CZ20011739A3 - Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice - Google Patents

Description

Dispergovatelné, fosfolipidem stabilizované mikročástice

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká kompozic zahrnujících ve vodě nerozpustné nebo téměř nerozpustné částice léčiva o velikosti od přibližně 0,05 mikrometru do 10 mikrometrů, které mají na svém povrchu naadsorbované činidlo pro modifikaci povrchu nebo kombinaci takovýchto činidel, přičemž alespoň jedním z uvedených činidel je fosfolipid. Kompozice podle předmětného vynálezu zahrnuje jedno nebo více činidel vytvářejících matrici, jejichž množství je dostatečné k tomu, aby bylo umožněno vymrazení a následné uvolnění částic léčiva s potaženým povrchem při kontaktu usušeného produktu s vodným prostředím. Potažené částice s malým povrchem se někdy označují jako mikrokrystaly (viz. patenty Spojených států amerických číslo US 5,091,187 a US 5,091,188), mikročástice (viz. zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 98/07414), nanočástice (viz. patenty Spojených států amerických číslo US 5,145,684, US 5,302,401 a US 5,145,684).

Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby sušených kompozic ve vodě nerozpustných nebo téměř nerozpustných částic léčiva, které mají na svém povrchu naadsorbované činidlo pro modifikaci povrchu nebo kombinaci takovýchto činidel, přičemž alespoň jedním z uvedených činidel je fosfolipid, a jednoho nebo více činidel vytvářejících matrici. Množství přítomných činidel pro vytvoření matrice je takové, aby postačovalo k umožnění vymrazení, jako je vymrazení lyofilizací, a k následnému uvolnění částic léčiva s potaženým povrchem při kontaktu usušeného produktu s vodným prostředím. Uvedený ·« ·· ♦· ·»·· ·· «··· · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 9 9 způsob zahrnuje kontaktováni uvedené částice potažené fosfolipidem s jedním nebo více uvedenými činidly pro vytváření matrice po dobu a za takových podmínek, které jsou dostatečné k umožnění vymrazení uvedených částic léčiva potažených fosfolipidem.

Dosavadní stav techniky

Špatná biodostupnost ve vodě nerozpustných sloučenin je dlouhodobým problémem v oblasti farmacie a diagnostiky. Zatímco u sloučenin, jejichž rozpustnost ve vodě je větší než 1 hmotnostní procento se nepředpokládá, že by se při jejich použití vyskytly problémy s biodostupnost!, které by souvisely s rozpouštěním těchto sloučenin, a problémy s absorpcí těchto sloučenin, vykazuje mnoho nových chemických sloučenin rozpustnost, která je mnohem nižší než uvedená hodnota (viz. publikace Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, vol. 1, strana 13, H. Lieberman Ed., Marcel Dekker, lne. 1980). Kvůli špatné rozpustnosti ve vodě je mnoho velice užitečných sloučenin vyřazeno z výzkumných projektů nebo je formulováno jinak nežádoucím způsobem. Mnoho takovýchto sloučenin je nestálých ve vodných mediích a některé z takovýchto sloučenin je potřeba rozpouštět v oleji, což má za následek, že takto vytvořená dávkovači forma je nepříjemná pro užívání nebo její pareneterální podávání je dokonce spojeno s bolestí. Uvedené skutečnosti mohou představovat nepohodlí pro pacienty a potenciálně mohou tyto skutečnosti vést až ke zvýšení celkových nákladů na léčbu díky hospitalizacím pacienta, které nejsou nezbytně nutné. Proto by bylo žádoucí vyvinout takový farmaceutický prostředek obsahující takovéto ve vodě nerozpustné sloučeniny, který by bylo možné podávat φφ φφ φφφφ nejjednodušším možným způsobem: rychlou dispergaci pevné dávkovači formy.

Existuje mnoho způsobů přípravy rychle se dispergujících pevných dávkovačích forem. Tradiční přístupy k tomuto problému zahrnuji dispergaci biologicky aktivní složky s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami pomocí směšovacích technik a/nebo granulačních technik. Pro usnadnění uvolňování léčiva je možné použít některé funkcionalizované pomocné látky, které jsou v dané oblasti techniky známé, jako jsou například efervescenční dezintegrační činidla, jejichž použití pro uvedený účel bylo popsáno v patentu Spojených států amerických číslo US 5,178,878.

