FR2577551A1

FR2577551A1 - Derives de benzoyl uree, procede pour les preparer, et compositions antitumorales les contenant

Info

Publication number: FR2577551A1
Application number: FR8602147A
Authority: FR
Inventors: Takahiro Haga; Nobutoshi Yamada; Hideo Sugi; Toru Koyanagi; Nobuo Kondo; Tsunetaka Nakajima; Masahiro Watanabe; Kazumasa Yokoyama
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1986-02-18
Publication date: 1986-08-22
Also published as: CA1260396A; EP0192263A3; SU1500156A3; AU593233B2; EP0192235A1; EP0192235B1; CH671576A5; US4849425A; EP0192263B1; GB2171695A; EP0192263A2; US4727077A; FR2577551B1; CA1266473A; GB8602792D0; GB2171695B; AU5328586A

Abstract

DERIVE DE BENZOYL UREE AYANT UNE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A EST UN ATOME DE BROME OU UN ATOME DE CHLORE. LES COMPOSES QUI REPONDENT A CETTE FORMULE FONT PREUVE D'UNE ACTION ANTITUMORALE.

Description

Dérivés de benzoyl urée, procédé pour les préparer, et compositions

antitumorales les contenant La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzoyl urée, un procédé pour les préparer, et des compositions antitumorales les contenant comme principes actifs. On sait déjà que les dérivés de benzoyl urée ayant pour formule: S<3y-CONHCONH-- <\OO-(Z1 (IV)

X N _Z2

dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupement nitro, Y et Z2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; Z1 est un atome d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, et T est =CH- ou =N-, sont utilisables comme médicaments antitumoraux. Plus spécifiquement, on sait que, quand descellules cancéreuses sont inoculées à des souris par voie intrapéritonéale, et que ces médicaments

sont administrés aux souris également par voie intra-

péritonéale, on obtient des effets antitumoraux (publication

de brevet japonais non examinée N 109721/1982).

Cependant, ces composés ne sont en général guère solubles dans l'eau ou dans les solvants organiques, et en conséquence ils sont peu absorbables par l'intestin. Par conséquent, suivant le mode d'administration, ils ne présentent parfois guère d'action antitumorale, et il y a des limites à l'administration intrapéritonéale de tels médicaments à des fins curatives. En conséquence, de nouvelles améliorations sont souhaitées pour que ces composés puissent présenter d'excellents effets antitumoraux sans

entraîner d'effets secondaires, grâce à un mode d'administra-

tion pratique et simple, dans une formulation elle aussi

pratique et simple, afin de soigner le cancer.

L'objectif de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de la benzoyl urée qui peuvent répondre à la formule générale IV ci-dessus mais qui ne sont pas spécifiquement décrits dans la publication ci-dessus, un procédé pour les préparer, et des compositions antitumorales

les contenant à titre de principes actifs.

Dans son premier aspect, la présente invention fournit un dérivé de benzoyl urée ayant pour formule: ONHCONH @ o- jA (I)

2 CI

dans laquelle A est un atome de brome ou un atome de chlore.

Dans son second aspect, la présente invention fournit un procédé de préparation du composé de formule I ci-dessus, consistant à faire réagir un composé benzène nitro-substitué ayant pour formule:

O COR,(II)

NO2 dans laquelle R est un groupement isocyanate, un groupement amino, ou un groupement -NHCONH- OH, avec un composé Cl pyrimidine substituée ayant pour formule: 2 eA (III) R2 A dans laquelle A a la même définition que cidessus, R2 est un atome d'halogène ou un groupement R3- 0- dans lequel R3 est un groupement isocyanate ou un groupement amino qui diffère de R1, à la condition que, quand R1 est un groupement isocyanate ou un groupement amino, R2 soit un groupement R3 C0- et que, quand R1 est un groupement NHCONH lOH, Cl

R2 soit un atome d'halogène.

Dans son troisième aspect, la présente invention fournit une composition antitumorale contenant un composé

de formule I à titre de principe actif.

Tout d'abord, les auteurs de la présente invention ont procédé à des recherches poussées sur les composés qui sont représentés par la formule générale IV et ont étudié en détail leurs structures chimiques et leur ativité anti- tumorale, et à la suite de ces recherches, ils ont découvert qu'il était possible d'obtenir une action antitumorale souhaitable,dans le cas d'une combinaison dans laquelle, dans la formule IV ci-dessus, X est un groupement nitro, Y est un atome de chlore, T est =N-, Z1 est un atome d'halogène et Z2 est un atome d'hydrogène. Dans une telle

combinaison, une différence remarquable d'action anti-

tumorale est observable du fait de lanature différente de l'atome d'halogène représenté par Zl, quand la partie du corps à laquelle les cellules cancéreuses sont inoculées, et la partie du corps à laquelle le médicament est administré, sont différentes. Autrement dit, de même qu'entre le cas o Z1 est un atome de chlore ou un atome de brome et le cas dans lequel Z1 est un atome d'iode, on observe une action nettement supérieure dans le premier par rapport au second quand les parties du corps susmentionnées sont différentes,

bien qu'il n'y ait pas de différence notable d'action anti-

tumorale quand les parties du corps susmentionnées sont les mêmes. Ainsi, la présente invention est basée sur la découverte du fait que les composés qui ne sont pas décrits dans la publication susmentionnée ont une action antitumorale supérieure à celle de ceux qui sont spécifiquement mentionnés

dans cette publication.

