CZ20011739A3 - Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice - Google Patents
Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011739A3 CZ20011739A3 CZ20011739A CZ20011739A CZ20011739A3 CZ 20011739 A3 CZ20011739 A3 CZ 20011739A3 CZ 20011739 A CZ20011739 A CZ 20011739A CZ 20011739 A CZ20011739 A CZ 20011739A CZ 20011739 A3 CZ20011739 A3 CZ 20011739A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- particles
- water
- solid dosage
- insoluble
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 11
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000403354 Microplus Species 0.000 description 1
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008039 pharmaceutical dispersing agent Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical group [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- CBHOWTTXCQAOID-UHFFFAOYSA-L sodium ethane formaldehyde mercury(2+) molecular iodine 2-sulfidobenzoate Chemical compound [Na+].[Hg++].C[CH2-].II.C=O.[O-]C(=O)c1ccccc1[S-] CBHOWTTXCQAOID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dispergovatelné, fosfolipidem stabilizované mikročástice
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká kompozic zahrnujících ve vodě nerozpustné nebo téměř nerozpustné částice léčiva o velikosti od přibližně 0,05 mikrometru do 10 mikrometrů, které mají na svém povrchu naadsorbované činidlo pro modifikaci povrchu nebo kombinaci takovýchto činidel, přičemž alespoň jedním z uvedených činidel je fosfolipid. Kompozice podle předmětného vynálezu zahrnuje jedno nebo více činidel vytvářejících matrici, jejichž množství je dostatečné k tomu, aby bylo umožněno vymrazení a následné uvolnění částic léčiva s potaženým povrchem při kontaktu usušeného produktu s vodným prostředím. Potažené částice s malým povrchem se někdy označují jako mikrokrystaly (viz. patenty Spojených států amerických číslo US 5,091,187 a US 5,091,188), mikročástice (viz. zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 98/07414), nanočástice (viz. patenty Spojených států amerických číslo US 5,145,684, US 5,302,401 a US 5,145,684).
Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby sušených kompozic ve vodě nerozpustných nebo téměř nerozpustných částic léčiva, které mají na svém povrchu naadsorbované činidlo pro modifikaci povrchu nebo kombinaci takovýchto činidel, přičemž alespoň jedním z uvedených činidel je fosfolipid, a jednoho nebo více činidel vytvářejících matrici. Množství přítomných činidel pro vytvoření matrice je takové, aby postačovalo k umožnění vymrazení, jako je vymrazení lyofilizací, a k následnému uvolnění částic léčiva s potaženým povrchem při kontaktu usušeného produktu s vodným prostředím. Uvedený ·« ·· ♦· ·»·· ·· «··· · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 9 9 způsob zahrnuje kontaktováni uvedené částice potažené fosfolipidem s jedním nebo více uvedenými činidly pro vytváření matrice po dobu a za takových podmínek, které jsou dostatečné k umožnění vymrazení uvedených částic léčiva potažených fosfolipidem.
Dosavadní stav techniky
Špatná biodostupnost ve vodě nerozpustných sloučenin je dlouhodobým problémem v oblasti farmacie a diagnostiky. Zatímco u sloučenin, jejichž rozpustnost ve vodě je větší než 1 hmotnostní procento se nepředpokládá, že by se při jejich použití vyskytly problémy s biodostupnost!, které by souvisely s rozpouštěním těchto sloučenin, a problémy s absorpcí těchto sloučenin, vykazuje mnoho nových chemických sloučenin rozpustnost, která je mnohem nižší než uvedená hodnota (viz. publikace Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, vol. 1, strana 13, H. Lieberman Ed., Marcel Dekker, lne. 1980). Kvůli špatné rozpustnosti ve vodě je mnoho velice užitečných sloučenin vyřazeno z výzkumných projektů nebo je formulováno jinak nežádoucím způsobem. Mnoho takovýchto sloučenin je nestálých ve vodných mediích a některé z takovýchto sloučenin je potřeba rozpouštět v oleji, což má za následek, že takto vytvořená dávkovači forma je nepříjemná pro užívání nebo její pareneterální podávání je dokonce spojeno s bolestí. Uvedené skutečnosti mohou představovat nepohodlí pro pacienty a potenciálně mohou tyto skutečnosti vést až ke zvýšení celkových nákladů na léčbu díky hospitalizacím pacienta, které nejsou nezbytně nutné. Proto by bylo žádoucí vyvinout takový farmaceutický prostředek obsahující takovéto ve vodě nerozpustné sloučeniny, který by bylo možné podávat φφ φφ φφφφ nejjednodušším možným způsobem: rychlou dispergaci pevné dávkovači formy.
Existuje mnoho způsobů přípravy rychle se dispergujících pevných dávkovačích forem. Tradiční přístupy k tomuto problému zahrnuji dispergaci biologicky aktivní složky s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami pomocí směšovacích technik a/nebo granulačních technik. Pro usnadnění uvolňování léčiva je možné použít některé funkcionalizované pomocné látky, které jsou v dané oblasti techniky známé, jako jsou například efervescenční dezintegrační činidla, jejichž použití pro uvedený účel bylo popsáno v patentu Spojených států amerických číslo US 5,178,878.
Jako způsob zlepšení dezintegrace pevné dávkovači formy, a tím uvolnění daného léčiva, bylo již dříve použito vymrazování, přičemž takovéto způsoby byly popsány v patentech Spojených států amerických číslo US 4,371,516, US 4,758,598 a US 5,272,137. Kromě toho byly za podobným účelem použity techniky sušení rozprašováním, jako je například způsob uvedený v patentu Spojených států amerických číslo US 5,776,491, který popisuje použití polymerní složky, rozpouštěcí složky a kypřícího činidla jakožto kompozice vytvářející matrici po provedení sušení rozprašováním. Tato konkrétní matrice se po přidání do vodného prostředí velice rychle rozpadá za uvolnění daného léčiva. Ačkoli pomocí těchto způsobů je možné vyrobit pevné dávkovači formy s rychlým uvolňováním léčiva, trpí výše popsané způsoby mnoha nedostatky, a to zejména v případě léčiv, která nejsou rozpustná ve vodě nebo se ve vodě rozpouštějí jen velmi málo. V těchto případech dochází před dokončením vymrazování nebo ·· ·«·· sušeni rozprašováním spíše k usazování suspenzí sloučenin nerozpustných ve vodě, což vede ke shlukováni částic a potenciálně ke vzniku nehomogenních dávkovačích forem. Kromě toho při použiti velkých makromolekul polysacharidů, jejichž příkladem jsou dextrany, které se používají jako složky vytvářející matrici, přispívají tyto velké molekuly ke sklonu ke spékání částic v rekonstituovaných vymrazených suspenzích liposomů (viz. Miyajima, 1997). Z tohoto důvodu stále není možné určit obecná pravidla pro vhodný výběr a použití sacharidových činidel, která vytvářejí matrici. Má se však za to, že vhodný výběr takovýchto činidel souvisí s fyzikálněchemickou povahou povrchu konkrétní částice nerozpustné ve vodě.
Dále dochází u suspenzí ve vodě nerozpustných sloučenin k nežádoucímu růstu velikosti částic, což je výsledkem procesu Ostwaldova zrání. Pro zabránění tomuto procesu je možné dosáhnout stabilizace uvedených mikronizovaných materiálů, které jsou suspendovány ve vodném prostředí, a to pomocí směsí různých farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky známé. Popis takovýchto postupů je možné najít například v patentech Spojených států amerických číslo US 5,631,023 a US 5,302,401 a v evropském patentu číslo EP 0193208.