Jako způsob zlepšení dezintegrace pevné dávkovači formy, a tím uvolnění daného léčiva, bylo již dříve použito vymrazování, přičemž takovéto způsoby byly popsány v patentech Spojených států amerických číslo US 4,371,516, US 4,758,598 a US 5,272,137. Kromě toho byly za podobným účelem použity techniky sušení rozprašováním, jako je například způsob uvedený v patentu Spojených států amerických číslo US 5,776,491, který popisuje použití polymerní složky, rozpouštěcí složky a kypřícího činidla jakožto kompozice vytvářející matrici po provedení sušení rozprašováním. Tato konkrétní matrice se po přidání do vodného prostředí velice rychle rozpadá za uvolnění daného léčiva. Ačkoli pomocí těchto způsobů je možné vyrobit pevné dávkovači formy s rychlým uvolňováním léčiva, trpí výše popsané způsoby mnoha nedostatky, a to zejména v případě léčiv, která nejsou rozpustná ve vodě nebo se ve vodě rozpouštějí jen velmi málo. V těchto případech dochází před dokončením vymrazování nebo ·· ·«·· sušeni rozprašováním spíše k usazování suspenzí sloučenin nerozpustných ve vodě, což vede ke shlukováni částic a potenciálně ke vzniku nehomogenních dávkovačích forem. Kromě toho při použiti velkých makromolekul polysacharidů, jejichž příkladem jsou dextrany, které se používají jako složky vytvářející matrici, přispívají tyto velké molekuly ke sklonu ke spékání částic v rekonstituovaných vymrazených suspenzích liposomů (viz. Miyajima, 1997). Z tohoto důvodu stále není možné určit obecná pravidla pro vhodný výběr a použití sacharidových činidel, která vytvářejí matrici. Má se však za to, že vhodný výběr takovýchto činidel souvisí s fyzikálněchemickou povahou povrchu konkrétní částice nerozpustné ve vodě.

Dále dochází u suspenzí ve vodě nerozpustných sloučenin k nežádoucímu růstu velikosti částic, což je výsledkem procesu Ostwaldova zrání. Pro zabránění tomuto procesu je možné dosáhnout stabilizace uvedených mikronizovaných materiálů, které jsou suspendovány ve vodném prostředí, a to pomocí směsí různých farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky známé. Popis takovýchto postupů je možné najít například v patentech Spojených států amerických číslo US 5,631,023 a US 5,302,401 a v evropském patentu číslo EP 0193208.

Tak například v patentu Spojených států amerických číslo US 5,631,023 byl popsán způsob přípravy rychle se rozpouštějících tablet (tj. tablet, jejichž rozpouštění trvá 10 sekund), který zahrnoval použití xanthamové gumy, v množství maximálně 0,05 hmotnostního procenta, jakožto suspendačního a flokulačního činidla spolu s želatinou, ve

	·♦	··	·· MU		• ·
9	•	4 *	• · 9	9	•	9 9
•	•	4	9 9 9	9	•
•	•	•	9 · 9	•	9
	··	··· »	99 9		99	tt

které jsou dispergovány ve vodě nerozpustné částice léčiva.

Uvedená suspenze se vymrazuje ve formách za vzniku pevné dávkovači formy.

V patentu Spojených států amerických číslo US 5,302,401 byl popsán způsob snížení růstu velikosti částic během lyofilizace. V tomto patentu je popsána kompozice obsahující částice, na jejichž povrchu je naadsorbováno činidlo modifikující tento povrch spolu s kryoprotektantem, který je přítomen v množství postačujícím pro vytvoření kompozice nanočástice-kryoprotektant. Výhodným činidlem pro modifikaci povrchu částic je v tomto případě polyvinylpyrrolidon a výhodným kryoprotektantem je sacharid, jako je například sacharosa. V uvedeném patentu jsou rovněž popsány způsoby vytváření částic, na jejichž povrchu je naadsorbováno činidlo pro modifikaci povrchu, přičemž kryoprotektant je sloučený s tímto činidlem. Uvedený patent konkrétně popisuje použití procent produktu Danazol spolu s 1,5 procenta polyvinylpyrrolidonu (PVP) a kryoprorotektantu, který tvoří 2 procenta sacharosy nebo 2 procenta mannitolu. Takže ačkoli jsou k dispozici různé kryoprotektanty, které slouží pro ochranu daného aktivního činidla během lyofilizace, pevný produkt, který vzniká postupem podle uvedeného patentu se často jen obtížně znovu disperguje ve vodném médiu.

V evropském patentu číslo EP 0193208 je popsán způsob lyofilizace latexových částic potažených reakčním činidlem za účelem umožnění rekonstituce s vyloučením shlukování částic, přičemž je v tomto patentu rovněž diskutována potřeba vpravení zwitteriontových pufrů, jako je aminokyselina, stabilizačního činidla, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP) nebo hovězí • · φ * · · · : : :

• · · • ·

albumin, a kryoprotektantu, jako je Dextran T10 nebo jiný polysacharid.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález je zaměřen na zlepšeni dispergovatelnosti mikronizovaných částic pomocí určitého výběru pomocných látek a způsobu nezbytného pro zpětné získání původních částic. Tomuto přístupu je vlastní schopnost vytvářet stabilní vodné suspenze mikronových nebo submikronových částic sloučenin, které nejsou rozpustné ve vodě nebo jsou ve vodě rozpustné jen velmi málo. Uvedené částice, které je třeba použít při uskutečnění předmětného vynálezu, je možné připravit způsoby popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 5,091,187 a US 5,091,188 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/07414, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Uvedený způsob lze ve stručnosti popsat tak, že sloučeniny nerozpustné nebo jen velmi málo rozpustné ve vodě se dispergují ve vodném médiu v přítomnosti činidel pro modifikaci povrchu nebo v přítomnosti směsí takovýchto činidel, přičemž alespoň jedním z uvedených činidel je fosfolipid, přičemž během této dispergace dochází k adsorpci těchto činidel na povrch uvedených částic. Pokud je výše popsaná suspenze vystavena zátěži, která je výsledkem zpracování uvedené suspenze pomocí různých metod známých v dané oblasti techniky, jejichž skupina zahrnuje, bez jakéhokoli omezení, sonikaci, mletí, homogenizaci, mikrofluidizaci a antirozpouštědlové a rozpouštědlové vysrážení, dochází k fragmentaci částic. Takto vyrobené částice se označují jako mikročástice, čímž se v tomto textu rozumí pevné částice nepravidelného, nekulovitého nebo • · ····