La raison de la différence d'action antitumorale due à la nature différente de l'atome d'halogène représenté par Z1, n'est pas parfaitement comprise. Cependant, on considère que suivant le mode d'administration des médicaments, l'absorption des médicaments par l'intestin, la concentration des médicaments dans le sang et la propriété de transfert du médicament à la partie-cible du corps, peuvent varier en fonction de la différence du type de l'atome d'halogène, ce qui fait qu'il peut y avoir une différence notable quant à l'atteinte de la partie malade par les médicaments, et une différence notable d'action antitumorale est ainsi entraînée. Ainsi, il semble qu'une certaine propriété spécifique des composés de la présente invention soit plus ou moins liée à l'action antitumorale. Selon la présente invention, une excellente action antitumorale peut être obtenue par un procédé permettant de faire atteindre

indirectement la partie malade par le médicament, c'est-

à-dire par un mode d'administration du médicament à l'ensemble du corps dans lequel la partie malade est distincte de la partie à laquelle le médicament est administré, par exemple par administration orale, administration intraveineuse (injection intraveineuse), administration sous forme de suppositoire (rectale), administration intramusculaire, ou administration percutanée, de préférence par administration orale, intraveineuse ou sous

forme de suppositoire, ou mieux par administration orale.

Par ailleurs, selon la présente invention, l'administration du médicament peut être simplifiée, et comme la quantité du médicament administré peut être réduite, on en tirera les avantages tels que la douleur du patient au moment de l'administration pourra être réduite, et que les effets

secondaires pourront également être réduits.

Le dérivé de benzoyl urée selon la présente invention peut être prépare, par exemple, par les procédés suivants. [A]N

[A] 4<-CONCO + H2N O D< A

NO2 ci en présence d'un A solvant HCONH yA

0 - 1200C, / ON

0,1 - 24 h. NO2 Cl

o A a la même définition que ci-dessus.

Comme solvant utilisable dans la réaction précédente, on peut mentionner l'octane, le benzène, le

toluène, le xylène, la pyridine, le dioxanne, le diméthyl-

sulfoxyde, le monochlorobenzène ou l'acétate d'éthyle.

[B] N

CONH2 + OCN O}A

NO 2 ci en présence d'un solvant OA

- CONHCONH 0

C,- température de reflux 2 Ci 011 - 24 h

o A a la même définition que ci-dessus.

Le solvant à utiliser dans la réaction précédente

est le même que celui utilisé dans la réaction [A].

[c] CONHCONH OH HaliA NO2C en présence d'une substance alcaline et d'un solvant N O A

> C - ONHCONH <O O O *

OoC - température de reflux 02 CI 01 1 - 24 h o Hal est un atome d'halogène et A a la même définition

que ci-dessus.

Comme substance alcaline à utiliser dans la réaction précédente, on peut mentionner la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Comme solvant, on peut mentionner un solvant polaire aprotique

tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexa-

méthylphosphoramide et le sulfolane, une cétone telle que l'acétone, la méthyléthylcétone et la méthylisobutylcétone, et un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène

ou le chloroforme.

Le dérivé d'aniline, le dérivé de phényl isocyanate ou le dérivé de Nphényl substituté N'-benzoyl urée que l'on utilise comme produits de départ dans les réactions précédentes, peuvent être préparés, par exemple, par les

procédés suivants.

[D] A >Ha1+ HO NH2 c en présence d'une substance alcaline et d'un solvant AJr O- O 'O NH2

0- 200 C,

0,5- 10 h c

o Hal et A ont les mêmes définitions que ci-dessus.

La substance alcaline et le solvant à utiliser sont les mêmes que ceux qui sont utilisés dans la réaction [C]. Par ailleurs, cette réaction de condensation est de

préférence menée en présence d'azote gazeux.

[E] H2N

EN < -ROY _A + COC1 2

en présence d'un N solvant OCN C O>A

50 - 150 C,

011 - 24h. C1

o A a la même définition que ci-dessus.

Comme solvant à utiliser, on peut mentionner un solvant inerte vis-à-vis du phosgène, tel que le toluene, le xylène, le monochlorobenzène, l'acétate d'éthyle ou le dioxanne. [F]

F ONCO ++H2N H

2ONCl en présence d'un solvant) .CONHCONH O OH

0 - 120 NO2 C,

0, 1 - 24 h. N Le solvant à utiliser dans la réaction précédente

est le même que celui utilisé dans la réaction [A].

