PL201578B1 - Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku - Google Patents
Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związkuInfo
- Publication number
- PL201578B1 PL201578B1 PL348868A PL34886899A PL201578B1 PL 201578 B1 PL201578 B1 PL 201578B1 PL 348868 A PL348868 A PL 348868A PL 34886899 A PL34886899 A PL 34886899A PL 201578 B1 PL201578 B1 PL 201578B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dosage form
- water
- particles
- insoluble
- solid dosage
- Prior art date
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 17
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 10
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- -1 neuroleptics Substances 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000403354 Microplus Species 0.000 description 1
- 101100390562 Mus musculus Fen1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101100119953 Pyrococcus furiosus (strain ATCC 43587 / DSM 3638 / JCM 8422 / Vc1) fen gene Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000002698 neuron blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- CBHOWTTXCQAOID-UHFFFAOYSA-L sodium ethane formaldehyde mercury(2+) molecular iodine 2-sulfidobenzoate Chemical compound [Na+].[Hg++].C[CH2-].II.C=O.[O-]C(=O)c1ccccc1[S-] CBHOWTTXCQAOID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sta la terapeutyczna posta c dawkowania obejmuj aca nierozpuszczalny lub s labo rozpuszczalny w wodzie zwi azek w postaci sta lych cz astek o rozmiarach nanometrycznych lub mikrometrycznych, stabilizowanych powierzchniowo srodkami modyfikuj acymi powierzchni e, obejmuj acymi fosfolipid, znamienna tym, ze zawarte w niej sta le cz astki nierozpuszczalnego lub s labo rozpuszczalnego w wodzie zwi azku stabilizowane s a co najmniej jednym srodkiem modyfikuj acym powierzchni e, z których co najmniej jeden jest fosfolipidem i cz astki te s a rozproszone w matrycy wype lniaj acej, za- wierajacej ponadto srodek uwalniaj acy, tworz ac po wysuszeniu gwa ltownie dysperguj ac a terapeu- tyczna posta c dawkowania, przy czym po wprowadzeniu do srodowiska wodnego matryca wype lniaj a- ca/uwalniaj aca zasadniczo ca lkowicie ulega rozpadowi w czasie poni zej 2 minut, uwalniaj ac tym sa- mym nierozpuszczalny w wodzie sk ladnik w postaci sta lych cz astek w niezagregowanym i/lub nieza- glomerowanym stanie. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201578 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 348868 (13) (22) Data zgłoszenia: 19.11.1999 (51) Int.Cl.
A61K 9/14 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/19 (2006.01)
19.11.1999, PCT/US99/27436 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
02.06.2000, WO00/30616 PCT Gazette nr 22/00
Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | SKYEPHARMA CANADA INC.,Verdun,CA |
| 20.11.1998,US,60/109,202 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.06.2002 BUP 13/02 | Indu Parikh,Verdun,CA Awadhesk K. Mishra,Verdun,CA Robert Donga,St-Hubert,CA Michael G. Vachon,Westmount,CA |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: |
| Jolanta Mitura, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) 1. Stała terapeutyczna postać dawkowania obejmująca nierozpuszczalny lub słabo rozpuszczalny w wodzie związek w postaci stałych cząstek o rozmiarach nanometrycznych lub mikrometrycznych, stabilizowanych powierzchniowo środkami modyfikującymi powierzchnię, obejmującymi fosfolipid, znamienna tym, że zawarte w niej stałe cząstki nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku stabilizowane są co najmniej jednym środkiem modyfikującym powierzchnię, z których co najmniej jeden jest fosfolipidem i czą stki te są rozproszone w matrycy wypeł niają cej, zawierającej ponadto środek uwalniający, tworząc po wysuszeniu gwałtownie dyspergującą terapeutyczną postać dawkowania, przy czym po wprowadzeniu do środowiska wodnego matryca wypełniająca/uwalniająca zasadniczo całkowicie ulega rozpadowi w czasie poniżej 2 minut, uwalniając tym samym nierozpuszczalny w wodzie składnik w postaci stałych cząstek w niezagregowanym i/lub niezaglomerowanym stanie.
PL 201 578 B1
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku w postaci stałych cząstek o wielkościach nanometrycznych lub mikrometrycznych, stabilizowanych powierzchniowo środkami modyfikującymi powierzchnię, obejmującymi fosfolipidy. Cząstki nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie leku mają wielkość od około 0,05 do około 10 μm, a na ich powierzchni zaadsorbowany jest środek modyfikujący powierzchnię lub mieszanina środków modyfikujących powierzchnię, z których co najmniej jeden stanowi fosfolipid. Kompozycja obejmująca powyższe cząstki zawiera środek(środki) tworzący(e) matrycę w ilości umożliwiającej suszenie sublimacyjne i następnie uwalnianie powlekanych cząstek leku przy kontakcie ze środowiskiem wodnym. Małe powlekane powierzchniowo cząstki czasem nazywane są mikrokryształami (w patentach US 5,091,187 i US 5,091,188), mikrocząstkami (WO 98/07414), nanocząstkami (patenty US 5,145,684, US 5,302,401 i US 5,145,684).
Opisano ponadto sposoby wytwarzania suchych kompozycji nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie cząstek leków zawierających zaadsorbowany na ich powierzchni środek modyfikujący powierzchnię lub mieszaninę środków, z których co najmniej jeden stanowi fosfolipid, oraz środek(środki) tworzący(e) matrycę. Środek tworzący matrycę jest obecny w ilości umożliwiającej suszenie sublimacyjne, na przykład przez liofilizację, a następnie uwalnianie powlekanych cząstek leku przy kontakcie ze środowiskiem wodnym. Sposób obejmuje skontaktowanie powlekanych fosfolipidem cząstek ze środkiem tworzącym matrycę w czasie i w warunkach wystarczających do wysuszenia sublimacyjnego powlekanych fosfolipidem cząstek leku.
Tło wynalazku
Słaba biodostępność związków nierozpuszczalnych w wodzie od dawna stanowi problem w przemyśle farmaceutycznym i diagnostyce. Podczas gdy związki o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1% wag./obj. nie stwarzają problemów z zależną od rozpuszczania biodostępnością i wchłanianiem, wiele nowych indywiduów chemicznych wykazuje znacznie niższą rozpuszczalność w wodzie (patrz Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, t.1, str. 13, wyd. H.Lieberman, Marcel Dekker, Inc, 1980). Wiele bardzo użytecznych związków ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie jest wycofywanych z badań lub formułowanych w niepożądany pod innymi względami sposób. Znaczna ilość tych związków jest nietrwała w środowisku wodnym, a część wymaga rozpuszczania w oleju, który często powoduje, iż farmaceutyczne postaci dawkowania są nieprzyjemne do przyjmowania lub nawet bolesne w użyciu przy podawaniu drogą pozajelitową. Może to powodować niedogodności dla pacjentów i potencjalnie większe nakłady kosztów na leczenie, spowodowane niepotrzebną hospitalizacją. Zatem pożądane jest opracowanie takich preparatów nierozpuszczalnych w wodzie związków, które nadawałyby się do podawania w najprostszej możliwej postaci: gwałtownie dyspergującej stałej postaci dawkowania.
Istnieje wiele sposobów wytwarzania gwałtownie dyspergujących stałych postaci leków. Tradycyjne podejście do tego problemu obejmuje dyspergowanie biologicznie czynnego składnika w farmaceutycznie dopuszczalnych substancjach pomocniczych z zastosowaniem technik mieszania i/lub technik granulacji. W rozważanych lekach można stosować znane substancje pomocnicze o określonym przeznaczeniu, takie jak na przykład musujące substancje rozsadzające, jak przedstawiono w patencie US 5,178,878.