9 · · • · · « ·

Ί kulovitého tvaru, jejichž nominální průměr je řádově od nanometrů do mikrometrů, na nichž je adsorbováno alespoň jedno činidlo pro modifikaci povrchu, přičemž alespoň jedním tímto činidlem je fosfolipid.

Podle předmětného vynálezu se takto vyrobená suspenze mikročástic dále smichává s jedním nebo více činidly pro modifikaci povrchu a/nebo s jedním nebo více činidly pro vytvoření matrice, která jsou přítomna v množství, které je dostatečné pro umožnění vymrazování a následné uvolnění částic léčiva s potaženým povrchem při kontaktu vymrazeného produktu s vodným prostředím. Výběr uvedených složek podle tohoto vynálezu slouží pro minimalizaci sklonu mikročástic ke shlukování při sušení. Takovéto shluky se jen velmi těžko znovu dispergují, což je způsobeno tím, že jejich velmi velký povrch zvyšuje stupeň kontaktních míst přístupných pro interagující částice, přičemž tyto interakce vedou k vytvoření ireverzibilních krystalových mřížek.

Za účelem dosažení maximálního povrchu částic, biodostupnosti a splnění požadavků na rozpustnost, je při vývoji dávkovačích forem velmi častým požadavkem malá velikost částic léčiva. Přidávání jednoho nebo více vhodných činidel pro vytvoření matrice slouží při shora popsaném postupu pro stabilizaci uvedených částic léčiva potažených fosfolipidem během procesu vymrazování a ve výsledném vymrazeném produktu, a to potlačením sklonu ke shlukování uvedených částic nebo k jejich růstu.

Předmětný vynález bude podrobněji popsán v následujících odstavcích.

Předmětem tohoto vynálezu je rychle se dezintegrujicí pevná dávkovači forma vytvořená ze sloučenin nerozpustných ve vodě, ze které se uvolňují původní částice stabilizované jedním nebo více činidly pro modifikaci povrchu, jejichž skupina zahrnuje fosfolipidy, bez jakéhokoli omezení na uvedený příklad. Jako příklad výhodných, ve vodě nerozpustných léčiv je možné uvést antimykotika, imunosupresiva a imunoaktivní činidla, antivirová činidla, antineoplastika, analgetika a protizánětlivá činidla, antibiotika,

antiepileptika,	anestetika, hypnotika, sedativa,
antipsychotika,	neuroleptika, antidepresiva, anxiolytika,
antikonvulziva,	antagonisty, činidla blokující neurony,

anticholinergika a cholinomimetika, antimuskarinika a muskarinika, antiadrenergika a antiarytmika, antihypertenziva, hormony a nutrienty. Podrobný popis uvedených léčiv je možné nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., PA, USA. Koncentrace uvedené ve vodě nerozpustné složky ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od

0,1 hmotnostního procenta do 60 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od 5 hmotnostních procent do 30 hmotnostních procent.

Uvedená ve vodě nerozpustná sloučenina se nejprve připravuje jakožto vodná suspenze v přítomnosti jednoho nebo více činidel pro stabilizaci povrchu, přičemž alespoň jedním z těchto činidel je fosfolipid. Tímto fosfolipidem může být jakýkoli přírodní nebo syntetický fosfolipid, jejichž skupina zahrnuje fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycerol, kyselinu fosfatidovou, lysofosfolipidy, vaječné nebo sójové ♦ · • · · · · · fosfolipidy nebo směs uvedených sloučenin, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Uvedené fosfolipidy mohou obsahovat soli nebo mohou být odsoleny, mohou být hydrogenované nebo částečně hydrogenované nebo se může jednat o přírodní, semisyntetické nebo syntetické fosfolipidy. Koncentrace uvedené fosfolipidové složky ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od

0,1 hmotnostního procenta do 90 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od 0,5 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních procent a ještě výhodněji v rozmezí od 1 hmotnostního procenta do 20 hmotnostních procent.

Jako příklad vhodného druhého a dalšího činidla pro modifikaci povrchu je možné uvést (a) přírodní povrchově aktivní látky, jako jsou kasein, želatina, přírodní fosfolipidy, tragakant, vosky, etherické pryskyřice, parafin, klovatina a cholesterol; (b) neionogenní povrchově aktivní látky, jako jsou polyoxyethylenové ethery mastných alkoholů, sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové estery mastných kyselin, sorbitanové estery, glycerolmonostearát, polyethylenglykoly, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, poloxamery, poloxaminy, methylcelulosa, hydroxycelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, nekrystalická celulosa a syntetické fosfolipidy; (c) anionogenní povrchově aktivní látky, jako je laurát draselný, triethanolaminstearát, laurylsulfát sodný, alkylpolyoxyethylensulfáty, alginát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, negativně nabité fosfolipidy (fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová a jejich soli) a negativně nabité glycerylestery, sodná sůl karboxymethylcelulosy a vápenatá sůl ·

• · · · karboxymethylcelulosy; (d) kationogenní povrchově aktivní látky, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, benzalkoniumchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid a lauryldimethylbenzylamoniumchlorid; (e) koloidní jíly, jako je bentonit a veegum. Podrobný popis těchto povrchově aktivních látek je možné nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., PA, USA a v publikaci Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman a spolupracovníci, 1986. Koncentrace uvedených dalších povrchově aktivních látek ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 90 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od

0,5 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních procent a ještě výhodněji v rozmezí od 1 hmotnostního procenta do hmotnostních procent. Tyto povrchově aktivní látky je možné do suspenzí podle předmětného vynálezu přidat buď na počátku celého procesu během smíchávání jednotlivých složek nebo po skončení procesu před zahájením vymrazování nebo je možné použít kombinaci obou uvedených postupů podle povahy, koncentrace a počtu těchto povrchově aktivních látek.

Vzniklá surová suspenze je primárně určena pro distribuci jednoho nebo více povrchově aktivních látek v celém objemu vodného média pomocí tradičních směšovacích metod zahrnujících roztírání, extrudování, míchání a/nebo kavitaci. Uvedená surová suspenze se v dalším textu označuje výrazem „premix.

Premix podle předmětného vynálezu je následně podroben procesu, který usnadňuje fragmentaci částic, přičemž tímto procesem může být sonikace, mletí, homogenizace, mikrofluidizace a antirozpouštědlové a rozpouštědlové • · · · · · · · · · · ♦ · v 9 9 · 9 9 · · * ♦ · • · 9 9 9 9 9 9 9

9 0··«· · · · 9

9 9 · · · 9 9 9

9999 99 · ·· ··· vysrážení, bez omezeni na uvedené příklady. Doba rozmělňování se může měnit a je závislá na fyzikálně-chemických vlastnostech daného léčiva, fyzikálně-chemických vlastnostech povrchově aktivních látek a zvoleném procesu rozmělňování. Například je možné použít vysokonapěťový homogenizační proces, při kterém je možné použít například zařízení APV Gaulin E15, Avestin C50 nebo MFIC Microfluidizer M110EH. Při tomto procesu dochází ke zmenšování částic obsažených v uvedeném premixu při tlaku a teplotě, které podstatnou měrou neohrožují stabilitu daného léčiva a/nebo povrchově aktivních látek. Při uvedeném procesu se vhodně používá pracovní tlak v rozmezí od přibližně

13,8 megapascalu do 206,8 megapascalu (tj. v rozmezí od přibližně 2000 psi do 30000 psi) , výhodně v rozmezí od přibližně 34,5 megapascalu do 137,9 megapascalu (tj. v rozmezí od přibližně 5000 psi do 20000 psi), výhodněji v rozmezí od přibližně 68,9 megapascalu do 124,1 megapascalu (tj. v rozmezí od přibližně 10000 psi do 18000 psi) a pracovní teplota v rozmezí od přibližně 2 °C do 65 °C, výhodě v rozmezí od 10 °C do 45 °C. Zpracovávaná kapalina cirkuluje skrz homogenizační komoru takovým způsobem, aby bylo zajištěno podrobení veškerého množství kapalné směsi samostatné homogenizaci, což vede ke vzniku homogenní suspenze mikronových nebo submikronových částic. Následně se pomocí zařízení Malvern Mastersizer Microplus, které pracuje na bázi difrakce laserového paprsku, stanovuje vážený průměr velikosti částic obsažených ve výsledné suspenzi léčiva, jehož hodnota by měla být v rozmezí od 0,05 mikrometru do 10 mikrometrů, výhodně v rozmezí od 0,2 mikrometru do 5 mikrometrů.

Uvedená výsledná homogenní suspenze mikročástic, které jsou stabilizovány jedním nebo více činidly pro modifikaci • · · · · · ·· ♦ ·♦· · 9 · · ·

9 9 9 · · 9 9

9 9 · 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999999 9 9 9 99 povrchu, se v dalším stupni smíchává s kypřícím a/nebo uvolňovacím činidlem (v suchém stavu nebo ve formě vodného roztoku) , přičemž tato činidla slouží pro vytvoření matrice, a po tomto stupni následuje sušení takto vzniklé směsi. Uvedené kypřící činidlo nebo činidlo pro vytvoření matrice poskytuje hmotu, do které jsou zakotveny nebo zachyceny částice léčiva podle předmětného vynálezu. Uvedené uvolňovací činidlo napomáhá k dezintegraci matrice podle tohoto vynálezu při jejím kontaktu s vodou. Uvedené kypřiči/uvolňovací činidlo je vybráno tak, aby vytvářelo nosnou matrici která, po jejím vysušení, bude tvořit rychle dispergovatelné tablety, ze kterých budou při rekonstituci ve vodném médiu uvolňovány původní částice daného léčiva. Jako příklad takovéhoto činidla pro vytvoření matrice/uvolňovacího činidla je možné uvést (a) sacharidy a polysacharidy, jako je mannitol, trehalosa, laktosa, sacharosa, sorbitol, maltosa; (b) smáčedla, jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol; (c) přírodní nebo syntetické polymery, jako jsou želatina, dextran, škroby, polyvinylpyrrolidon, poloxamery, akryláty; (d) anorganické přísady, jako je koloidní oxid křemičitý, fosforečnan vápenatý a; (e) polymery na bázi celulosy, jako je mikrokrystalická celulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a různé methylcelulosy. Činidla pro vytvoření matrice je možné do směsi přidávat před vytvořením mikronizovaných částic terapeutického činidla (tj. farmaceutického prostředku) podle tohoto vynálezu nebo k homogenní suspenzi mikročástic podle tohoto vynálezu před zahájením vymrazování. Koncentrace uvedených činidel pro vytvoření matrice ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 90 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od 0,5 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních

9 · · · · • 9 · • ·

• · ♦ · ·

4 4 4 · » procent a ještě výhodněji v rozmezí od 1 hmotnostního procenta do 20 hmotnostních procent.

Uvedená vodná suspenze, připravená podle předmětného vynálezu, může být sušena pomocí různých metod, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Sušení rozprašováním, nanášení rozprašováním a vymrazování patří mezi nejobvyklejší způsoby sušení uvedených suspenzí. Ve všech příkladech uvedených dále v tabulce 1 bylo pro sušení suspenze použito vymrazování, avšak tato skutečnost není jakýmkoli způsobem omezující. Výhodným způsobem vymrazování je lyofilizace, která zahrnuje sublimaci zmrzlé vody z vodného suspenzního média při sníženém tlaku. Lyofilizace suspenze podle předmětného vynálezu může být provedena ve vhodných nádobách, jako jsou skleněné lékovky, otevřené misky, formy na tvarování dávkovači jednotky, nebo in sítu sprejováním na nosnou matrici. Jako příklad provedení lyofilizačního procesu je možné uvést následující postup: připravená suspenze mikročástic, která obsahuje činidla pro vytvoření matrice, se rozdělí do misek z nerezavějící oceli, které se umístí na předem vytemperované poličky, jejichž teplota je udržována na 5 °C a které se nacházejí uvnitř tlakové, těsně uzavřené komory. Uvedená suspenze je následně podrobena snižování teploty rychlostí 5 °C/minutu až na -50 °C, a to až do okamžiku ztuhnutí veškerého suspenzního média. Při tomto postupu se používají pouze mírné teplotní gradienty, protože dochází ke ztrátám energie mezi různými rozhraními (polička-miska-kapalina). Obecným pravidlem je, že doba zmrazování vrstvy vodné suspenze o tloušťce 1 centimetr při teplotě -50 °C je v rozmezí od 40 do 90 minut. Rovněž je možné provést vymrazování mimo uvedenou lyofilizační komoru, a to (a) zmrazováním na • · • · • · · ·

... · · * · · ♦ ·· ··· ·· · · · ··· chlazených platech, například v miskách nebo ve formě malých částic na bubnovém chladiči; (b) přikapáváním do kapalného dusíku nebo nějaké jiné chladicí kapaliny; (c) společným rozprašováním s kapalným oxidem uhličitým (C0₂) nebo kapalným dusíkem; nebo (d) zmrazováním cirkulujícím studeným vzduchem.

Při provádění kontinuálního vymrazování je nezbytné použit oddělené chlazení. Zařízení pro výrobu malých pelet pomocí přikapávání daného roztoku do kapalného dusíku je komerčně dostupné pod označením proces Cryopel® (Buchmuller and Weyermanns, 1990) . Přímé zmrazování uvnitř lyofilizační komory je výhodné, pokud je se vznikajícím produktem třeba manipulovat za aseptických podmínek, což může být případ výroby injikovatelných sušených dávkovačích forem.

Takto získaná solidifikovaná suspenze podle tohoto vynálezu se udržuje při uvedené teplotě po dobu 2 hodin za účelem zajištění úplného proběhnuti všech krystalizačních procesů. Tlak uvnitř uvedené lyofilizační komory je snížen na hodnotu přibližně 666,61 pascalu (5 milimetrů Hg) a výhodně na tlak přibližně 13,3 pascalu (0,1 milimetru Hg). K sublimaci zmrzlé vody dochází zvýšením teploty poličky v lyofilizéru na teplotu v rozmezí od -30 °C do -10 °C a udržováním teploty uvedeného materiálu na této hodnotě po dobu přibližně 20 hodin až do dokončení primárního sušicího stupně. Doba sušení závisí na mnoha faktorech, z nichž některé jsou konstantní a je možné je přibližně označit jako sublimační teplo ledu, tepelnou vodivost zmrzlé suspenze a koeficient přenosu hmoty. Ostatní faktory, jako je teplota a tlak uvnitř uvedené komory, se mohou výrazně měnit. Uvedená teplota poliček může být dále «· *· ·· ·· · · ♦ 9 « 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 · 9 9 9 9 9 zvýšena za účelem dosaženi sekundárního sušeni, což může být v závislosti na konkrétním složení uvedeného vzorku nezbytné.

Po uvedení lyofilizační komory do stavu, který odpovídá podmínkám okolí, je z této komory izolován lyofilizovaný materiál. Takto izolovaný usušený materiál může být dále podroben procesu mletí hrubých částic, který se provádí za účelem usnadnění manipulace nebo dalšího směšování s ostatními pomocnými látkami, jejichž použití je nezbytné pro dokončení přípravy požadované pevné dávkovači formy. Skupina těchto pomocných látek může zahrnovat činidla usnadňující tvorbu tablet při lisování, klouzací činidla, která se používají při enkapsulaci do pevného želatinového farmaceutického přípravku, nebo dispergační činidla, která se používají při výrobě farmaceutických přípravků ve formě suchého prášku určeného pro inhalaci.

Činidla pro vytvoření matrice, která se používají podle předmětného vynálezu, se musí rozpouštět nebo dispergovat při styku s vodným prostředím a musí umožňovat uvolnění fosfolipidem potažené částice terapeutického činidla podle tohoto vynálezu. Po rekonstituci má uvedený produkt podobu suspenze o stejném stupni disperzity, jako měla původní suspenze před usušením, přičemž výhodně tato suspenze neobsahuje více než 20 hmotnostních procent, výhodněji neobsahuje více než 10 hmotnostních procent a v ideálním případě neobsahuje více než 1 hmotnostní procento shluknutých původních částic, jak vyplývá z výsledků stanovení velikosti částic a z výsledků získaných mikroskopickými metodami, které jsou v dané oblasti techniky známé. Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že vymrazené suspenze vyrobené podle předmětného • · • · • >

vynálezu je možné dlouhou dobu skladovat, a to dokonce při vysoké teplotě a vlhkosti, aniž by docházelo ke ztrátě zpětné dispergovatelnosti této suspenze, která je charakteristickým znakem při rekonstituci uvedené suspenze, v níž je tak v podstatě vyloučeno shlukováni částic. Vymrazené suspenze připravené z kompozic podle níže popsaných příkladů 6 až 10 je možné skladovat po dobu alespoň 60 dnů při teplotě místnosti, což je známkou možnosti dlouhé doby skladovatelnosti, která je shodná s dobou skladovatelnosti dané dávkovači formy.

Pevnou dávkovači formu vyrobenou podle předmětného vynálezu je možné označit jako dávkovači formu, jejímž charakteristickým znakem je rychlá dispergovatelnost. Tento charakteristický znak se definuje jako doba potřebná k úplné dezintegraci vymrazeného pevného produktu podle předmětného vynálezu při styku tohoto produktu s vodným médiem, tak jak tomu je při podáni uvedené dávkovači formy do in vivo systémů. Dobu dezintegrace je možné změřit pomocí in vitro testu, jako je například měření doby dezintegrace ve vodě při teplotě 37 °C. Při tomto testu se bez jakéhokoli účinného míchání ponoří daná dávkovači forma do vody a následně je zaznamenána doba potřebná pro v podstatě úplnou dispergaci uvedeného materiálu.

V souvislosti s výrazem „rychlá dispergovatelnost by doba dezintegrace měla být kratší než 2 minuty a výhodně by tato doba měla být kratší než 30 sekund, ještě výhodněji by měla být kratší než 10 sekund.

Rychlost rozpouštění nebo uvolňování aktivní složky může rovněž být ovlivněna povahou daného léčiva a složením dané mikročástice, takže tato rychlost může být vysoká (tj. 5 až • · sekund) nebo střední (řádově 75procentní dezintegrace do minut) nebo může docházet k pomalému uvolňování účinné látky.

V některých případech může být na základě vizuálního mikroskopického pozorování nebo pomocí snímků pořízených řádkovacím elektronovým mikroskopem odhalena přítomnost shluků částic, avšak tyto částice jsou malé a skládají se ze shluků původních částic obsažených v suspenzi před jejím vymrazením. Uvedené shluky se snadno dispergují pomocí dodání malého množství energie, jako například pomocí krátkodobé sonikace nebo fyzickým mícháním, a jako takové představují klíčový rys předmětného vynálezu, tj. zabránění růstu velikosti částic a ireverzibilnímu shlukování a/nebo spékání částic.

Příklady provedení vynálezu

Předmětný vynález je ilustrován na níže uvedených příkladech rychle se dispergujících pevných dávkovačích forem, jejichž složení je shrnuto v tabulce 1. Složení uvedená v této tabulce jsou vyjádřena v hmotnostních procentech, vztažených k hmotnosti usušeného produktu. Rozumí se, že uvedené kypřící činidlo je možné do dané suspenze přidávat před homogenizačním stupněm nebo před sušicím stupněm.

Vysvětlivky zkratek použitých v tabulce 1:

Cya = cyklosporin; E80 = lipoid E80; FEN = fenofibrát;

ITR = itrakonazol; MAN = mannitol; NaDeox = deoxycholát sodný; P100H = fosfolipon 100H; PVP17 = polyvinylpyrrolidon;

SOR = sorbitol; SUC = sacharosa; TRE = trehalosa

4 «· * · 4444 4 4 *44 · 4 « φ·· «44 444 444 • 4 4444 44 4 44 444

Tabulka 1 Složeni (v hmotnostních procentech) a vlastnosti pevných lékových forem podle jednotlivých příkladů

Aktivní složka	FEN	1	1	1	CH kO Γ-	27,8	33,3	1	1	1	1
ITR	1	1	1	1	1	1	co K Γ“· CN	38,4	1	1
O	33	62,5	23	1	1	1	1	1	21,1	CH CT1 CN
Další povrchově aktivní látky	Tween80	1	1	1	1	5,6	1	1	1	1	1
x 0 Q) Q z	1	1	1,1	1	1	1	1	1	O rH	ΙΓ) rH
PVP17	1	1	1	1	1	1	1	1	1	CH i—1
Myr j 52	1	1		1	1	1	1	1	CN »·.	o co
Fosfolipidy	P100H	1	1	1	1	5, 6	1	1	1	co	CH i—1 rH
08Ή	1	1	1	23,1	1	C—1 CH	11, 1	rr LO i—1	1	1
Příklad		r4	CM	<n		in	co	r-	co	<Λ	10

·· ·· · · ·· • » · · · • · · ·

• ·

Tabulka 1 Složeni (v hmotnostních procentech) a vlastnosti pevných lékových forem podle jednotlivých příkladů - dokončení

Vlastnosti	Velikost částic po lyofilizaci (mikrometr)	13,3	17,4	48,9	85,5	co Γ~	co σι o	1,15	1,12	co co i—1	1,08
Velikost částic před lyofilizaci (mikrometr)	kO o i—1	10,2	0, 66	0, 91	0, 97	0,97	1, 15	1, 15	0, 92	0, 91
Doba dezintegrace (sekunda)	LO	LO	60	>2 minuty	10	LO	LO	LO	15	LO
Kypřiči činidlo	Množství	1	1		1	I	15,1	27,8	1	42,1	1
o, £>1	1	1	LAC	1	1	SOR	LAC	1	LAC	1
Množství	Γ-<0	37,5	5,5	1	61,0	45,5	33,3	46,2	23,2	32,8
o.	LAC	PVP17	MAN	1	MAN	SUC	TRE	TRE	z s	z s
Přiklad		rH	CM	(Π			<0		00	σ>	10

Směsi podle příkladů 1 a 2, jejichž složení je uvedeno v předcházející tabulce, ilustrují, že z těchto kompozic byly získány rekonstituovatelné částice a jak vyplývá z údajů v této tabulce, bylo s poměrně velkými částicemi (jejichž velikost byla přibližně 10 mikrometrů) spojeno málo problémů z hlediska shlukování částic. Uvedené poměrně velké částice bylo možné snadno získat tradičními způsoby rozmělňování částic. Avšak za účelem výhodného ovlivnění biodostupnosti bylo žádoucí, aby částice měly řádově menší velikost. Tyto částice byly získány způsoby popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 5,091,187 a US 5,091,188, přičemž částice získané těmito postupy byly označeny jako mikrokrystaly, dále bylo možné uvedené částice získat způsobem popsaným ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/07414, přičemž částice získané tímto postupem byly označeny jako mikročástice, a dále bylo možné uvedené částice získat způsobem popsaným v patentech Spojených států amerických číslo US 5,145,684, US 5,302,401 a US 5,145,684, přičemž částice získané těmito postupy byly označeny jako nanokrystaly. Částice získané z těchto kompozic vyžadovaly zvláštní výběr pomocných látek a podmínek jejich zpracování, aby bylo možné zpětně získat částice obsažené v původní suspenzi.

V příkladech 3 až 5 bylo ilustrováno, že v případě některých mikročásticových směsí nedochází k jejich rekonstituci příznivým způsobem pokud byl při vymrazování použit tradiční kryoprotektant, jako je laktosa nebo polyvinylpyrrolidon (PVP17), jejichž použití bylo popsáno v patentu Spojených států amerických US 5,302,401. V těchto případech docházelo ke vzniku velkých shluků, které zahrnovaly slepené původní částice.

• · ·« · * · · ♦ ♦ · · ··· ·· · · · · • · · · · · · ··· · ··· ··· ··· ·· ···· ·· · ·· ···

V příkladech 6 až 10 bylo ilustrováno, že ke zpětnému získání suspenze původních částic docházelo snadno a rychle po rekonstituci příslušného usušeného prášku, aniž by bylo potřeba danou směs jakkoli intenzívně míchat. V těchto případech bylo potřeba pečlivě volit kypřící činidlo, které mohlo sloužit rovněž jako kryoprotektant a smáčedlo, přičemž příkladem takovéhoto kypřícího činidla je trehalosa (příklad 8) a mannitol (příklad 10).

V alternativním případě, kdy nebylo vhodné použití jediného kypřícího činidla pro vytvoření matrice, jako v případě sacharosy, mohla daná kompozice zahrnovat směs kypřících činidel vybraných ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelná činidla, jako je sacharosa, trehalosa, mannitol, sorbitol nebo laktosa. Tento typ kompozice představují kompozice podle příkladů 6, 7 a 9. Profil váženého průměru rozdělení velikosti částic fenofibrátového prostředku 6 před a po stupni lyofilizace/rekonstituce je zobrazen na obrázku 6, respektive 7. Uvedený příklad představuje ideální případ, kdy po provedení lyofilizace a rekonstituce nedochází ke změnám v rozdělení velikosti částic.