On va maintenant décrire la présente invention plus en détail en se référant à des exemples. Il est cependant entendu que la présente invention n'est en aucune

façon limitée par ces exemples spécifiques.

Exemple de synthèse N 1 Synthèse du composé N 1 N-(2-nitrobenzoyl)-N'[4-(5-bromo-2-pyrimidinyloxy)-3- chlorophényl]urée

(1) On a introduit dans un ballon 7,00 g de 5-bromo-2-

chloropyrimidine, 5,19 g de 4-amino-2-chlorophénol, 9,98 g de carbonate de potassium et 70 ml de diméthylsulfoxyde, et on les a fait réagir sous atmosphère d'azote à 120 C pendant 1,5 heure en agitant. Après la fin de la réaction, on a versé le produit dans de l'eau, et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, onl'aséché sur sulfate de sodium anhydre, puis onl'apurifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce

qui a permis d'obtenir 6,80 g de 4-(5-bromo-2-pyrimidinyl-

oxy)-3-chloroaniline huileuse.

(2) On a introduit dans un ballon une solution obtenue

en dissolvant 6,80 g de la 4-(5-bromo-2-pyrimidinyloxy)-

3-chloroaniline ci-dessus dans 30 ml de dioxanne, et on lui a ajouté goutte à goutte une solution obtenue en dissolvant 5,76 g d'isocyanate de 2-nitrobenzoyle dans 30 ml de dioxanne, puis on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 9 heures. Apres la fin de la réaction, on a versé le produit dans de l'eau, on l'a filtré et on l'a lavé à l'eau chaude. On a placé dans du méthanol les cristaux ainsi obtenus, et on a agité, puis on a filtré à nouveau, pour obtenir 9,42 g du produit voulu ayant un

point de fusion de 234 à 236 C.

Exemple de synthèse N 2 Synthèse du composé N 2

N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chloro-4-(5-chloro-2-pyrimidinyl-

oxy)phényl]urée

(1) On a introduit dans un ballon 1,50 g de 2,5-dichloro-

pyrimidine, 1,45 g de 4-amino-2-chlorophénol, 2,76 g de carbonate de potassium et 15 ml de diméthylsulfoxyde, et on les a fait réagir sous atmosphère d'azote à 100 C pendant 1,5 heure en agitant. Apres la fin de la réaction, on a versé le produit dans de l'eau et on l'a extrait à l'éther diéthylique. On a lavé l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre, puis on a chassé le solvant par distillation. On a purifié et isolé le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice

pour obtenir 2,20 g de 3-chloro-4-(5-chloro-2-pyrimidinyl-

oxy)aniline ayant un point de fusion de 95 à 96 C.

(2) On a introduit dans un ballon une solution obtenue en dissolvant 1,50 g d'isocyanate de 2-nitrobenzoyle dans 6,5 ml de dioxanne, et on lui a ajouté goutte à goutte une

solution obtenue en dissolvant 1,00 g de la 3-chloro-4-(5-

chloro-2-pyrimidinyloxy)aniline obtenue dans l'étape précédente, dans 6,5 ml de dioxanne, et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Apres la fin de la réaction, on a versé le produit dans de l'eau, et on a recueilli par filtration les cristaux qui avaient précipité. On a lavé ces cristaux avec de l'eau à une température de 50 C environ, on les a séchés, et on les a mis en suspension dans de l'acétate d'éthyle. On a ajouté à la suspension une petite quantité de n-hexane, et on a recueilli par filtration les cristaux qui avaient précipité, et on les a séchés pour obtenir 1,05 g du produit voulu

ayant un point de fusion de 222 à 225 C.

Exemple de synthèse N 3 Synthèse du composé N 1 (1) On a introduit dans un ballon une solution de 0,02 mole de phosgène dans 30 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte, à la température

ambiante, une solution de 3 g de 4-(5-bromo-2-pyrimidinyl-

oxy)-3-chloroaniline dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 heures en agitant, puis au reflux pendant une heure. Apres la fin de la réaction, on a chassé l'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite, et on a séché le résidu

sous vide pour obtenir 3,10 g d'isocyanate de 4-(5-bromo-

2-pyrimidinyloxy)-3-chlorophényle ayant un point de fusion

de 63 à 68 C.

(2) On a introduit dans un ballon 1,22 g de l'isocyanate de 4-(5-bromo-2pyrimidinyloxy)-3-chlorophényle obtenu dans l'étape précédente, et on lui a ajouté 20 ml de toluène.

Puis on a ajouté, en agitant, 0,62 g de 2-nitrobenzamide.

On a fait réagir le mélange au reflux pendant 4 heures.

Apres la fin de la réaction, on a ajouté 5 ml de méthanol

au produit de la réaction, et on a refroidi le mélange.

On a recueilli par filtration les cristaux qui avaient

précipité pour obtenir 0,79 g du produit voulu.

Exemple de synthèse N 4 Synthèse du composé N 1 (1) On a introduit dans un ballon une solution de 5,19 g de 4-amino-2-chlorophénol dans 100 ml de dioxanne. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte, à la température

ambiante, une solution de 5,78 g d'isocyanate de 2-nitro-

benzoyle dans 10 ml de dioxanne. On a fait réagir le mélange

à la température ambiante pendant 12 heures en agitant.

Après la fin de la réaction, on a versé le produit de la réaction dans de l'eau. On a recueilli par filtration les cristaux qui avaient précipité, et on les a lavés avec

du méthanol pour obtenir 8,60 g de N-(2-nitrobenzoyl)-N'-

(3-chloro-4-hydroxyphényl)urée ayant un point de fusion

de 237 à 239 C.

(2) On a introduit dans un ballon une solution de 1 g de la N-(2nitrobenzoyl)-N'-(3-chloro-4-hydroxyphényl)urée

obtenue dans l'étape précédente, dans 10 ml de diméthyl-

sulfoxyde, et on lui a ajouté 0,14 g de potasse, puis 0,58 g de 5-bromo-2chloropyrimidine. On a fait réagir le mélange à 50 C pendant 5 heures. Après la fin de la réaction, on a ajouté 20 ml de méthanol au produit de la réaction. On a recueilli par filtration les cristaux qui avaient précipité. On a lavé ces cristaux avec de l'eau

et du méthanol pour obtenir 0,81 g du produit voulu.

Les composés spécifiques de la présente invention

vont être énumérés ci-dessous.

Composé N 1

N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chloro-4-(5-bromo-2-pyrimidinyloxy)-

phényl]urée Point de fusion: 234 - 236 C Composé N 2

N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chloro-4-(5-chloro-2-pyrimidinyl-

oxy)phényl]urée Point de fusion: 222 - 225 C Des intermédiaires de préparation spécifiques

selon la présente invention sont énumérés ci-dessous.

4-(5-bromo-2-pyrimidinyloxy)-3-chloroaniline Point de fusion: 52 - 61,5 C 3-chloro-4-(5-chloro-2-pyrimidinyloxy)aniline Point de fusion: 95-96 C Isocyanate de 4-(5-bromo-2-pyrimidinyloxy)-3-chlorophényle

Point de fusion: 63 - 68 C.

N-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-N'-(2-nitrobenzoyl)urée Point de fusion: 237 - 239 C On va maintenant donner les noms des composés

comparatifs utilisés dans les exemples suivants.

Composé comparatif N 1

N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chloro-4-(5-iodo-2-pyrimidinyl-

oxy)phényl]urée (décrit dans la publication de brevet japonais non examinée

N 109721/1982).

On va maintenant démontrer l'action antitumorale particulière des dérivés de benzoyl urée selon la présente invention. Par exemple, par rapport au Composé comparatif

N 1, dont le nom et les effets antitumoraux sont -

spécifiquement décrits dans la publication susmentionnée, les composés N 1 et N 2 selon la présente invention ne font pas preuve d'une supériorité substantielle quant à l'action antitumorale dans le cas de l'Exemple d'essai N 1 (dans lequel la partie du corps à laquelle les cellules cancéreuses étaient inoculées et la partie du corps à laquelle le médicament était administré étaient les mêmes), mais ils font preuve d'une activité extrêmement supérieure dans le cas des Exemples d'essai N 2 et N 3 (dans lesquels

les deux parties susmentionnées étaient différentes).

Exemple d'essai N 1 (L'inoculation des cellules cancéreuses et l'administration du médicament étaient toutes deux faites par voie intrapéritonéale, comme dans le cas de l'Exemple d'essai N 1 de la publication susmentionnée)

A des souris BDF1, on a inoculé par voie intra-

péritonéale des cellules leucémiques p-388 dans une quantité de 1 x 106 cellules par souris. On a administré un médicament d'essai par voie intrapéritoné-ale à deux reprises, à savoir un jour et quatre jours après l'inoculation. On a observé la survie ou la mort des souris pendant 30 jours. On a déterminé le rapport (T/C, en %) du temps de survie moyen (MST) des animaux d'essai et des animaux témoins en évaluant à 100 le nombre de jours de survie des souris du groupe témoin auxquelles on avait administré une solution saline physiologique. Le médicament était une dispersion obtenue en ajoutant une petite quantité d'un surfactif (par exemple le Tween-80, fabriqué par Atlas Powder Co.) au Composé

d'essai (Tableau 1).