Jako metodę ulepszenia rozpadu stałych postaci dawkowania, a w ten sposób uwalniania leku, stosowano dotychczas techniki suszenia sublimacyjnego, jak to opisano w patentach US 4,371,516, US, 4,758,598 i US 5,272,137. Ponadto w podobnym celu stosowano techniki suszenia rozpyłowego, jak na przykład w patencie US 5,776,491, w którym opisano zastosowanie składnika polimerowego, składnika solubilizującego i środka wypełniającego w charakterze kompozycji tworzącej, po wysuszeniu rozpyłowym, matrycę. Matryca ta, składająca się z cząstek, ulega gwałtownemu rozpadowi po umieszczeniu w środowisku wodnym, uwalniając lek. Jakkolwiek te podejścia powodują otrzymanie stałych postaci leku gwałtownie uwalniających lek, jednak postaci te wykazują szereg niedogodności, zwłaszcza w przypadku leków nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie. W tych przypadkach istnieje prawdopodobieństwo, że zawiesiny nierozpuszczalnych w wodzie związków ulegną sedymentacji przed zakończeniem suszenia sublimacyjnego lub suszenia rozpyłowego, prowadząc do
PL 201 578 B1 agregacji cząstek i potencjalnej niejednorodności suchych postaci dawkowania. Ponadto stosowane jako środki tworzące matrycę duże makrocząsteczki polisacharydów, reprezentowanych przez dekstrany, wykazują tendencje do aglomeracji w odtwarzanych wysuszonych sublimacyjnie zawiesinach liposomów (Miyajima, 1997). Zatem, właściwy dobór i zastosowanie sacharydów tworzących matrycę pozostaje złudne, co jest związane z fizykochemicznym charakterem powierzchni rozważanych nierozpuszczalnych w wodzie cząstek.
Ponadto, w zawiesinach nierozpuszczalnych w wodzie związków następuje niepożądany wzrost cząstek wynikający z procesu dojrzewania Ostwalda. W celu ograniczenia tego procesu, przez zastosowanie kompozycji wielu różnych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych znanych z techniki, można osiągnąć stabilizację takich mikronizowanych produktów, zdyspergowanych w środowisku wodnym. Rozwiązania tego rodzaju można znaleźć na przykład w udzielonych patentach US 5,631,023 i US 5,302,401 oraz EP 0193208.
Przykładowo, w patencie US 5,631,023 ujawniono sposób wytwarzania gwałtownie rozpuszczających się tabletek (10 sekund), polegający na zastosowaniu, jako substancji dyspergującej i flokulującej, gumy ksantanowej w ilości do 0,05% wagowych oraz żelatyny, w których zdyspergowane są nierozpuszczalne w wodzie cząstki leku. Jako korzystny środek krioochronny stosowany jest mannitol. Zawiesinę poddaje się suszeniu sublimacyjnemu w formach do otrzymania stałych postaci dawkowania.
W patencie US 5,302,401 opisany jest sposób ograniczenia wzrostu wielkoś ci czą stek podczas liofilizacji. Ujawniona jest kompozycja zawierająca cząstki posiadające zaadsorbowany na powierzchni modyfikator powierzchni razem ze środkiem krioochronnym, który występuje w ilości wystarczającej do utworzenia kompozycji nanocząstka - środek krioochronny. Korzystnym modyfikatorem powierzchni jest poliwinylopirolidon, a korzystnym środkiem krioochronnym - węglowodan, taki jak sacharoza. Opisane są także sposoby wytwarzania cząstek z zaadsorbowanym na powierzchni modyfikatorem powierzchni i związanym z nim środkiem krioochronnym. W patencie tym przytoczono w szczególności następujące wartości: do 5% Danazolu z polivinylopirolidonem (1,5%) i sacharozą (2%) lub mannitolem (2%) jako środkiem krioochronnym. Mimo dostępności i skutecznego działania różnych środków krioochronnych, zabezpieczających substancję czynną podczas liofilizacji, często występują trudności z ponownym dyspergowaniem otrzymanego suchego produktu w ś rodowisku wodnym.
W patencie EP 0193208 opisano sposób liofilizacji czą stek lateksu powlekanych odczynnikiem umożliwiającym odtwarzanie bez towarzyszącej mu agregacji, a także omówiono potrzebę wprowadzenia buforu w postaci obojnaczego jonu, takiego jak aminokwas, stabilizatora takiego jak poliwinylopirolidon lub albumina wołowa oraz środka krioochronnego, takiego jak Dextran T10 lub inny polisacharyd.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek jest ukierunkowany na polepszenie możliwości dyspergowania mikronizowanych cząstek przez specyficzny dobór substancji pomocniczych i metodologii koniecznej do ponownego uzyskania pierwotnych cząstek. Z powyższym podejściem łączy się możliwość wytwarzania trwałych wodnych zawiesin cząstek nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie związków wymiarach mikronowych lub submikronowych.
Cząstki te, niezbędne do praktycznej realizacji obecnego wynalazku, można wytwarzać metodami opisanymi w patentach US 5,091,187 i US 5,091,188 jak również w WO 98/07414. Krótko mówiąc, nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie związki dysperguje się w środowisku wodnym w obecności środka modyfikującego powierzchnię lub mieszaniny środków modyfikujących powierzchnię, z których co najmniej jeden stanowi zaadsorbowany na ich powierzchni fosfolipid. Rozdrabnianie cząstek następuje wówczas, gdy wspomnianą zawiesinę poddaje się działaniu siły w rezultacie obróbki wykorzystującej różne metody znane z techniki, obejmujące, ale nie wyłącznie, sonikację, mielenie, homogenizację, mikrofluidyzację lub wytrącanie z przeciwrozpuszczalnika lub rozpuszczalnika. Tak otrzymane cząstki określa się jako mikrocząstki, które można zdefiniować jako stałe cząstki o nieregularnym, niesferycznym lub sferycznym kształcie, ze średnicą nominalną od nanometrów do mikrometrów, na których zaadsorbowany jest co najmniej jeden środek modyfikujący powierzchnię, z których jeden stanowi fosfolipid.
Zgodnie z wynalazkiem, tak otrzymaną zawiesinę mikrocząstek miesza się następnie ze środkiem(ami) modyfikującym powierzchnię i/lub środkami tworzącymi matrycę, występującymi w ilości
PL 201 578 B1 wystarczającej, aby umożliwić suszenie sublimacyjne, a następnie uwalnianie powierzchniowo powlekanych cząstek leku przy zetknięciu ze środowiskiem wodnym. Dobór tych składników służy zminimalizowaniu tendencji mikrocząstek do agregacji podczas suszenia. Agregaty takie szczególnie trudno ulegają ponownemu zdyspergowaniu ze względu na bardzo duże pole powierzchni cząstek, które ułatwia kontakt umożliwiający oddziaływanie cząstek, w wyniku którego otrzymuje się nieodwracalne lateksy.
Przy opracowywaniu preparatów leków częstokroć potrzebne są cząstki leków o małych wielkościach, w celu zmaksymalizowania powierzchni właściwej i wymogów związanych z biodostępnością i uwalnianiem leku. Wprowadzenie w powyższym procesie odpowiednich środków tworzących matrycę służy stabilizacji cząstek leku pokrytych fosfolipidem w trakcie procesu suszenia sublimacyjnego oraz ograniczeniu w otrzymanym w jego wyniku produkcie jakichkolwiek tendencji do aglomeracji cząstek lub ich wzrostu.