Bez vazby na jakoukoli teorii je možné odvozovat, že uvedené složky směsi tvořící kypřiči činidlo mohou simultánně sloužit pro inhibici zvětšení velikosti částic při lyofilizaci/rekonstituci, a to pomoci jednoho nebo více mechanismů, jejichž skupina zahrnuje kryoprotekci, smáčecí účinek, dispergovatelnost a další.

Uvedená kritéria jsou zcela neočekávatelně považována za důležitá v případech, kdy jsou prováděny pokusy o zpětné získání suspenze neshluknutých částic po rekonstituci usušené dávkovači formy, která zahrnuje fosfolipid jakožto jedno z činidel stabilizujících povrch uvedených částic.

Kromě výše uvedených kompozic by farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu měly dále obsahovat vhodné množství pufrovacích solí a činidel pro úpravu pH, jako je hydroxid sodný a/nebo farmaceuticky přijatelné kyseliny. Odborníkovi z oblasti chemie fosfolipidů je známo, že při hodnotě pH nižší než 4 a vyšší než 10 podléhají molekuly fosfolipidů rozsáhlé hydrolýze. Z tohoto důvodu se pH suspenze podle tohoto vynálezu obvykle upravuje před homogenizací tak, aby tato hodnota ležela v uvedeném rozmezí. V případě nutnosti je možné hodnotu pH znovu upravit před sušicím stupněm.

Ačkoli shora uvedený popis vynálezu a uvedené příklady představují nejpraktičtější a výhodné provedení tohoto vynálezu, je třeba mít na zřeteli, že předmětný vynález není v jakémkoli ohledu omezen pouze na shora popsané příklady provedení tohoto vynálezu, ale naopak do rozsahu vynálezu náleží také různé modifikace a ekvivalentní uspořádání provedená v duchu a rozsahu následujících patentových nároků.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Rychle se dispergující pevná terapeutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že zahrnuje ve vodě nerozpustnou sloučeninu ve formě částečkovité pevné látky, přičemž tato částečkovitá pevná látka je tvořena částicemi, jejichž velikost je řádově v nanometrech nebo mikrometrech a jejichž povrch je stabilizován jedním nebo více činidly pro modifikaci povrchu, přičemž alespoň jedním z těchto činidel je fosfolipid, přičemž uvedená částečkovitá pevná látka je dispergována v celém objemu kypřiči matrice, která případně dále zahrnuje uvolňovací činidlo, za vzniku směsi, po jejímž vysušení vzniká terapeutická dávkovači forma, u které, pokud je vpravena do vodného prostředí, dochází během méně než 2 minut k v podstatě úplné dezintegraci uvedené kypřicí/uvolňovací matrice, čímž dochází k uvolnění uvedené ve vodě nerozpustné částečkovité pevné látky v neshluknutém a/nebo nespečeném stavu.
2. 2. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená ve vodě nerozpustná částečkovitá pevná složka se v podstatě skládá z kompozice ve vodě nerozpustné látky, která zahrnuje částice terapeuticky účinné, ve vodě nerozpustné nebo jen velmi málo rozpustné sloučeniny, fosfolipidu a případně rovněž alespoň jedné neionogenni, anionogenní, kationogenní nebo amfipatické povrchově aktivní látky, přičemž vážený průměr střední velikosti částic uvedené ve vodě nerozpustné částice je 5 mikrometrů nebo méně.

   99 ····
3. 3. Rychle se dispergujicí pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka tvořící uvedenou kypřiči/uvolňovací matrici je vybraná ze skupiny zahrnující sacharidy, polysacharidy, smáčedla, přírodní nebo syntetické polymery, anorganické přísady nebo polymery na bázi celulosy.
4. 4. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený polyof, sacharid nebo polysacharid je vybraný ze skupiny zahrnující mannitol, trehalosu, laktosu, sacharosu, sorbitol, dentrosu, mulodextrosu nebo maltosu.
5. 5. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedené smáčedlo je vybrané ze skupiny zahrnující glycerol, propylenglykol nebo polyethylenglykol.
6. 6. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený přírodní nebo syntetický polymer je vybraný ze skupiny zahrnující želatinu, dextran, škroby, polyvinylpyrrolidon, poloxamer nebo akrylát.
7. 7. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedená anorganická přísada je vybraná ze skupiny zahrnující koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnan vápenatý.
8. 8. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený polymer na bázi celulosy je vybraný ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulosu, hydroxymethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu nebo methylcelulosu.
9. 9. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená doba dezintegrace ve vodném médiu je kratší než 2 minuty a výhodně kratší než 60 sekund, výhodně kratší než

   30 sekund a ještě výhodněji kratší než 10 sekund.
10. 10.

    Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje efervescenční činidlo, pojivo, chuťovou látku, polymerní povlakovou vrstvu na vnějším povrchu uvedené dávkovači formy, barvivo nebo kombinaci uvedených látek.