JP3337488B2 - 切迫流産治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、切迫流産治療剤に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】切迫流産は、妊娠２４
週未満に発生し胎児が生存している状態で子宮出血に基
づく比較的少量の性器出血、陣痛様疼痛、腰痛があり子
宮の頸管もまだ開大していないものをいう。

【０００３】したがって切迫流産は、流産の初期の状態
であり治療によって妊娠を継続し得る可能性がある。し
かしそのまま流産が進行すればもはや回復することはな
く妊娠の継続は不可能であり正常な非妊娠状態に速やか
に戻すための治療が必要である。

【０００４】本疾患の発生原因は、胎児側と母体側のい
ずれかまたは両方にあるといわれているが胎児側の原因
によるものは予防も治療もほとんど不可能である。また
母体側の原因としては、性器の炎症、内分泌系の異常、
子宮の器質的異常、感染症、過度の労働・運動、心疾
患、腎疾患、栄養不良、精神身体医学的なものなどがあ
る。しかしその原因を臨床的に把握することは困難な場
合が多い。

【０００５】切迫流産の治療法としては、現在のところ
安静とともに薬物療法として黄体ホルモン療法、ｈＣＧ
療法および子宮出血のある場合に止血剤が使用されてい
るが、何れも十分に効果が認められていない。

【０００６】本発明の目的は、切迫流産に対して治療開
始の早期から高い効果を有する治療剤を提供することで
ある。

【０００７】

【問題点を解決するための手段】本発明は、ヒト血液凝
固第XIII因子（以下第XIII因子という）を有効成分とす
る切迫流産治療剤からなる。

【０００８】第XIII因子製剤は、主として創傷治癒障害
の治療剤として使用されているが、今回、本発明者ら
は、第XIII因子が切迫流産改善作用を有することを見出
して本発明を完成させた。

【０００９】第XIII因子は、フィブリン安定化因子、フ
ィブリナーゼ、血漿トランスグルタミナーゼとも呼ば
れ、１９４４年にロビンス（Robbins）によりその存在
が示唆された。その後、ラーキ（Laki）およびローラン
ド（Lorand）らによる研究を経て、１９６３年の国際血
液凝固学会において、第XIII因子と命名された。本第XI
II因子は、血漿または胎盤中等に広く存在している。第
XIII因子の作用機序は、トロンビンおよびＣａ²⁺ によ
って活性化され、フィブリンの分子間を架橋形成し、機
械的ならびに化学的侵襲に対し強固なフィブリン網を形
成させるトランスアミナーゼ作用にあるが、さらにフィ
ブリンの安定化のみならず、フィブリンとフィブロネク
チン間の架橋を形成させ、線維芽細胞の増殖および表皮
形成をも促進することにより、創傷の治癒過程に大きな
役割を果たしていることが明らかにされている。

【００１０】第XIII因子製剤は、既に創傷治癒障害等の
治療剤として広く使用されており、国内外における１万
例以上の使用経験からみて、通常２０〜５０単位／kg程
度の使用量では副作用・毒性等の心配は全くない。

【００１１】第XIII因子製剤は、ヒト胎盤もしくは血漿
を原料として製造され、その製造方法は既によく知られ
ている。ヒト胎盤を原料とする主な方法の例は次のとお
りである。

【００１２】胎盤を凍結後、微細に粉砕し、塩化ナトリ
ウム溶液を加えて撹拌後、遠心して上清Ｉを集める。こ
の上清Ｉについて酵素免疫測定法によりＨＢｓ抗原陰性
であることを確認後、これにリバノール溶液を加えて第
XIII因子を含む沈殿IIを洗浄後、ＥＤＴＡを含む塩化ナ
トリウム溶液を加えて撹拌する。未溶解物（沈殿III）
を除いた上清IVにＮ−セチル−塩化ピリジニウム溶液を
加え、随伴蛋白質およびムコ多糖類を沈殿させた後、上
清Ｖにリバノール溶液を加えて第XIII因子を含む沈殿VI
を生成させる。この沈殿VIにＥＤＴＡを含む塩化ナトリ
ウム溶液を加えて撹拌後、未溶解物（沈殿VII）を除い
た上清VIIIに硫酸アンモニウムを加えて第XIII因子を含
む沈殿IXを生成させる。沈殿IXにＥＤＴＡ溶液を加え、
これをＥＤＴＡ、アジ化ナトリウムを含むトリス塩酸緩
衝液で透析する。pH調整後、生じた沈殿Ｘを除き、上清
XIをゲル濾過して活性画分を集め、これに硫酸アンモニ
ウムを加えて第XIII因子を含む沈殿XIIを生成させる。
この沈殿XIIをＥＤＴＡを含むトリル塩酸緩衝液に溶解
し、同緩衝液で透析後、pHを調整して第XIII因子をオイ
グロブリンとして沈殿させる。このオイグロブリン沈殿
をＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に溶解後、アミノ
酢酸・ショ糖を添加する。次に、硫酸アンモニウムを加
えて第XIII因子を含む沈殿XIIIを生成させ、この沈殿XI
IIをＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に溶解後、同溶
液に透析し、次いでグルコース、人血清アルブミンを含
む塩化ナトリウム溶液を用いて第XIII因子の力価を調整
する。この溶液を無菌濾過後、ガラス製バイアルに分注
し、凍結乾燥する。