Opis wynalazku
Wynalazek stanowi szybko rozpadająca się stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie związków, w postaci stałych cząstek o wielkościach nanometrycznych lub mikrometrycznych, stabilizowanych powierzchniowo środkami modyfikującymi powierzchnię, obejmującymi, ale nie wyłącznie, fosfolipidy, charakteryzująca się tym, zawarte w niej stałe cząstki nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku stabilizowane są co najmniej jednym środkiem modyfikującym powierzchnię, z których co najmniej jeden jest fosfolipidem i cząstki te są rozproszone w matrycy wypełniającej, zawierającej ponadto środek uwalniający, tworząc po wysuszeniu gwałtownie dyspergującą terapeutyczną postać dawkowania, przy czym po wprowadzeniu do środowiska wodnego matryca wypełniająca/uwalniająca zasadniczo całkowicie ulega rozpadowi w czasie poniżej 2 minut, uwalniając tym samym nierozpuszczalny w wodzie składnik w postaci stałych cząstek w niezagregowanym i/lub niezaglomerowanym stanie.
Korzystnie, nierozpuszczalny w wodzie składnik zawiera cząstki terapeutycznie użytecznego nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku, fosfolipid i ewentualnie, co najmniej jeden niejonowy, anionowy, kationowy lub amfoteryczny surfaktant, przy czym objętościowo ważona średnia wielkość nierozpuszczalnych w wodzie cząstek wynosi 5 μm lub mniej.
Korzystnie, wypełniający/uwalniający składnik matrycy wybrany jest spośród sacharydów, polisacharydów, środków pochłaniających wilgoć, naturalnych lub syntetycznych polimerów, nieorganicznych substancji pomocniczych lub polimerów opartych na celulozie.
Korzystnym sacharydem lub polisacharydem jest mannitol, trehaloza, laktoza, sacharoza, sorbitol, dekstroza, maltodekstroza lub maltoza.
Korzystnym środkiem pochłaniającym wilgoć jest glicerol, glikol propylenowy lub glikol polietylenowy.
Korzystnym naturalnym lub syntetycznym polimerem jest żelatyna, dekstran, skrobia, poliwinylopirolidon, poloksamer lub akrylan.
Korzystną nieorganiczną substancję pomocniczą stanowi krzemionka koloidalna lub trizasadowy fosforan wapnia, a korzystnym opartym na celulozie polimerem jest celuloza mikrokrystaliczna, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub metyloceluloza.
Korzystnie, stała postać dawkowania według wynalazku ma czas rozpadu w środowisku wodnym krótszy niż 60 sekund, korzystniej krótszy niż 30 sekund, a jeszcze bardziej korzystnie, krótszy niż 10 sekund.
Stała postać dawkowania według wynalazku dodatkowo może zawierać środek musujący, środek wiążący, środek smakowo-zapachowy, powłokę polimerową, środek barwiący lub ich mieszaninę.
Przykłady niektórych korzystnych leków nierozpuszczalnych w wodzie stanowią środki przeciwgrzybicze, immunosupresyjne i immunoaktywne, środki przeciwwirusowe, środki przeciwnowotworowe, środki przeciwbólowe i przeciwzapalne, antybiotyki, środki przeciwepileptyczne, środki znieczulające, nasenne, uspokajające, przeciwpsychotyczne, neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, anksjolityczne, przeciwdrgawkowe, środki o aktywności antagonisty, środki blokujące neurony, przeciwcholinergiczne i cholinomimetyczne, przeciwmuskarynowe i muskarynowe, przeciwadrenergiczne i przeciwarytmiczne, przeciwnadciśnieniowe, hormony i środki odżywcze. Szczegółowy opis tych leków można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Science, wyd. XVIII, 1990, Mack Publishing Co., PA. Stężenie
PL 201 578 B1 nierozpuszczalnego w wodzie składnika w zawiesinie wodnej może zmieniać się w granicach od 0,1% wag. do 60% wag., korzystnie od 5% wag. do 30% wag.
Nierozpuszczalny w wodzie związek najpierw przygotowuje się w postaci zawiesiny wodnej w obecności jednego lub kilku środków stabilizujących powierzchnię, z których jeden stanowi fosfolipid. Fosfolipid może stanowić dowolny fosfolipid naturalny lub syntetyczny, obejmujący, ale nie wyłącznie, fosfatydylocholinę, fosfatydyloetanoloaminę, fosfatydyloserynę, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloglicerol, kwas fosfatydylowy, lizofosfolipidy, fosfolipidy z jaja kurzego lub soi lub ich mieszaniny. Fosfolipid może występować w postaci soli lub nie, w postaci uwodornionej lub częściowo uwodornionej, naturalnej, półsyntetycznej lub syntetycznej. Stężenie składnika fosfolipidowego w zawiesinie wodnej może się zmieniać w granicach od 0,1% wag. do 90% wag., korzystnie od 0,5% wag. do 50% wag., bardziej korzystnie od 1% wag. do 20% wag.
Przykłady drugiego i kolejnych modyfikatorów powierzchni obejmują: (a) naturalne surfaktanty, takie jak kazeina, żelatyna, naturalne fosfolipidy, tragakanta, woski, żywice rozpuszczające się w jelitach, parafina, guma arabska, żelatyna i cholesterol, (b) surfaktanty niejonowe, takie jak etery polioksyetylenowanych alkoholi tłuszczowych, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, estry polioksyetylenowanych kwasów tłuszczowych, estry sorbitanu, monostearynian glicerolu, glikole polietylenowe, alkohol cetylowy, alkohol cetostearylowy, alkohol stearylowy, poloksamery, poloksaminy, metyloceluloza, hydroksyceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, celuloza niekrystaliczna i syntetyczne fosfolipidy, (c) surfaktanty anionowe, takie jak laurynian potasu, stearynian trietanoloaminy, laurylosiarczan sodu, siarczany alkilowe, alginian sodu, sól sodowa sulfobursztynianu dioktylu, fosfolipidy o ładunku ujemnym (fosfatydyloglicerol, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloseryna, kwas fosfatydowy i jego sole) oraz estry glicerolu o ładunku ujemnym, sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz sól wapniowa karboksymetylocelulozy, (d) surfaktanty kationowe, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, chlorek benzalkoniowy, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chlorek laurylodimetylobenzyloamoniowy, (e) glinki koloidalne, takie jak bentonit i Veegum. Szczegółowy opis tych surfaktantów można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Science, wyd. 18, 1990, Mack Publishing Co., PA oraz Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Łachman i in., 1986. Stężenie dodatkowych surfaktantów w zawiesinie wodnej może się zmieniać w granicach od 0,1% wag. do 90% wag., korzystnie od 0,5% wag. do 50% wag., najbardziej korzystnie od 1% wag. do 20% wag. Surfaktanty można dodawać albo na wstępie w procesie mieszania składników albo po ich wymieszaniu przed suszeniem sublimacyjnym, albo na obu etapach, zależnie od rodzaju, stężenia i ilości surfaktanta(ów).
Uzyskanie gruboziarnistej dyspersji ma na celu przede wszystkim zdyspergowanie surfaktanta(ów) w środowisku wodnym przy użyciu tradycyjnych metod mieszania obejmujących ścinanie, wytłaczanie, bełtanie i/lub kawitację. W odniesieniu do obecnego wynalazku gruboziarnistą dyspersję można określić jako mieszankę wstępną.
