JPH07507289A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤に関する。炎症は外因性および内因性の両方の要因により生じ る広い範囲の不調に連合している。例えば、皮膚炎症は病気もしくは傷による様 々な条件下で発生する。池には内部炎症を引き起こす場合もある。例えば関節炎 に犯された関節内部に発生する炎症や大腸炎のごとき状況下に発生する腸の炎症 である。炎症はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および他の内分泌系疾患 にも関与していると推測されている。

２次的炎症に関与する２次的不調を引き起こす重篤な疾患のひとつに血友病があ る。血友病には２つの型が知られているが、その両方がＸ−関連劣性の出血性疾 患であり、臨床的にはその症状からは区別がつかない。より一般的な型はＡ型血 友病であり、これは血中より血液凝固因子１’ＩＩＩが正常機能レベル以下に減 少することに起因する、一方Ｂ型血友病は血液凝固因子ＴＸが正常機能レベルか ら減少することが原因である。血友病患者、関節および筋肉内への出血があるた め、通常進行性関節炎および筋骨格性疾患に見舞われている。血友病患者の生活 様式を調整して関節をダメージから保護する多（の努力が日常的に払われている 。この疾患の１次的症状である関節出血発作の急性相に対する処置としては、凝 固因子ＶＩＩＩの静脈内投与、安静および１または数回のオピエート系鎮痛剤の 投与を行う。鎮痛剤の単独投与は、さらに急性出血発作が続く可能性のある関節 症部位の皮下に行う。非ステロイド系抗炎症薬はほとんど用いられず、用いる場 合には進行した関節障害が生じた場合の、慢性関節症の痛みの制御のためにのみ 用いられる。これらの薬は一般には急性および亜急性の段階では用いられない。

このような背景に対し、驚くべきことに、第ＶＩＩＩ因子は従来公知の血液凝固 機能ど独立して抗炎症にも有用であるこということが発見された。

すなわち、本発明は炎症の緩和のために非血友病のヒト体内へ導入する医薬組成 物の処方において第ＶＩＩＩ因子を用いることに関する。

ある環境下においては、第ＶＩＩＩ因子を静脈内投与により導入することが必要 であるが、第ＶＩＩＩ因子の局所投与、例えば外用（ｔｏｐｉｃａｌ）または皮 肉投与もまた炎症を緩和するのに効果的であることがさらに発見された。

従って、本発明の他の目的は、炎症の緩和のための局所投与に用いる、第ＶＨＩ 因子を適当な担体と共に含有する医薬組成物を提供することにある。

局所投与として好ましくは炎症部位もしくはその近辺の部位へ外用または皮肉投 与による。

投与する用量はもちろん治療対象となる症状の重篤度によって、および投与の方 法によって広く異なる。はとんどの適応に対して、１から４０００国際単位の第 ＶＩＩＩ因子、好ましくは１００から１５００国際単位の第ＶＩＨ因子の範囲を 含有する単位用量製剤が用いられる。もちろん、実際に投与される量は患者の体 重に依存し、好ましくは体重１キログラムあたり１から５０国際単位の量を投与 する。

担体は、患者へ第ＶＩＩＩ因子を導入する方法に依存する。すなわち、静脈内投 与を行う場合には、担体としては生理塩水が便利である。皮肉投与の場合もまた 生理塩水が最も好ましいことが示されるであろう。しかしながら、外用投与の場 合には、経皮浸透促進剤を担体に含んでいるのが好ましい。ヒトの皮膚を通して の薬物輸送についてはバリーにより、モレキュラー・アスペクッ・メディンン、 １２．１９９１．１９５〜２４１に総説が書かれている。好ましい促進剤として は化学的に広く多様なものが挙げられる一溶媒（水、アルコール、ジメチルスル ホキシド、ジメチルホルムアミドとジメチルアセトアミド、ピロロリドン、プロ ピレングリコールなど）、アゾン（人ｚｏｎｅ）およびその誘導体、界面活性剤 （アニオン性、カチオン性および非イオン性）、脂肪酸とアルコール、テルペン とその誘導体、アルキルスルホキシド、ホスフィンオキシドと糖エステルおよび 尿素およびその長鎖アナログ、Ｎ、Ｎ−ツメチル−ｍ−トルアミド、カルシウム トリグリコレートとコリン抑制剤のごとき種々雑多な物質である。様々な経皮性 薬物分配系が開発され、そして本発明に応用可能である一例としてラナドがジャ ーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ）、、　３１．　１９９１．４０１〜４０８に記載した系を参照のこと。

他の薬学的に受け入れ可能な添加剤を、治療しようとする症状および投与の方法 に応じて処方内へ含有させてもよく、例えばヒト血清アルブミン、マンニトール およびヒスチジンなどが挙げられる。

本発明の組成物に用いる第ＶＩＴＩ因子は好ましくはヒト第ＶＩＩＩ因子であり 、現在市販されている様々な純度のものが用い得る。市販の第ＶＩＩＩ因子は後 述の実施例で示すように、それぞれ異なる抗炎症活性を示す。現在市販されてい る第ＶＩＩＩ因子は一般に血液から単離されたものであるが、リコンビナントＤ ＮＡ技術によって製造された第ＶＩＩＩ因子もしくは第ＶＩＩＩ因子から単離さ れたその構成ペプチドもまた同様に好適に用い得る。

本発明の医薬組成物は広く様々な炎症症状を治療するのに用い得る。かかる症状 としては、皮膚および粘膜にみられる早期急性炎症、またはしばしば関節および 歯根膜を障害する（とりわけリューマチ性関節炎および歯根膜炎において）より 長期の炎症を含む。や１プど、敗血症／ヨックを含む生命をおびやかす、急性お よび慢性の両方の炎症症状もまた含まれる。大腸炎のごとき特定の粘膜の炎症性 疾患の治療に用いるためには、適当なビヒクルと共に例えばペッサリーもしくは 座薬の剤形で用いれば良く、または炎症を伴うアテローム性動脈硬化症の治療に おいてもそうである。実際、第ＶＩＩＩ因子は外部、内部または粘膜性のいずれ においても一次および二次炎症症状の両方に用い得ることが明らかとなった。

本発明を図１から１０を参考にしながらさらに詳細に説明する。図１から４にお いて、←−−日の記号は、実施例において認められた最も大きな標準偏差を示す 。図５から１０の　−Ｈの記号は各群の標準偏差を示す。

本実施例で評価した第ＶＩＩＩ因子は、凍結乾燥した第ＶＩＩＩ因子（熱処理　 ８Ｙ２５０−バイオ・プロダクツ・ラボラトリ−（イギリス国ハーツ）より購入 ）である。Ａ群（コントロール）およびＢ群としてそれぞれ６匹のオスのラット （ウィスター、アルピノ、体重１８０〜２００　ｇ）を用いて以下の実験を行っ た。

Ａ群。ラットは０．１ｍｌの６％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムベンドパルビトン（すガ タル（Ｓａｇａｔａｌ）、メイ＆ベーカー、（イギリス国エセックス）より購入 ）を滅菌ンリンジおよび投薬用針（サイズ２５Ｇ）を用いて腹腔内（ｉ、ｐ、） 投与して、麻酔した。麻酔が効いた後、ラットのペニスの静脈を露出させ、０． １ｍｌの滅菌生理塩水を投与した。生理塩水のｉｖ投与の直後にラット左足の足 蹟部の皮下へ０．１ｍｌ　（１，５％ｗ／ｖ）のカラゲニンの生理塩水溶液を注 射した。（使用前、および０．１５　ｇのカラゲニンを１０ｍ１の生理塩水に溶 解させた溶液として調製した後、カラゲニン溶液はインキュベーター（６０℃） 内に４〜５時間置き、その後１００℃で３５分およびオートクレーブにて滅菌し た）。

Ｂ群。Ａ群と同様、ラットをセガタルにて麻酔し、その後第ＶＩＩＩ因子を用量 が１５Ｕ／ｋｇ、７．５Ｕ／ｋｇおよび３．７５Ｕ／ｋｇとなるように分配した 滅菌生理塩水溶液０．１ｍｌをペニス静脈から投与した。ここでＵは抗血友病性 活性の１国際車位を示し、これは１ｎ１１の正常ヒト血清に存在する抗血友病因 子の量と等しい。第ＶＩＩＩ因子の投与の直後、ラット左足足跡部分に０．１ｍ ｌのカラゲニン溶液を皮下投与した。

生理塩水および第ＶＨＩ因子のｌｖ、投与を始めた時間を記録した。カラゲニン 誘導の後、足置表面上のｉｔｓ部とけずめの中央点において足周囲長を１時間毎 に５から６時間の量測定した。

各測定時において各群の平均値と標準偏差を計算し、データをツインのスチュー デント１試験に供し、統計的有意性を計算した。

結果を図１に示す。

図１から１５Ｕ／ｋｇの第ＶＩＩＩ因子をペニス静脈よりカラゲニン足浮腫誘導 の直前に投与すると、２〜３時間においては生理塩水投与群と比較して有意（ｐ ＜０００５からｐ＜０．００１）に足の腫れが抑制された。この抑制効果は４時 間後には減少した。低濃度の第ＶＩＩＩ因子では有意差の低い活性を示した。

実施例２ カラゲニン誘導足浮腫における１　ｖ導入した第ＶＩＩＩ因子の抗炎症効果実施 例１を第ＶＩＩＩ因子のソースを変えて（本質的にはツイン・ウィルブランド因 子（Ｖｏｎ　ｆｉｌｌｅｂｒａｎｄ’　ｓ　Ｆａｃｔｏｒ）を含まない第ＶＩＩ Ｉ因子を用いた）再度行った。

すなわち、第ＶＩＩＩ因子：モノクレー）　−Ｐ　（Ｍｏｎｏｃｌａｔｅ−Ｐ） 、アモール・ファーマンユウティカルズ社、（イギリス）より購入したものを用 いた。このモノクレー１−−Ｐはヘパリン化した滅菌生理塩水溶液として用いた 。市販の製剤にはさらに２％のアルブミン、 ０．８％のマンニトールおよび１．２ｍＭのヒスチジンの混合物が含まれている ため、この混合物についても上記実験モデルにて試験した。第ｎＩＩ因子を５． ５０／ラツトの用量で投与する以外は、実施例１に概略を示した方法で試験を行 った。

第ＶＩＩＩ因子についての結果を図２に、および図３には０．１ｍｌのアルブミ ン／マンニトール／ヒスチジン混合物を投与した場合の結果を示す。

図２及び図３より、カラゲニン足浮腫誘導の直前に第ＶＨＩ因子をペニスの静脈 から投与すると、２時間と４時間の間、生理塩水を投与したコントロール群に比 べて足の腫れの有意な（ｐ＜０．０５からｐ＜０．０１）抑制が認められた。抑 制効果は４時間後には減少をしはじめた。アルブミン／マンニトール／ヒスチジ ン混合物も足の腫れを抑制したが、これは有意ではなかった。

実施例３ カラゲニン誘導足浮腫におけるｉ、■導入した第ＶＩｒＩ因子の抗炎症効果−用 量応答性 実施例１に記載した第ＶＩＩＩ因子のソースと実施例１に記載した方法を用い、 各群のラットニＩ　Ｑ　ＱＵｋ　ｇ−１，５０Ｕｋｇ−’および１０Ｕｋｇ−’ （７）第ＶＩＩＩ因子ヲｉｖ、投与した。コントロール群には、滅菌水またはヘ パリン（０，２０１０，１ｍ１）の滅菌水溶液のいずれかを１．■投与した。

結果を図４に示した。

カラゲニン誘導の直前にペニス静脈から第ＶＩＩＩ因子をラットへの投与すると 炎症の程度を顕著に抑制することが認められる。第ＶＩＩＩ活性の最初の兆候は １０００ｋｇ”投与の場合に２時間で認められ、その時点で最も大きな抑制を示 す（ｐ＜０．０１）。これに対して、５００ｋｇ−’の第ＶＩＩＩ因子投与群で は３時間において１００および１０Ｕｋｇ−’投与群（ｐ＜０．０１）と比べる と、より強い抗炎症作用（ｐ＜０．００１）を示した。４時間においては、第Ｖ ＩＩＩ因子の効果は、応答が低下した１０Ｕｋｇ”の第ＶＩＩＩ因子投与群を除 き、３時間で認められたものと同程度であった。５０および１００Ｕ１００Ｕの 第ＶＩＩＩ因子の効果（ｐｒｏ。

０５）は５時間で減少したが、１０Ｕｋ＋ｒ’投与群は５時間の時点で活性を示 さなかった。

この急性炎症モデルにおいて、ヘパリンの投与によってはいかなる有意な効果も 示さなかった。

実施例１から３で用いたカラゲニン誘導足浮腫モデルとは別のモデルを使用した 。この別のモデル、グルコース−オキシダーゼ−ポリエチレングリコール（ＧＯ −ＰＥＧ）モデルは急性炎症応答（Ｈ２Ｏ２により開始する）のモデルであり、 グルコースオキシダーゼ酵素、および酸素ラジカルスカベンジャーのカタラーゼ とスーパーオキシド・ンスムターゼ（ＳＯＤ）の保護作用による、おそらく０２ ゛によって引き起こされる。この応答はＧｏ投与の２４時間と４８時間後におけ る鉄デキストランのｉ、ｖ、投与によって増幅される。このモデルは浮腫を測定 して臨床的に評価される血管成分と炎症性細胞の浸潤からなる細胞成分からなる 。

第ＶＩＩＩ因子のソースとしては実施例１で用いたものを用いた。ラット（ＡＳ Ｂ。

ＣおよびＤ群につき６匹）はオス、ウィスター、アルピノ、体重２００〜２５０ ｇである。方法を以下に示す Ａ群。ラットをサカタル（３０ｍｇｋｇ−１１滅菌ンリンジと投与用針（サイズ ２５Ｇ）を用いた）腹腔内投与にて麻酔した。無感覚となった後、ラットの毛を 剃り、２カ所の皮肉に６４μｇＧ〇−ＰＥＧ　（グルコースオキシダーゼＰＥ６ はングマ・ケミカル社（イギリス国ドーセット）より購入）を含有する滅菌生理 塩水０．１ｍｌを皮肉（ｉ、ｄ、）投与した。一方の部位はＡ群として、陽性コ ントロールとしてそのままにした。

Ｂ群。もう一方の部位に２．４７Ｕｋｇ−１の第ＶＩＩＩ因子をＧＯ−ＰＥＧと 共に生理塩水溶液として投与した。

０群。この群の６匹のラットをサガタルで麻酔し、２カ所に０．１ｍｌの生理塩 水に溶解した６４μｇのＧｏ−ＰＥＧをｉ、　ｄ、投与した。一方の部位には９ ゜４３Ｕの第ＶＩＩＩ因子を０．１ｍｌオイルビヒクルに溶かしたものを外用投 与して０群とした。

Ｄ群。もう一方の部位に４．９３Ｕの第ＶＩＩＩ因子を０．１ｍｌの生理塩水ビ ヒクルに溶かしたものを外用的に投与した。

投与開始時間を記録した。炎症の誘導の後、炎症インデックス（ｍｍ）を、キャ リパ−を用いて浮腫反応の直径を２．４．６．２４及び４８時間後に測定して評 価した。標準偏差を実施例１に記載のごとく計算した。

結果を図５に示す。

Ｇｏ−ＰＥＧ誘導炎症は投与後６時間で最大となるが少なくとも４８時間は持続 する。図５に示したように、第ＶＩＩＩ因子のｉ、ｄ、投与は、投与後１　（ｐ ＜０．０１）、２（ｐ＜１０００１）　、４　（ｐ＜０．０１）および６　（ｐ ＜０．０２５）時間において有意な炎症の抑制を示した。

第ＶＩＩＩ因子の生理塩水溶液の外用投与はわずかであるが有意な抑制を、投与 後２　（ｐ＜０．００１）および４　（ｐ＜０．０５）時間に示した。一方、オ イルを基剤とした溶液の場合には投与後２時間において炎症を有意に減少させた （ｐｒｏ。

陵内投与および浸透性を強化して外用投与した第ＶＩＩＩ因子の抗炎症効果ラッ トの各群に以下の用量を投与する以外は実施例４に説明した方法にて実験を行っ た。浸透促進剤としてはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，シグマケミカル社よ り購入）およびプロピレングリコール（ＰＧ、シグマケミカル社より購入）を用 いた。

へ虱−ランプロサクラル（ｌｕｍｂｒｏｓａｃｒａｌ）領域の３カ所の刺毛部位 へ６４μｇのＧｏ−ＰＥＧを０１ｍｌの生理塩水に溶解したものの陵内投与。各 部位にはそれぞれ２４．７Ｕ（約１００１００Ｕ’）、１２．３５ｔＪ（約５０ Ｕｋｇ−りまたは２．４７Ｕ（約ＩＱＵｋｇ−’）の第ＶＩＩＩ因子をＧＯ−Ｐ ＥＧと共に陵内投与した。

１：３６．０５Ｕ（約１５０Ｕｋｇ−’）または２４．７Ｕ（約１０００ｋｇ伺 ）のいずれか量の第ＶＩＩＩ因子を７５％ＤＭＳＯ０，１ｍｌに溶解したものを 外用投与した。残りの部位へＤＭＳＯ単独を外用投与した。

旦見立２カ所の刺毛部位へ６４μｇのＧｏ−ＰＥＧの陵内投与。これらの部位に は１２．３５Ｕ（約５０Ｕｋｇ−’）または２．４７Ｕ（約１０Ｕｋｇ−１）（ ７）第ｎｌＩ因子を０．１ｍｌの７５％ＤＭＳＯへ溶解したものを外用投与した 。その他の１の部位にはＤＭＳＯ単独で外用投与した。

ＤＬ３カ所の刺毛部位へ６４μｇのＧｏ−ＰＥＧの陵内投与。これらの部位１： ３６．０５Ｕ（約１５０Ｕｋｇ−’）または２４．７Ｕ（約１００１００Ｕりの 第ＶＩＩＩ因子を０．１ｍｌのＰＧに溶解したものを外用投与した。残りの部位 にはＰＧ単独で外用投与した。

旦群二２カ所の刺毛部位６４μｇのＧｏ−ＰＥＧを陵内投与した。これらの部位 １：１２．３５Ｕ（約５０Ｕｋｇ−りまたは２．４７Ｕ（約１０Ｕｋ　ｇ−’） 　（７）第ｖｉＩＩ因子を０．１ｍｌのＰＧに溶解したものを外用投与した。他 の１の部位にはＰＧ単独で外用投与した。

すべての第ＶＩＩＩ因子溶液は投与の直前に調製した。

Ａ群の結果を図６に、Ｂ群と６群の結果を図７に、およびＤ群とＥ群の結果を図 ８に示す。

Ｇｏ−ＰＥＧ−誘導炎症は投与後６時間で最大となるまで増加するが、少なくと も４８時間は持続する。図６に示すように、第ＶＩＩＩ因子の１ｄ、投与は投与 後２．４．６時間および４８時間において炎症を有意に抑制する。

第ＶＩ１１因子ＤＭＳＯ溶液の外用投与は、投与後２（１５０，５０およびｌ０ ＵｋＦ’）　、４　（全用量）、６　（１００および５０Ｕｋｇ−’）および４ ８　（１５０，１００および１０Ｕｋｇ”）時間において有意な抑制を示した（ 図７）。第ＶＩＩＩ因子のＰＧ溶液の外用投与は、投与後２　（５０Ｕｋｇ−１ のみ）、４　（１５０，１００および１０Ｕｋｇ−’）　、６　（１５０、コ、 ００および５０Ｕｋｇ′□Ｉ）および４８　（１００および１０Ｕｋｇ−’）に おいて有意な抑制を示した（図８）。しかしながら、外用投与のビヒクルである ＤＭＳＯもまた誘導後４および６時間において有意に炎症を抑制し、もう一つの ビヒクルであるＰＧも６時間では抑制作用を示した（図６及び７）。ＤＭＳＯ， ＰＧ、第ＶＩＩＩ因子の外用投与および第ＶＩＩＩ因子の陵内投与は正常皮膚に 対してはいかなる不利益な影響をも及ぼさなかった。

驚くべきことに、外用および陵内投与の両方で、１回のみの投与により４８時間 後の遅延抑制が認められた。

本実施例で用いる第ＶＩＩＩ因子の試料は以下の通りである：モノクレートＰ　 −アモール・ファーマンユーティカルズ社より販売８−８Ｍ−１０００−バイオ ・プロダクツ・ラボラトリ−より購入。この市販の製剤はモノクローナル抗体へ のアフィニティーにより精製し、その後Ｌ−ヒスチジン、ポリエチレングリコー ル、塩化カルシウム、塩化ナトリウムおよびヒトアルブミンを添加して調製した ものである。

高度精製筒ＶＩＩＩ因子−８−９Ｍ−１０００を陰イオン交換クロマトグラフィ ーにてさらに精製して得た。

実施例１に概説した手法に従い、ウィスター、アルピノ、ラット（１９０〜２０ ０ｇ）を以下の８群（各群６匹）へランダム化して群分けして用いた。Ｂ群から Ｈ群までは静脈内投与によって投与した（ペニス静脈より、１００μｌ）。

Ａ群、全（のコントロール（カラゲニン投与のみ、非処置）Ｂ群二滅菌生理塩水 ６群：バッフｙ−Ａ（５０ｍＭトリス、０．６４Ｍ　ＮａＣ１，５ｍＭ　ＣａＣ ｌ２．０゜１％ツイン２０、ｐＨ７，０） Ｄ群：モノクレート−Ｐ　（５０Ｕｋｇ−’）Ｅ群　モノクレート−Ｐ　（２５ Ｕｋｒ’）Ｆ群　高度精製筒ＶＩＩＩ因子（５０Ｕｋｇ　１）Ｇ群、高度精製筒 ＶＩＩＩ因子（２５Ｕｋｇ−１）Ｈ群：　８−５Ｍ　−１０００（２５Ｕｋ　ｇ ”）結果を図９及び１０に示した。

第ＶＩＩＩ因子はバルク原体の形態であっても高度精製のものであっても抗炎症 効果をｐ＜ｏ、ｏｓおよびｐ＜ｏ、ｏルベルで示した（Ｐ値はＡ群と比較したも のである）ｏ　８−３Ｍ−１０００（２５Ｕｋｇ−１）およヒ高度精製１１１ｒ ＶＩＩＩ因子（５０Ｕｋｇ”）では抑制が１から４時間であった。

モノクレー）−Ｐ２５Ｕｋｇ−’および５０Ｕｋｇ−’においては、抗炎症は２ から４時間の間に認められた。低用量高度精製箱ＶＩＩＩ因子（２５Ｕｋｇ一つ がチャレンジの後３および４時間において抑制作用を示した。

どの時間においても第ＶＩＩＩ因子の処方間における有意な差は認められなかっ た。

滅菌生理塩水は抗炎症作用をいずれの点においても示さなかったが、バッファ＝ Ａはいくぶんかの抗炎症作用（有意ではない）を１及び２時間において示したが 、その後の時点では示さなかった。

時間（時間） チＰ　＜　０．０５ 時間（時間） 口　生理塩水　旧　因子　（５，５Ｕ／ラツト）＋　Ｐ　＜　０．０５ 時間（時間） 口　生理塩水　δ　混合物 時間（時間） 口　滅菌水　’ａ　；４’４”　＋１００Ｕ／に９＋　ｐ　”パリ２口曜’　（ Ｓｏｕ／ｋｇ１口群”　（１０Ｕ／ｋｇｌ＋＋＋　Ｐ　＜　０．００１ （１」」山）と６ｆ−！−ｌン乃等 （ＵＪＩ月）　ｔ　６　ｌ、＋ｌ＞Ｂａｔ。

（ｔｕｔｕ）　Ｙ：６　ｌ＋／：）乃￥（ｕＪ山）　−，１６ｌ≠メン工１必 （ｗＩｉＪ）否間晴舌 （ＩＩＪＬＬＩ）否開請書 フロントページの続き （７２）発明者　モリス、クリストファー・ジョンイギリス国ウェスト・ミッド ランズ、ビーフ３・５エルニー、サトン・コールフィールド、ステーション・ロ ード１０７番 （７２）発明者　ウィリアムス、リチャード・バーソロミュイギリス国ヒヤフォ ード、エイチアールト２ティーニー、チャートウェル・ロード２１番 （７２）発明者　ウィンヤード、ポール・グラハムイギリス国ミドルセックス、 イーエヌト１ピーディー、エンフィールド、クロス・ロード５番

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．炎症の緩和のために非血友病ヒト体内へ導入する医薬組成物の処方における 、第ＶＩＩＩ因子の使用。
2. ２．第ＶＩＩＩＨ因子およびこれに適合する担体を含有する、炎症の緩和のため 局所へ投与する医薬組成物。
3. ３．皮内投与のためのものである第２項記載の組成物。
4. ４．外用投与のためのものである第２項記載の組成物。
5. ５．担体が生理塩水および任意に１または複数の充填剤および／または安定化剤 を含有する第２から４項いずれかに記載の組成物。
6. ６．担体が経皮浸透促進剤を含有する第４項記載の組成物。
7. ７．各剤型において、１から４０００国際単位の第ＶＩＩＩ因子を含有する単位 用量製剤とした第２から６項いずれかに記載の組成物。