM-methylanilins in 20 ml Dioxan hergestellte Lösung wird zu 1,95g 2-Nitrobenzoylisocyanat gegeben und das Gemisch 17h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 3,43g der angestrebten Verbindung, Fp. 231 bis 236⁰C.

Synthesebeispiel 3

Synthese der Verbindung Nr. 9 N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-fluor-3-(5-jod-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-harnstoff

(1) Eine Mischung aus 2,0g 2-Chlor-5-jodpyrimidin, 1,03g 2-Fluorphenol, 2,30g Kaliumcarbonat und 20ml Dimethylsulfoxid wird 1 h bei 100⁰C umgesetzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylaeetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,56g 2-(2-Fluorphenoxy)-5-jodpyrimidin.

(2) 2,56g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 2-(2-fluorphenoxy)-5-jodpyrimidins löst man in 10ml konzentrierter Schwefelsäure und gibt langsam tropfenweise ein Säuregemisch aus 0,68 ml 60%iger Salpetersäure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur zu, um die Umsetzung zu bewirken.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,77g 2-(2-Fluor-5-nitrophenoxy)-5-jodpyrimidin.

(3) 1,60g des in obiger Stufe (2) erhaltenen 2-(2-Fluor-5-nitrophenoxy)-5-jodpyrimidms gibt man zu 10ml Eisessig, erhitztauf 90°C und gibt dazu dann allmählich 1,24g reduziertes Eisen. Das Gemisch wird 5min refluxiert und dann wieder auf Raumtemperatur gebracht. Eine Lösungsmittelmischung aus Aceton und Wasser wird zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Lösungsmittel in dem Fiftrat wird abdestilliert, der erhaltene Rückstand in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,31 g 3-(5-Jod-2-pyrimidinyloxy)-4-fluoranilin.

(4) Eine durch Auflösen von 1,31g des in obiger Stufe (3) erhaltenen 3-(5-Jod-2-pyrimidinyloxy)-4-fluoranilins in 20ml Dioxan hergestellte Lösung wird zu 1,15g 2-Nitrobenzoylisocyanat gegeben und die Mischung 15h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in warmes Wasser von 50⁰C gegossen, filtriert, mit warmem Wasser von 50⁰C gewaschen, dann in Ethylacetat suspendiert und nach Zugabe von η-Hexan filtriert. Man erhält 1,80g der angestrebten Verbindung, Fp. 220 bis 221⁰C.

Synthesebeispiel 4

Synthese der Verbindung Nr. 23 N-{2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methylphenyl]-harnstoff

(1) Eine Mischung aus 2,0g 4-Amino-2-methylphenol, 3,7g Kaliumcarbonat, 2,0g 2,5-Dichlorpyrimidin und 20ml Dimethylsulfoxid wird 2 h in einer Stickstoffatmosphäre bei 100⁰C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,0g 4-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methylanilin mit einem Brechungsindex (ng²·⁴) von 1,6105. ' .. .

(2) Man leitet 2,12 g 2-Nitrobenzoylisocyanat in einen Kolben und gibt dazu eine durch Auflösen von 2,00g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 4-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methylanilins in 30ml Dioxan hergestellte Lösung. Die Mischung wird 14h bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in warmes Wasser von 50⁰C gegossen und dann filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit warmem Wasser von 5O⁰C gewaschen, dann in Ethylacetat suspendiert und nach Zugabe von n-Hexan filtriert. Man erhält 2,82g der angestrebten Verbindung, Fp. 204 bis 206°C.

Synthesebeispiel 5 . *

Synthese der Verbindung Nr.30 N-{2-Nitrobenzoyl)-IM'-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxymethylphenyl]-harnstoff

(1) Eine Mischung aus 2,2g 2-Chlor-6-methoxymethyl-4-nitrophenol, 0,30g 10% Palladium-auf-Kohle, 11,5g Magnesiumoxid, 20 ml Ethylalkohol und 30 ml Wasser wird 10h unter Schütteln bei einem Wasserstoff druck von 4atm umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt mit Aceton versetzt und das Gemisch filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Aceton versetzt und das Gemisch filtriert, um ein Filtrat zu erhalten, das erneut unter vermindertem Druck der Destillation unterworfen wird. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,27g 4-Amino-2-methoxymethylphenol, Fp. 121 bis i26°C.

(2) Ein Gemisch aus 1,60g 5-Brom-2-chlorpyrimidin, 1,27g 4-Amino-2-methoxymethylphenol, 2,30g Kaliumcarbonat und 30ml Dimethylsulfoxid wird 1 h in einer Stickstoffatmosphäre bei 100⁰C umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,38g 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxymethylanilin, Fp. 89 bis95°C.

(3) Eine durch Auflösen von 1,38g des in obiger Stufe (2) erhaltenen 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxymethylanilins in 10ml Dioxan hergestellte Lösung wird in eine Lösung von 1,04g 2-Nitrobenzoylisocyanat in 10ml Dioxan getropft und die Mischung 17 h bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Ethylacetat abdestilliert. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit Methanol gewaschen, dann in Dimethylsulfoxid aufgelöst und in Wasser gegossen und anschließend filtriert. Man erhält 1,66g der angestrebten Verbindung, Fp. 187 bis 189⁰C.

Synthesebeispiel 6

Synthese der Verbindung Nr.34 N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-difluormethylphenyl]-harnstoff

(1) Man löst 15g Salicylaldehyd und 13,9g 1,2-Ethandithiol in 100ml Essigsäure und tropft dazu unter Eiskühlung allmählich 12ml Bortrifluorid (ein Ether-Komplex).

Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 1 h unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach Beendigung der Umsetzung wird Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zum Zwecke der Extraktion mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels erhält man 22,8g 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3-dithiolan.

(2) 8,5g 2,5-Dichlorpyrimidin, 12,4g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3-dithiolans und 10g Kaliumcarbonat werden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst und unter Rühren bei 100°C umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 14,6g 2-[2-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-1,3-dithiolan.

(3) Man löst 28,7g Quecksilber(ll)-chlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 300ml Acetonitril und 60ml Wasser und tropft dann allmählich unter Rühren eine durch Auflösen von 14,9g des in obiger Stufe (2) erhaltenen Dithiolans in 160ml Acetonitril und 12 ml Wasser hergestellte Lösung zu.

Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung bis'zum Verschwinden der Ausgangsmaterialien bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Temperatur bis zur Rückflußtemperatur erhöht und die Reaktion 4h durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materialien aus dem Reaktionsprodukt abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 5,5g 2-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-benzaldehyd.

(4) 5ml einer Methylenchlorid-Lösung von 2,5g des in obiger Stufe (3) erhaltenen Benzaldehyds werden allmählich tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung gegeben, die durch Auflösen von 1,9g Diethylamino-schwefeltrifJuorid in 15ml Methylenchlorid hergestellt wurde. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in Eis-Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikalgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,1 g 2-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-benzalfluorid.

(5) Eine Mischung von 0,85 ml konzentrierter Salpetersäure und 0,85 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die erhalten wird durch Auflösen von 2,2g des in obiger Stufe (4) erhaltenen Benzalfluorids in 15ml konzentrierter Schwefelsäure unter Eiskühlung, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird, und das Ganze umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in Eis-Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikalgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,7g 2-(5-Chlor-2-pyrimidinyloxy)-5-nitrobenzalfluorid.

(6) Man löst 1,7 g des in obiger Stufe (5) erhaltenen Nitrobenzalfluorids in 50 ml Essigsäure und erhitzt die Lösung dann auf 90^GC. Anschließend gibt man 2,3g reduziertes Eisen allmählich zu und setzt unter Rühren um.

Nach Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materialien aus dem Reaktionsprodukt abfiltriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Methylenchlorid und Wasser extrahiert, der Extrakt mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagei gereinigt

Man erhält 0,96g 5-Amino-2-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-benzalfluorid.

(7) 10ml einer Dioxanlösung von 0,96g des in obiger Stufe (6) erhaltenen Aminobenzalfluorids tropft man allmählich bei Raumtemperatur zu einer Dioxanlösung (5 ml) von 0,74g 2-Nitrobenzoylisocyanat, hergestellt aus 2-Nitrobenzamid. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 1 h unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 0,9g N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-difluormethylphenyl]-harnstoff, Fp. 185 bis186°C.

Synthesebeispiel 7

Synthese der Verbindung Nr.24 N-{2-Nitroben2oyl)-N'-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methylphenyl]-harnstoff

(1) 4-(5-Brom-2-pyrimidinylpxy)-3-methylanilin wird auf gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 5 (2) erhalten, mit der Ausnahme, daß 1,02 g 4-Amino-3-methylphenol anstelle von 1,27 g 4-Amino-2-methoxy methyl phenol verwendet werden.

(2) Eine durch,Auflösen von 1,7 g des in obiger Stufe (1) erhaltenen Anilins in 5 ml Ethylacetat hergestellte Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 0,01 Mol Phosgen in 15 ml Ethylacetat gegeben. Die Mischung wird 3 h unter Rühren und eine weitere Stunde unter Rückfluß umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wird Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhalt 1,8g 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methylphenylisocyanat.

(3) Zu einer durch Auflösen von 1,8 g des in obiger Stufe (2) erhaltenen Isocyanats in 20 ml Toluol hergestellten Lösung gibt man unter Rühren 0,98g 2-Nitrobenzamid und setzt die Mischung 4h unter Rückfluß um.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt mit 10 ml Methanol versetzt und das Gemisch gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durcrTFiltration gesammelt. Man erhält 1,20g der angestrebten Verbindung.

Synthesebeispiel 8

Synthese der Verbindung Nr.37 N-te-NitrobenzoyO-N^-fS-chlor^-pyrimidinyloxyl-S-ethylphenyll-harnstoff

(1) Eine durch Auflösen von 5,78g 2-Nitrobenzoylisocyanat in 10ml Dioxan erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die durch Auflösen von 4,12g 4-Amino-2-ethylphenol in 100ml Dioxan erhalten wurde. Das Gemisch wird 12h unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Man erhält N-(3-Ethyl-4-hydroxyphenyl)-N'-(2-nitrobenzoyl)-hamstoff.

(2) Zu einer durch Auflösen des in obiger Stufe (1) erhaltenen Harnstoffs in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellten Lösung gibt man 1,4g Kaliumhydroxid und ferner 4,9g 2,5-Dichlorpyrimidin und setzt die Mischung 5 h bei 50⁰C um.

Nach beendeter Reaktion werden 200ml Methanol zu dem Reaktionsprodukt gegeben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden mit Wasser und Methanol gewaschen, um das angestrebte Produkt zu erhalten.