Tak například v patentu Spojených států amerických číslo US 5,631,023 byl popsán způsob přípravy rychle se rozpouštějících tablet (tj. tablet, jejichž rozpouštění trvá 10 sekund), který zahrnoval použití xanthamové gumy, v množství maximálně 0,05 hmotnostního procenta, jakožto suspendačního a flokulačního činidla spolu s želatinou, ve
| ·♦ | ·· | ·· MU | • · | |||
| 9 | • | 4 * | • · 9 | 9 | • | 9 9 |
| • | • | 4 | 9 9 9 | 9 | • | |
| • | • | • | 9 · 9 | • | 9 | |
| ·· | ··· » | 99 9 | 99 | tt |
které jsou dispergovány ve vodě nerozpustné částice léčiva.
Uvedená suspenze se vymrazuje ve formách za vzniku pevné dávkovači formy.
V patentu Spojených států amerických číslo US 5,302,401 byl popsán způsob snížení růstu velikosti částic během lyofilizace. V tomto patentu je popsána kompozice obsahující částice, na jejichž povrchu je naadsorbováno činidlo modifikující tento povrch spolu s kryoprotektantem, který je přítomen v množství postačujícím pro vytvoření kompozice nanočástice-kryoprotektant. Výhodným činidlem pro modifikaci povrchu částic je v tomto případě polyvinylpyrrolidon a výhodným kryoprotektantem je sacharid, jako je například sacharosa. V uvedeném patentu jsou rovněž popsány způsoby vytváření částic, na jejichž povrchu je naadsorbováno činidlo pro modifikaci povrchu, přičemž kryoprotektant je sloučený s tímto činidlem. Uvedený patent konkrétně popisuje použití procent produktu Danazol spolu s 1,5 procenta polyvinylpyrrolidonu (PVP) a kryoprorotektantu, který tvoří 2 procenta sacharosy nebo 2 procenta mannitolu. Takže ačkoli jsou k dispozici různé kryoprotektanty, které slouží pro ochranu daného aktivního činidla během lyofilizace, pevný produkt, který vzniká postupem podle uvedeného patentu se často jen obtížně znovu disperguje ve vodném médiu.
V evropském patentu číslo EP 0193208 je popsán způsob lyofilizace latexových částic potažených reakčním činidlem za účelem umožnění rekonstituce s vyloučením shlukování částic, přičemž je v tomto patentu rovněž diskutována potřeba vpravení zwitteriontových pufrů, jako je aminokyselina, stabilizačního činidla, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP) nebo hovězí • · φ * · · · : : :
• · · • ·
albumin, a kryoprotektantu, jako je Dextran T10 nebo jiný polysacharid.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález je zaměřen na zlepšeni dispergovatelnosti mikronizovaných částic pomocí určitého výběru pomocných látek a způsobu nezbytného pro zpětné získání původních částic. Tomuto přístupu je vlastní schopnost vytvářet stabilní vodné suspenze mikronových nebo submikronových částic sloučenin, které nejsou rozpustné ve vodě nebo jsou ve vodě rozpustné jen velmi málo. Uvedené částice, které je třeba použít při uskutečnění předmětného vynálezu, je možné připravit způsoby popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 5,091,187 a US 5,091,188 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/07414, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Uvedený způsob lze ve stručnosti popsat tak, že sloučeniny nerozpustné nebo jen velmi málo rozpustné ve vodě se dispergují ve vodném médiu v přítomnosti činidel pro modifikaci povrchu nebo v přítomnosti směsí takovýchto činidel, přičemž alespoň jedním z uvedených činidel je fosfolipid, přičemž během této dispergace dochází k adsorpci těchto činidel na povrch uvedených částic. Pokud je výše popsaná suspenze vystavena zátěži, která je výsledkem zpracování uvedené suspenze pomocí různých metod známých v dané oblasti techniky, jejichž skupina zahrnuje, bez jakéhokoli omezení, sonikaci, mletí, homogenizaci, mikrofluidizaci a antirozpouštědlové a rozpouštědlové vysrážení, dochází k fragmentaci částic. Takto vyrobené částice se označují jako mikročástice, čímž se v tomto textu rozumí pevné částice nepravidelného, nekulovitého nebo • · ····
9 · · • · · « ·
Ί kulovitého tvaru, jejichž nominální průměr je řádově od nanometrů do mikrometrů, na nichž je adsorbováno alespoň jedno činidlo pro modifikaci povrchu, přičemž alespoň jedním tímto činidlem je fosfolipid.
Podle předmětného vynálezu se takto vyrobená suspenze mikročástic dále smichává s jedním nebo více činidly pro modifikaci povrchu a/nebo s jedním nebo více činidly pro vytvoření matrice, která jsou přítomna v množství, které je dostatečné pro umožnění vymrazování a následné uvolnění částic léčiva s potaženým povrchem při kontaktu vymrazeného produktu s vodným prostředím. Výběr uvedených složek podle tohoto vynálezu slouží pro minimalizaci sklonu mikročástic ke shlukování při sušení. Takovéto shluky se jen velmi těžko znovu dispergují, což je způsobeno tím, že jejich velmi velký povrch zvyšuje stupeň kontaktních míst přístupných pro interagující částice, přičemž tyto interakce vedou k vytvoření ireverzibilních krystalových mřížek.
Za účelem dosažení maximálního povrchu částic, biodostupnosti a splnění požadavků na rozpustnost, je při vývoji dávkovačích forem velmi častým požadavkem malá velikost částic léčiva. Přidávání jednoho nebo více vhodných činidel pro vytvoření matrice slouží při shora popsaném postupu pro stabilizaci uvedených částic léčiva potažených fosfolipidem během procesu vymrazování a ve výsledném vymrazeném produktu, a to potlačením sklonu ke shlukování uvedených částic nebo k jejich růstu.
Předmětný vynález bude podrobněji popsán v následujících odstavcích.
Předmětem tohoto vynálezu je rychle se dezintegrujicí pevná dávkovači forma vytvořená ze sloučenin nerozpustných ve vodě, ze které se uvolňují původní částice stabilizované jedním nebo více činidly pro modifikaci povrchu, jejichž skupina zahrnuje fosfolipidy, bez jakéhokoli omezení na uvedený příklad. Jako příklad výhodných, ve vodě nerozpustných léčiv je možné uvést antimykotika, imunosupresiva a imunoaktivní činidla, antivirová činidla, antineoplastika, analgetika a protizánětlivá činidla, antibiotika,
| antiepileptika, | anestetika, hypnotika, sedativa, |
| antipsychotika, | neuroleptika, antidepresiva, anxiolytika, |
| antikonvulziva, | antagonisty, činidla blokující neurony, |
anticholinergika a cholinomimetika, antimuskarinika a muskarinika, antiadrenergika a antiarytmika, antihypertenziva, hormony a nutrienty. Podrobný popis uvedených léčiv je možné nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., PA, USA. Koncentrace uvedené ve vodě nerozpustné složky ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od
0,1 hmotnostního procenta do 60 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od 5 hmotnostních procent do 30 hmotnostních procent.