Mieszankę wstępną poddaje się następnie procesowi ułatwiającemu rozdrobnienie cząstek, obejmującemu, ale nie wyłącznie, sonikację, mielenie, homogenizację, mikrofluidyzację oraz wytrącanie z rozpuszczalnika i przeciwrozpuszczalnika. Czas rozcierania może być różny i zależy od charakterystyki fizykochemicznej leku i surfaktanta i wybranego sposobu rozcierania. Dla przykładu, proces homogenizacji wysokociśnieniowej zrealizować można za pomocą typowego urządzenia takiego jak APV Gaulin E15, Avestin C50 lub MFIC Microfluidizer M110EH. W procesie tym, wielkości cząstek mieszanki wstępnej zmniejszają się w wyniku zastosowania temperatury i ciśnienia, które nie wpływają w znaczącym stopniu na trwałość leku i/lub surfaktanta(ów). Stosuje się ciśnienia około 13,78 do 206,84 MPa (2000 do 30000 psi), korzystnie około 34,47 do 137,89 MPa (5000 do 20000 psi), bardziej korzystnie około 68,95 do 124,11 MPa (10000 do 18000 psi) i temperatury operacyjne od około 2°C do 65°C, bardziej korzystnie od 10°C do 45°C. Medium poddawane obróbce krąży w komorze homogenizacyjnej w sposób zapewniający odpowiednią homogenizację wstępnie wymieszanej cieczy, umożliwiając otrzymanie homogenicznej zawiesiny mikronowych lub submikronowych cząstek. Średnia objętościowo ważona wielkość cząstek uzyskanego zdyspergowanego środka leczniczego, mierzona przy użyciu przyrządu opierającego się na dyfrakcji światła laserowego Malvern Mastersizer
Microplus, mieści się w granicach od 0,05 μm do 10 μm, a korzystnie od 0,2 μm do 5 μm.
PL 201 578 B1
Otrzymaną jednorodną zawiesinę mikrocząstek, stabilizowanych przez jeden lub więcej modyfikatorów powierzchni miesza się następnie z tworzącymi matrycę środkami wypełniającymi i/lub uwalniającymi (suchymi lub w postaci roztworu wodnego), a następnie suszy się. Środki wypełniające lub tworzące matrycę stanowią masę, w której są osadzone lub utrzymują się cząstki leku. Środek uwalniający uczestniczy w rozpadzie matrycy przy kontakcie ze środowiskiem wodnym. Środki wypełniające/uwalniające dobiera się w celu wytworzenia matrycy podtrzymującej, po wysuszeniu której uzyskuje się gwałtownie rozpadające się tabletki, uwalniające pierwotne cząstki, po odtworzeniu ich w środowisku wodnym. Przykłady środków tworzących matrycę/uwalniających obejmują: (a) sacharydy i polisacharydy, takie jak mannitol, trehaloza, laktoza, sacharoza, sorbitol, maltoza; (b) środki pochłaniające wilgoć, takie jak glicerol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy; (c) polimery naturalne lub syntetyczne, takie jak żelatyna, dekstran, skrobie, poliwinylopirolidon, poloksamery, akrylany; (d) substancje pomocnicze nieorganiczne, takie jak krzemionka koloidalna, trójzasadowy fosforan wapnia i (e) polimery oparte na celulozie, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza. Środki tworzące matrycę można dodawać przed wytworzeniem mikronizowanych cząstek środka leczniczego (preparatu) lub do jednorodnej zawiesiny mikrocząstek przed suszeniem sublimacyjnym. Stężenie środków tworzących matrycę w zawiesinie wodnej może zmieniać się w granicach od 0,1% wag. do 90% wag., korzystnie od 0,5% wag. do 50% wag., bardziej korzystnie od 1% wag. do 20% wag.
Otrzymane zawiesiny wodne można poddawać suszeniu różnymi dobrze znanymi metodami. Do najbardziej powszechnych metod należą suszenie rozpyłowe, natryskiwanie rozpyłowe i suszenie sublimacyjne. W wymienionych w Tabeli 1 przykładach stosuje się suszenie sublimacyjne, do którego jednak nie ogranicza się wynalazek. Korzystny sposób suszenia sublimacyjnego stanowi liofilizacja, polegająca na sublimacji zamrożonej wody z zawiesiny wodnej pod obniżonym ciśnieniem. Liofilizację zawiesiny można prowadzić w odpowiednich zbiornikach, takich jak szklane fiolki, odkryte tace, formy dla jednostek dawkowania, lub in situ, natryskując na matrycę podtrzymującą. Przykładowy sposób realizacji procesu liofilizacji polega na rozmieszczeniu przygotowanej zawiesiny mikrocząstek, zawierających środek tworzący matrycę, na tacach ze stali nierdzewnej, które umieszcza się na wstępnie zrównoważonych półkach, utrzymywanych w temperaturze 5°C, w szczelnej komorze o ciśnieniu znamionowym. Otrzymaną zawiesinę poddaje się następnie procesowi obniżania temperatury z szybkoś cią 5°C/min do -50°C, aż do zestalenia cał ej zawiesiny. W procedurze tej stosuje się tylko gradienty temperatur umiarkowanych ze względu na graniczne straty energii (półka-taca-ciecz ). Jako regułę należy przyjąć, że typowy czas zamrażania 1 cm warstwy rozcieńczonej zawiesiny wodnej wynosi 40-90 minut przy temperaturze -50°C. Poza komorą liofilizacyjną, zamrażanie można także uzyskać przez: (a) zamrażanie na zimnych płytach, np. na tacach lub w postaci małych cząstek w chłodnicy bę bnowej, (b) wkraplanie do ciekł ego azotu lub innej cieczy chłodzą cej, (c) wtryskiwanie równocześnie z ciekłym CO2 lub ciekłym azotem, lub (d) zamrażanie przy cyrkulacji zimnego powietrza.
Do przeprowadzenia suszenia sublimacyjnego w sposób ciągły niezbędne jest odrębne chłodzenie. Urządzenie do wytwarzania małych peletek przez wkraplanie roztworu do ciekłego azotu jest dostępne na rynku pod nazwą Cryopel® (Buchmuller i Weyermanns, 1990). Zamrażanie bezpośrednio w komorze liofilizacyjnej jest korzystne, jeś li manipulacja produktem wymaga aseptycznych warunków, co może zachodzić w przypadku wytwarzania suchych preparatów iniekcyjnych.
Tak otrzymaną zestaloną zawiesinę utrzymuje się w powyższej temperaturze przez okres 2 godzin, co zapewnia zakończenie krystalizacji. Ciśnienie wewnątrz komory obniża się do około 666,6 Pa (5 mm Hg), korzystnie do około 13,33 Pa (0,1 mm Hg). Sublimację zamrożonej wody uzyskuje się podnosząc temperaturę półki liofilizatora od około -30 do -10°C i utrzymując substancję w tej temperaturze przez około 20 godzin do zakończenia głównego etapu suszenia. Czas suszenia zależy od kilku czynników, w tym kilku niezmiennych i można go w przybliżeniu określić jako funkcję ciepła sublimacji lodu, przewodnictwa cieplnego zamrożonej zawiesiny i współczynnika przeniesienia masy. Ważną rolę mogą odgrywać inne czynniki, takie jak temperatura lub ciśnienie w komorze. Można dalej podwyższyć temperaturę półek w celu uzyskania efektu suszenia wtórnego, jeśli uważa się to za konieczne z punktu widzenia składu próbki.
Po zakończeniu cyklu liofilizacji odbiera się produkt, przywracając w komorze parametry otoczenia. Odebrany suchy materiał można poddać operacji gruboziarnistego mielenia, mającej na celu
PL 201 578 B1 ułatwienie manipulowania lub dalszym operacjom mieszania z pozostałymi substancjami pomocniczymi niezbędnymi do uzupełnienia pożądanej stałej postaci dawkowania. Mogą je stanowić substancje pomocnicze do prasowania, substancje poślizgowe do napełniania twardych kapsułek żelatynowych lub substancje dyspergujące do suchych inhalatorów proszkowych.
Środki tworzące matrycę stosowane w rozwiązaniu według wynalazku muszą ulegać rozpuszczaniu lub dyspergowaniu przy kontakcie ze środowiskiem wodnym, uwalniając pokrytą fosfolipidem cząstkę substancji leczniczej. W wyniku odtworzenia produkt powraca do poprzedniej postaci zawiesiny o takim samym stopniu rozproszenia jak zawiesina przed suszeniem, zawierającej korzystnie nie więcej niż 20% wag., bardziej korzystnie nie więcej niż 10% wag., a idealnie mniej niż 1% wag. zagregowanych cząstek pierwotnych, określonych na podstawie znanych w technice metod badania wielkości i metod mikroskopowych. Nieoczekiwanie, wysuszona sublimacyjnie zawiesina otrzymana według wynalazku nadaje się do przechowywania przez dłuższy czas, nawet w warunkach podwyższonej temperatury i wilgotności, nie tracąc zdolności do ponownego dyspergowania po odtworzeniu i zasadniczo bez agregacji cząstek. Suszone sublimacyjnie zawiesiny otrzymane zgodnie ze składem z Przykł adów 6-10 mogą być przechowywane przez co najmniej 60 dni w temperaturze pokojowej, co wskazuje na możliwość ich przechowywania przez dłuższy okres zgodny z okresem ważności farmaceutycznej postaci dawkowania. Stała postać dawkowania wytworzona według wynalazku można określić jako gwałtownie dyspergującą. Cechę tę określa się jako czas potrzebny do całkowitego rozpadu wysuszonego sublimacyjnie placka otrzymanego zgodnie z wynalazkiem, w wyniku jego kontaktu ze środowiskiem wodnym, następującym po podaniu postaci dawkowania do układu in vivo. Czas rozpadu bada się za pomocą testów in vitro, mierząc czas rozpadu w wodzie w temperaturze 37°C. Postać dawkowania zanurza się w wodzie bez wymuszonego mieszania, mierząc czas potrzebny do zdyspergowania zasadniczo całej ilości substancji. Odnośnie definicji „gwałtownie”, oczekiwane są czasy rozpadu poniżej 2 minut, korzystnie poniżej 30 sekund, najbardziej korzystnie poniżej 10 sekund. Na szybkość rozpuszczania lub uwalniania składnika czynnego może mieć wpływ rodzaj leku i skład mikrocząstek, i zależnie od tego może ona być gwałtowna (5-60 sekund) lub umiarkowana (rzędu 75% rozpadu w ciągu 15 minut) ewentualnie może być z podtrzymywanym uwalnianiem.
W pewnych przypadkach, wizualne obserwacje mikroskopowe lub za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego mogą ujawnić obecność agregatów, jakkolwiek cząstki te mają małą wielkość i składają się z agregatów oryginalnych cząstek wstępnie wysuszonej zawiesiny. Agregaty te łatwo ulegają dyspergowaniu przy dostarczeniu niewielkiej porcji energii, takim jak krótkotrwała sonikacja lub fizyczne mieszanie, w związku z czym wykazują kluczową korzystną cechę wynalazku, a mianowicie zapobieganie zwiększaniu wielkoś ci czą stek i nieodwracalnej agregacji i/lub aglomeracji.
PRZYKŁADY
Wynalazek dotyczący gwałtownie dyspergujących stałych terapeutycznych postaci dawkowania zostanie zilustrowany przykładami zestawionymi w Tabeli 1. Składy przedstawione w tej tabeli wyrażone są w % wagowych w stosunku do masy suchego produktu. Należy rozumieć, że środek wypełniający można dodawać do zawiesiny przed etapem homogenizacji lub przed etapem suszenia.
PL 201 578 B1
Tabela 1. Skład (% wag.) i charakterystyka przykładowych stałych postaci dawkowania
| | Charakterystyka | | Wielkość cząstek po liofili- zacji (μ) | 17,4 | 48,9 | 85,50 | «ΎΊ t- | 0,98 | W-> | e-i | 1,08 | ||
| Wielkość cząstek przed liofili- zacją (μ) | 901 | 10,2 | 0,66 | 0,91 | 0,97 | 0,97 | 1,15 | in | Os o | 0,91 | |
| Czas rozpadu (s) | s | >2 min | O | VI | |||||||
| | Środek wypełniający | Ilość | 46 | 27,8 | ci M· | < 1 | ||||||
| Rodzaj | LAC | 1 | 1 | SOR | LAC | 1 | LAC | ||||
| Ilość | O· | 37,5 | wf | o, <0 | 45,5 | ΠΊ rc | 46,2 | 23,2 | 32,8 | ||
| Rodzaj | LAC | PVP17 | MAN | MAN | suc | TRE | TRE | l | MAN | ||
| I Substancja czynna | FEN | 1 | CN. O | oo pY | 33,3 | 1 | 1 | ||||
| ITR | oo CŃ | 38,4 | 1 | ||||||||
| CyA | γ*ί | «Ο fN | 1 | 1 | 1 | ON | O\ o? ON | ||||
| I Dodatkowe surfaktanty | Tween 80 | 5,6 | 1 | ||||||||
| g u 03 Z | »— | < | • | O | |||||||
| PVP 17 | 1 | • | 1 | 17,9 | |||||||
| Myrj 52 | sO | • | on | 6,0 | |||||||
| I Fosfolipidy ( | P100H : | 1 | 1 | oo | O\ | ||||||
| E80 | 1 | 1 | Γ*Ί CN | oC | •'T V? | ||||||
| Preparat nr | - | n*i | ΟΊ | kO | r- | 00 | Os | o |
PL 201 578 B1
Preparaty 1 i 2 zamieszczone w tabeli wskazują, że z kompozycji tych otrzymuje się odtwarzalne cząstki, przy czym stosunkowo duża wielkość cząstek (około 10 μm) stanowi niewielki problemu z punktu widzenia agregacji. Te stosunkowo duże cząstki łatwo otrzymuje się konwencjonalnymi technikami rozdrabniania cząstek. Jednakże w celu uzyskania lepszej biodostępności, wymagane są cząstki o rząd wielkości mniejsze. Stosując procedury opisane w patentach US 5,091,187 i US 5,091,188 otrzymuje się mikrokryształy, w WO 98/07414 - mikrocząstki, a w US 5,145,684, US 5,302,401 i US 5,145,684 - nanokryształy. Cząstki otrzymane z tych kompozycji wymagają szczególnie starannego doboru substancji pomocniczych oraz warunków obróbki dla odtworzenia pierwotnych cząstek zawiesiny. Przykłady 3 do 5 wykazują, że określone kompozycje mikrocząstek nie dają się korzystnie odtworzyć w przypadku stosowania w procesie suszenia sublimacyjnego tradycyjnych środków krioochronnych, takich jak laktoza lub PVP17, jak to opisano w patencie US 5,302,401. W tych przypadkach tworzą się duże agregaty, składające się ze zlepionych cząstek pierwotnych.
Przykłady 6 do 10 przedstawiają cząstki pierwotnej zawiesiny łatwo i szybko ulegające odtworzeniu z suchego proszku bez konieczności dodatkowego mieszania. Preparaty te wymagają starannego doboru środka wypełniającego, który jednocześnie może pełnić funkcję środka krioochronnego, jak również pochłaniającego wilgoć, takiego jak trehaloza w preparacie 8 i mannitol w preparacie 10.
Alternatywnie, jeśli pojedynczy środek wypełniający tworzący matrycę nie jest odpowiedni, jak w przypadku sacharozy, w skład kompozycji może wchodzić mieszanina środków wypełniających wybranych spośród farmaceutycznie dopuszczalnych środków, takich jak sacharoza, trehaloza, mannitol, sorbitol lub laktoza. Ten typ kompozycji reprezentują preparaty 6, 7 i 9. Profil rozkładu objętościowo ważonych wielkości cząstek preparatu fenofibratu 6 przed i po etapie liofilizacji/odtwarzania przedstawiono odpowiednio na rysunkach Fig. 6 i Fig. 7. Przykład ten demonstruje idealny przypadek braku zmian w profilu rozkładu wielkości cząstek po liofilizacji i po odtworzeniu.