Tableau 1

Composé NO Dose (principe actif T/C (%) du MST en mg/kg/jour)

1 25 168

12,5 173

2 25 210

12,5 150

Composé comparatif 25 230 N0 1

NO 112,5 171

Exemple d'essai N 2 (Les cellules leucémiques p-388 étaient inoculées par voie intrapéritonéale, tandis que le médicament était administré par voie orale)

A des souris BDF1, on a inoculé par voie intra-

péritonéale des cellules leucémiques p-388 dans une quantité de 1 x 106 cellules par souris. On a administré par voie orale un médicament d'essai, à deux reprises, à savoir un jour et quatre jours après l'inoculation. On a observé la survie ou la mort des souris pendant 30 jours, et on a déterminé le rapport (%) du temps de survie moyen des animaux d'essai et des animaux témoins pour chaque groupe traité (10 animaux par groupe), en évaluant à 100 le nombre de jours de survie des souris du groupe témoin auxquelles on avait administré une solution saline

physiologique (Tableau 2).

Les médicaments d'essai étaient formulés conformément à l'Exemple de formulation N 1 qui est donné ci-après.

Tableau 2

Composé N Dose (principe actif T/C (%) du MST en mg/kg/jour)

1 100 173

157

2 50 178

139

Composé comparatif 1600 186

NO 1 800 143

400 116

Exemple d'essai N 3 (Les cellules leucémiques p-388 étaient inoculées par voie intrapéritonéale, tandis que le

médicament était administré par voie orale).

On a déterminé le rapport (%) du temps de survie moyen des animaux d'essai et des animaux témoins de la même manière que dans l'Exemple d'essai N 2, excepté que les médicaments d'essai formulés conformément à l'Exemple de formulation N 1 étaient remplacés par les médicaments d'essai formulés conformément à l'Exemple de formulation

N 2 (Tableau 3).

Tableau 3

Composé N Dose (principe actifTC (%) du MST en mg/kg/jour)

1 400 235

300 180

143

Composé comparatif 3200 183

N 1 1600 141

Exemple d'essai N 4 (Les cellules leucémiques L-1210 étaient inoculées par voie intrapéritonéale, tandis que le médicament était administré par voie intraveineuse)

A des souris BDF1, on a inoculé par voie intra-

péritonéale des cellules leucémiques L-1210 dans une quantité de 1 x 105 cellules par souris. On a administré par voie intraveineuse un médicament d'essai formulé conformément à l'Exemple de formulation N 2. On a observé la survie ou la mort des souris pendant 30 jours, et on a déterminé le rapport(%) du temps de survie moyen des animaux d'essai et des animaux témoins pour chaque groupe traité (10 animaux par goupe) en évaluant à 100 le nombre de jours de survie des souris du groupe témoin auxquelles on avait

administré une solution saline physiologique (Tableau 4).

Tableau 4

Composé N Dose (principe actifT/C (%) du MST en mg/kg/jour)

1 12,5 195

Exemple d'essai N 5 (Les cellules leucémiques L-1210 étaient inoculées par voie intrapéritonéale, tandis que le médicament était administré par voie orale)

A des souris BDF1, on a inoculé par voie intra-

péritonéale des cellules leucémiques L-1210 dans une quantité de 1 x 105 cellules par souris. On a administré par voie orale un médicament d'essai formulé conformément à l'Exemple de formulation N 1, à deux reprises, à savoir un jour et quatre jours après l'inoculation. On a observé la survie ou la mort des souris pendant 30 jours, et on a déterminé le rapport (%) du temps de survie moyen des animaux d'essai et des animaux témoins pour chaque groupe traité (10 animaux par groupe) en évaluant à 100 le nombre de jours de survie des souris du groupe témoin auxquelles on avait administré

une solution saline physiologique (Tableau 5).

Tableau 5

composé N Dose (principe actif TC (%) du MST en mg/kg/jour)

1 100 213

165

Exemple d'essai N 6 (Les cellules du mélanome B-16 étaient inoculées par voie intrapéritonéale, tandis que le médicament était administré par voie orale)

A des souris BDF1, on a inoculé par voie intra-

péritonéale, 0,5 ml d'un liquide obtenu en dispersant 1 g de cellules de mélanome B-16 dans 8 cm3 de solution saline physiologique, à raison de 0, 5 ml par souris. On a administré par voie orale un médicament d'essai formulé conformément à l'Exemple de formulation N 1, à trois reprises, à savoir un jour, sept jours et quatorze jours après l'inoculation. On a observé la survie ou la mort des souris pendant 60 jours, et on a déterminé le rapport (%) du temps de survie moyen des animaux d'essai et des animaux témoins pour chaque groupe traité (10 animaux par groupe) en évaluant à 100 le nombre de jours de survie des souris du groupe témoin auxquelles on avait administré une solution

saline physiologique (Tableau 6).

Tableau 6

Composé N Dose (principe actif TC (%) du MST en mg/kg/jour)

1 100 139

Exemple d'essai N 7 (Les cellules du sarcome ovarien M-5074 étaient inoculées par voie intrapéritonéale, tandis que le médicament était administré par voie orale) A des souris BCF-1, on a inoculé par voie intrapéritonéale des cellules du sarcome ovarien M-5074, à raison de 1 x 106 cellules par souris. On a administré par voie orale un médicament d'essai formulé conformément à l'Exemple de formulation N 1, à trois reprises, à savoir

un jour, sept jours et quatorze jours après l'inoculation.

On a observé la survie ou la mort des souris pendant 60 jours, et on a déterminé le rapport (%) du temps de survie moyen des animaux d'essai et des animaux témoins pour chaque groupe traité (10 animaux par groupe) en évaluant à 100 le nombre des jours de survie des souris du groupe témoin auxquelles on avait administré une solution saline

physiologique (Tableau 7).

Tableau 7

Composé N Dose (principe actif T/C (%) du MST en mg/kg/jour)

1 25 139

On a va maintenant décrire la toxicité aiguë, les doses et les voies d'administration des dérivés de

benzoyl urée selon la présente invention.

(1) Toxicité aiguë A des souris ddY (10 animaux), on a administré par voie intraveineuse un médicament contenant le Composé N 1 ou N 2 de la présente invention, formulé conformément à l'Exemple de formulation N 1, dans une quantité de mg/kg du composé. Aucune souris n'est morte. On a ainsi constaté que les valeurs de toxicité aiguë (DL50) des

Composés N 1 et N 2 étaient au moins égales à 100 mg/kg.

(2) Doses En ce qui concerne la dose, lesdits composés sont administrés en continu ou par intermittence dans un intervalle dans lequel la dose totale ne dépasse pas un certain niveau, compte tenu des résultats des expériences sur les animaux et de diverses conditions. Cependant, on peut bien entendu faire varier la dose de façon appropriée en fonction de la voie d'administration, de l'état du patient ou de l'animal à traiter (par exemple, âge, poids du corps, sexe, sensibilité, alimentation, etc.), de l'intervalle d'administration, des médicaments utilisés en association avec lesdits composés, et de la gravité de la maladie. Une dose optimale et le nombre des administrations doivent, dans certains cas, être déterminés par des spécialistes médicaux. (3) Voies d'administration Les médicaments antitumoraux de la présente

invention peuvent être administrés par voie orale, intra-

veineuse, rectale, intramusculaire ou sous-cutanée, de préférence par voie orale, intraveineuse ou rectale, ou encore mieux par voie orale. Dans un tel cas, les composés de la présente invention peuvent être formulés en utilisant divers véhicules pharmacologiquement acceptables tels que des diluants inertes ou des véhicules alimentaires anaboliques, comme dans le cas des médicaments ordinaires,

et sont de préférence administrés par voie orale, intra-

veineuse ou sous forme de suppositoires, et il est tout particulièrement préférable qu'ils le soient par

administration orale.

Les composés de la présente invention ne sont

guère solubles dans l'eau ou dans les solvants organiques.

C'est pourquoi il est préférable de les utiliser sous la forme d'une

suspension aqueuse qui peut en outre contenir des phospho-

lipides. Comme procédé d'obtention d'une suspension aqueuse ne contenant pas de phospholipides, on peut mentionner un procédé consistant à amener au préalable le principe actifsous la forme d'une poudre fine, puis à ajouter cette fine poudre

du composé actif à une solution aqueuse contenant un sur-

factif et, en cas de nécessité, un agent antimousse, à pulvériser le mélange en milieu humide jusqu'à ce que 80 % des particules aient une grosseur de pas plus de 5 vm, ou mieux de pas plus de 2 pm, et, en cas de nécessité on ajoute un épaississant. A titre d'exemples spécifiques du surfactif, on peut mentionner un ester d'acide phosphorique non ionique, une huile de ricin durcie au polyoxyéthylène, un ester d'acide gras avec un polyoxyéthylène sorbitanne, un ester de

sucre, un copolymère séquencé polyoxyéthylène-polyoxy- propylène, etc. A titre d'exemples spécifiques de l'agent antimousse, on

peut mentionner le diméthylpolysiloxane, le méthylphénylsiloxane, un ester d'acide gras avec le sorbitanne, un éther cétylique de polyoxyéthylène-polyoxypropylène, une silicone, etc. A titre d'exemples spécifiques de l'épaississant, on peut mentionner le guar, l'acide alginique, la gomme arabique, la pectine, l'amidon, la gomme de xanthane, la gélatine, etc. D'autre part, comme procédé de préparation d'une suspension aqueuse contenant un phospholipide, on peut

mentionner un procédé dans lequel on utilise un phospho-

lipide tel que le phospholipide de soja ou le phospholipide de jaune d'oeuf à la place du surfactif utilisé dans le

procédé susmentionné, et un anti-oxydant tel que l'a-

tocophérol à la place de l'épaississant.