Uvedená ve vodě nerozpustná sloučenina se nejprve připravuje jakožto vodná suspenze v přítomnosti jednoho nebo více činidel pro stabilizaci povrchu, přičemž alespoň jedním z těchto činidel je fosfolipid. Tímto fosfolipidem může být jakýkoli přírodní nebo syntetický fosfolipid, jejichž skupina zahrnuje fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycerol, kyselinu fosfatidovou, lysofosfolipidy, vaječné nebo sójové ♦ · • · · · · · fosfolipidy nebo směs uvedených sloučenin, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Uvedené fosfolipidy mohou obsahovat soli nebo mohou být odsoleny, mohou být hydrogenované nebo částečně hydrogenované nebo se může jednat o přírodní, semisyntetické nebo syntetické fosfolipidy. Koncentrace uvedené fosfolipidové složky ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od
0,1 hmotnostního procenta do 90 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od 0,5 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních procent a ještě výhodněji v rozmezí od 1 hmotnostního procenta do 20 hmotnostních procent.
Jako příklad vhodného druhého a dalšího činidla pro modifikaci povrchu je možné uvést (a) přírodní povrchově aktivní látky, jako jsou kasein, želatina, přírodní fosfolipidy, tragakant, vosky, etherické pryskyřice, parafin, klovatina a cholesterol; (b) neionogenní povrchově aktivní látky, jako jsou polyoxyethylenové ethery mastných alkoholů, sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové estery mastných kyselin, sorbitanové estery, glycerolmonostearát, polyethylenglykoly, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, poloxamery, poloxaminy, methylcelulosa, hydroxycelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, nekrystalická celulosa a syntetické fosfolipidy; (c) anionogenní povrchově aktivní látky, jako je laurát draselný, triethanolaminstearát, laurylsulfát sodný, alkylpolyoxyethylensulfáty, alginát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, negativně nabité fosfolipidy (fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová a jejich soli) a negativně nabité glycerylestery, sodná sůl karboxymethylcelulosy a vápenatá sůl ·
• · · · karboxymethylcelulosy; (d) kationogenní povrchově aktivní látky, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, benzalkoniumchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid a lauryldimethylbenzylamoniumchlorid; (e) koloidní jíly, jako je bentonit a veegum. Podrobný popis těchto povrchově aktivních látek je možné nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., PA, USA a v publikaci Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman a spolupracovníci, 1986. Koncentrace uvedených dalších povrchově aktivních látek ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 90 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od
0,5 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních procent a ještě výhodněji v rozmezí od 1 hmotnostního procenta do hmotnostních procent. Tyto povrchově aktivní látky je možné do suspenzí podle předmětného vynálezu přidat buď na počátku celého procesu během smíchávání jednotlivých složek nebo po skončení procesu před zahájením vymrazování nebo je možné použít kombinaci obou uvedených postupů podle povahy, koncentrace a počtu těchto povrchově aktivních látek.
Vzniklá surová suspenze je primárně určena pro distribuci jednoho nebo více povrchově aktivních látek v celém objemu vodného média pomocí tradičních směšovacích metod zahrnujících roztírání, extrudování, míchání a/nebo kavitaci. Uvedená surová suspenze se v dalším textu označuje výrazem „premix.
Premix podle předmětného vynálezu je následně podroben procesu, který usnadňuje fragmentaci částic, přičemž tímto procesem může být sonikace, mletí, homogenizace, mikrofluidizace a antirozpouštědlové a rozpouštědlové • · · · · · · · · · · ♦ · v 9 9 · 9 9 · · * ♦ · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 0··«· · · · 9
9 9 · · · 9 9 9
9999 99 · ·· ··· vysrážení, bez omezeni na uvedené příklady. Doba rozmělňování se může měnit a je závislá na fyzikálně-chemických vlastnostech daného léčiva, fyzikálně-chemických vlastnostech povrchově aktivních látek a zvoleném procesu rozmělňování. Například je možné použít vysokonapěťový homogenizační proces, při kterém je možné použít například zařízení APV Gaulin E15, Avestin C50 nebo MFIC Microfluidizer M110EH. Při tomto procesu dochází ke zmenšování částic obsažených v uvedeném premixu při tlaku a teplotě, které podstatnou měrou neohrožují stabilitu daného léčiva a/nebo povrchově aktivních látek. Při uvedeném procesu se vhodně používá pracovní tlak v rozmezí od přibližně
13,8 megapascalu do 206,8 megapascalu (tj. v rozmezí od přibližně 2000 psi do 30000 psi) , výhodně v rozmezí od přibližně 34,5 megapascalu do 137,9 megapascalu (tj. v rozmezí od přibližně 5000 psi do 20000 psi), výhodněji v rozmezí od přibližně 68,9 megapascalu do 124,1 megapascalu (tj. v rozmezí od přibližně 10000 psi do 18000 psi) a pracovní teplota v rozmezí od přibližně 2 °C do 65 °C, výhodě v rozmezí od 10 °C do 45 °C. Zpracovávaná kapalina cirkuluje skrz homogenizační komoru takovým způsobem, aby bylo zajištěno podrobení veškerého množství kapalné směsi samostatné homogenizaci, což vede ke vzniku homogenní suspenze mikronových nebo submikronových částic. Následně se pomocí zařízení Malvern Mastersizer Microplus, které pracuje na bázi difrakce laserového paprsku, stanovuje vážený průměr velikosti částic obsažených ve výsledné suspenzi léčiva, jehož hodnota by měla být v rozmezí od 0,05 mikrometru do 10 mikrometrů, výhodně v rozmezí od 0,2 mikrometru do 5 mikrometrů.
Uvedená výsledná homogenní suspenze mikročástic, které jsou stabilizovány jedním nebo více činidly pro modifikaci • · · · · · ·· ♦ ·♦· · 9 · · ·
9 9 9 · · 9 9
9 9 · 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 9 99 povrchu, se v dalším stupni smíchává s kypřícím a/nebo uvolňovacím činidlem (v suchém stavu nebo ve formě vodného roztoku) , přičemž tato činidla slouží pro vytvoření matrice, a po tomto stupni následuje sušení takto vzniklé směsi. Uvedené kypřící činidlo nebo činidlo pro vytvoření matrice poskytuje hmotu, do které jsou zakotveny nebo zachyceny částice léčiva podle předmětného vynálezu. Uvedené uvolňovací činidlo napomáhá k dezintegraci matrice podle tohoto vynálezu při jejím kontaktu s vodou. Uvedené kypřiči/uvolňovací činidlo je vybráno tak, aby vytvářelo nosnou matrici která, po jejím vysušení, bude tvořit rychle dispergovatelné tablety, ze kterých budou při rekonstituci ve vodném médiu uvolňovány původní částice daného léčiva. Jako příklad takovéhoto činidla pro vytvoření matrice/uvolňovacího činidla je možné uvést (a) sacharidy a polysacharidy, jako je mannitol, trehalosa, laktosa, sacharosa, sorbitol, maltosa; (b) smáčedla, jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol; (c) přírodní nebo syntetické polymery, jako jsou želatina, dextran, škroby, polyvinylpyrrolidon, poloxamery, akryláty; (d) anorganické přísady, jako je koloidní oxid křemičitý, fosforečnan vápenatý a; (e) polymery na bázi celulosy, jako je mikrokrystalická celulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a různé methylcelulosy. Činidla pro vytvoření matrice je možné do směsi přidávat před vytvořením mikronizovaných částic terapeutického činidla (tj. farmaceutického prostředku) podle tohoto vynálezu nebo k homogenní suspenzi mikročástic podle tohoto vynálezu před zahájením vymrazování. Koncentrace uvedených činidel pro vytvoření matrice ve vodné suspenzi podle předmětného vynálezu se může měnit v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 90 hmotnostních procent, výhodně v rozmezí od 0,5 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních
9 · · · · • 9 · • ·
• · ♦ · ·
4 4 4 · » procent a ještě výhodněji v rozmezí od 1 hmotnostního procenta do 20 hmotnostních procent.