Synthesebeispiel 9

Synthese der Verbindung Nr. 51 N-{2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)-3-trifluormethylphenyl]-hamstoff

(1) Eine Mischung aus 10g 5-Chlor-2-pyridon, 14,3g 2-Chlor-5-nitrobenzotrifluorid, 26,6g Kaliumcarbonat und 60ml Dimethylsulfoxid wird 2h bei 100⁰C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in 70 ml Ethylether gegossen, zweimal jeweils nacheinander mit Wasser, einer 10%igen Natriumhydroxid-wäßrigen Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 6,4g 2-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5-nitrobenzotrifluorid.

(2) Man löst 6g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 2-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5-nitrobenzotrifluorids in 40 ml Eisessig und gibt dazu unter kräftigem Rühren 6,3g reduziertes Eisen. Die Mischung wird 30min umgesetzt. '

Nach beendeter Umsetzung werden unlösliche Stoffe aus dem Reaktion'sprodukt abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 80 ml Methylenchlorid gelöst, zweimal mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 4,2g 4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-3-trifluormethylanilin.

(3) Eine durch Auflösen von 1,6 g 2-Nitrobenzoylisocyanat in 5 ml Dioxan erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer durch Auflösen von 2,0 g des in obiger Stufe (2) erhaltenen 4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-3-trifluormethylanilins in 8 ml Dioxan hergestellten Lösung und setzt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur um.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen, filtriert und mit Methanol gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle werden in Ethylacetat aufgelöst und unlösliche Stoffe abfiltriert. Zur Kristallisation gibt man η-Hexan zu und erhält 3,1g der angestrebten Verbindung, Fp. 196 bis 198°C.

Synthesebeispiel 10

Synthese der Verbindung Nr. 55 N-(2,4-Dinitrpbenzoyl)-N'-[3-trifluormethyl-4-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-harnstoff

(1) Eine Mischung aus 6g 2-Trifluormethylphenol, 5,9g 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin,9,6g Kaliumcarbonat und 40ml Dimethylsulfoxid wird 4h bei 100⁰C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in 70 ml Ethylether gegossen, zweimal jeweils nacheinander mit Wasser, einer 10%igen Natriumhydroxid-wäßrigen Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 8,2 g 2-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-benzotrifluorid.

(2) 8g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 2-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-benzotrifluorids werden in 45 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf O⁰C wenden dazu 3,3 g 60%ige Salpetersäure bei einer Temperatur von 0 bis 5°C getropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 1 h unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 7,2g 2-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-5-nitrobenzotrifluorid.

(3) Man löst 7 g des in obiger Stufe (2) erhaltenen 2-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-5-nitrobenzotrifluorids in 50 ml Eisessig und gibt unter heftigem Rühren 6,7g reduziertes Eisen zu. Das Gemisch wird 30min umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung werden unlösliche Materialien aus dem Reaktionsprodukt abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 80 ml Methylenchlorid gelöst, dann zweimal mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,7g 4-{5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-3-trifluormethylanilin.

(4) Eine durch Auflösen von 1,4g 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat in 5 ml Dioxan erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die durch Auflösen von 1,5g des in obiger Stufe (3) erhaltenen 4-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-3-trifluormethylanilins in 8ml Dioxan hergestellt wurde. Dann wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen und filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle werden in Ethylacetat aufgelöst und unlösliche Stoffe abfiltriert. Zur Kristallisation wird η-Hexan zugesetzt. Man erhält 1,8g der angestrebten Verbindung, Fp. 235 bis 238°C.

In den folgenden Tabellen 3 und 4 werden repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgeführt. Tabelle 3

Ö VcONHCONH-Q₁

Verbindung Nr.	(X)n	Y2	A	Qi	B	Z	Fp. (0O
		CH3	N		CH	Cl
1	2-NO2	H	N		CH	Br	214-219
2	2-NO2	C2H6	N		CH	Br	207-210
3	2-NO2	C2H5	N		CH	Cl	223-227
4	2-CI	C2H5	N		CH	Cl	174-179
5	1-NO2	C2H5	N		CH	Cl	224-228
6	4-CI,2-NO2	C2H5	N		CH	Cl	199-205
7	2,4-(NO2)2	CH3	CH		N	Cl	224-228
8	2-NO2	F	N		CH	I	231-236
9	2-NO2	Cl	N		CH	Br	220-221
10	2-NO2	NO2	N		CH	Br	—
11	2-NO2	OCH3	N		CH	Br	—
12	2-NO2	CF3	N		CH	Br	—
13	2-NO2	CH2OCH3	N		CH	NO2	—
14	2-NO2	Cri2oCri3	N		CH	CF3	—
15	2-NO2	CH3	N		CH	Cl	—
16	4-CI,2-NO2	CH3	N		CH	Cl	' 188-190
17	2,4-(NO2J2	CH3	N		CH	Cl	199-202
18	4,6-Cl2,2-NO2	CH3	N		CH	H	—
19	2-NO2	CH3	N		CH	Br	—
20	2-NO2	CH2CN	N		CH	Br	230-232,5
21	2-NO2	COOCH3	N		CH	Br	—
22	2-NO2				—

Tabelle 4

O)-CONHCONH-Q

	(X)n	Yl	Y2	Q2	A	Z	Fp. ro
Verbindung Nr.		CH3	H		N	Cl
	2-NO2	CH3	H		N	Br	204-206
23	2-NO2	COOCH3	H		N	Br	214-217
24	2-NO2	CH3	H		N	Br	200-201
25	2-CI	CH3	H		N	Br	204-205
26	4-CI,2-NO2	CH3	H-		N	Br	229-235
27	2,4-(NO2)2	C2H5	H		N	Br	232-235
28	2-NO2	CH2OCH3	H		N	Br	211-212,5
29	2-NO2	CH2SCH3	H		N	Br	187-189
30	2-NO2	CH2CN	»H		N	Br	200-201
31	2-NO2	CH2SCN	H		N	- Br	231-233
32	2-NO2	CHF2	H		N	Cl	189-190
33	2-NO2						185-186
34

2-NO₂

OCH₃

219-221

Verbindung Nr.	(Χ)π	Yi	Q2	Y2	A	Z	Fp. ("C)
		CH3	H	N	Cl
36	2-CI	C2H5	H	N	Cl	197-199
37	2-NO2	OCHF2	H	N	Cl	181-184
38	2-NO2	OCF2CHFCF3	H	N	Cl	217-219
39	2-NO2	CH3	H	N	Cl	75-79
40	H	CH3	H	N	H	—
41	2-NO2	CH3	H	N	CF3	—
42	2-NO2	CH3	H	N	NO2	—
43	2-NO2	CH3	H	N	Cl	—
44	4,6-Cl2,2-NO2	CH2OCH3	Cl	N	Br	—
45	2-NO2	CH3	CH3	N	Br	236-238
46	2-NO2	CH3	C2H5	N	Br	248-249,5
47	2-NO2	CF3	Cl	N	Br	—
48	2-NO2	CH3	CH2OCH3	N	Br	221-224
49-	2-NO2	CH3	CQOCH3	N	Br	208-210
50	2-NO2	CF3	H	=CH-	Cl	—
51	2-NO2	CH3	H	=CH-	NO2	196-198
52	2-NO2	CH3	H	=CH-	Br	218-221
53	2,4-(NO2J2	CF3	H	=CH-	Br	193-200
54	2-ΝΟ2-4-ΟΙ	CF3	H	=CH-	CF3	213-216
55	2,4-(NO2)2	CF3-	H	=CH-	H	235-238
56	2-NO2	CF2H	H	=CH-	Cl	—
57	2-NO2			—

Die folgenden Verbindungen können als Verbindungen erwähnt werden, die den in Tabelle 3 aufgeführten ähnlich sind. Verbindung Nr.58: N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[2-methyl-3-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hamstoff, Fp. 214 bis 216⁰C; Verbindung Nr.59: N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[2-methyl-3-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hamstoff Fpi 202 bis206°C. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam gegen Tumore, Wie p-388 Leukämie, L-1210 Leukämie, B-16 Melanom, M-5076 Sarcom, Colon 38, Colon 26, Lewis-Lungencarcinom und dergl., bei Versuchstieren, wie Mäusen. Vom National Cancer Institute wurden bestimmte in vivo-Testsysteme und Protokolle entwickelt, um Verbindungen hinsichtlich ihrer Eignung als anti-neoplastische Mittel zu untersuchen. Diese Testverfahren sind in „Cancer Chemotherapy Reports", Teil III, Band 3, Nr.2 (1972), Deran, Greenberg, MacDonald, Schumacher und Abbott, beschrieben. Diese Protokolle haben sich als standardisierte Screening-Tests durchgesetzt, die bei der Suche nach Anti-Tumormitteln allgemein angewendet werden. Zwei dieser Systeme sind speziell signifikant für die vorliegende Erfindung. Es handelt sich dabei um lymphozytische Leukämie p-388 und melanotisches Melanom B-16. Diese Neoplasmen findet man bei Mäusen. Im allgemeinen kann man dann, wenn anhand dieser Protokolle eine gute Anti-Tumoraktivität nachgewiesen wird, ausgedrückt durch eine prozentuale Steigerung der mittleren Überlebenszeiten von behandelten (T) Tieren gegenüber Kontroll(C)-Tieren, ähnliche Resultate bei Humanleukämien voraussagen. Ein mittleres Überlebenszeit-VerhältnisT/C χ 100 > 125% wird als notwendig angesehen, um anti-neoplastische Aktivität bei der untersuchten Substanz nachzuweisen.

Im folgenden werden die Anti-Tumoraktivitäten, die akute Toxizität, die Dosismengen und die Verabreichungswege der erfindungsgemäßen N-Benzoylharnstoff-Verbindungen erläutert

(1) Anti-Tumoraktivitäten

Testbeispiel 1 (intraperitoneal-intraperitoneal)

BDF₁-MaUSe werden intraperitoneal mit p-388 Leukämie-Zellen infiziert, und zwar in einer Menge von 1 χ 10^β Zellen/Maus. Eine Testdroge wird intraperitoneal zweimal verabreicht, d. h. einen Tag und vier Tage nach der Infektion. Die Mäuse werden 30 Tage beobachtet und die überlebenden oder toten Tiere werden festgestellt. Bei jeder behandelten Gruppe wird die gesteigerte Lebensspanne (ILS, %) ermittelt, woberdie Anzahl der Überlebenstage der Mäuse der Kontrollgruppe, denen eine physiologische Salzlösung verabreicht wurde, als Null bewertet wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Drogen liegen als Dispersion.en vor, welche erhalten wurden, indem man geringe Mengen eines Surfaktans (z. B. Tween 80) zu den , '

Testverbindungen gibt.

Tabelle 5	Verbindung Nr.	Dosis (Wirkstoff
	inmg/kg/Tag)
1	25
	12,5
2	100
3	50

ILS⁺ (%)

99 126

Verbindung Nr.	Dosis (Wirkstoff)
	inmg/kg/Tag)
	12,5
CJl	12,5
8	50
9	200
17	6,25
20	25
	12,5
23	12,5
25	400
26	12,5
27	12,5
28	12,5
29	12,5
30	50
32	100
33	200
35	100
36	12,5
37	12,5
45	200
51	25
	12,5
52	50
53	50
55	50

ILS⁺(%)

74 75 39 42 91 68 33 45 56 95

>153 84

132 74

105

107 84 89

>143 > 118

60

80

106 74

Bemerkung:

ILS(⁰Zi)⁺: gesteigerte Lebensspanne, berechnet gemäß der folgenden Formel:

ILS(%) = MST-100

wobei MST das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit von Versuchstieren und Kontrolltieren ist.

Testbeispiel 2 (intraperitoneal-oral)

BDFi-Mäuse werden intraperitoneal mit p-388 Leukämie-Zellen infiziert, und zwar in einer Menge von 1 χ 10⁶ Zellen/Maus. Eine Testdroge wird oral zweimal verabreicht, d. h. einen Tag und vier Tage nach der Infektion. Die Mäuse werden 30 Tage beobachtet und die überlebenden odertoten Tiere werden festgestellt. DerlLS-Wert (4) wird bei jeder behandelten Gruppe ermittelt, wobei die Anzahl der Überlebenstage der Mäuse der Kontrollgruppe, denen eine physiologische Salzlösung verabreicht wurde, als Null bewertet wird. Die Resultate sind in den Tabellen 6-1,6-2 und 6-3 zusammengestellt. Die Testdrogen und Vergleichsdrogen wurden gemäß dem weiter unten beschriebenen Arzneimittel-Beispiel 4formuliert.

Tabelle 6-1

Verbindung Nr. Dosis (Wirkstoff) ILS(%)⁺

in mg/kg/Tag)

1 100 90

50 67

3 400 * 114

200 76

4 100 111

5 100 101

50 55

17 12,5 111

20 200 84

Tabelle 6-2

Verbindung Nr. ' Dosis (Wirkstoff ILS(%)⁺

in mg/kg/Tag)

23 12,5 147

24 " 25 104

12,5 48

26 200 32

27 100 126

50 51

28 50 126

29 50 116

Verbindung Nr.	Dosis (Wirkstoff
	inmg/kg/Tag)
	25
30	800
34	25
36	200
37	25
38	200
Vergleichsverb. Nr. 1	1600
	800
	400
Vergleichsverb. Nr. 2	1600
	800
	400

72

114

78

55

159

118

86

43

16

24

Tabelle 6-3	Dosis (Wirkstoff
Verbindung Nr.	in mg/kg/Tag)
	800
51 .	400
	800
52	400
	400
53	200
	1600
Vergleichsverb. Nr. 3	800

38 39 37 184 103 11 2 ,

Bemerkungen;

ILS(%)⁺: wie oben bei Tabelle 5 erwähnt. Vergleichsverbindung Nr. 1: N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-chlor-4-(5-jod-2-pynmidinyloxy)-phenyl]-harnstoff,

beschrieben in JP-OS 109721/1982;

Vergleichsverbindung Nr.2: N-|2-Chlorbenzoyl)-N'-[3-chlor-4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-harnstoff, beschrieben in JP-OS 109721/1982; Vergleichsverbindung Nr.3: N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-chior-4-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-harnstoff, beschrieben JP-OSen 31664/1982

und 109721/1982.

Testbeispiel 3 (intraperitoneal-oral)

BDF₁-MaUSe werden intraperitoneal mit L-1210 Leukämie-Zellen in einer Menge von .1 χ 10⁵ Zellen/Maus infiziert. Eine Testdroge wird oral zweimal verabreicht, d.h. einen Tag und acht Tage nach der Infektion. Die Mäuse werden 30 Tage beobachtet und die überlebenden oder toten Tiere werden festgestellt. Der ILS-Wert(%) wird bei jeder behandelten Gruppe ermittelt. Dabei wird die Anzahl der Überlebenstage von Mäusen der Kontrollgruppe, denen eine physiologische Salzlösung verabreicht wurde, als Null bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Die Testdrogen und Vergleichsdrogen wurden gemäß dem Arzneimittelbeispiel 4 formuliert, welches weiter unten beschrieben ist.

Tabelle 7	Verbindung Nr.	Dosis (Wirkstoff
	in mg/kg/Tag)
1	100
5	200
23	25
	12,5
24	50
	25
27	50
30	400
	200
37	25
	12,5
Veraleichsverb. Nr. 1	800

112 60 76

56 137 77 '47 137

51 .90

51 ' .

30

Bemerkungen:

ILS (%): wie bei Tabelle 5 erwähnt Vergleichsverbindung Nr. 1: gleich wie bei Tabelle 6-2.

Testbeispiel 4 (intraperitoneal-oral)

BDF_rMäuse werden intraperitoneal mit einer Suspension von B-16 Melanom-Zellen in einer Menge von O,5ml/Maus infiziert. EineTestdrogewird dreimal oral verabreicht, d.h. einen Tag, acht Tage und fünfzehn Tage nach der Infektion. Die Mäuse werden 60 Tage beobachtet und die überlebenden oder toten Tiere werden festgestellt. Der ILS-Wert (%) wird bei jeder behandelten Gruppe ermittelt, wobei die Anzahl der Überlebenstage von Mäusen der Kontrollgruppe, denen eine physiologische Salzlösung

verabreicht wurde, als Null bewertet wird. Die Resultate sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Die Testdrogen wurden gemäß dem Arzneimittelbeispiel 4formuliert, das weiter unten beschrieben ist. Die Suspension von B-16 Melanom-Zellen wurde hergestellt, indem man unter aseptischen Bedingungen die Turmorzellen entnimmt, welche bei C57BL/6-Mäusen aufeinanderfolgend subkutan transplantiert wurden, die Turmorzellen durch ein Edelstahlsieb passiert und 1 g der Tumorzellen in 9 ml einer isotonischen Lösung, wie einem Kulturmedium oder einer physiologischen Salzlösung, suspendiert.

Tabelle 8	Verbindung Nr.	Dosis (Wirkstoff
	inmg/kg/Tag)
1	.100
	50
23	25
	12,5
37	25
	12,5

49 36 76 44 56 37

Bemerkung:

ILS (%): wie bei Tabelle 5 erwähnt.

Testbeispiel 5 (intraperitoneal-oral)

BCF₁-MaUSe werden intraperitoneal mit M-5076Sarcom-Zellen in einer Menge von 1 χ 10⁶ Zellen/Maus infiziert. Eine Testdroge wird dreimal oral verabreicht, d. h. einen Tag, acht Tage und.fünfzehn Tage nach der Infektion. Die Mäuse werden 60 Tage beobachtet und überlebende oder tote Tiere werden festgestellt. Der ILS-Wert (%) jeder behandelten Gruppe wird ermittelt, wobei die Anzahl der Überlebenstage von Mäusen der Kontrollgruppe, denen eine physiologische Salzlösung verabreicht wurde, als Null bewertet wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 0 aufgeführt. Die Testdrogen und Vergleichsdrogen wurden gemäß dem Arzneimittelbeispiel 4 formuliert, welches weiter unten beschrieben ist.

Tabelle 9

Verbindung Nr. Dosis (Wirkstoff ILS(%)⁺

in mg/kg/Tag)

1 50 38

23 25 107

12,5 82

Bemerkung:

ILS(%): gleich wie bei Tabelle 5.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine hohe Anti-Tumoraktivität, und zwar unabhängig davon, ob-der Verabreichungsbereich mit dem erkrankten Bereich übereinstimmt oder nicht. Der Grund für diese Tatsache ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß die ausgezeichnete Anti-Tumoraktivität der Tatsache zuzuschreiben ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Absorption des Arzneimittels durch den Verdauungstrakt überlegene Eigenschaften aufweisen und daß daher hohe Blutkonzentrationen des Arzneimittels erreicht werden und die Arzneimittel an die Zieibereichetransferiert werden.

(2) Akute Toxizität

ddY-Mäusen wird ein Arzneimittel, enthaltend eine der Verbindungen Nr. 1,5, 20,23,26 bis 29,36 und 37 der vorliegenden Erfindung, welches gemäß Arzneimittelbeispiel 4formuliert wurde, intraperitoneal verabreicht. Der LD₅₀-WeIt wird bestimmt. In jedem Fall wird ein Wert von mindestens 25 mg/kg gefunden. Der LD₅₀-WeIt der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 51 wird zu mindestens 50 mg/kg festgestellt. Bei jeder der Verbindungen Nr. 3,8,30,31,39, 52, 53 und 54 beträgt der Wert mindestens 100 mg/kg und bei jeder der Verbindungen Nr. 2,9,25,32,35,45 und 55 beträgt er mindestens 400 mg/kg.

(3) Dosismengen und Verabreichungswege

Im Falle von Tieren können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenem Weg verabreicht werden, z. B. als Injektionen, wie intraperitoneale Injektion, intravenöse Injektion, lokale Injektion oder dergl., oder orales Arzneimittel. Im Falle des Menschen werden die Verbindungen als Injektionen, wie intravaskulare (intravenöse oder intraaerterielle) Injektion, lokale Injektion und dergl., oder als orales Arzneimittel, Suppositorium oder dergl. verabreicht. Die verabreichte Dosis der Verbindungen kann innerhalb eines Bereichs, in dem die Gesamtdosis einen bestimmten Pegel nicht überschreitet, unter Berücksichtigung der Ergebnisse von Tierversuchen und verschiedenen Bedingungen gewählt werden. Die Verbindungen können kontinuierlich oder intermittierend verabreicht werden. Selbstverständlich kann man die Dosis in zweckentsprechender Weise variieren, und zwar abhängig von dem Verabreichungsweg und.dem Zustand des Patienten oder des Tiers, welches behandelt wird'(z. B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Empfindlichkeit, Nahrung und dergl.), Verabreichungsintervallen, Arzneimitteln, welche in Kombination mit den genannten Verbindungen eingesetzt werden, und Grad der Erkrankung. Eine optimale Dosis und eine optimale Anzahl der Verabreichungen unter bestimmten Bedingungen sollten von dem medizinisch geschulten Personal festgelegt werden.

Die Anti-Tumormittel der vorliegenden Erfindung werden auf die gleiche Weise wie herkömmliche Arzneimittel hergestellt. Beispielsweise werden sie hergestellt aus einem Wirkstoff und verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Adjuvantien, wie inaktiven Verdünnungsmitteln und dergl. Orale und intravenöse Verabreichung dieser Anti-Tumormittel ist am zweckmäßigsten. Der Gehalt des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Anti-Tumormitteln kann variieren, und zwar abhängig von den

verschiedenen Bedingungen, und kann nicht einheitlich festgelegt werden. Es reicht aus, wenn der Wirkstoff in ähnlichen Größenordnungen enthalten ist wie im Falle von herkömmlichen Anti-Tumormitteln. Beispielsweise kann das Mittel mindestens 0,001 Gew.-% Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln schwer löslich. Daher werden sie vorzugsweise als wäßrige Suspensionen formuliert, welche außerdem Phospholipide enthalten können. Als ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Suspension, welche keine Phospholipide enthält, sei ein Verfahren erwähnt, bei dem gegebenenfalls der Wirkstoff zunächst zu einem feinen Pulver pulverisiert wird,- anschließend das feine Pulver des Wirkstoffs zu einer wäßrigen Lösung gegeben wird, welche ein Surfaktans und gegebenenfalls ein Entschäumungsmittel enthält, das Gemisch in einem nassen System pulverisiert wird, bis alle Teilchen eine Teilchengröße von nicht größer als 5μηι aufweisen, mehr bevorzugt nicht mehr als 2μ.ηη (80% der Teilchen), und wobei schließlich ein Verdickungsmittel zugesetzt wird. Als spezielles Beispiel des Surfaktans sei ein oxyethyliertes Polyarylphenolphosphat, ein Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl, ein Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, ein Zuckerester, ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisat und dergl. erwähnt. Als spezielle Beispiele des Entschäumungsmittels seien Dimethylpolysiloxan, Methylphenylsiloxan, ein Sorbitanfettsäureester, ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-cetylether, Silicon, etc. erwähnt. Als spezielle Beispiele des Verdickungsmittels seien erwähnt: Guargummi, Alginsäure, Gummiarabikum, Pectin, Stärke, Xanthangummi, Gelatine, usw. Andererseits sei als Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Suspension mit einem Gehalt an Phospholipid ein Verfahren erwähnt, bei dem ein Phospholipid, wie Sojabohnenphospholipid oder Eigelbphospholipid, anstelle des Surfaktans bei dem oben erwähnten Verfahren eingesetzt wird und wobei ein Antioxidans, wie a-Tocopherol, anstelle des Verdickungsmittels eingesetzt wird.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner zu Tabletten, Kapseln, enterischen Mitteln, Granulaten, Pulvern, Injektionslösungen oder Suppositorien formuliert werden, wobei herkömmliche Formulierungsverfahren zur Anwendung kommen

Im folgenden werden die Anti-Tumorarzneimittel der vorliegenden Erfindung anhand von Arzneimittel-Beispielen erläutert.

Arzneimittel-Beispiel 1

70 mg eines nicht-kristallinen Pulvers der obigen Verbindung Nr. 9 oder 23 werden gründlich vermischt mit 30mg Lactose und 100 mg der Mischung in eine Kapsel gefüllt. Man erhält ein Kapselarzneimittel für die orale Verabreichung.

Arzneimittel-Beispiel 2

85Gew.-Teile eines nicht-kristallinen Pulvers oder obigen Verbindungen Nr. 3 oder 24 werden einheitlich vermischt mit 1 Gew.-Teil Glucose, lOGew.-Teilen Maisstärke und 1,5Gew.-Teilen einer 5%igen Stärkepaste. Das Gemisch wird mittels eines nassen Verfahrens granuliert. Anschließend gibt man 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat zu. Das Gemisch wird tablettiert; man erhält Tabletten für die orale Verabreichung.

Arzneimittel-Beispiel 3

5g der obigen Verbindung Nr. 2 oder 29 werden in 5 ml Dimethylacetamid gelöst und 25 ml Kokosnußöl,7g Pegnol HC-17 (Toho Kagaku K. K.) und 6g HO-10M (Toho Kagaku K. K.) zugesetzt, um eine Emulsion zu erhalten. Zu dieser Emulsion wird die gleiche Menge an sterilisiertem, destilliertem Wasser zugesetzt und das Gemisch einer Ultraschallbehandlung während 20 bis30sec unterworfen, um eine ölige Suspension zu erhalten.

Arzneimittel-Beispiel 4

Die Verbindung Nr. 1 oder 23 der vorliegenden Erfindung wird zuvor pulverisiert mittels einer Pulverisier-Zentrifuge. Andererseits werden 5Gew.-Teile Polyoxyethylen-(60)-gehärtetes Rizinusöl, 0,2Gew.-Teile Silicon und O,3Gew.-Teile eines Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymeren zu 79,5Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung gegeben, um eine wäßrige Lösung zu erhalten. Dazu gibt man 10Gew.-Teile der obigen pulverisierten Verbindung Nr. 1 oder 23 der vorliegenden Erfindung. Das Gemisch wird in einem nassen System unter Verwendung einer Sandmühle, die mit Glaskügelchen arbeitet (80% der Teilchen haben eine Teilchengröße von nicht mehr als 2μ.ηη), pulverisiert. Anschließend werden 5 Gew.-Teile Xanthangummi (2%ige Lösung) zugesetzt, um eine wäßrige Suspension zu erhalten.

Arzneimittel-Beispiel 5 ... .

Zu einer wäßrigen Lösung, erhalten durch Auflösen'von 1,5 Gew.-Teilen oxyethyliertem Polyarylphenolphosphat und 0,2 Gew.-Teilen Silicon in 53,3 Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung, gibt man 40 Gew.-Teile der Verbindung Nr.5oder25der vorliegenden Erfindung und pulverisiert das Gemisch in einem nassen System in einer Sandmühle unter Verwendung von Glaskügelchen (90%) derTeilchen haben eine Teilchengröße von nicht größer als 2μ.ιη). Anschließend werden 5Gew.-Teile ,Xanthangummi (2%ige Lösung) zugesetzt, um eine wäßrige Suspension zu erhalten.

Arzneimittel-Beispiel 6

Die Verbindung Nr. 1 der vorliegenden Erfindung wird zuvor mittels einer Pulverisier-Zentrifuge pulverisiert. 5 Gew.-Teile der pulverisierten, erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 1 gibt man zu einer wäßrigen Lösung, welche erhalten wurde durch Rühren und Dispergieren von 2Gew.-Teilen Eigelbphospholipid, 0,001 Gew.-Teilen a-Tocopherol und 92,999Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung. Dann wird das Gemisch in einem passen System in einer Sandmühle unter Verwendung von Glaskügelchen (80% der Teilchen haben eine Teilchengröße nicht über 2/xm) pulverisiert, um eine wäßrige Suspension zu erhalten.

Arzneimittel-Beispiel 7

Die Verbindung Nr. 37 der vorliegenden Erfindung wird zuvor in einer Pulverisier-Zentrifuge pulverisiert. Andererseits werden 5Gew.-Teile Polyoxyethylen(60)-gehärtetes Rizinusöl zu 60Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung gegeben, um eine wäßrige Lösung zu erhalten. Dazu werden 30 Gew.-Teile der obigen pulverisierten Verbindung Nr. 37 der vorliegenden Erfindung gegeben. Das Gemisch wird in einem nassen System mit einer Sandmühle unter Verwendung von Glaskügelchen pulverisiert (80% der Teilchen haben eine Teilchengröße von nicht größer als 2 μηπ). Anschließend werden 5 Gew.-Teile Xanthangummi (2%ige Lösung) zugegeben, um eine wäßrige Suspension zu erhalten.

Arzneimittel-Beispiel 8

Zu einer wäßrigen Lösung, erhalten durch Auflösen von 1,5Gew.-Teilen oxyethyliertem Polyarylphenolphosphat, 0,2Gew.-Teilen Silicon und O,3Gew.-Teilen eines Polyoxyethyleri-Polyoxypropylen-Blockpolymeren in 81 Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung, gibt man 10Gew.-Teile der Verbindung Nr. 23 gemäß vorliegender Erfindung und pulverisiert das Gemisch in einem nassen System mittels einer Sandmühle unter Verwendung von Glaskügelchen (90% der Teilchen haben eine Teilchengröße von nicht größer als 2 pm). Anschließend werden 7 Gew.-Teile Xanthangummi (2%ige Lösung) zugesetzt, urr eine wäßrige Suspension zu erhalten.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung einer N-Benzoylharnstoff-Verbindung der Formel (I)

wobei X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und Q für

steht, wobei Yi eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe ist oder eine Alkoxy- oder
Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkyleinheit unsubstituiert oder substituiert ist, Y₂ für ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder substituierte
Alkylgruppe steht oder für eine Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkyleinheit
unsubstituiert oder substituiert ist, Z für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe steht, und wobei A und B jeweils für =CH- oder ein Stickstoffatom stehen, mit der Maßgabe, daß eines der Symbole A und B für =CH- steht und das andere ein Stickstoffatom ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß (1), wenn Q für

steht, wobei Afür =CH steht, der Rest

- für x-( O Vconhconh- - :: - :: . -

__ __ _ ^NO2

steht, wobei dann, wenn X für ein Wasserstoffatom steht und Y₁ eine Alkylgruppe ist, Z nicht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht, und (2), wenn Q für

o^oYöVz . · - :

steht, wobei A ein Stickstoffatom ist und Y₁ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, Y₂ nicht für ein Wasserstoffatom steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin H₁ eine Isocyanatgruppe, eine Aminogruppe,

-NHCONH-/O/-oh oder-NHCONH-/O / bedeutet,

Y
wobei X, Y₁, Y₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

Y₁ . OH

(HDöder R₂-ZoVz (IV)

^umsetzt' /v

wobei R₂ fürR₃-^Oy-O- ode·R₃

O-

steht, (wobei Y₁ und Y₂ wie oben definiert sind und R₃ eine Aminogruppe oder eine Isocyanatgruppe bedeutet, welche sich von R₁ unterscheidet) oder für ein Halogenatom, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R-I für

/ \ /—V-

-NHCONH-^ O /"OH Od^NHCONH-/O/

steht, R₂ ein Halogenatom ist, und daß dann, wenn R₁ für eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe steht, R₂ für

^Υ /V^Y2

-oder R(O

Y₁ . O-

steht, und A, B und Z die oben angegebene Bedeutung haben. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(X)_n . '

\2/~^C0Rl ' mit einer Verbindung der Formel

umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe ist

Y₂ und R₂ für ^R ₃-\Oy~°"

steht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

R-

u m setzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe

Y₂
steht und

steht. ,

6. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß Qfür