Par ailleurs, à titre d'autre procédé de

préparation d'une suspension aqueuse contenant un phospho-

lipide on peut mentionner le procédé suivant. On dissout un phospholipide et un composé selon la présente invention dans un solvant organique tel que le chloroforme et, s'il y a lieu, on ajoute un anti-oxydant. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite de manière à déposer une fine couche du phospholipide sur la paroi intérieure du récipient pour obtenir une fine couche du phospholipide contenant le composé selon la présente invention. On ajoute ensuite une solution aqueuse physiologiquement acceptable à la couche mince ainsi formée, puis on secoue ou on agite pour détruire la couche mince, et on fait subir à la suspension ainsi obtenue un traitement supersonique et une séparation centrifuge, ce qui permet de récupérer le résidu obtenu de la couche la plus basse, que l'on lave par centrifugation avec une solution aqueuse contenant un phospholipide (grosseur des particules:

5 pm au plus, par exemple de 0,2 à 2 pm).

Par ailleurs, ces composés peuvent être formulés sous la forme de comprimés, de capsules, d'agents intestinaux, de granulés, de poudres, de solutions pour injection ou de suppositoires, par des procédés courants

de formulation.

On va maintenant décrire des exemples de

formulation spécifiques.

Exemple de formulation N 1 On a pulvérisé préliminairement le Composé N 1 de la présente invention à l'aide d'un pulvérisateur centrifuge. D'autre part, on a ajouté 5 parties en poids d'huile de ricin durcie au polyoxyéthylène (60), 0,2 partie en poids de silicone et 0,3 partie en poids d'un copolymère séquencé polyoxyéthylène-polyoxypropylène, à 79,5 parties en poids d'une solution saline physiologique, pour obtenir une solution aqueuse, à laquelle on a ajouté parties en poids du Composé N 1 de la présente invention, pulvérisés comme indiqué ci-dessus. On a pulvérisé le mélange en milieu humide à l'aide d'un broyeur à sable en utilisant des perles de verre (80 % des particules ayant une grosseur de pas plus de 2 pm). On lui a ensuite ajouté parties en poids de gomme de xanthane (solution à 2 %)

* pour obtenir une suspension aqueuse.

Exemple de formulation N 2 On a dissous dans 48,7576 parties en poids de chloroforme 0,24 partie en poids du Composé N 1 selon la présente invention, 2,4 parties en poids de phospholipide

de jaune d'oeuf purifié et 0,0024 partie en poids d'a-

tocophérol, puis on a chassé le chloroforme par distillation par chauffage sous pression réduite au moyen d'un évaporateur rotatif, pour former une fine couche d'un phospholipide contenant le Composé N 1 selon la présente invention. A cette fine couche, on a ajouté 48,6 parties en poids d'une solution aqueuse physiologique de chlorure de sodium, et immédiatement après on a secoué énergiquement à la température ambiante, puis on a procédé à un traitement supersonique pendant une heure, en refroidissant dans la glace, au moyen d'un Sonycator. Puis on a procédé à une séparation centrifuge à la température ambiante, ce qui a permis de récupérer le résidu de la couche la plus basse, auquel on a fait subir un lavage centrifuge à plusieurs reprises avec la solution aqueuse physiologique susmentionnée de chlorure de sodium, puis on a filtré pour éliminer les bactéries, ce qui a permis d'obtenir une suspension aqueuse contenant le phospholipide (grosseur des particules: 0,2

à 2 lm).

Exemple de formulation N 3 On a lyophilisé la suspension aqueuse obtenue dans l'Exemple de formulation N 2 pour obtenir une formule

sèche contenant un phospholipide.

Comme décrit en détail dans ce qui précède, la présente invention fournit des composés qui font preuve d'une action antitumorale extrêmement supérieure même quand on utilise un mode d'administration consistant à administrer le médicament à une partie du corps différente de la partie malade. Par ailleurs, selon la présente invention, l'administration peut être simplifiée, et la dose peut être réduite, ce qui permet de réduire la douleur du patient au moment de l'administration, ainsi que les effets secondaires. Exemple de formulation N 4 A une solution aqueuse obtenue en dissolvant 1,5 partie en poids de phosphate de polyallylphénol oxyéthylé et 0,2 partie en poids de silicone dans 53,3 partiesenpoids d'une solution saline physiologique, on a ajouté 40 parties en poids du Composé N 2 selon la présente invention, pulvérisé à l'aide d'un pulvérisateur centrifuge, et on a pulvérisé le mélange en milieu humide à l'aide d'un broyeur à sable en utilisant des perles de verre (90 % des particules ayant une grosseur de pas plus de 2 pm). On a ensuite ajouté 5 parties en poids de gomme de xanthane

(solution à 2 %) pour obtenir une suspension aqueuse.

Exemple de formulation N 5 On a pulvérisé préliminairement le Composé N 1 selon la présente invention à l'aide d'un pulvérisateur centrifuge. On a ajouté 5 parties en poids de ce composé pulvérisé à une solution aqueuse obtenue en agitant et en dispersant 2 parties en poids de phospholipide de jaune d'oeuf, 0,001 partie en poids d'c-tocophérol et 92, 999 parties en poids de solution saline physiologique. On a ensuite pulvérisé le mélange en milieu humide dans un broyeur à sable en utilisant des perles de verre (80 % des particules ayant une grosseur de pas plus de 2 pm) pour

obtenir une suspension aqueuse.