【００１３】第XIII因子は前述のような分画精製法によ
って得られる外、遺伝子工学的手法によっても製造可能
である。本発明で用いる第XIII因子は、分画精製法のみ
ならず、遺伝子工学的手法等を含むあらゆる方法によっ
て製造されたものが含まれる。

【００１４】分画精製法で製造されたものは、肝炎ウイ
ルス、エイズウイルス等を含む可能性があるので、加熱
処理等によってこれらのウイルスを不活性化することが
望ましい。加熱処理は、オイグロブリンとして沈殿させ
た第XIII因子を、ＥＤＴＡを含む塩化ナトリウム溶液に
溶かした溶液として６０℃前後で１０時間程度加熱する
ことによって行われる。この際、グリシン等のアミノ
酸、糖類等を安定化剤として用いることができる。

【００１５】凍結乾燥したものは、使用時に日局注射用
蒸留水等で溶解すれば、そのまま注射薬とすることがで
きる。注射液の濃度は、２５０単位／４ml程度が望まし
い。注射液は静注、筋注が可能であり、他剤との混合に
よる配合変化も認められていない。しかし、一般的注意
として他剤との混注は避けることとされている。

【００１６】第XIII因子は注射によって投与することが
適当であるが、マイクロカプセル化や埋め込み式による
非経口投与とともに、液剤・錠剤・カプセル剤として経
口投与するほか、座剤、軟膏剤等の外用剤として投与す
ることも可能である。

【００１７】第XIII因子は、切迫流産患者に、１日当た
り１５００単位程度を投与する。投与は、患者の卵膜外
血腫像の消失が認められるまで続けるが、通常の投与期
間は５日程度である。症状の再現した場合は、何時でも
投与を再開することができる。

【００１８】

【実施例】以下に本発明治療剤の製剤例および臨床試験
例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

【００１９】製剤例 ２５０単位／４mlの濃度に調整した精製第XIII因子水溶
液をバイアルに入れ、凍結乾燥して、本発明の治療剤を
得た。この凍結乾燥第XIII因子を、使用時、４mlの日局
注射用蒸留水に溶解して注射液とする。

【００２０】臨床試験例 〔対象〕１９８９年３月から１９９０年１０月までの間
にＮ病院産婦人科にて、不正性器出血、下腹部痛をきた
し入院した切迫流産患者で、超音波断層像にて卵膜と子
宮壁の間に著明な血腫像が認められた下記４例を対象と
した。

【００２１】

【表１】

【００２２】〔成績〕４例の患者の第XIII因子レベル
は、全例正常人の第XIII因子レベルの５０％以下の値を
示していたが第XIII因子製剤１５００単位を５日間静脈
内投与することにより第XIII因子レベルは８０％以上に
改善するとともに、１週間以内にすみやかな卵膜外血腫
像の消失が認められた。その後、正常に妊娠を継続でき
胎児への影響もなく、全例正常分娩に至った。

【００２３】

【発明の効果】切迫流産患者に第XIII因子を投与するこ
とにより切迫流産を治療することができ、その効果は従
来の治療法に比し、極めて顕著である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｏ ｂｓｔｅｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａ ｔｉｏｎ ，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ. Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｇｙｎｅ ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｐ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 38/43 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト血液凝固第XIII因子を有効成分と
   し、切迫流産の症状が卵膜外血腫であることを特徴とす
   る切迫流産治療剤。