KR100255095B1 - 유산 위험 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서 사람 혈액 응고 인자 제XIII인자를 함유하는 유산 위험 치료제에 관한 것이다.
사람 혈액 응고 인자 제XIII인자를 유산 위험이 있는 환자에게 투여함으로써 상기 질환을 성공적으로 치료하며, 이의 효능은 주목할 만하다.
Description
[발명의 명칭]
유산 위험 치료제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유산 위험을 치료하기 위한 약제에 관한 것이다.
유산 위험이란 살아 있는 태아를 가진 채 임신한 지 24주 이내인 임산부의 상태, 경미한 자궁 출혈, 난산형 통증, 요통 및 경과 비확장을 지칭한다.
유산 위험은 유산의 초기 단계의 질환이므로, 치료를 받음으로써 임신상태를 계속 유지시킬 수 있다. 당해 질환이 진행된다면, 이에서 더 이상 회복되지 않으며 임신상태의 유지가 불가능해진다. 그러므로, 환자를 신속하게 정상적인 비임신 상태로 회복시키기 위해 치료할 필요가 있다.
유산 위험의 원인은 태아 및/또는 모체에 있다고 말해진다. 태아가 원인이 되는 질환은 실질적으로 예방될 수도 치료될 수도 없다. 모체가 원인이 되는 질환은 생식기 염증, 내분비 질환, 자궁의 기관 이상, 감염, 노동 및 운동 과다, 심장장해, 신장질환, 영양실조 및 정신물리학적 질환을 포함한다. 일반적으로, 이들 질환의 원인을 임상적으로 규명하기는 어렵다.
유산 위험의 통상적인 치료법은 자궁 출혈시에 지혈제를 사용하는 것 이외에도 황체 호르몬 및 hCG의 사용을 포함하는 약물 치료와 휴식을 취하는 방법이 있다. 이들 치료방법 중의 어느 것도 충분한 효과를 나타내는 것으로 판명된 바가 없다.
본 발명의 목적은 치료 초기 단계에서부터 유산 위험에 대해 효능이 뛰어난 치료제를 제공하고자 함이다.
본 발명은 활성 성분으로서 사람 혈액 응고 인자 제XIII인자(이하, 제XIII인자라고 함)를 함유하는 유산 위험 치료제를 포함한다.
제XIII인자 제제는 창상 치료시의 장해를 치료하는데 주로 사용되었다. 현재, 본 발명자들은 제XIII인자가 유산 위험을 완화시키는 작용을 한다는 사실을 밝혀냈다. 이러한 발견으로써 우리는 본 발명을 성취할 수 있었다.
제XIII인자는 또한 피브린 안정화 인자, 피브리나제 또는 혈장 트랜스글루타미나제로 지칭되며, 이의 존재는 1944년 로빈스(Robbins)에 의해 제안되었다. 라키(Laki)와 로랜드(Lorand) 등에 의해 연구된 후, 1963년 혈전증 및 율혈에 대한 국제회의에서 이의 공식 명칭으로 제XIII인자가 채택되었다. 이는 혈장 및 태반 등에 광범위하게 분포한다. 이는 트롬빈 및 Ca2+에 의해 활성화되고 피브린 분자를 가교하는 트랜스아미나제로서 작용한다. 가교된 분자는 기계적 및 화학적 공격에 안정한 견고한 피브린 망상구조를 형성한다. 이러한 피브린 안정화 효과 이외에도, 제XIII인자는 또한 피브린 및 피브로넥틴 사이에 가교를 형성하고 섬유아세포 증식 및 진피 형성을 촉진시킴으로써 창상 치료시 중요한 역할을 수행하는 것으로 나타난다.
제XIII인자 제제는 이미 창상 치료 장애 등의 치료제로서 광범위하게 사용되고 있다. 국내 및 해외에서 10,000명 이상의 환자에게 이를 사용한 임상 경험결과 이들 제제를 체중 ㎏당 약 20 내지 50단위로 통상적인 복용을 할 때 부작용 및 유독반응이 없음이 밝혀졌다.
제XIII인자 제제는 널리 공지된 방법에 의해 인체의 태반 또는 혈장으로부터 제조된다. 태반을 사용한 제조방법의 예는 다음과 같다:
태반을 동결한 다음 이를 미세하게 등분한다. 미세 조각에 NaCl 용액을 가한 다음 교반하고 원심분리시켜 상청액Ⅰ을 수거한다. 효소면역분석에 의해 상청액Ⅰ이 HBs 하원에 음성임을 확인한 후, 여기에 리바놀 용액을 가하면 제XIII인자를 함유하는 침전물Ⅱ가 수거된다. 침전물을 세척한 다음, EDTA를 함유하는 NaCl 용액을 가하고, 교반한다. 불용성 물질(침전물Ⅲ)을 제거하여 상청액Ⅲ을 수득한다. 이어서, 상청액Ⅲ에 세틸피리디늄 클로라이드 용액을 가하면 오염된 단백질 및 무코폴리사카라이드가 침전된다. 이와 같이 하여 수득한 상청액 Ⅳ에 라바놀 용액을 가함으로써 제XIII인자를 함유하는 침전물 Ⅴ이 생성된다. 침전물Ⅴ에 EDTA를 함유하는 NaCl 용액을 가하여 교반한 다음 불용성 물질(침전물Ⅵ)을 제거하여 상청액Ⅵ를 수득한다. 상청액Ⅵ에 황산암모늄을 가하여 제XIII인자를 함유하는 침전물Ⅶ을 생성한다. 침전물Ⅶ에 EATA 용액을 가하고 EDTA 및 나트륨 아지드를 함유하는 트리스-HCl 완충액에 대해 투석한다. pH를 조절한 후, 침전물Ⅷ을 제거하고, 상청액Ⅷ을 겔 여과시킨다. 활성 분획을 화합시킨 다음 화합된 분획에 황산암모늄을 가함으로써 제XIII인자를 함유하는 침전물Ⅸ을 생성한다. EDTA를 함유하는 트리스-HCl 완충액 중에서 침전물Ⅸ을 용해시키고, 동일한 완충액에 대해 투석하며, pH를 조절하여 진성 글로부린 형태로 제XIII인자를 함유하는 침전물을 수거한다. EDTA를 함유하는 NaCl용액에 진성 글로부린 침전물을 용해시킨 다음, 아미노아세트산 및 수크로즈를 가한다. 이어서, 황산암모늄을 가하여 제XIII인자를 함유하는 침전물Ⅹ을 생성하고, EDTA를 함유하는 NaCl 용액에 침전물Ⅹ를 용해시킨 다음, 동일한 용액에 대해 투석한다. 글루코스 및 인체내 세륨 알부민을 함유하는 NaCl 용액을 사용하여 제XIII인자의 역가를 조절한다 .당해 용액을 무균상태로 여과시켜 유리병 안에 조제하고 동결건조시킨다.
상기한 분별방법 이외에도, 제XIII인자는 유전공학에 의해서도 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 제XIII인자는 분별법 및 유전공학 방법을 포함하는 어떠한 가능한 방법에 의해서 제조된 물질을 포함한다.
분별법에 의해 제조된 제XIII인자는 간염 바이러스 및 AIDS 바이러스 등을 함유할 수도 있으므로, 열처리 및 기타 방법에 의해 이들 바이러스를 불활성화시키는 것이 바람직하다. 열처리는 EDTA를 함유하는 NaCl 용액 중에서 진성 글로부린으로 침전된 제XIII인자를 용해시키고 당해 용액을 약 60℃에서 10시간 정도 가열함으로써 수행한다 아미노산(예: 글리신 및 사카라이드 등)이 열처리에서 안정화제로서 사용될 수 있다.
동결건조된 제XIII인자는, 일본국 약전(JP)에 기재된 바와 같이, 사용 직전에 이를 주사용 증류수에 용해시키거나 이런 유형의 방법에 의해 주사액으로서 직접 사용될 수 있다. 주사액에서 제XIII인자의 농도는 약 250단위/4㎖이어야만 한다. 주사액은 정맥내 또는 근육내 투여될 수 있다. 주사액의 조성은 주사액을 기타 약제와 혼합시킨 후에도 변하지 않은 것으로 보고된다. 그러나, 일반적인 사용상의 주의점에 따라서 제XIII인자를 기타 약제와 혼합시킨 주사액은 피하도록 한다 .
적합하게는, 제XIII인자는 주사기로 투여되어야 하지만 마이크로캡슐 및 삽입 등과 같은 비경구 형태, 액체 정제 및 캡슐과 같은 경구 형태 및 연고 및 좌제와 같은 외부 형태를 포함한다.
제XIII인자는 유산 위험이 있는 환자에게 1일당 약 1,500 단위의 복용량으로 투여한다. 당해 치료는 환자에게서 과도한 난막 혈종이 더 이상 검출되지 않을 때까지 계속한다. 통상적인 치료 기간은 5일이다. 어떠한 징후가 재발하면 언제든지 다시 치료에 임할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 치료제를 사용한 제형의 실시예 및 임상실험의 실시예를 참조해서 더욱 상세하게 기술될 것이다.
[제형의 실시예]
250단위/4㎖의 농도로 조절된, 정제된 제XIII인자의 수용액을 병에 채운 후, 동결건조시켜 본 발명의 치료제를 수득한다. 사용시, 동결건조된 제XIII인자를 주사용 증류수 4㎖에 용해시켜(JP) 주사액을 만든다.
[이상실험의 실시예]
대상:
임상실험의 대상은 1989년 3월부터 1990년 10월까지 “N”병원의 산부인과에 이형 자궁출혈 및 복통저하 때문에 입원했던 유산 위험이 있는 다음의 4명의 환자이며, 이들을 초음파 검사한 결과 태막과 자궁벽 사이에 주목할 정도의 혈종이 있음이 밝혀졌다.
[표 1]
결과:
4명의 환자의 체내 제XIII인자의 농도는 모두 정상적인 제XIII인자의 농도의 50%에도 미치지 못했다. 본 발명의 제XIII인자 제제를 1일 복용량 1,500단위씩 5일 동안 정맥내 투여한 후, 제XIII인자의 농도는 정상적인 범위의 80% 이상으로 증가하고 과도한 난막 혈종이 1주일 이내에 사라졌다. 이어서, 모든 환자가 정상적으로 임신상태를 유지했으며, 질병의 영향을 받지 않은 상태의 정상적인 아이를 분만했다.
유산 위험은 본 발명의 제XIII인자 제제로 성공적으로 치유될 수 있다. 이의 효능은 통상적인 치료법에 비해 탁월하다.
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- 활성 성분으로서 사람 혈액 응고 인자 제XIII인자를 함유하는 유산 위험 치료제.
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