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivé de benzoyl urée ayant pour formule:

ONHCONH O O (

2 CI

dans laquelle A eat un atome de brome ou un atome de chlore.

2. Dérivé de benzoyl urée selon la revendication

1, qui est la N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-bromo-2-

pyrimidinyloxy)-3-chlorophényl]urée.

3. Dérivé de benzoyl urée selon la revendication

1, qui est la N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chloro-4-(5-chloro-

2-pyrimidinyloxy)phényl]uree.

4. Procédé de préparation d'un dérivé de benzoyl urée ayant pour formule:

- ONHCONH 0 - 0O A

C

dans laquelle A est un atome de brome ou un atome de chlore, qui consiste à faire réagir un composé nitrobenzène substitué ayant pour formule:

@O-COR1-

NO2 (I)

dans laquelle R1 est un groupement isocyanate, un groupement amino ou un groupement -NHCONH<y OH avec un composé C1 pyrimidine substituée ayant pour formule:

R2- } A (III)

N

dans laquelle A a la même définition que ci-dessus et R2

est un atome d'halogène, ou un groupement de formule R3 0-

dans laquelle R3 est un groupement isocyanate ou un groupement amino qui diffère de R1, à la condition que, quand R1 est un groupement isocyanate ou un groupement amino, R soit un groupement de formule R3 CY0- et que, quand 2 3-7Cl R1 est un groupement de formule -NHCONH O OH, 2 soit

un atome d'halogène.

5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel

le composé nitrobenzène substitué est un composé 2-nitro-

benzoylique ayant pour formule: (éCOR NO2

__

dans laquelle R1 est un groupement isocyanate ou un groupement amino, et le composé pyrimidine substitué est un composé pyrimidinyloxybenzène ayant pour formule:

R X

Ci dans laquelle A est un atome de brome ou un atome de chlore, et R3 est un groupement amino ou un groupement isocyanate

qui diffère de R1.

6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel R1 est un groupement isocyanate et R3 est un groupement amino.

7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel

on mène la réaction en présence d'un solvant.

8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel

on mène la réaction à une température de 0 à 120 C.

9. Procédé selon la revendication 5, dans lequel

R1 est un groupement amino et R3 est un groupement iso-

cyanate.

10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel

on mène la réaction en présence d'un solvant.

11. Procédé selon la revendication 9, dans lequel on mène la réaction à une température comprise entre 50 C

et la température de reflux.

12. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le composé nitrobenzène substitué est la N-(2-nitro- benzoyl)-N'-(3-chloro-4-hydroxyphényl)urée, et le composé pyrimidine substituée a pour formule Hall A dans laquelle A est un atome de brome ou un atome de chlore,

et Hal est un atome d'halogène.

13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel on mène la réaction en présence d'une substance alcaline

et d'un solvant.

14. Procédé selon la revendication 12, dans lequel on mène la réaction à une température comprise entre 0 C

et la température de reflux.

15. Composition antitumorale contenant un dérivé de benzoyl urée ayant pour formule: t ONHCONH O >- \-A

2 C1 [I]

dans laquelle A est un atome de brome ou un atome de chlore.

16. Composition antitumorale selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend le dérivé de benzoyl urée de formule I et un adjuvant

pharmaceutiquement acceptable.

17. Composition antitumorale selon la revendication 16, dans laquelle l'adjuvant pharmaceutiquement

acceptable est un surfactif.

18. Composition antitumorale selon la

revendication 16, dans laquelle l'adjuvant pharmaceutique-

ment acceptable comprend un phospholipide et un anti-oxydant.

19. Composition antitumorale selon la revendication 15, dans laquelle au moins 80 % du dérivé de benzoyl urée a une grosseur de particule de pas plus

de 5 pm.

20. Composition antitumorale selon la revendication

, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme per-

mettant son administration par voie orale, intraveineuse ou rectale.

21. Composition antitumorale selon la revendication

, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme per-

mettant son administration par voie orale.

22. Dérivé de pyrimidinyloxy benzène de formule:

R3 Q0-FA

dans laquelle A est un atome de brome ou un atome de chlore,

et R3 est un groupement amino ou un groupement isocyanate.

23. Composé selon la revendication 22, dans la

formule duquel R3 est un groupement amino.

24. Composé selon la revendication 22, qui est la 4-(5-bromo-2pyrimidinyloxy)-3-chloroaniline.

25. Composé selon la revendication 22, dans la

formule duquel R3 est un groupement isocyanate.

26. Composé selon la revendication 22, qui est

l'isocyanate de 4-(5-bromo-2-pyrimidinyloxy)-3-chlorophényle.

27. N-(2-nitrobenzoyl)-N'-(3-chloro-4-hydroxyphényl) urée.