Uvedená vodná suspenze, připravená podle předmětného vynálezu, může být sušena pomocí různých metod, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Sušení rozprašováním, nanášení rozprašováním a vymrazování patří mezi nejobvyklejší způsoby sušení uvedených suspenzí. Ve všech příkladech uvedených dále v tabulce 1 bylo pro sušení suspenze použito vymrazování, avšak tato skutečnost není jakýmkoli způsobem omezující. Výhodným způsobem vymrazování je lyofilizace, která zahrnuje sublimaci zmrzlé vody z vodného suspenzního média při sníženém tlaku. Lyofilizace suspenze podle předmětného vynálezu může být provedena ve vhodných nádobách, jako jsou skleněné lékovky, otevřené misky, formy na tvarování dávkovači jednotky, nebo in sítu sprejováním na nosnou matrici. Jako příklad provedení lyofilizačního procesu je možné uvést následující postup: připravená suspenze mikročástic, která obsahuje činidla pro vytvoření matrice, se rozdělí do misek z nerezavějící oceli, které se umístí na předem vytemperované poličky, jejichž teplota je udržována na 5 °C a které se nacházejí uvnitř tlakové, těsně uzavřené komory. Uvedená suspenze je následně podrobena snižování teploty rychlostí 5 °C/minutu až na -50 °C, a to až do okamžiku ztuhnutí veškerého suspenzního média. Při tomto postupu se používají pouze mírné teplotní gradienty, protože dochází ke ztrátám energie mezi různými rozhraními (polička-miska-kapalina). Obecným pravidlem je, že doba zmrazování vrstvy vodné suspenze o tloušťce 1 centimetr při teplotě -50 °C je v rozmezí od 40 do 90 minut. Rovněž je možné provést vymrazování mimo uvedenou lyofilizační komoru, a to (a) zmrazováním na • · • · • · · ·
... · · * · · ♦ ·· ··· ·· · · · ··· chlazených platech, například v miskách nebo ve formě malých částic na bubnovém chladiči; (b) přikapáváním do kapalného dusíku nebo nějaké jiné chladicí kapaliny; (c) společným rozprašováním s kapalným oxidem uhličitým (C02) nebo kapalným dusíkem; nebo (d) zmrazováním cirkulujícím studeným vzduchem.
Při provádění kontinuálního vymrazování je nezbytné použit oddělené chlazení. Zařízení pro výrobu malých pelet pomocí přikapávání daného roztoku do kapalného dusíku je komerčně dostupné pod označením proces Cryopel® (Buchmuller and Weyermanns, 1990) . Přímé zmrazování uvnitř lyofilizační komory je výhodné, pokud je se vznikajícím produktem třeba manipulovat za aseptických podmínek, což může být případ výroby injikovatelných sušených dávkovačích forem.
Takto získaná solidifikovaná suspenze podle tohoto vynálezu se udržuje při uvedené teplotě po dobu 2 hodin za účelem zajištění úplného proběhnuti všech krystalizačních procesů. Tlak uvnitř uvedené lyofilizační komory je snížen na hodnotu přibližně 666,61 pascalu (5 milimetrů Hg) a výhodně na tlak přibližně 13,3 pascalu (0,1 milimetru Hg). K sublimaci zmrzlé vody dochází zvýšením teploty poličky v lyofilizéru na teplotu v rozmezí od -30 °C do -10 °C a udržováním teploty uvedeného materiálu na této hodnotě po dobu přibližně 20 hodin až do dokončení primárního sušicího stupně. Doba sušení závisí na mnoha faktorech, z nichž některé jsou konstantní a je možné je přibližně označit jako sublimační teplo ledu, tepelnou vodivost zmrzlé suspenze a koeficient přenosu hmoty. Ostatní faktory, jako je teplota a tlak uvnitř uvedené komory, se mohou výrazně měnit. Uvedená teplota poliček může být dále «· *· ·· ·· · · ♦ 9 « 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 · 9 9 9 9 9 zvýšena za účelem dosaženi sekundárního sušeni, což může být v závislosti na konkrétním složení uvedeného vzorku nezbytné.
Po uvedení lyofilizační komory do stavu, který odpovídá podmínkám okolí, je z této komory izolován lyofilizovaný materiál. Takto izolovaný usušený materiál může být dále podroben procesu mletí hrubých částic, který se provádí za účelem usnadnění manipulace nebo dalšího směšování s ostatními pomocnými látkami, jejichž použití je nezbytné pro dokončení přípravy požadované pevné dávkovači formy. Skupina těchto pomocných látek může zahrnovat činidla usnadňující tvorbu tablet při lisování, klouzací činidla, která se používají při enkapsulaci do pevného želatinového farmaceutického přípravku, nebo dispergační činidla, která se používají při výrobě farmaceutických přípravků ve formě suchého prášku určeného pro inhalaci.
Činidla pro vytvoření matrice, která se používají podle předmětného vynálezu, se musí rozpouštět nebo dispergovat při styku s vodným prostředím a musí umožňovat uvolnění fosfolipidem potažené částice terapeutického činidla podle tohoto vynálezu. Po rekonstituci má uvedený produkt podobu suspenze o stejném stupni disperzity, jako měla původní suspenze před usušením, přičemž výhodně tato suspenze neobsahuje více než 20 hmotnostních procent, výhodněji neobsahuje více než 10 hmotnostních procent a v ideálním případě neobsahuje více než 1 hmotnostní procento shluknutých původních částic, jak vyplývá z výsledků stanovení velikosti částic a z výsledků získaných mikroskopickými metodami, které jsou v dané oblasti techniky známé. Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že vymrazené suspenze vyrobené podle předmětného • · • · • >
vynálezu je možné dlouhou dobu skladovat, a to dokonce při vysoké teplotě a vlhkosti, aniž by docházelo ke ztrátě zpětné dispergovatelnosti této suspenze, která je charakteristickým znakem při rekonstituci uvedené suspenze, v níž je tak v podstatě vyloučeno shlukováni částic. Vymrazené suspenze připravené z kompozic podle níže popsaných příkladů 6 až 10 je možné skladovat po dobu alespoň 60 dnů při teplotě místnosti, což je známkou možnosti dlouhé doby skladovatelnosti, která je shodná s dobou skladovatelnosti dané dávkovači formy.
Pevnou dávkovači formu vyrobenou podle předmětného vynálezu je možné označit jako dávkovači formu, jejímž charakteristickým znakem je rychlá dispergovatelnost. Tento charakteristický znak se definuje jako doba potřebná k úplné dezintegraci vymrazeného pevného produktu podle předmětného vynálezu při styku tohoto produktu s vodným médiem, tak jak tomu je při podáni uvedené dávkovači formy do in vivo systémů. Dobu dezintegrace je možné změřit pomocí in vitro testu, jako je například měření doby dezintegrace ve vodě při teplotě 37 °C. Při tomto testu se bez jakéhokoli účinného míchání ponoří daná dávkovači forma do vody a následně je zaznamenána doba potřebná pro v podstatě úplnou dispergaci uvedeného materiálu.
V souvislosti s výrazem „rychlá dispergovatelnost by doba dezintegrace měla být kratší než 2 minuty a výhodně by tato doba měla být kratší než 30 sekund, ještě výhodněji by měla být kratší než 10 sekund.
Rychlost rozpouštění nebo uvolňování aktivní složky může rovněž být ovlivněna povahou daného léčiva a složením dané mikročástice, takže tato rychlost může být vysoká (tj. 5 až • · sekund) nebo střední (řádově 75procentní dezintegrace do minut) nebo může docházet k pomalému uvolňování účinné látky.
V některých případech může být na základě vizuálního mikroskopického pozorování nebo pomocí snímků pořízených řádkovacím elektronovým mikroskopem odhalena přítomnost shluků částic, avšak tyto částice jsou malé a skládají se ze shluků původních částic obsažených v suspenzi před jejím vymrazením. Uvedené shluky se snadno dispergují pomocí dodání malého množství energie, jako například pomocí krátkodobé sonikace nebo fyzickým mícháním, a jako takové představují klíčový rys předmětného vynálezu, tj. zabránění růstu velikosti částic a ireverzibilnímu shlukování a/nebo spékání částic.
Příklady provedení vynálezu
Předmětný vynález je ilustrován na níže uvedených příkladech rychle se dispergujících pevných dávkovačích forem, jejichž složení je shrnuto v tabulce 1. Složení uvedená v této tabulce jsou vyjádřena v hmotnostních procentech, vztažených k hmotnosti usušeného produktu. Rozumí se, že uvedené kypřící činidlo je možné do dané suspenze přidávat před homogenizačním stupněm nebo před sušicím stupněm.
Vysvětlivky zkratek použitých v tabulce 1:
Cya = cyklosporin; E80 = lipoid E80; FEN = fenofibrát;
ITR = itrakonazol; MAN = mannitol; NaDeox = deoxycholát sodný; P100H = fosfolipon 100H; PVP17 = polyvinylpyrrolidon;
SOR = sorbitol; SUC = sacharosa; TRE = trehalosa
4 «· * · 4444 4 4 *44 · 4 « φ·· «44 444 444 • 4 4444 44 4 44 444
Tabulka 1 Složeni (v hmotnostních procentech) a vlastnosti pevných lékových forem podle jednotlivých příkladů
| Aktivní složka | FEN | 1 | 1 | 1 | CH kO Γ- | 27,8 | 33,3 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| ITR | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | co K Γ“· CN | 38,4 | 1 | 1 | |
| O | 33 | 62,5 | 23 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 21,1 | CH CT1 CN | |
| Další povrchově aktivní látky | Tween80 | 1 | 1 | 1 | 1 | 5,6 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| x 0 Q) Q z | 1 | 1 | 1,1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O rH | ΙΓ) rH | |
| PVP17 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CH i—1 | |
| Myr j 52 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CN »·. | o co | ||
| Fosfolipidy | P100H | 1 | 1 | 1 | 1 | 5, 6 | 1 | 1 | 1 | co | CH i—1 rH |
| 08Ή | 1 | 1 | 1 | 23,1 | 1 | C—1 CH | 11, 1 | rr LO i—1 | 1 | 1 | |
| Příklad | r4 | CM | <n | in | co | r- | co | <Λ | 10 |
·· ·· · · ·· • » · · · • · · ·
• ·
Tabulka 1 Složeni (v hmotnostních procentech) a vlastnosti pevných lékových forem podle jednotlivých příkladů - dokončení
| Vlastnosti | Velikost částic po lyofilizaci (mikrometr) | 13,3 | 17,4 | 48,9 | 85,5 | co Γ~ | co σι o | 1,15 | 1,12 | co co i—1 | 1,08 |
| Velikost částic před lyofilizaci (mikrometr) | kO o i—1 | 10,2 | 0, 66 | 0, 91 | 0, 97 | 0,97 | 1, 15 | 1, 15 | 0, 92 | 0, 91 | |
| Doba dezintegrace (sekunda) | LO | LO | 60 | >2 minuty | 10 | LO | LO | LO | 15 | LO | |
| Kypřiči činidlo | Množství | 1 | 1 | 1 | I | 15,1 | 27,8 | 1 | 42,1 | 1 | |
| o, £>1 | 1 | 1 | LAC | 1 | 1 | SOR | LAC | 1 | LAC | 1 | |
| Množství | Γ-<0 | 37,5 | 5,5 | 1 | 61,0 | 45,5 | 33,3 | 46,2 | 23,2 | 32,8 | |
| o. | LAC | PVP17 | MAN | 1 | MAN | SUC | TRE | TRE | z s | z s | |
| Přiklad | rH | CM | (Π | <0 | 00 | σ> | 10 |
Směsi podle příkladů 1 a 2, jejichž složení je uvedeno v předcházející tabulce, ilustrují, že z těchto kompozic byly získány rekonstituovatelné částice a jak vyplývá z údajů v této tabulce, bylo s poměrně velkými částicemi (jejichž velikost byla přibližně 10 mikrometrů) spojeno málo problémů z hlediska shlukování částic. Uvedené poměrně velké částice bylo možné snadno získat tradičními způsoby rozmělňování částic. Avšak za účelem výhodného ovlivnění biodostupnosti bylo žádoucí, aby částice měly řádově menší velikost. Tyto částice byly získány způsoby popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 5,091,187 a US 5,091,188, přičemž částice získané těmito postupy byly označeny jako mikrokrystaly, dále bylo možné uvedené částice získat způsobem popsaným ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/07414, přičemž částice získané tímto postupem byly označeny jako mikročástice, a dále bylo možné uvedené částice získat způsobem popsaným v patentech Spojených států amerických číslo US 5,145,684, US 5,302,401 a US 5,145,684, přičemž částice získané těmito postupy byly označeny jako nanokrystaly. Částice získané z těchto kompozic vyžadovaly zvláštní výběr pomocných látek a podmínek jejich zpracování, aby bylo možné zpětně získat částice obsažené v původní suspenzi.
V příkladech 3 až 5 bylo ilustrováno, že v případě některých mikročásticových směsí nedochází k jejich rekonstituci příznivým způsobem pokud byl při vymrazování použit tradiční kryoprotektant, jako je laktosa nebo polyvinylpyrrolidon (PVP17), jejichž použití bylo popsáno v patentu Spojených států amerických US 5,302,401. V těchto případech docházelo ke vzniku velkých shluků, které zahrnovaly slepené původní částice.
• · ·« · * · · ♦ ♦ · · ··· ·· · · · · • · · · · · · ··· · ··· ··· ··· ·· ···· ·· · ·· ···
V příkladech 6 až 10 bylo ilustrováno, že ke zpětnému získání suspenze původních částic docházelo snadno a rychle po rekonstituci příslušného usušeného prášku, aniž by bylo potřeba danou směs jakkoli intenzívně míchat. V těchto případech bylo potřeba pečlivě volit kypřící činidlo, které mohlo sloužit rovněž jako kryoprotektant a smáčedlo, přičemž příkladem takovéhoto kypřícího činidla je trehalosa (příklad 8) a mannitol (příklad 10).
V alternativním případě, kdy nebylo vhodné použití jediného kypřícího činidla pro vytvoření matrice, jako v případě sacharosy, mohla daná kompozice zahrnovat směs kypřících činidel vybraných ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelná činidla, jako je sacharosa, trehalosa, mannitol, sorbitol nebo laktosa. Tento typ kompozice představují kompozice podle příkladů 6, 7 a 9. Profil váženého průměru rozdělení velikosti částic fenofibrátového prostředku 6 před a po stupni lyofilizace/rekonstituce je zobrazen na obrázku 6, respektive 7. Uvedený příklad představuje ideální případ, kdy po provedení lyofilizace a rekonstituce nedochází ke změnám v rozdělení velikosti částic.
Bez vazby na jakoukoli teorii je možné odvozovat, že uvedené složky směsi tvořící kypřiči činidlo mohou simultánně sloužit pro inhibici zvětšení velikosti částic při lyofilizaci/rekonstituci, a to pomoci jednoho nebo více mechanismů, jejichž skupina zahrnuje kryoprotekci, smáčecí účinek, dispergovatelnost a další.
Uvedená kritéria jsou zcela neočekávatelně považována za důležitá v případech, kdy jsou prováděny pokusy o zpětné získání suspenze neshluknutých částic po rekonstituci usušené dávkovači formy, která zahrnuje fosfolipid jakožto jedno z činidel stabilizujících povrch uvedených částic.
Kromě výše uvedených kompozic by farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu měly dále obsahovat vhodné množství pufrovacích solí a činidel pro úpravu pH, jako je hydroxid sodný a/nebo farmaceuticky přijatelné kyseliny. Odborníkovi z oblasti chemie fosfolipidů je známo, že při hodnotě pH nižší než 4 a vyšší než 10 podléhají molekuly fosfolipidů rozsáhlé hydrolýze. Z tohoto důvodu se pH suspenze podle tohoto vynálezu obvykle upravuje před homogenizací tak, aby tato hodnota ležela v uvedeném rozmezí. V případě nutnosti je možné hodnotu pH znovu upravit před sušicím stupněm.
Ačkoli shora uvedený popis vynálezu a uvedené příklady představují nejpraktičtější a výhodné provedení tohoto vynálezu, je třeba mít na zřeteli, že předmětný vynález není v jakémkoli ohledu omezen pouze na shora popsané příklady provedení tohoto vynálezu, ale naopak do rozsahu vynálezu náleží také různé modifikace a ekvivalentní uspořádání provedená v duchu a rozsahu následujících patentových nároků.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Rychle se dispergující pevná terapeutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že zahrnuje ve vodě nerozpustnou sloučeninu ve formě částečkovité pevné látky, přičemž tato částečkovitá pevná látka je tvořena částicemi, jejichž velikost je řádově v nanometrech nebo mikrometrech a jejichž povrch je stabilizován jedním nebo více činidly pro modifikaci povrchu, přičemž alespoň jedním z těchto činidel je fosfolipid, přičemž uvedená částečkovitá pevná látka je dispergována v celém objemu kypřiči matrice, která případně dále zahrnuje uvolňovací činidlo, za vzniku směsi, po jejímž vysušení vzniká terapeutická dávkovači forma, u které, pokud je vpravena do vodného prostředí, dochází během méně než 2 minut k v podstatě úplné dezintegraci uvedené kypřicí/uvolňovací matrice, čímž dochází k uvolnění uvedené ve vodě nerozpustné částečkovité pevné látky v neshluknutém a/nebo nespečeném stavu.
- 2. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená ve vodě nerozpustná částečkovitá pevná složka se v podstatě skládá z kompozice ve vodě nerozpustné látky, která zahrnuje částice terapeuticky účinné, ve vodě nerozpustné nebo jen velmi málo rozpustné sloučeniny, fosfolipidu a případně rovněž alespoň jedné neionogenni, anionogenní, kationogenní nebo amfipatické povrchově aktivní látky, přičemž vážený průměr střední velikosti částic uvedené ve vodě nerozpustné částice je 5 mikrometrů nebo méně.99 ····
- 3. Rychle se dispergujicí pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka tvořící uvedenou kypřiči/uvolňovací matrici je vybraná ze skupiny zahrnující sacharidy, polysacharidy, smáčedla, přírodní nebo syntetické polymery, anorganické přísady nebo polymery na bázi celulosy.
- 4. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený polyof, sacharid nebo polysacharid je vybraný ze skupiny zahrnující mannitol, trehalosu, laktosu, sacharosu, sorbitol, dentrosu, mulodextrosu nebo maltosu.
- 5. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedené smáčedlo je vybrané ze skupiny zahrnující glycerol, propylenglykol nebo polyethylenglykol.
- 6. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený přírodní nebo syntetický polymer je vybraný ze skupiny zahrnující želatinu, dextran, škroby, polyvinylpyrrolidon, poloxamer nebo akrylát.
- 7. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedená anorganická přísada je vybraná ze skupiny zahrnující koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnan vápenatý.
- 8. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený polymer na bázi celulosy je vybraný ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulosu, hydroxymethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu nebo methylcelulosu.
- 9. Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená doba dezintegrace ve vodném médiu je kratší než 2 minuty a výhodně kratší než 60 sekund, výhodně kratší než30 sekund a ještě výhodněji kratší než 10 sekund.
- 10.Rychle se dispergující pevná dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje efervescenční činidlo, pojivo, chuťovou látku, polymerní povlakovou vrstvu na vnějším povrchu uvedené dávkovači formy, barvivo nebo kombinaci uvedených látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10920298P | 1998-11-20 | 1998-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011739A3 true CZ20011739A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=22326353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011739A CZ20011739A3 (cs) | 1998-11-20 | 1999-11-19 | Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7939105B2 (cs) |
| EP (1) | EP1133281A1 (cs) |
| JP (2) | JP4809533B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010073232A (cs) |
| CN (1) | CN1287769C (cs) |
| AU (1) | AU767154B2 (cs) |
| BG (1) | BG65254B1 (cs) |
| BR (1) | BR9915738A (cs) |
| CA (1) | CA2349203C (cs) |
| CZ (1) | CZ20011739A3 (cs) |
| EE (1) | EE05190B1 (cs) |
| HK (1) | HK1042856B (cs) |
| HU (1) | HUP0105089A3 (cs) |
| ID (1) | ID29270A (cs) |
| IL (2) | IL143197A0 (cs) |
| IS (1) | IS5945A (cs) |
| NO (1) | NO331819B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511792A (cs) |
| PL (1) | PL201578B1 (cs) |
| RU (1) | RU2233654C2 (cs) |
| SK (1) | SK288117B6 (cs) |
| UA (1) | UA80652C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000030616A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104069B (cs) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| KR100694667B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
| AU5711501A (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Rtp Pharma Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| JP2004509146A (ja) * | 2000-09-20 | 2004-03-25 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | 安定化フィブレート微粒子 |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6869617B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US6663897B2 (en) | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| TWI288000B (en) | 2001-02-22 | 2007-10-11 | Rtp Pharma Inc | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| DK1275377T3 (da) | 2001-07-11 | 2003-10-06 | Applied Pharma Res | Granulater, der indeholder fedtopløselige stoffer, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| CA2509101A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Jagotec Ag | A topical nanoparticulate spironolactone formulation |
| ITRM20040539A1 (it) * | 2004-11-02 | 2005-02-02 | Mavi Sud S R L | Preparati a base di chitina o suoi derivati per uso cosmetico o medico. |
| JP2008531591A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤 |
| WO2007079147A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Advanced Bionutrition Corporation | A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| EP2037888A2 (en) * | 2006-06-26 | 2009-03-25 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active agent formulations, methods of making, and methods of use |
| JP5285617B2 (ja) | 2006-12-18 | 2013-09-11 | アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション | 生きたプロバイオティクスを含む乾燥食物製品 |
| US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| US9545384B2 (en) | 2007-06-04 | 2017-01-17 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate |
| EP2162120B1 (en) | 2007-06-04 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| EP2231169B1 (en) | 2007-12-06 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| JP5372170B2 (ja) * | 2008-12-29 | 2013-12-18 | サミャン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | 凍結乾燥剤形の薬剤学的組成物及びその製造方法 |
| RU2391966C1 (ru) * | 2009-02-13 | 2010-06-20 | ООО "ЭкоБиоФарм" | Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты) |
| CA2986751A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Intervet International B.V. | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
| RU2411942C2 (ru) | 2009-05-05 | 2011-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц |
| MY157343A (en) | 2009-05-26 | 2016-05-31 | Advanced Bionutrition Corp | Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making |
| GB0913255D0 (en) * | 2009-07-30 | 2009-09-02 | Sisaf Ltd | Topical composition |
| KR100980749B1 (ko) | 2009-12-17 | 2010-09-07 | 삼일제약주식회사 | 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| US8834951B2 (en) * | 2010-01-28 | 2014-09-16 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| EP2409683A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-25 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients |
| NZ607226A (en) | 2010-08-13 | 2015-03-27 | Advanced Bionutrition Corp | Dry storage stabilizing composition for biological materials |
| PL221351B1 (pl) * | 2012-03-14 | 2016-03-31 | Politechnika Warszawska | Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych |
| IN2014MN02002A (cs) * | 2012-05-11 | 2015-08-07 | Activus Pharma Co Ltd | |
| EP2884962B1 (en) * | 2012-08-17 | 2019-05-01 | Smartek International LLC | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
| US20140199439A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Sunny Delight Beverages Company | Coated calcium particulates for use in beverage products |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| WO2016009400A2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. | An improved thermostable spray dried rotavirus vaccine formulation and process thereof |
| CN104096204B (zh) * | 2014-07-23 | 2017-10-13 | 重庆大学 | 小儿肺咳泡腾片及其制备方法 |
| HUE046869T2 (hu) | 2014-11-21 | 2020-04-28 | Biohaven Therapeutics Ltd | Riluzol szublingvális formulációja |
| CN104906044B (zh) * | 2015-05-22 | 2019-05-07 | 广州蓝亮医药科技有限公司 | 一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用 |
| MY194231A (en) | 2015-07-29 | 2022-11-23 | Advanced Bionutrition Corp | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
| CN105295063B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-01-11 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 一种表面改性微晶纤维素及其制备方法 |
| RS65474B1 (sr) | 2016-05-20 | 2024-05-31 | Biohaven Therapeutics Ltd | Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera |
| EP3562486B1 (en) | 2016-12-31 | 2024-03-13 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation |
| ES2996892T3 (en) | 2017-11-12 | 2025-02-13 | Biohaven Therapeutics Ltd | Use of riluzole prodrugs to treat ataxias |
| MX2020014000A (es) | 2018-06-27 | 2021-06-15 | Bioxcel Therapeutics Inc | Formulaciones en lámina que contienen dexmedetomidina y métodos para producirlas. |
| CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| CN110755392B (zh) * | 2019-11-18 | 2020-09-01 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班片药物组合物及制备方法 |
| CA3183691A1 (en) * | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Ricoh Company, Ltd. | Particle containing lipid nanoparticles and method for producing same |
| WO2022155564A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Use of riluzole prodrugs to treat alzheimer's disease |
| CN114886856A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-12 | 山西辅仁恒峰药业有限公司 | 一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用 |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (293)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US396255A (en) * | 1889-01-15 | Atmospheric gas-burner | ||
| DE440337C (de) | 1925-09-22 | 1927-01-31 | Zellstoff Und Papierfabrikatio | Herstellung von schwefliger Saeure fuer die Sulfitlaugengewinnung |
| US2803582A (en) | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
| NL241476A (cs) | 1958-07-24 | |||
| US3137631A (en) | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3216897A (en) | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Air Reduction | Injectable anesthetic |
| US3185625A (en) * | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
| DE1792410B2 (de) | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
| US3981984A (en) | 1968-04-01 | 1976-09-21 | Colorcon Incorporated | Color film coating of tablets and the like |
| US3594476A (en) | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3937668A (en) | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| NL7012832A (cs) | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3715432A (en) | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3794476A (en) | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
| GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| GB1472793A (en) | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4798846A (en) * | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
| US3965255A (en) | 1974-05-01 | 1976-06-22 | E. E. Eljim Ecology Ltd. | Controlled drug releasing preparations |
| JPS5612114B2 (cs) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| GB1502774A (en) | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| CH588887A5 (cs) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5186117A (en) | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4006025A (en) * | 1975-06-06 | 1977-02-01 | Polaroid Corporation | Process for dispersing sensitizing dyes |
| JPS5231981A (en) | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
| CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| DE2557615C2 (de) | 1975-12-20 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen |
| GB1523965A (en) | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1578776A (en) | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4078052A (en) | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4320121A (en) | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
| US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| US4351831A (en) | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
| US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4529561A (en) | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
| US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4298594A (en) | 1978-04-14 | 1981-11-03 | Arthur D. Little, Inc. | Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them |
| GB2026340B (en) | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
| US4329332A (en) | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
| US4219548A (en) | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
| DE2856333C2 (de) | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| US4369182A (en) | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| IT1111367B (it) | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| US4328222A (en) | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
| GR73668B (cs) | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US4241046A (en) | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4378354A (en) | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4421747A (en) | 1978-12-27 | 1983-12-20 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4316884A (en) | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
| DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| US4345588A (en) | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
| JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| US4294916A (en) | 1979-05-22 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS562353A (en) | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
| CA1173360A (en) | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4543370A (en) | 1979-11-29 | 1985-09-24 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| DE3003886A1 (de) * | 1980-02-02 | 1981-08-13 | Olympia Werke Ag, 2940 Wilhelmshaven | Farbbandkassette fuer eine schreib- o.ae. bueromaschine |
| AR220263A1 (es) | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
| US4302459A (en) | 1980-03-19 | 1981-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives |
| JPS56152739A (en) | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4475919A (en) | 1980-04-28 | 1984-10-09 | Colorcon, Inc. | Colored medicinal tablet, natural color pigment and method for using the pigment in coloring food, drug and cosmetic products |
| JPS609726B2 (ja) | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| JPS6222729Y2 (cs) | 1980-06-04 | 1987-06-10 | ||
| MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| US4331654A (en) | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4683256A (en) | 1980-11-06 | 1987-07-28 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| EP0052322B1 (de) | 1980-11-10 | 1985-03-27 | Gersonde, Klaus, Prof. Dr. | Verfahren zur Herstellung von Lipid-Vesikeln durch Ultraschallbehandlung, Anwendung des Verfahrens und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| US4394372A (en) | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4432975A (en) * | 1981-04-13 | 1984-02-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream |
| US4397846A (en) | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| US4448784A (en) * | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| HU204253B (en) | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| JPS601122A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| JPS606619A (ja) | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4492720A (en) | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4532089A (en) | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 注射用医薬組成物 |
| US4610868A (en) | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| US4828841A (en) * | 1984-07-24 | 1989-05-09 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| US4643894A (en) * | 1984-07-24 | 1987-02-17 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| JPS6176414A (ja) | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| US4761288A (en) | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| JPS61174940A (ja) | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| US4693912A (en) | 1985-02-28 | 1987-09-15 | Technicon Instruments Corporation | Lyophilization of reagent-coated particles |
| JPH0688911B2 (ja) | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
| JPS6222729A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-01-30 | Kao Corp | 易崩壊性錠剤 |
| US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4803070A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
| US4806350A (en) | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
| US4802924A (en) * | 1986-06-19 | 1989-02-07 | Colorcon, Inc. | Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE3623376A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
| FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4776991A (en) | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| CA1338736C (fr) | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| US5320906A (en) | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US4837028A (en) * | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US4839111A (en) | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5017716A (en) * | 1987-05-22 | 1991-05-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4997837A (en) * | 1987-09-08 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4929620A (en) * | 1987-12-10 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4900754A (en) * | 1987-12-21 | 1990-02-13 | Rorer Pharmaceutical Corp. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5001128A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5001144A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4939143A (en) | 1987-12-21 | 1990-07-03 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4994494A (en) * | 1987-12-21 | 1991-02-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5360593A (en) | 1987-12-29 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Heat sterilization of labile antibiotics |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| US4946864A (en) | 1988-02-01 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5021453A (en) | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP0331250B1 (en) | 1988-03-02 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
| US4920109A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections |
| US5006362A (en) | 1988-05-09 | 1991-04-09 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Branding pharmaceutical dosage forms, food and confectionery products with aqueous ingestible inks |
| US5744477A (en) * | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
| US5166171A (en) | 1988-05-13 | 1992-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia |
| US5217707A (en) | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| US4897402A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors |
| US4963538A (en) | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| IT1226726B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo. |
| US5196440A (en) * | 1988-07-29 | 1993-03-23 | Zambon Group S.P.A. | Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| GB8822857D0 (en) | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US4906657A (en) * | 1988-12-21 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4950675A (en) | 1988-12-21 | 1990-08-21 | Warner-Lambert Company | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4957940A (en) | 1988-12-21 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3903056A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| DE3903057A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| US4923861A (en) * | 1989-02-07 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5130306A (en) | 1989-03-13 | 1992-07-14 | Merck & Co., Inc. | 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
| US5132312A (en) | 1989-03-27 | 1992-07-21 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2013755C (en) | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| US4970231A (en) | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US4992429A (en) * | 1989-08-24 | 1991-02-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel HMG-COA reductase inhibitors |
| US5098931A (en) * | 1989-08-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2651680B1 (fr) | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US4946860A (en) | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP2785981B2 (ja) * | 1989-11-20 | 1998-08-13 | 株式会社資生堂 | 乳化組成物 |
| IT1237793B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5389377A (en) | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5025000A (en) | 1990-03-02 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds |
| IT1241088B (it) * | 1990-03-27 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
| AU658565B2 (en) | 1990-04-04 | 1995-04-27 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Aqueous maltodextrin and cellulosic polymer film coatings |
| US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5246707A (en) | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| CA2039763A1 (en) | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Henry Y. Pan | Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination |
| US5298497A (en) * | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| CA2048395A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
| US5112857A (en) * | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| HU205550B (en) | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| HU211580A9 (hu) | 1990-11-27 | 1995-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5182298A (en) * | 1991-03-18 | 1993-01-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering agents |
| MX9201782A (es) | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| US5256689A (en) | 1991-05-10 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5135935A (en) | 1991-05-17 | 1992-08-04 | Merck & Co., Inc. | Squalene synthetase inhibitors |
| US5250435A (en) | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4131562A1 (de) | 1991-09-18 | 1993-03-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) |
| DE4140192C2 (de) | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| HU217629B (hu) | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
| JP3059559B2 (ja) | 1991-12-17 | 2000-07-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性グアニジン誘導体 |
| US5260332A (en) | 1992-02-07 | 1993-11-09 | Merci & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5262435A (en) | 1992-02-10 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5272137A (en) | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5286895A (en) * | 1992-02-19 | 1994-02-15 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5302604A (en) * | 1992-03-09 | 1994-04-12 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis |
| US5527537A (en) | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
| US5369125A (en) | 1992-07-17 | 1994-11-29 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5283256A (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5317031A (en) | 1992-10-19 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5326552A (en) | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| CA2091152C (en) | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5785976A (en) | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| ES2162867T3 (es) * | 1993-07-09 | 2002-01-16 | Scherer Corp R P | Metodo de fabricacion de formas de dosificacion de farmacos liofilizados. |
| DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| DE4329446A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
| JPH09504293A (ja) * | 1993-10-28 | 1997-04-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | マグネシウムアルミニウムシリケート及び複数の活性成分を含有した速溶解性剤形 |
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| CA2182698A1 (en) * | 1994-02-25 | 1995-08-31 | Jun Sato | Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives |
| US5364633A (en) | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| IL113139A0 (en) | 1994-03-28 | 1995-06-29 | Nycomed Imaging As | Diagnostic compositions comprising imaging agents encapsulated in liposomes |
| GB9409778D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| US5858398A (en) | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| SI9500173B (sl) * | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| US5716928A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| US5686133A (en) | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
| DE19608750A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Durachemie Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten |
| WO1997033571A1 (fr) * | 1996-03-14 | 1997-09-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation d'ecadotril a microdispersion et liberation rapides |
| US5637625A (en) | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5660858A (en) | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
| TR199802068T2 (xx) * | 1996-04-16 | 2000-01-21 | Novartis Consumer Health S.A. | H�zl� b�l�nen oral doz formu. |
| ES2216079T3 (es) | 1996-05-14 | 2004-10-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Procedimiento para la elaboracion de composiciones de carotenoides. |
| CN1303985C (zh) * | 1996-08-22 | 2007-03-14 | Rtp药品公司 | 含有水不溶性物质微粒的组合物及其制备法 |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5807580A (en) * | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
| US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US5976577A (en) * | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
| US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| CA2214895C (en) | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
| US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| AU1931999A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Smithkline Beecham Corporation | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |
| US6086376A (en) | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| JP4709378B2 (ja) | 1998-03-30 | 2011-06-22 | オバン・エナジー・リミテッド | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
| JP2002516267A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-06-04 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 熱的に保護された微粒子組成物及びその最終蒸気滅菌 |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
| US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| US6057289A (en) | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| AU5711501A (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Rtp Pharma Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
| ES2303527T3 (es) * | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
| US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| FR2819720B1 (fr) | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| TWI288000B (en) * | 2001-02-22 | 2007-10-11 | Rtp Pharma Inc | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
-
1999
- 1999-11-19 AU AU17375/00A patent/AU767154B2/en not_active Ceased
- 1999-11-19 EE EEP200100269A patent/EE05190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 RU RU2001116719/15A patent/RU2233654C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 EP EP99960498A patent/EP1133281A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-19 KR KR1020017006364A patent/KR20010073232A/ko not_active Ceased
- 1999-11-19 PL PL348868A patent/PL201578B1/pl unknown
- 1999-11-19 HK HK02104730.5A patent/HK1042856B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 SK SK685-2001A patent/SK288117B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 BR BR9915738-1A patent/BR9915738A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 CZ CZ20011739A patent/CZ20011739A3/cs unknown
- 1999-11-19 CN CNB998156450A patent/CN1287769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 US US09/443,863 patent/US7939105B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 HU HU0105089A patent/HUP0105089A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 WO PCT/US1999/027436 patent/WO2000030616A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-19 NZ NZ511792A patent/NZ511792A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 IL IL14319799A patent/IL143197A0/xx unknown
- 1999-11-19 JP JP2000583500A patent/JP4809533B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 CA CA2349203A patent/CA2349203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 ID IDW00200101323A patent/ID29270A/id unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143197A patent/IL143197A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 IS IS5945A patent/IS5945A/is unknown
- 2001-05-18 NO NO20012467A patent/NO331819B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 ZA ZA200104069A patent/ZA200104069B/en unknown
- 2001-06-07 BG BG105573A patent/BG65254B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-23 US US10/443,772 patent/US7939106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-19 UA UAA200609196A patent/UA80652C2/uk unknown
-
2011
- 2011-03-02 JP JP2011044696A patent/JP2011137031A/ja active Pending
- 2011-05-10 US US13/104,094 patent/US20110244032A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011739A3 (cs) | Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| CN1303278B (zh) | 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法 | |
| AU719085B2 (en) | Processes of preparing or stabilising microparticles | |
| MXPA01004991A (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances | |
| MXPA99001691A (es) | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion |