JPS60174726A - 注射用医薬組成物 - Google Patents
注射用医薬組成物Info
- Publication number
- JPS60174726A JPS60174726A JP59031877A JP3187784A JPS60174726A JP S60174726 A JPS60174726 A JP S60174726A JP 59031877 A JP59031877 A JP 59031877A JP 3187784 A JP3187784 A JP 3187784A JP S60174726 A JPS60174726 A JP S60174726A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- insulin
- collagen
- present
- peptide
- peptide hormone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインシュリン（Ｉｎｓｕｌｉｎ ）等のペプチ
ドホルモンの注射用投与製剤に関するものである。
ドホルモンの注射用投与製剤に関するものである。
インシュリンは糖尿病治療薬として著名であり、多くの
患者に不可欠の医薬品として繁用されているものである
。インシュリンは、またその本体をペプチドホルモンと
するものであって、経口投与では消化管において蛋白分
解酵素により分解されその効力を発揮することができな
いものであり、注射、主に皮下注射によってのみ優れた
効果を有するものとしても著名である。
患者に不可欠の医薬品として繁用されているものである
。インシュリンは、またその本体をペプチドホルモンと
するものであって、経口投与では消化管において蛋白分
解酵素により分解されその効力を発揮することができな
いものであり、注射、主に皮下注射によってのみ優れた
効果を有するものとしても著名である。
ところがインシュリン等のペプチドホルモンは、その性
質上、投与部位での代謝、吸収後の代謝により比較的短
時間のうちに消失しその効力を喪失することが判ってい
る。
質上、投与部位での代謝、吸収後の代謝により比較的短
時間のうちに消失しその効力を喪失することが判ってい
る。
インシュリンの対象疾患である糖尿病は慢性的疾患であ
り、長期に亙る治療を前提として薬物投与をしなければ
ならない。薬物として投与されるペプチドホルモンは、
医薬品として同様の宿命を持っている。
り、長期に亙る治療を前提として薬物投与をしなければ
ならない。薬物として投与されるペプチドホルモンは、
医薬品として同様の宿命を持っている。
上記したこれらの事実は、インシュリン等を治療薬とし
て用いる場合に、血中レベルを一定値にしかも長時間保
つことを要請するものであり、これまでこのための多（
の研究が進められてきている。
て用いる場合に、血中レベルを一定値にしかも長時間保
つことを要請するものであり、これまでこのための多（
の研究が進められてきている。
しかしながら、頻度多くその投与を繰り返すごとは、経
口不可という投与方法の不便さ１．及び、糖尿病等の治
療対象疾患が慢性病であるという特質もあって、患者が
精神的、肉体的苦痛を強いられることが大であり、治療
に当たる医師の大きな負担も免れることができないもの
であった。
口不可という投与方法の不便さ１．及び、糖尿病等の治
療対象疾患が慢性病であるという特質もあって、患者が
精神的、肉体的苦痛を強いられることが大であり、治療
に当たる医師の大きな負担も免れることができないもの
であった。
本発明者らは、上記の諸条件を勘案し、これら優れた治
療薬であるインシュリン等のペプチドホルモンの持つ本
質的欠訣を克服する手段を種々研究するうち、ついに本
発明を想到するに至ったものである。
療薬であるインシュリン等のペプチドホルモンの持つ本
質的欠訣を克服する手段を種々研究するうち、ついに本
発明を想到するに至ったものである。
本発明は、インシュリン等のペプチドホルモンの注射投
与時において、コラーゲン誘導体を同時に投与すること
をその要旨とするものである。
与時において、コラーゲン誘導体を同時に投与すること
をその要旨とするものである。
叙上の如く、インシュリン等のペプチドホルモンは皮下
投与部位及び血中において極めて速やかに消失してしま
うものであるが、本発明者らはこれらインシュリン等の
ペプチドホルモンの投与部位における消失が特定因子に
よるペプチドホルモンの分解にあるものと推定し、研究
を重ねた結果、コラゲナーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ
）がこのペプチドホルモンノ分解酵素であることを突
き止めることに成功した。この知見は、本発明者らによ
って初めて見いだされたものである。
投与部位及び血中において極めて速やかに消失してしま
うものであるが、本発明者らはこれらインシュリン等の
ペプチドホルモンの投与部位における消失が特定因子に
よるペプチドホルモンの分解にあるものと推定し、研究
を重ねた結果、コラゲナーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ
）がこのペプチドホルモンノ分解酵素であることを突
き止めることに成功した。この知見は、本発明者らによ
って初めて見いだされたものである。
なお、コラゲナーゼは微量プロテオリティック酵素とし
て周知の物質である。
て周知の物質である。
上記新知見に基づき、本発明者は、コラゲナーゼの酵素
としての分解対象蛋白であるコラーゲン（ｃｏｌｌａｇ
ｅｎ）が存在する状態でインシュリンを投与すれば、イ
ンシュリンの分解が抑制されるのではないかと推定し、
種々実験を続けた結果、この事実を確認することに遭遇
した。
としての分解対象蛋白であるコラーゲン（ｃｏｌｌａｇ
ｅｎ）が存在する状態でインシュリンを投与すれば、イ
ンシュリンの分解が抑制されるのではないかと推定し、
種々実験を続けた結果、この事実を確認することに遭遇
した。
コラーゲンは、既に周知の物質であり、分子量は約１３
万、高分子ペプチドであってヒト等の哺乳類を含む動物
の皮膚や軟骨その他の各種器官に存在し、現在では容易
に入手可能の物質である。
万、高分子ペプチドであってヒト等の哺乳類を含む動物
の皮膚や軟骨その他の各種器官に存在し、現在では容易
に入手可能の物質である。
上記事実に基づき、種々研究するうち、インシュリン等
のペプチドホルモンの投与時にコラーゲンを同時に投与
することによって、インシュリンの皮下投与部位での分
解を極めて効率よく抑制することが判明したのである。
のペプチドホルモンの投与時にコラーゲンを同時に投与
することによって、インシュリンの皮下投与部位での分
解を極めて効率よく抑制することが判明したのである。
しかしながら、コラーゲンは高分子ペプチドであるため
必然的に種特異性が強く、ヒト以外の動物に由来するコ
ラーゲンをヒトにそのまま投与することは抗原抗体反応
を賦活し、免疫原性に基づくアレルギー、シＥ１７り等
を誘発して高度の副作用を発現せしめることが明白であ
った。
必然的に種特異性が強く、ヒト以外の動物に由来するコ
ラーゲンをヒトにそのまま投与することは抗原抗体反応
を賦活し、免疫原性に基づくアレルギー、シＥ１７り等
を誘発して高度の副作用を発現せしめることが明白であ
った。
そこで、本発明者らは創意工夫を重ね、コラーゲン、好
ましくはこれのアミノ酸配列の一部を化学的に変性させ
たアテロコラーゲン（ａｔｅｒｏ−ｃｏｌｌａｇｅｎ）
を投与する本発明に想到したものである。アテロコラー
ゲンは、コラーゲンの末端部位に存在するペプチドを化
学的に削除したものであって、コラーゲンと同様の化学
的性質を有しかつコラーゲンが持つ種特異性を有するこ
とのない物質である。アテロコラーゲンもまた市販され
ており、入手容易の物質である。
ましくはこれのアミノ酸配列の一部を化学的に変性させ
たアテロコラーゲン（ａｔｅｒｏ−ｃｏｌｌａｇｅｎ）
を投与する本発明に想到したものである。アテロコラー
ゲンは、コラーゲンの末端部位に存在するペプチドを化
学的に削除したものであって、コラーゲンと同様の化学
的性質を有しかつコラーゲンが持つ種特異性を有するこ
とのない物質である。アテロコラーゲンもまた市販され
ており、入手容易の物質である。
本発明は、コラゲナーゼがインシュリンの分解を促進す
ることを発見し、該新知見に基づいて初めて完成を見た
発明である。
ることを発見し、該新知見に基づいて初めて完成を見た
発明である。
本発明はコラーゲン誘導体をペプチドホルモンたるイン
シュリン等に同時に投与することをその要旨とするもの
である。アテロコラーゲンはコラーゲンの代わりに免疫
原性を除く目的で使用するものであるから、この目的を
達成しうるものであれば、他のコラーゲン誘導体も使用
することができるものである。
シュリン等に同時に投与することをその要旨とするもの
である。アテロコラーゲンはコラーゲンの代わりに免疫
原性を除く目的で使用するものであるから、この目的を
達成しうるものであれば、他のコラーゲン誘導体も使用
することができるものである。
また、本発明はペプチドホルモンたるインシュリン等の
薬効増強をその目的とするものであって、インシュリン
以外のペプチド薬剤、例えば、カルシトニン、セクレチ
ン、その他各種の成長ホルモン等にも応用することがで
きるものである。
薬効増強をその目的とするものであって、インシュリン
以外のペプチド薬剤、例えば、カルシトニン、セクレチ
ン、その他各種の成長ホルモン等にも応用することがで
きるものである。
更に、本発明の製剤は主として皮下注射用として用いる
ことを目的とするものであるが、その他の皮肉、筋肉注
射等の方法に適用することができる。
ことを目的とするものであるが、その他の皮肉、筋肉注
射等の方法に適用することができる。
本発明に係る製剤をヒトに投与するときは、インシュリ
ンの有効単位に換算して、−人当たり一回１〜１００
Ｕ／ｂｏｄｙ、好ましくはｌＯ〜４０ Ｕ ／ ｂｏｄ
ｙで充分である（Ｕは国際単位を表わす）。
ンの有効単位に換算して、−人当たり一回１〜１００
Ｕ／ｂｏｄｙ、好ましくはｌＯ〜４０ Ｕ ／ ｂｏｄ
ｙで充分である（Ｕは国際単位を表わす）。
また、同時に投与すべきアテロコラーゲンの量はインシ
ュリンＩＵ当たり０．１〜１００ナノモル、好ましくは
約５ナノモル前後で充分である。
ュリンＩＵ当たり０．１〜１００ナノモル、好ましくは
約５ナノモル前後で充分である。
以下に本発明に係る製剤の製造法に関する実施例を掲げ
て、本発明を更にＮ”Ｐ Ｌ ＜説明する。
て、本発明を更にＮ”Ｐ Ｌ ＜説明する。
実施例１
ブタ由来の精製インシュリン（ノボ社製）０．０８ｍｇ
とアテロコラーゲン（高研社製。商品名Ｆアテロコラー
ゲンＪ）１ｍｇとを、生理食塩水１ｍｌ中に入れ、ａｌ
ｌを７．０に調製し、常法に従って溶解し、インシュリ
ン溶液を得た。
とアテロコラーゲン（高研社製。商品名Ｆアテロコラー
ゲンＪ）１ｍｇとを、生理食塩水１ｍｌ中に入れ、ａｌ
ｌを７．０に調製し、常法に従って溶解し、インシュリ
ン溶液を得た。
実施例１で製造した製剤を、アテロコラーゲンを含有し
ないインシュリン単独製剤と比較してラットに１００μ
ｇ ／ｋｇ の投与量で皮下に投与し、その血中インシ
ュリン濃度の経時変化を見たところ、投与５分後では危
険率０．００５％、投与１０分後では危険率０．０５％
の有意差で明らかな血中濃度保持効果があった（第１図
）。
ないインシュリン単独製剤と比較してラットに１００μ
ｇ ／ｋｇ の投与量で皮下に投与し、その血中インシ
ュリン濃度の経時変化を見たところ、投与５分後では危
険率０．００５％、投与１０分後では危険率０．０５％
の有意差で明らかな血中濃度保持効果があった（第１図
）。
これによって、本発明の製剤がインシュリンの分解を明
らかに抑制していることが明白である。
らかに抑制していることが明白である。
また、本発明の製剤を、アテロコラーゲンを含有しない
インシュリン単独製剤と比較してラットに１００μｇ
／ｋｇ の投与量で皮下に投与し、その血糖値の変化を
見たところ、投与３０分後にインシュリン単独製剤との
間に危険率０．０５％の有意差で明らかな血糖値低下量
の増加が見られた（第２図）。
インシュリン単独製剤と比較してラットに１００μｇ
／ｋｇ の投与量で皮下に投与し、その血糖値の変化を
見たところ、投与３０分後にインシュリン単独製剤との
間に危険率０．０５％の有意差で明らかな血糖値低下量
の増加が見られた（第２図）。
これによって、本発明の製剤がインシュリンの薬理効果
を明らかに増強していることが明白である。
を明らかに増強していることが明白である。
本発明によって、注射（ｉｎｊｅｃＬｉｏｎ ）投与さ
れたペプチドホルモンが投与部位において急激に分解す
ることを防止することができる。
れたペプチドホルモンが投与部位において急激に分解す
ることを防止することができる。
本発明は、これによって連続投与に起因する患者の精神
的肉体的苦痛を緩徐し、また医師の負担を抑止してその
治療に福音を薔ずものである。
的肉体的苦痛を緩徐し、また医師の負担を抑止してその
治療に福音を薔ずものである。
第１図は、本発明の製剤をラットに皮下投与したときの
、血中インシュリン濃度の経時変化を表わす。 縦軸は、インシュリン血中濃度変化Ｎ（ΔＩ ＲＩ ：
Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｉｎ５ｕｌｉｎ ）
（＋ｌｊ Ｕ／＋ｎｌ）を表わし、横軸は、投与後の
時間（分）を表わす。 一〇−は、実施例１で製造した本発明に係る製剤を、−
・−は、インシュリン単独の製剤（実施例１と同様の方
法によりアテロコラーゲンのみを除いて製造した製剤）
を、それぞれ表わす。 ＊はｐ＜０．０５、＊＊はＰ＜０．００５を、それぞれ
表わす。 第２図は、本発明の製剤をラットに投与したときの血糖
値の経時変化を表わす。 縦軸は血中グルコースの減少量（％）を、横軸は投与後
の時間（分）を表わず。 −〇−・−は、実施例Ｉで製造した本発明に係る製剤を
、−・−は、インシュリン単独の製剤（実施例１と同様
の方法によりアテロコラーゲンのみを除いて製造した製
剤）を、それぞれ表わす。 ＊はＰ＜０．０５を表わす。 以上
、血中インシュリン濃度の経時変化を表わす。 縦軸は、インシュリン血中濃度変化Ｎ（ΔＩ ＲＩ ：
Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｉｎ５ｕｌｉｎ ）
（＋ｌｊ Ｕ／＋ｎｌ）を表わし、横軸は、投与後の
時間（分）を表わす。 一〇−は、実施例１で製造した本発明に係る製剤を、−
・−は、インシュリン単独の製剤（実施例１と同様の方
法によりアテロコラーゲンのみを除いて製造した製剤）
を、それぞれ表わす。 ＊はｐ＜０．０５、＊＊はＰ＜０．００５を、それぞれ
表わす。 第２図は、本発明の製剤をラットに投与したときの血糖
値の経時変化を表わす。 縦軸は血中グルコースの減少量（％）を、横軸は投与後
の時間（分）を表わず。 −〇−・−は、実施例Ｉで製造した本発明に係る製剤を
、−・−は、インシュリン単独の製剤（実施例１と同様
の方法によりアテロコラーゲンのみを除いて製造した製
剤）を、それぞれ表わす。 ＊はＰ＜０．０５を表わす。 以上
Claims (3)
- （１）ペプチドホルモンにコラーゲン誘導体を含有させ
ることを特徴とする、注射用医薬組成物。 - （２）ペプチドホルモンがインシュリンである特許請求
の範囲第１項記載の医薬組成物。 - （３）コラーゲン誘導体がアテロコラーゲンである特許
請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59031877A JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | 注射用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59031877A JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | 注射用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174726A true JPS60174726A (ja) | 1985-09-09 |
| JPS6237017B2 JPS6237017B2 (ja) | 1987-08-10 |
Family
ID=12343261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59031877A Granted JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | 注射用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60174726A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01175995A (ja) * | 1987-12-29 | 1989-07-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 生理活性物質の農縮・脱塩方法 |
| JPH04113394U (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-02 | 東海ゴム工業株式会社 | ホース脈動吸収装置 |
| US7939106B2 (en) | 1998-11-20 | 2011-05-10 | Jagotec Ag | Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6097918A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | インタ−フエロン持続性製剤 |
| JPS60112713A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 有用な徐放性注射剤 |
| JPS60126217A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 長期徐放性製剤 |
-
1984
- 1984-02-21 JP JP59031877A patent/JPS60174726A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6097918A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | インタ−フエロン持続性製剤 |
| JPS60112713A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 有用な徐放性注射剤 |
| JPS60126217A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 長期徐放性製剤 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01175995A (ja) * | 1987-12-29 | 1989-07-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 生理活性物質の農縮・脱塩方法 |
| JPH04113394U (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-02 | 東海ゴム工業株式会社 | ホース脈動吸収装置 |
| US7939106B2 (en) | 1998-11-20 | 2011-05-10 | Jagotec Ag | Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form |
| US7939105B2 (en) | 1998-11-20 | 2011-05-10 | Jagotec Ag | Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6237017B2 (ja) | 1987-08-10 |
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