Należy przypuszczać, bez intencji narzucenia jakiegokolwiek teoretycznego wyjaśnienia, że składniki mieszaniny środków wypełniających mogą jednocześnie sprzyjać hamowaniu wzrostu wielkości cząstek przy liofilizacji/odtwarzaniu przez jeden lub więcej mechanizmów obejmujących krioochronę, działanie pochłaniania wilgoci, dyspergowalność i inne. Kryteria te odgrywają nieoczekiwanie ważną rolę w rozważaniach nad ponownym uzyskaniem niezagregowanych cząstek zawiesiny w wyniku odtworzenia suchej postaci dawkowania zawierającej fosfolipid jako jeden ze stabilizatorów powierzchni.
Oprócz przykładowo wymienionych tu kompozycji, preparaty według wynalazku mogą dodatkowo zawierać odpowiednie ilości soli buforujących oraz środków regulujących pH, takich jak wodorotlenek sodu i/lub farmaceutycznie dopuszczalne kwasy. Specjalistom z dziedziny chemii fosfolipidów znany jest fakt, że przy pH poniżej 4 i powyżej 10, cząsteczki fosfolipidów ulegają w znacznym stopniu hydrolizie. Zatem, pH zawiesiny zazwyczaj doprowadza się do odpowiedniego poziomu przed homogenizacją. W razie konieczności pH może być nastawiane ponownie przed etapem suszenia.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stała terapeutyczna postać dawkowania obejmująca nierozpuszczalny lub słabo rozpuszczalny w wodzie związek w postaci stałych cząstek o rozmiarach nanometrycznych lub mikrometrycznych, stabilizowanych powierzchniowo środkami modyfikującymi powierzchnię, obejmującymi fosfolipid, znamienna tym, że zawarte w niej stałe cząstki nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku stabilizowane są co najmniej jednym środkiem modyfikującym powierzchnię, z których co najmniej jeden jest fosfolipidem i cząstki te są rozproszone w matrycy wypełniającej, zawierającej ponadto środek uwalniający, tworząc po wysuszeniu gwałtownie dyspergującą terapeutyczną postać dawkowania, przy czym po wprowadzeniu do środowiska wodnego matryca wypełniająca/uwalniająca zasadniczo całkowicie ulega rozpadowi w czasie poniżej 2 minut, uwalniając tym samym nierozpuszczalny w wodzie składnik w postaci stałych cząstek w niezagregowanym i/lub niezaglomerowanym stanie.
- 2. Stała postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że nierozpuszczalny w wodzie składnik zawiera cząstki terapeutycznie użytecznego nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnegoPL 201 578 B1 w wodzie zwią zku, fosfolipid i ewentualnie co najmniej jeden niejonowy, anionowy, kationowy lub amfoteryczny surfaktant, przy czym objętościowo ważona średnia wielkość nierozpuszczalnych w wodzie cząstek wynosi 5 μm lub mniej.
- 3. Stała postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że wypełniający/uwalniający składnik matrycy wybrany jest spośród sacharydów, polisacharydów, środków pochłaniających wilgoć, naturalnych lub syntetycznych polimerów, nieorganicznych substancji pomocniczych lub polimerów opartych na celulozie.
- 4. Stała postać dawkowania według zastrz. 3, znamienna tym, że sacharyd lub polisacharyd stanowi mannitol, trehaloza, laktoza, sacharoza, sorbitol, dekstroza, maltodekstroza lub maltoza.
- 5. Stała postać dawkowania według zastrz. 3, znamienna tym, że środek pochłaniający wilgoć stanowi glicerol, glikol propylenowy lub glikol polietylenowy.
- 6. Stała postać dawkowania według zastrz. 3, znamienna tym, że naturalny lub syntetyczny polimer stanowi żelatyna, dekstran, skrobia, poliwinylopirolidon, poloksamer lub akrylan.
- 7. Stała postać dawkowania według zastrz. 3, znamienna tym, że nieorganiczną substancję pomocniczą stanowi krzemionka koloidalna lub trizasadowy fosforan wapnia.
- 8. Stała postać dawkowania według zastrz. 3, znamienna tym, że oparty na celulozie polimer stanowi celuloza mikrokrystaliczna, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub metyloceluloza.
- 9. Stała postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że czas rozpadu w środowisku wodnym jest krótszy niż 60 sekund, korzystnie krótszy niż 30 sekund, a bardziej korzystnie krótszy niż 10 sekund.
- 10. Stała postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek musujący, środek wiążący, środek smakowo-zapachowy, powłokę polimerową, środek barwiący lub ich mieszaninę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10920298P | 1998-11-20 | 1998-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348868A1 PL348868A1 (en) | 2002-06-17 |
| PL201578B1 true PL201578B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=22326353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348868A PL201578B1 (pl) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7939105B2 (pl) |
| EP (1) | EP1133281A1 (pl) |
| JP (2) | JP4809533B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010073232A (pl) |
| CN (1) | CN1287769C (pl) |
| AU (1) | AU767154B2 (pl) |
| BG (1) | BG65254B1 (pl) |
| BR (1) | BR9915738A (pl) |
| CA (1) | CA2349203C (pl) |
| CZ (1) | CZ20011739A3 (pl) |
| EE (1) | EE05190B1 (pl) |
| HK (1) | HK1042856B (pl) |
| HU (1) | HUP0105089A3 (pl) |
| ID (1) | ID29270A (pl) |
| IL (2) | IL143197A0 (pl) |
| IS (1) | IS5945A (pl) |
| NO (1) | NO331819B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511792A (pl) |
| PL (1) | PL201578B1 (pl) |
| RU (1) | RU2233654C2 (pl) |
| SK (1) | SK288117B6 (pl) |
| UA (1) | UA80652C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000030616A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200104069B (pl) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| KR100694667B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
| NZ522239A (en) * | 2000-04-20 | 2004-03-26 | Skyepharma Canada Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| AU2001255515A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Skyepharma Canada Inc. | Stabilised fibrate microparticles |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| US6607784B2 (en) | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US6663897B2 (en) | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| DE60127457T2 (de) | 2001-02-22 | 2007-11-29 | Jagotec Ag | Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen |
| EP1275377B1 (en) | 2001-07-11 | 2003-06-18 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Granulates containing liposoluble substances and process of preparation thereof |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| WO2004054549A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Jagotec Ag | A topical nanoparticulate spironolactone formulation |
| ITRM20040539A1 (it) * | 2004-11-02 | 2005-02-02 | Mavi Sud S R L | Preparati a base di chitina o suoi derivati per uso cosmetico o medico. |
| MX2007010394A (es) * | 2005-02-24 | 2008-02-19 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones nanoparticuladas de docetaxel y analogos del mismo. |
| US8097245B2 (en) | 2005-12-28 | 2012-01-17 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| RU2009102262A (ru) * | 2006-06-26 | 2010-08-10 | Мьючуал Фармасьютикал Компани, Инк. (Us) | Композиции активного агента, способы их получения и способы применения |
| EP2117354B1 (en) | 2006-12-18 | 2018-08-08 | Advanced BioNutrition Corp. | A dry food product containing live probiotic |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| US8703204B2 (en) | 2007-05-03 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| EP2162120B1 (en) | 2007-06-04 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| US9724362B2 (en) | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| KR101275413B1 (ko) * | 2008-12-29 | 2013-06-18 | 주식회사 삼양바이오팜 | 동결건조제형의 약제학적 조성물 및 그 제조방법 |
| RU2391966C1 (ru) * | 2009-02-13 | 2010-06-20 | ООО "ЭкоБиоФарм" | Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты) |
| WO2010111565A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
| RU2411942C2 (ru) * | 2009-05-05 | 2011-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц |
| US20120135017A1 (en) | 2009-05-26 | 2012-05-31 | Moti Harel | Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making |
| GB0913255D0 (en) * | 2009-07-30 | 2009-09-02 | Sisaf Ltd | Topical composition |
| KR100980749B1 (ko) | 2009-12-17 | 2010-09-07 | 삼일제약주식회사 | 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| WO2011094469A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| EP2409683A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-25 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients |
| WO2012021783A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry storage stabilizing composition for biological materials |
| PL221351B1 (pl) * | 2012-03-14 | 2016-03-31 | Politechnika Warszawska | Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych |
| CN104203217B (zh) * | 2012-05-11 | 2017-02-15 | 株式会社活效制药 | 有机化合物纳米粉体的制造方法 |
| EP2884962B1 (en) * | 2012-08-17 | 2019-05-01 | Smartek International LLC | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
| US20140199439A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Sunny Delight Beverages Company | Coated calcium particulates for use in beverage products |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| CN106687132B (zh) * | 2014-07-18 | 2021-12-03 | 默沙东和惠康基金会合资的希勒曼实验室私人有限公司 | 改进的热稳定喷雾干燥轮状病毒疫苗制剂及其制备方法 |
| CN104096204B (zh) * | 2014-07-23 | 2017-10-13 | 重庆大学 | 小儿肺咳泡腾片及其制备方法 |
| CN107249567B (zh) | 2014-11-21 | 2021-08-03 | 拜尔哈文制药股份有限公司 | 利鲁唑的舌下给药 |
| CN104906044B (zh) * | 2015-05-22 | 2019-05-07 | 广州蓝亮医药科技有限公司 | 一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用 |
| PL3328215T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-12-13 | Advanced Bionutrition Corp. | Stabilne suche kompozycje probiotyczne do specjalnych zastosowań dietetycznych |
| CN105295063B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-01-11 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 一种表面改性微晶纤维素及其制备方法 |
| JP7169195B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-11-10 | バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッド | 癌を処置するためのリルゾール、リルゾールプロドラッグまたはリルゾール類似体と免疫療法との併用 |
| SG10202107367SA (en) | 2016-12-31 | 2021-08-30 | Bioxcel Therapeutics Inc | Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation |
| EP3706739B1 (en) | 2017-11-12 | 2024-10-16 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Use of riluzole prodrugs to treat ataxias |
| BR112020026672A2 (pt) | 2018-06-27 | 2021-03-30 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Formulações de filme contendo dexmedetomidina e métodos para produzi-las |
| CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| CN110755392B (zh) * | 2019-11-18 | 2020-09-01 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班片药物组合物及制备方法 |
| CA3183691A1 (en) * | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Ricoh Company, Ltd. | Particle containing lipid nanoparticles and method for producing same |
| WO2022155564A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Use of riluzole prodrugs to treat alzheimer's disease |
| CN114886856A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-12 | 山西辅仁恒峰药业有限公司 | 一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用 |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (293)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US396255A (en) * | 1889-01-15 | Atmospheric gas-burner | ||
| DE440337C (de) | 1925-09-22 | 1927-01-31 | Zellstoff Und Papierfabrikatio | Herstellung von schwefliger Saeure fuer die Sulfitlaugengewinnung |
| US2803582A (en) | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
| NL241476A (pl) | 1958-07-24 | |||
| US3137631A (en) | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3216897A (en) | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Air Reduction | Injectable anesthetic |
| US3185625A (en) | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
| DE1792410B2 (de) | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
| US3981984A (en) | 1968-04-01 | 1976-09-21 | Colorcon Incorporated | Color film coating of tablets and the like |
| US3594476A (en) | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3937668A (en) | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| NL7012832A (pl) | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3715432A (en) | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3794476A (en) | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
| GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| GB1472793A (en) | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4798846A (en) | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
| US3965255A (en) | 1974-05-01 | 1976-06-22 | E. E. Eljim Ecology Ltd. | Controlled drug releasing preparations |
| JPS5612114B2 (pl) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| GB1502774A (en) | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| CH588887A5 (pl) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5186117A (en) | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4006025A (en) * | 1975-06-06 | 1977-02-01 | Polaroid Corporation | Process for dispersing sensitizing dyes |
| JPS5231981A (en) | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
| CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| DE2557615C2 (de) | 1975-12-20 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen |
| GB1523965A (en) | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1578776A (en) | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4078052A (en) | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| US4320121A (en) | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
| US4351831A (en) | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
| US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4529561A (en) | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
| US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4298594A (en) | 1978-04-14 | 1981-11-03 | Arthur D. Little, Inc. | Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them |
| GB2026340B (en) | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
| EP0007895B1 (fr) | 1978-07-19 | 1983-06-22 | Patrick Couvreur | Nanoparticules biodégradables, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation |
| US4219548A (en) | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
| DE2856333C2 (de) | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| US4369182A (en) | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| IT1111367B (it) | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| GR73668B (pl) | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US4328222A (en) | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
| US4241046A (en) | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4378354A (en) | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4421747A (en) | 1978-12-27 | 1983-12-20 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4316884A (en) | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
| DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| US4345588A (en) | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
| JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| US4294916A (en) | 1979-05-22 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS562353A (en) | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
| CA1173360A (en) | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| US4309404A (en) | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4543370A (en) | 1979-11-29 | 1985-09-24 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| DE3003886A1 (de) | 1980-02-02 | 1981-08-13 | Olympia Werke Ag, 2940 Wilhelmshaven | Farbbandkassette fuer eine schreib- o.ae. bueromaschine |
| AR220263A1 (es) | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
| US4302459A (en) | 1980-03-19 | 1981-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives |
| JPS56152739A (en) | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4475919A (en) | 1980-04-28 | 1984-10-09 | Colorcon, Inc. | Colored medicinal tablet, natural color pigment and method for using the pigment in coloring food, drug and cosmetic products |
| JPS609726B2 (ja) | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| JPS6222729Y2 (pl) | 1980-06-04 | 1987-06-10 | ||
| MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| US4331654A (en) | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4683256A (en) | 1980-11-06 | 1987-07-28 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| EP0052322B1 (de) | 1980-11-10 | 1985-03-27 | Gersonde, Klaus, Prof. Dr. | Verfahren zur Herstellung von Lipid-Vesikeln durch Ultraschallbehandlung, Anwendung des Verfahrens und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| US4394372A (en) | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4432975A (en) * | 1981-04-13 | 1984-02-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream |
| US4397846A (en) | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| US4448784A (en) * | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| WO1984002131A1 (fr) | 1982-11-22 | 1984-06-07 | Sandoz Ag | Produits analogues de mevalolactone et leurs derives, leurs procedes de production, compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que leur utilisation en tant que produits pharmaceutiques |
| US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| JPS601122A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| JPS606619A (ja) | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4492720A (en) | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4532089A (en) | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 注射用医薬組成物 |
| US4610868A (en) | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| US4828841A (en) * | 1984-07-24 | 1989-05-09 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| US4643894A (en) * | 1984-07-24 | 1987-02-17 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| JPS6176414A (ja) | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| US4761288A (en) | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| JPS61174940A (ja) | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| US4693912A (en) | 1985-02-28 | 1987-09-15 | Technicon Instruments Corporation | Lyophilization of reagent-coated particles |
| JPH0688911B2 (ja) | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
| JPS6222729A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-01-30 | Kao Corp | 易崩壊性錠剤 |
| US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US4803070A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
| US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4806350A (en) | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
| US4802924A (en) * | 1986-06-19 | 1989-02-07 | Colorcon, Inc. | Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE3623376A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
| FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4776991A (en) | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| CA1338736C (fr) | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| US5320906A (en) | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US4839111A (en) | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5017716A (en) * | 1987-05-22 | 1991-05-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4997837A (en) * | 1987-09-08 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4929620A (en) * | 1987-12-10 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4939143A (en) | 1987-12-21 | 1990-07-03 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5001144A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4994494A (en) * | 1987-12-21 | 1991-02-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4900754A (en) * | 1987-12-21 | 1990-02-13 | Rorer Pharmaceutical Corp. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5001128A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5360593A (en) | 1987-12-29 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Heat sterilization of labile antibiotics |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| US4946864A (en) | 1988-02-01 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5021453A (en) | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP0331250B1 (en) | 1988-03-02 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
| US4920109A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections |
| US5006362A (en) | 1988-05-09 | 1991-04-09 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Branding pharmaceutical dosage forms, food and confectionery products with aqueous ingestible inks |
| US5744477A (en) | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
| US5166171A (en) | 1988-05-13 | 1992-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia |
| US5217707A (en) | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| US4963538A (en) | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4897402A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors |
| IT1226726B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo. |
| US5196440A (en) * | 1988-07-29 | 1993-03-23 | Zambon Group S.P.A. | Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| GB8822857D0 (en) | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US4906657A (en) * | 1988-12-21 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4950675A (en) | 1988-12-21 | 1990-08-21 | Warner-Lambert Company | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4957940A (en) | 1988-12-21 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3903056A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| DE3903057A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| US4923861A (en) * | 1989-02-07 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5130306A (en) | 1989-03-13 | 1992-07-14 | Merck & Co., Inc. | 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
| US5132312A (en) | 1989-03-27 | 1992-07-21 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| AU614465B2 (en) | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US4970231A (en) | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US4992429A (en) * | 1989-08-24 | 1991-02-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel HMG-COA reductase inhibitors |
| US5098931A (en) * | 1989-08-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2651680B1 (fr) | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US4946860A (en) | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP2785981B2 (ja) | 1989-11-20 | 1998-08-13 | 株式会社資生堂 | 乳化組成物 |
| IT1237793B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5389377A (en) | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5025000A (en) | 1990-03-02 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds |
| IT1241088B (it) * | 1990-03-27 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
| EP0527153B1 (en) | 1990-04-04 | 1996-07-24 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Aqueous maltodextrin and cellulosic polymer film coatings |
| US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5246707A (en) | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| CA2039763A1 (en) | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Henry Y. Pan | Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| CA2048395A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
| US5112857A (en) * | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| HU205550B (en) | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| HU211580A9 (hu) | 1990-11-27 | 1995-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5182298A (en) * | 1991-03-18 | 1993-01-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering agents |
| MX9201782A (es) | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| US5256689A (en) | 1991-05-10 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5135935A (en) | 1991-05-17 | 1992-08-04 | Merck & Co., Inc. | Squalene synthetase inhibitors |
| US5250435A (en) | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4131562A1 (de) | 1991-09-18 | 1993-03-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) |
| DE4140192C2 (de) | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| JP3059559B2 (ja) | 1991-12-17 | 2000-07-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性グアニジン誘導体 |
| US5260332A (en) | 1992-02-07 | 1993-11-09 | Merci & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5262435A (en) | 1992-02-10 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5272137A (en) | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5286895A (en) * | 1992-02-19 | 1994-02-15 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5302604A (en) * | 1992-03-09 | 1994-04-12 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis |
| EP0570829B1 (de) | 1992-05-18 | 2001-04-25 | CicloMulsion AG | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5369125A (en) | 1992-07-17 | 1994-11-29 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5283256A (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5317031A (en) | 1992-10-19 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5326552A (en) | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| US5785976A (en) | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| CA2091152C (en) | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| ATE208615T1 (de) * | 1993-07-09 | 2001-11-15 | Scherer Corp R P | Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen |
| DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| DE4329446A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
| JPH09504293A (ja) * | 1993-10-28 | 1997-04-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | マグネシウムアルミニウムシリケート及び複数の活性成分を含有した速溶解性剤形 |
| US5567592A (en) | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| US5814324A (en) | 1994-02-25 | 1998-09-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable composition and a method of producing the same |
| US5364633A (en) | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| WO1995026205A1 (en) | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Nycomed Imaging A/S | Liposomes |
| GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| US5858398A (en) | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| SI9500173B (sl) * | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| US5716928A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| US5686133A (en) | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
| DE19608750A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Durachemie Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten |
| US20020028248A1 (en) | 1996-03-14 | 2002-03-07 | Takayuki Tsukada | Rapid-release microdispersible ecadotril preparation |
| US5637625A (en) | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5660858A (en) | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
| EP0893992B1 (en) * | 1996-04-16 | 2004-03-03 | Novartis Consumer Health S.A. | Fast disintegrating oral dosage form |
| DE69728206T2 (de) | 1996-05-14 | 2005-03-10 | Dsm Ip Assets B.V. | Herstellungsverfahren für Carotenoid-Zusammensetzungen |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| RO120603B1 (ro) * | 1996-08-22 | 2006-05-30 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5807580A (en) | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
| US5919776A (en) | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US5976577A (en) * | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
| US6180660B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| CA2214895C (en) | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
| US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| US5891845A (en) | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| KR100775154B1 (ko) * | 1997-12-19 | 2007-11-12 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 바이트-분산성 정제의 제조 방법 |
| US6086376A (en) | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| FR2776191B1 (fr) | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| WO1999049846A2 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| AU764001B2 (en) * | 1998-05-29 | 2003-08-07 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
| US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| US6057289A (en) | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| NZ522239A (en) | 2000-04-20 | 2004-03-26 | Skyepharma Canada Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
| ATE389455T1 (de) | 2000-05-10 | 2008-04-15 | Jagotec Ag | Zerkleinerung mittels mahlkörper |
| US6368628B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| WO2002024169A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| FR2819720B1 (fr) | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| DE60127457T2 (de) | 2001-02-22 | 2007-11-29 | Jagotec Ag | Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen |
-
1999
- 1999-11-19 PL PL348868A patent/PL201578B1/pl unknown
- 1999-11-19 HK HK02104730.5A patent/HK1042856B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 KR KR1020017006364A patent/KR20010073232A/ko not_active Ceased
- 1999-11-19 ID IDW00200101323A patent/ID29270A/id unknown
- 1999-11-19 HU HU0105089A patent/HUP0105089A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 SK SK685-2001A patent/SK288117B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 EP EP99960498A patent/EP1133281A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-19 CN CNB998156450A patent/CN1287769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 BR BR9915738-1A patent/BR9915738A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 EE EEP200100269A patent/EE05190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 US US09/443,863 patent/US7939105B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 CZ CZ20011739A patent/CZ20011739A3/cs unknown
- 1999-11-19 IL IL14319799A patent/IL143197A0/xx unknown
- 1999-11-19 RU RU2001116719/15A patent/RU2233654C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 CA CA2349203A patent/CA2349203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 NZ NZ511792A patent/NZ511792A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 AU AU17375/00A patent/AU767154B2/en not_active Ceased
- 1999-11-19 WO PCT/US1999/027436 patent/WO2000030616A1/en not_active Ceased
- 1999-11-19 JP JP2000583500A patent/JP4809533B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143197A patent/IL143197A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 NO NO20012467A patent/NO331819B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 ZA ZA200104069A patent/ZA200104069B/en unknown
- 2001-05-18 IS IS5945A patent/IS5945A/is unknown
- 2001-06-07 BG BG105573A patent/BG65254B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-23 US US10/443,772 patent/US7939106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-19 UA UAA200609196A patent/UA80652C2/uk unknown
-
2011
- 2011-03-02 JP JP2011044696A patent/JP2011137031A/ja active Pending
- 2011-05-10 US US13/104,094 patent/US20110244032A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201578B1 (pl) | Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| KR100628341B1 (ko) | 수-불용성 물질의 미소입자 조성물 및 이의 제조방법 | |
| TWI293884B (en) | Improved water-insoluble drug particle process | |
| Guan et al. | The technology for improving stability of nanosuspensions in drug delivery | |
| PL192560B1 (pl) | Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki | |
| ES2286655T3 (es) | Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos. | |
| MXPA01004991A (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |