CH671576A5 - - Google Patents

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CH671576A5
CH671576A5 CH642/86A CH64286A CH671576A5 CH 671576 A5 CH671576 A5 CH 671576A5 CH 642/86 A CH642/86 A CH 642/86A CH 64286 A CH64286 A CH 64286A CH 671576 A5 CH671576 A5 CH 671576A5
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CH
Switzerland
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compound
formula
group
chloro
amino group
Prior art date
Application number
CH642/86A
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English (en)
Inventor
Takahiro Haga
Nobutoshi Yamada
Hideo Sugi
Toru Koyanagi
Nobuo Kondo
Tsunetaka Nakajima
Masahiro Watanabe
Kazumasa Yokoyama
Original Assignee
Ishihara Mining & Chemical Co
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Priority claimed from JP60044737A external-priority patent/JPS61205257A/ja
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Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Benzoylharnstoff-Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und Anti-Tumormittel mit einem Gehalt derselben. i
Es ist bekannt, dass Benzoylharnstoff-Verbindungen der folgenden Formel zur Reaktion bringt mit einer substituierten Pyrimidinverbindung der folgenden Formel
10
R.
<■©-
(III)
ONHCONH
-/oVo -(T cVz i
N~>
z2
(IV)
wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R2
ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel ^~\Q)~Q~
^ Cl bedeutet, in der R3 eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, welche von R] verschieden ist, mit der Bedingung, dass, wenn R] eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel ^3
wobei X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und wobei Y und Z2 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein 25 Halogenatom bedeuten und wobei Z, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und wobei T für =CH-oder =N- steht, sich als Anti-Tumormittel eignen. Insbesondere ist bekannt, dass bei Mäusen nach vorheriger intraperitonealer Inokulierung von Krebszellen und nachfolgen- 30 der intraperitonealer Verabreichung dieser Wirkstoffe Anti-Tumoreffekte beobachtet werden (JP-OS 109721/1982).
Diese Verbindungen sind im allgemeinen jedoch in Wasser und organischer Lösungsmitteln kaum löslich und somit vom Darm schwer resorbierbar. Somit zeigen sie je nach Art 35 der Verabreichung häufig kaum Anti-Tumorwirkungen, und die intraperitoneale Verabreichung zu Heilzwecken hat natürlich ihre Grenzen. Es ist daher erwünscht, diese Verbindungsklasse derart weiterzuentwickeln, dass die Anti-Tumorwirkungen erhöht werden, ohne dass Nebeneffekte auf- 40 treten. Dabei soll eine praktikable und einfache Verabreichung möglich sein sowie eine einfache Zusammensetzung des Krebsbehandlungsmittels.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Benzoylharnstoff-Verbindungen zu schaffen, welche zwar in 45 die obige allgemeine Formel IV fallen, jedoch bisher noch nicht speziell bekannt wurden, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Anti-Tumormittel mit einem Gehalt derselben.
Erfindungsgemäss wird eine Benzoylharnstoff-Verbin- 50 dung der folgenden allgemeinen Formel geschaffen:
-0
Cl ist und dass, wenn R] eine Gruppe der Formel -NHCONH-bedeutet, R2 für ein Halogenatom steht.
/0V-CONHCONH-/0V O
(I)
Cl wobei A ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet.
Ferner wird erfindungsgemäss ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geschaffen, bei dem man eine Nitro-substituierte Benzol-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
(II)
55
60
65
Cl
Ferner wird erfindungsgemäss ein Anti-Tumormittel geschaffen, das eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthält.
Es wurden umfangreiche Untersuchungen in obiger Verbindungsklasse der allgemeinen Formel IV durchgeführt, und es wurden Zusammenhänge zwischen der chemischen Struktur und den Anti-Tumorwirkungen im einzelnen untersucht. Es wurde festgestellt, dass vorzügliche Anti-Tumorwirkungen erhalten werden im Falle spezieller Substituenten-Kombinationen, wobei in der Verbindung der Formel IV X für eine Nitrogruppe steht, Y für ein Chloratom, T für =N-, Zi für ein Halogenatom und Z2 für ein Wasserstoffatom. Bei einer solchen Substituenten-Kombination kommt es zu beträchtlichen Unterschieden in den Anti-Tumorwirkungen aufgrund unterschiedlicher Halogenatome als ZI; wenn der Körperteil, in den die Krebszellen eingeimpft werden, und der Körperteil, in den die Verabreichung des Wirkstoffs erfolgt, verschieden sind. Wir vergleichen den Fall,
dass Z] ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit dem Fall, dass Z] für ein Jodatom steht. In ersterem Fall erhält man wesentlich höhere Wirkungen als in letzterem Fall, wenn die beiden Körperteile verschieden sind. Wenn jedoch die beiden Körperteile gleich sind, so beobachtet man im wesentlichen keine Unterschiede in der Anti-Tumorwirkung. Die vorliegende Erfindung beruht daher auf der Erkenntnis, dass diese speziellen Verbindungen, welche in der oben erwähnten Veröffentlichung nicht erwähnt wurden, überlegene Anti-Tumorwirkungen im Vergleich zu den in der Veröffentlichung speziell genannten Verbindungen aufweisen.
Der Grund für die Unterschiede in der Anti-Tumorwirkung aufgrund der unterschiedlichen Halogenatome in Position Z] ist nicht völlig klar. Es wird jedoch angenommen, dass in Abhängigkeit von der Verabreichung dieser Wirkstoffe die Resorption der Wirkstoffe im Darm sowie die Konzentration der Wirkstoffe im Blut und die Überführung der Wirkstoffe zum Zielorgan abhängen von der Art des Halogenatoms, so dass sich beträchtliche Unterschiede im Transport des Wirkstoffs zum erkrankten Bereich ergeben und somit beträchtliche Anti-Tumorwirkungen zur Folge haben.Somit besteht ein Zusammenhang zwischen bestimmten, speziellen, strukturellen Eigenschaften der erfindungsge-mässen Verbindungen mit deren Anti-Tumorwirkungen. Er-
671 576
4
findungsgemäss können vorzügliche Anti-Tumorwirkungen erzielt werden, wenn man das Heilmittel indirekt verabreicht. Dies bedeutet, dass bei einer Verabreichung des Heilmittels an den gesamten Körper, und zwar an einer Stelle, welche von der erkrankten Stelle entfernt ist, die Heilwirkung immer noch äusserst hoch ist. Als solche Verabreichungswege kommen in Frage: die orale Verabreichung, die intravenöse Verabreichung (intravenöse Injektion), Supposi-torien (rektal)-Verabreichung, intramuskuläre Verabreichung oder perkutane Verabreichung. Bevorzugt sind die orale Verabreichung, die intravenöse Verabreichung oder die Verabreichung mit Hilfe von Suppositiorien. Besonders bevorzugt ist die orale Verabreichung. Erfindungsgemäss kann somit die Verabreichung des Heilmittels wesentlich vereinfacht werden, und die Menge des Heilmittels kann verringert werden. Hierdurch kommt es zu einer beträchtlichen Senkung der Nebeneffekte und insbesondere zu einer Verabreichung der Schmerzen, welche der Patient bei der Verabreichung zu erdulden hat.
Die erfindungsgemässen Benzoylharnstoff-Verbindungen können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden.
[A]
in Gegenwart einer alkalischen Substanz und eines Lösungs mittels
0 °C-Rückflusstemp. 5 0,1-24 h io
/o VcONHCONH NO,
O
Cl wobei Hai für ein Halogenatom steht und A die obige Bedeutung hat.
Als alkalische Substanz kann man Natriumhydroxid, 15 Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat verwenden. Als Lösungsmittel kann man ein aprotisches, polares Lösungsmittel einsetzen, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid und Sulfo-lan, oder ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder 20 Methylisobutylketon, oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die Anilinverbindung, die Phenylisocyanatverbindung und der N-subst.-Phenyl-N'-benzoylharnstoff, die als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, können z.B. nach folgen-25 den Verfahren erhalten werden.
in Gegenwart eines Lösungsmittels
0-120 °C; 0,1-24 h
[D]
30
in Gegenwart einer alkalischen Substanz und eines Lösungs-35 mittels
0-200 °C; 0,5-10 h
Hai +
nh2
Cl wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Lösungsmittel kann man Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Monochlorbenzol oder Ethylacetat verwenden.
40
O VCONH2 + OCN
Cl wobei Hai und A wie vorstehend definiert sind. Man kann die bei der Reaktion [C] genannten alkalischen Substanzen und Lösungsmittel einsetzen. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Stickstoffgas durchgeführt.
A 45 [E]
«2N
N -(O V°-\0 VA + COC1
x:i
N—'
in Gegenwart eines Lösungsmittels
50 °C-Rückflusstemp.: 0,1-24 h
50
in Gegenwart eines Lösungsmittels
50-150 °C; 0,1-24 h
(o VcONHCONH NO,
^°K°>
Cl
Cl wobei A die oben angegebene Bedeutung hat. Man kann das 60 gleiche Lösungsmittel wie bei obiger Reaktion [A] verwenden.
[C]
wobei A die oben angegebene Bedeutung hat. Man kann ein Lösungsmittel einsetzen, welches in bezug auf Phosgen inert ist, z.B. Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Ethylacetat oder Dioxan.
[F]
/oVCONHCONH/ÔVOH +EalJ*o\-A65
Cl Ä
(oVcONCO +H2N-/O/-OH
>J02 Cl
5
671 576
in Gegenwart eines Lösungsmittels
0-120 °C; 0,1-24 h i/oYoi
/O/-C0NHC0NH\O >OH ^N02 \31
10
Man kann das gleiche Lösungsmittel einsetzen wie bei der Reaktion [A].
Ausführungsbeispiele:
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 Synthese der Verbindung Nr. 1: N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-15 brom-2-pyrimidinyloxy) -3-chlorphenylJ -harnstoff
(1) In einen Kolben gibt man 7,00 g 5-Brom-2-chlor-pyri-midin, 5,19 g 4-Amino-2-chlorphenol, 9,98 g Kaliumcarbo-nat und 70 ml Dimethylsulfoxid und setzt das Ganze 1,5 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 120 °C unter Rühren 20 um. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wo- 25 bei man 6,80 g öliges 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chlor-anilin erhält.
30
(2) In einen Kolben gibt man eine durch Auflösen von 6,80 g des obigen 4-(5-Brom-2 -pyrimdinyloxy)-3-chlorani-lins in 30 ml Dioxan erhaltene Lösung, tropft dazu eine durch Auflösen von 5,76 g 2-Nitrobenzoylisocyanat in 30 ml Dioxan erhaltene Lösung und setzt das Gemisch 9 h bei Raumtemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen, filtriert und mit heissem Wasser35 gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle werden in Methanol gegeben, gerührt und erneut filtriert, um 9,42 g des angestrebten Produkts, Fp. 234 bis 236 °C, zu ergeben.
Her Stellungsbeispiel 2 40
Synthese der Verbindung Nr. 2: N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-chlor-4 -(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-harnstoff
(1) In einen Kolben gibt man 1,50 g 2,5-Dichlorpyrimi-din, 1,45 g 4-Amino-2-chlorphenol, 2,76 g Kaliumcarbonat und 15 ml Dimethylsulfoxid und setzt das Ganze 1,5 h unter 45 einer Stickstoffatmosphäre bei 100 °C unter Rühren um.
Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs- 50 mittel wird abdestilliert, das dabei erhaltene Rohprodukt gereinigt und mittels Silikagel-Säulenchromatographie isoliert. Man erhält 2,20 g 3-Chlor-4~(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-ani-lin, Fp. 95 bis 96 °C.
55
(2) In einen Kolben gibt man eine Lösung, die durch Auflösen von 1,50 g 2-Nitrobenzoylisocyanat in 6,5 ml Dioxan erhalten wurde. Dazu tropft man eine durch Auflösung von 1,00 g des in obiger Stufe erhaltenen 3-Chlor-4 -(5-chlor-2-pyrimidinyloxy) -anilins in 6,5 ml Dioxan hergestellte Lö- 60 sung und setzt das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur um.
Nach beendeter Reaktion giesst man das Produkt in Wasser und sammelt die ausgefällten Kristalle durch Filtration. Diese Kristalle werden mit Wasser von etwa 50 °C gewaschen, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert. Man gibt eine ge- 65 ringe Menge n-Hexan zu, sammelt die präzipitierten Kristalle durch Filtration und trocknet sie. Man erhält 1,05 g des angestrebten Produktes, Fp. 222 bis 225 °C.
Herstellungsbeispiel 3 Synthese der Verbindung Nr. 1
(1) In einen Kolben gibt man eine Lösung von 0,02 Mol Phosgen in 30 ml Ethylacetat. Diese Lösung versetzt man tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3 g 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chloranilin in 10 ml Ethylacetat. Das Gemisch wird 3 h unter Rühren bei Raumtemperatur und weiter 1 h unter Rückfluss umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,10 g 4-(5-Brom-2-pyrimidinyIoxy)-3 -chlorphenylisocyanat, Fp. 63 bis 68 °C.
(2) In einen Kolben gibt man 1,22 g des in der obigen Stufe erhaltenen 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chlorphe-nylisocyanats und dazu 20 ml Toluol. Ferner setzt man 0,62 g 2-Nitrobenzamid unter Rühren zu und setzt das Gemisch 4 h unter Rückfluss um. Nach beendeter Reaktion versetzt man das Reaktionsprodukt mit 5 ml Methanol und kühlt die Mischung ab. Die präzipitierten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und man erhält 0,79 g des angestrebten Produkts.
Herstellungsbeispiel 4 Synthese der Verbindung Nr. 1
(1) In einen Kolben gibt man eine Lösung von 5,19 g 4-Amino-2-chlorphenol in 100 ml Dioxan. Diese Lösung wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 5,78 g 2-Nitrobenzoylisocyanat in 10 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 12 h unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt in Wasser gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 8,60 g N-(2-Nitrobenzoyl) -N'-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-harnstoff, Fp. 237 bis 239 °C.
(2) In einen Kolben gibt man eine Lösung von 1 g des in der obigen Stufe erhaltenen N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-(3-chlor-4-hydroxyphenyl) -harnstoffs in 10 ml Dimethylsulfoxid und dazu 0,14 g Kaliumhydroxid und schliesslich 0,58 g 5-Brom-2-chlorpyrimidin. Das Gemisch wird 5 h bei 50 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt mit 20 ml Methanol versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Methanol gewaschen. Man erhält 0,81 g des angestrebten Produkts.
Im folgenden sollen noch einmal spezielle Verbindungen der Erfindung zusammengestellt werden.
Verbindung Nr. 1:
N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-chlor-4-(5-brom-2-pyrimidi-nyloxy)-phenyl]-harnstoff; Fp 234 bis 236 °C.
Verbindung Nr. 2:
N-(2-Nitrobenzoyl) -N'-[3-chlor-4-(5-chlor-2-pyrimidi-nyloxy)-phenyl]-harnstoff; Fp 222 bis 225 °C.
Spezielle Zwischenstufen der Erfindung seien im folgenden angegeben.
4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chloraniIin, Fp. 52 bis 61,5 °C;
3-Chlor-4 -(5-chlor-2-pyrimidinyloxy) -anilin, Fp. 95 bis 96 °C;
4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chlorphenylisocyanat, Fp. 63 bis 68 °C;
N-(3-Chlor -4-hydroxyphenyl)-N' -(2-nitrobenzoyl)-harn-stoff, Fp. 237 bis 239 °C.
Im folgenden sollen Vergleichsverbindungen angegeben werden.
671 576
6
Vergleichsverbindung Nr. 1:
N-(2-Nitrobenzoyl) -N'-[3-chlor-4 -(5-jod-2-pyrimidinyl-oxy) -harnstoff (JP-OS 109721/1982).
Im folgenden sollen die speziellen Antitumor-Wirkungen der erfindungsgemässen Benzoylharnstoff-Verbindungen erläutert werden.
Die Vergleichsverbindung Nr. 1 wurde in der obigen Veröffentlichung namentlich und auch hinsichtlich ihrer Antitumor-Wirkungen genannt. Mit dieser Verbindung werden die Verbindungen 1 und 2 der vorliegenden Erfindung verglichen. In Versuchsbeispiel 1 zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen keine wesentliche Überlegenheit in der Anti-Tumoraktivität. Bei diesem Versuchsbeispiel 1 ist der Körperbereich, in den die Zellen inokuliert werden, und der Bereich, in den der Wirkstoff verabreicht wird, gleich. Es zeigen sich jedoch extreme Wirkungsverbesserungen bei den Testbeispielen 2 und 3, bei denen die Verabreichungsbereiche verschieden sind.
Testbeispiel 1
Sowohl die Krebszellen als auch der Wirkstoff werden intraperitoneal verabreicht, wie im Testbeispiel 1 der obigen Veröffentlichung.
In BDF,-Mäuse werden p-388 Leukämiezellen intraperi-toneal inokuliert, und zwar in einer Menge von 1 x 106 Zellen/Maus. Ein Wirkstoff wird zweimal intraperitoneal verabreicht, d.h. am ersten Tag und am vierten Tag nach der Inokulierung. Die Mäuse werden nun während 30 Tagen beobachtet und die Zahl der überlebenden Mäuse wird festgestellt. Das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit (MST) der Test- und der Vergleichsmäuse wird ermittelt. Bei der Vergleichsgruppe wird ein physiologische Salzlösung verabreicht. Diese erhält die Bewertungsziffer 100. Bei dem verabreichten Mittel handelt es sich um eine Dispersion mit einem Gehalt einer geringen Menge eines oberflächenaktiven Mittels (z.B. Tween-80, Atlas Powder Co.) und des Wirkstoffs (Tabelle 1).
Tabelle 1
Verbindung Nr.
Dosis (Wirkstoff
T/C (%)
mg/kg/Tag)
der MST
1
25
168
12,5
173
2
25
210
12,5
150
Vergleichsverb. 1
25
230
12,5
171
Testbeispiel 2
Die p-388 Leukämiezellen werden intraperitoneal verabreicht und der Wirkstoff wird oral verabreicht.
In BDFrMäuse werden p-388 Leukämiezellen intraperitoneal in einer Menge von 1 x 106 Zellen/Maus inokuliert. Der Wirkstoff wird zweimal oral verabreicht, d.h. einen Tag und vier Tage nach der Impfung. Die Mäuse werden 30 Tage beobachtet und die Überlebensrate wird festgestellt. Das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit der Versuchstiere und der Vergleichstiere wird bei jeder behandelten Gruppe ermittelt (10 Tiere/Gruppe). Die Zahl der Überlebenstage der Mäuse der Vergleichsgruppe (physiologische Salzlösung wurde verabreicht) wird mit der Bewertungsziffer 100 angegeben (Tabelle 2). Die Wirkstoffe wurden gemäss Präparat 1 formuliert.
Tabelle 2
Verbindung Nr.
Dosis (Wirkstoff
T/C (%)
mg/kg/Tag)
der MST
1
100
173
50
157
2
50
178
25
139
Vergleichsverb. 1
1600
186
800
143
400
116
Testbeispiel 3
Die p-388 Leukämiezellen werden intraperitoneal verabreicht, während der Wirkstoff oral verabreicht wird.
Das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit der Versuchstiere und der Vergleichstiere wird in gleicher Weise ermittelt wie bei Testbeispiel 2, wobei man jedoch die Wirkstoffe gemäss Präparat 2 formuliert. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.
Tabelle 3
Verbindung Nr.
Dosis (Wirkstoff
T/C (%)
mg/kg/Tag)
der MST
1
400
235
300
180
200
143
Vergleichsverb. 1
3200
183
1600
141
Testbeispiel 4
Die L-1210 Leukämiezellen werden intraperitoneal und die Wirkstoffe intravenös verabreicht.
In BDFrMäuse werden L-1210 Leukämiezellen intraperitoneal in einer Menge von 1 x 105 Zellen/Maus inokuliert. Die Heilmittel werden gemäss Präparat 2 formuliert und intravenös verabreicht. Die Mäuse werden 30 Tage beobachtet, um die Überlebensrate festzustellen. Das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit der Testtiere und der Vergleichstiere wurde ermittelt, wobei jede behandelte Gruppe 10 Tiere umfasste. Die Anzahl der Überlebenstage der Mäuse der Vergleichsgruppe (physiologische Salzlösung wurde verabreicht) erhält die Bewertungsziffer 100. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 4.
Tabelle 4
Verbindung Nr. Dosis (Wirkstoff T/C(%)
mg/kg/Tag) der MST
1 12,5 195
Testbeispiel 5
Die L-1210 Leukämiezellen werden intraperitoneal und die Wirkstoffe oral verabreicht.
In BDF[-Mäuse werden L-1210 Leukämiezellen intraperitoneal in einer Menge von 1 x 105 Zellen/Maus inokuliert. Das gemäss Präparat 1 formulierte Heilmittel wird oral verabreicht, und zwar am ersten Tag und am vierten Tag nach der Inokulierung. Die Mäuse werden 30 Tage beobachtet und die Überlebensrate wird ermittelt. Das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit der Testtiere und der Vergleichstiere wird in bezug auf jede behandelte Gruppe (10 Tiere/Gruppe) ermittelt. Die Anzahl der Überlebenstage der
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Mäuse der Vergleichsgruppe (Behandlung mit physiologischer Salzlösung) erhielt die Bewertungsziffer 100. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 5.
Tabelle 5
Verbindung Nr. Dosis (Wirkstoff T/C (%)
mg/kg/Tag) der MST
1 100 213
50 165
Testbeispiel 6
Die B-16 Melanomzellen werden intraperitoneal und die Wirkstoffe oral verabreicht.
In BDFrMäuse werden 0,5 ml einer Flüssigkeit, erhalten durch Dispergieren von 1 g B-16 Melanomzellen in 8 ccm physiologischer Salzlösung, intraperitoneal in einer Menge von 0,5 ml/Maus inokuliert. Die Testverbindung wird gemäss Präparat 1 formuliert und dreimal oral verabreicht, d.h. einen Tag, sieben Tage und vierzehn Tage nach der Impfung. Die Mäuse werden 60 Tage beobachtet und das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit der Test- und Vergleichstiere wird ermittelt, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfasst. Die Anzahl der Überlebenstage der Mäuse der Vergleichsgruppe (physiologische Salzlösung wurde verabreicht) wird mit 100% angenommen. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 6.
Tabelle 6
Verbindung Nr. Dosis (Wirkstoff T/C (%)
mg/kg/Tag) der MST
1 100 139 '
Testbeispiel 7
Die M-5074 Ovariumsarcoma-Zellen werden intraperitoneal und die Wirkstoffe oral verabreicht.
In BCFrMäuse werden M-5074 Ovariumsarcoma-Zellen intraperitoneal in einer Menge von 1 x 106 Zellen/Maus inokuliert. Der Wirkstoff wird gemäss Präparat 1 formuliert und oral dreimal verabreicht, d.h. am ersten Tag, am siebten Tag und am vierzehnten Tag nach der Impfung. Die Mäuse werden 60 Tage lang beobachtet und das Verhältnis (%) der mittleren Überlebenszeit der Testtiere und der Vergleichstiere wird ermittelt, wobei 10 Tiere pro Gruppe behandelt werden. Die Anzahl der Überlebenstage der Mäuse der Vergleichsgruppe, welche die physiologische Salzlösung erhielten, wird mit 100% angenommen. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 7.
Tabelle 7
Verbindung Nr. Dosis (Wirkstoff T/C(%)
mg/kg/Tag) der MST
1 25 139
Im folgenden sollen die akute Toxizität, die Dosierungen und die Verabreichungswege der erfindungsgemässen Benzo-ylharnstoff-Verbindungen erläutert werden.
(1) Akute Toxizität
Die Verbindungen Nr. 1 und 2 der Erfindung wurden gemäss Präparat 1 formuliert und Gruppen von je 10 Tieren (ddY-Mäuse) intravenös verabreicht, und zwar in einer Menge von 100 mg/kg. Keines der Tiere starb. Somit beträgt die akute Toxizität (LD50) der Verbindungen Nr. 1 und Nr. 2 mindestens 100 mg/kg.
(2) Dosierungen
Die Wirkstoffe können kontinuierlich oder intermittierend verabreicht werden, und zwar in einem Bereich, in dem die Gesamtdosis einen bestimmten Wert nicht überschreitet. Dieser Bereich wird anhand von Tierversuchen unter verschiedenen Bedingungen festgelegt. Die Dosis kann jedoch je nach Verabreichungsweg variiert werden sowie je nach den Bedingungen des behandelten Patienten oder Tieres (z.B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Empfindlichkeit, Nahrung oder dergl.). Die Dosis kann auch von dem Intervall der Verabreichung abhängen sowie von den in Kombination eingesetzten anderen Wirkstoffen sowie dem Grad der Erkrankung. Die optimale Dosis und die Zahl der Verabreichungen unter bestimmten Bedingungen sollte vom Spezialisten festgelegt werden.
(3) Verabreichungswege
Die erfindungsgemässen Anti-Tumormittel können oral, intravenös, rektal, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Die orale, intravenöse oder rektale Verabreichung ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der orale Weg. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können unter Verwendung verschiedenster, pharmakologisch annehmbarer Trägerstoffe formuliert werden; es kommen als Trägerstoffe inerte Verdünnungsmittel oder anabolische Nahrungsmittel in Frage, wie im Falle üblicher Medikamente. Bevorzugt kommen in Frage die Zusatzstoffe für orale, intravenöse oder Supposito-rien-Verabreichung, besonders für orale Verabreichung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in Wasser und organischen Lösungsmitteln schwer löslich. Daher erfolgt die Formulierung vorzugsweise in einer wässrigen Suspension, welche Phospholipide enthalten kann. Als Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension ohne Phospholipide kann man den Wirkstoff zuvor zu einem feinen Pulver pulverisieren, worauf man das feine Pulver des Wirkstoffs zu einer wässrigen Lösung gibt, welche ein oberflächenaktives Mittel enthält, und erforderlichenfalls ein Anti-schäummittel. Diese Mischung wird sodann im nassen System pulverisiert, bis 80% der Teilchen eine Teilchengrösse von nicht mehr als 5 [im und vorzugsweise nicht mehr als 2 [im aufweisen. Erforderlichenfalls kann man ein Verdik-kungsmittel zusetzen. Als spezielle Beispiele der oberflächenaktiven Mittel seien genannt: nicht-ionische Phosphorsäureester, gehärtetes Rizinusöl-Polyoxyethylen, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester, Zuckerester, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere oder dergl. Als Anti-schäummittel kann man z.B. Dimethylpolysiloxan, Methyl-phenylsiloxan, einen Sorbitanhydrid-fettsäureester, einen Po-lyoxyethylen-Polyoxypropylen-cetylether, Silicon oder dergl. einsetzen. Als Verdickungsmittel kann man z.B. Guargum-mi, Alginsäure, Gummiarabicum, Pectin, Stärke, Xanthan-gummi, Gelatine oder dergl. einsetzen.
Andererseits kann man auch eine wässrige Suspension herstellen, welche ein Phospholipid enthält. Erwähnt seien z.B. Verfahren, bei denen ein Phospholipid, wie Sojabohnen-phospholipid oder Eigelb-phospholipid, anstelle eines oberflächenaktiven Mittels eingesetzt wird, wobei man ein Anti-oxidans, wie a-Tocopherol, anstelle des Verdickungsmittels verwendet.
Als weiteres Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension, welche ein Phospholipid enthält, sei das folgende Verfahren erwähnt. Ein Phospholipid und ein erfindungs-gemässer Wirkstoff werden in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, aufgelöst und erforderlichenfalls wird ein Antioxidans zugesetzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, so dass sich eine
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dünne Schicht des Phospholipids an der Innenwandung des Behälters abscheidet, welche die erfindungsgemässe Verbindung enthält. Sodann wird eine physiologisch akzeptable, wässrige Lösung zu der erhaltenen, dünnen Schicht gegeben, worauf man schüttelt oder rührt, um die dünne Schicht zu zerstören. Sodann wird die erhaltene Suspension einer Ultraschallbehandlung unterworfen sowie einer Zentrifugentrennung. Dann wird der Rückstand der untersten Schicht gewonnen und in der Zentrifuge mit einer wässrigen Lösung eines Phospholipids gewaschen (Teilchengrösse: höchstens 5 [im, z.B. 0,2 bis 2 um).
Die Wirkstoffe können zu Tabletten, Kapseln, enteri-schen Mitteln, Granulaten, Pulvern, injizierbaren Lösungen oder Suppositorien verarbeitet werden, und zwar nach bekannten Verfahren.
Im folgenden seien spezielle Präparate angegeben.
Präparat 1
Die Verbindung Nr. 1 wird zuvor in einem Zentrifugen-Pulverisiergerät pulverisiert. 5 Gew.-Teile einer Verbindung aus Polyoxyethylen (60) und gehärtetem Rizinusöl, 0,2 Gew.-Teilen Silicon und 0,3 Gew.-Teile Polyoxyethylen-Po-lyoxypropylen-Blockpolymeres werden zu 79,5 Gew.-Teilen einer physiolgoichen Salzlösung gegeben, wobei man eine wässrige Lösung erhält. Zu dieser gibt man 10 Gew.-Teile der obigen pulverisierten Verbindung Nr. 1 der Erfindung. Die Mischung wird im nassen System mit einer Sandmühle unter Verwendung von Glaskugeln pulverisiert. 80% der Teilchen hat sodann eine Teilchengrösse von nicht mehr als 2 [im. Dann werden 5 Gew.-Teile Xanthangummi (2%ige Lösung) zu der erhaltenen, wässrigen Suspension gegeben.
Präparat 2
0,24 Gew.-Teile der Verbindung Nr. 1 der Erfindung und 2,4 Gew.-Teile gereinigtes Eigelb-phospholipid sowie 0,0024 Gew.-Teile a-Tocopherol werden in 48,7576 Gew.-Teilen Chloroform aufgelöst. Dann wird das Chloroform unter Erhitzen und unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhält eine dünne Schicht eines Phospholipids, welche die Verbindung Nr. 1 der Erfindung enthält. Zu dieser dünnen Schicht gibt man 48,6 Gew.-Teile einer wässrigen, physiologischen Kochsalzlösung. Der Kolben wird sofort heftig bei Raumtemperatur geschüttelt und sodann während 1 h einer Ultraschallbehandlung unterworfen, und zwar unter Eiskühlung. Es wird ein Sonycator eingesetzt. Danach erfolgt eine Zentrifugentrennung bei Raumtemperatur. Der Rückstand der untersten Schicht wird gewonnen und einige Male in der Zentrifuge gewaschen, wobei die obige wässrige, physiologische Kochsalzlösung eingesetzt wird. Dann wird zum Zwecke der Entfernung von Bakterien filtriert. Man erhält eine wässrige Suspension mit einer Teilchengrösse von 0,2 bis 2 |im, welche Phospholipid enthält.
Präparat 3
Die wässrige Suspension des Präparats 2 wird gefriergetrocknet, wobei man ein trockenes Mittel mit einem Gehalt eines Phospholipids erhält.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen geschaffen, welche extrem günstige Anti-Tumorwirkungen entfalten, und zwar selbst bei Wahl von Verabreichungswegen, bei denen der Körperbereich der Verabreichung des Wirkstoffs weit entfernt ist von dem erkrankten Körperbereich. Ferner kann erfindungsgemäss die Verabreichung vereinfacht werden und die Dosis verringert werden, so dass die Schmerzbelastung des Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung und die Nebenwirkungen des Mittels erheblich verringert werden können.
Präparat 4
Zu einer wässrigen Lösung, erhalten durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen eines oxyethylierten Polyallylphenol-phos-phats und 0,2 Gew.-Teilen Silicon in 53,3 Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung, gibt man 40 Gew.-Teile der Verbindung Nr. 2 der Erfindung, welche in einem Zentrifugen-Pulverisator pulverisiert wurde. Sodann wird die Mischung im nassen System pulverisiert, wobei man eine Sandmühle mit Glaskugeln verwendet. 90% der Teilchen haben sodann eine Teilchengrösse von nicht mehr als 2 [im. Sodann gibt man 5 Gew.-Teile Xanthangummi (2%ige Lösung) zu und erhält eine wässrige Suspension.
Präparat 5
Die Verbindung Nr. 1 der Erfindung wird zuvor in einem Zentrifugen-Pulverisator pulverisiert. 5 Gew.-Teile der pulverisierten Verbindung Nr. 1 der Erfindung werden zu einer wässrigen Lösung gegeben, welche erhalten wurde durch Rühren und Dispergieren von 2 Gew.-Teilen Eigelb-phos-pholipid, 0,001 Gew.-Teilen a-Tocopherol und 92,999 Gew.-Teilen einer physiologischen Salzlösung. Sodann wird die Mischung im nassen System pulverisiert, wobei man eine Sandmühle mit Glaskugeln verwendet. 80% der Teilchen haben eine Teilchengrösse von nicht mehr als 2 [im. Man erhält eine wässrige Suspension.
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c

Claims (19)

  1. 671 576
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Benzoylharnstoff-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    NO,,
    ONHCONH
    (I)
    mit einer substituierten Pyrimidinverbindung der folgenden Formel umsetzt wobei A ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet. io
  2. 2. Benzoylharnstoff-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um N-(2-Nitrobenzoyl)-N/-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chlorphenyl]-harnstoff handelt.
  3. 3. Benzoylharnstoff-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um N-(2-Nitrobenzoyl)-N'-[3-chlor-4-)5-chlor-2-pyrimindinyloxy)-phenyl]-harnstoff handelt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Benzoylharnstoff-Ver-bindung der Formel 20
    N~x
    (IV)
    15
    wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und R4 ein Halogenatom bedeutet.
  5. 8. Pyrimidinyloxybenzol-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    NOo
    ONHCONH—-(OVO
    (i)
    Cl
    25
    wobei A ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet, gekennzeichnet dadurch, dass man eine substituierte Nitroben-zol-Verbindung der Formel
    30
    -COR.
    NO,
    (II)
    35
    wobei Rj eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einer substituierten Pyrimidinverbindung der folgenden Formel umsetzt
    R,
    N-\
    -<o)—.
    N_y
    40
    (III)
    wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und R2 eine Gruppe der Formel R3 R3~\O^~0~ bedeutet, in der R3
    45
    wobei A für ein Bromatom oder ein Chloratom steht und R3 eine Aminogruppe oder eine Isocyanatgruppe bedeutet, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 4.
  6. 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Aminogruppe ist.
  7. 10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chlor-anilin handelt.
  8. 11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Isocyanatgruppe bedeutet.
  9. 12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-chlor-phenylisocyanat handelt.
  10. 13. N-(2-Nitrobenzoyl)-N'- (3-chlor-4-hydroxyphenyl)-harnstoff als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 7.
  11. 14. Anti-Tumormittel mit einem Gehalt einer Benzoyl-harnstoffverbindung der folgenden Formel
    /oVcONHCONH A (I)
    Cl
    NOo eine Isocyanatgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, die von R| verschieden ist. 50
  12. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Isocyanatgruppe und R3 eine Aminogruppe ist.
  13. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Aminogruppe und R3 eine Isocyanatgruppe ist. 55
  14. 7. Verfahren zur Herstellung einer Benzoylharnstoff-Ver-bindung der Formel
    Cl
    A (I)
    60
    65
    wobei A ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet, gekennzeichnet dadurch, dass man eine substituierte Nitroben-zol-Verbindung der Formel wobei A für ein Bromatom oder ein Chloratom steht.
  15. 15. Anti-Tumormittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es die Benzoylharnstoff-Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält.
  16. 16. Anti-Tumormittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 80% der Benzoylharnstoff-Verbindung eine Teilchengrösse von nicht mehr als 5|im aufweisen.
  17. 17. Anti-Tumormittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es für orale Verabreichung, intravenöse Verabreichung oder Suppositorien-Verabreichung ausgebildet ist.
  18. 18. Anti-Tumormittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es für orale Verabreichung vorgesehen ist.
  19. 19. Verwendung einer Benzoylharnstoff-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    3
    671 576
    /o\-CONHCONH-/oVo-/ o\-A
    Mìo,
    Cl wobei R] eine Isocyanatgruppe bedeutet oder eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -NHCONH-^OV^'
    Cl wobei A für ein Bromatom oder ein Chloratom steht, zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer Krebserkrankung.
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