JPH0429936A - 悪性脳腫瘍治療用医薬組成物 - Google Patents

悪性脳腫瘍治療用医薬組成物

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JPH0429936A
JPH0429936A JP2132487A JP13248790A JPH0429936A JP H0429936 A JPH0429936 A JP H0429936A JP 2132487 A JP2132487 A JP 2132487A JP 13248790 A JP13248790 A JP 13248790A JP H0429936 A JPH0429936 A JP H0429936A
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JP
Japan
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tnf
human
tumor
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JP2132487A
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Inventor
Jun Yoshida
純 吉田
Toshihiko Wakabayashi
俊彦 若林
Hidehiko Ushiyama
牛山 秀彦
Hiroshi Ishimaru
石丸 弘
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、腫瘍壊死因子(以下TNFと略す)を有効成
分とする悪性脳腫瘍治療用医薬組成物に関する。
(従来の技術) 脳腫瘍の発生頻度は人口10万人に約10人程度と考え
られており、日本病理剖検情報(1984−1985)
でも腫瘍列した症例の2.7χ(総数: 51386例
)は脳腫瘍が原因となっている。従って脳腫瘍は決して
まれな疾患ではない。悪性脳腫瘍、例えば悪性神経膠側
の治療について特に述べれば、治療の方法は手術、放射
線、化学療法の三者に大別される。現時点では、手術に
よる拡大摘出後、化学放射線併用療法による治療を行う
のが基本的な方法である。しかし、こういった集学的治
療法を行ってもその5年生存率は高々20パ一セント程
度であり、治療法が確立しているとは到底言えない。さ
らにまたこれらの治療法にはそれぞれ以下のような限界
があり、これらを組み合わせた治療法にも同じく限界が
存在する。
悪性神経膠側は、基本的にほかの腫瘍に比較すると放射
線に対する感受性は低い。化学療法においても、悪性神
経膠側の場である中枢神経系は、脳組織固有の血液脳関
門が関与し、化学療法剤の組織内移行が低い。悪性神経
膠側の腫瘍伸展は周囲に浸潤性に発育し、機能脱落を考
慮すると拡大摘出術にも限界がある。同様に放射線治療
の副作用としての正常脳組織に対する放射線壊死も重要
な問題である。(図説臨床[癌]シリーズ No、15
脳腫瘍、メジカルピユー社1987年)(発明が解決し
ようとする課題) こうした現状から、B RM (Biological
 Re5p。
nse Modifier)のもつ殺細胞効果を利用し
て悪性脳腫瘍を治療しようという試みがなされてきた。
BRMは正常細胞に対する殺細胞効果をほとんどもたず
、正常組織の直接的な障害はほとんどないと考えられる
。そのなかでもTNFは、悪性脳腫瘍細胞に対する殺細
胞効果が強いと考えられるため(例えば、吉田純 編 
「脳腫瘍とインターフェロン」111ページ、昭和61
年においては実験した13種のgliomaすべてで増
殖抑制効果が観察された)、TNFにより悪性脳腫瘍を
治療しようという試みもまたなされてきた。
TNFは、生存能力のあるマイクロバクテリウム ポー
ヴアイス(Microbacterium bovic
e)のバチルスカルメツドーグニリン(Bacillu
s CalmetteGuerin)株(BGG)を前
投与後、細菌のユンドトキシンを静脈内投与したマウス
の血清中から初めて発見された[プロシーデインダス・
オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニ
ー・ニス・ニー(Proc、Na1.Acad、 Sc
i、U、S、A、)72巻第9号、3666−70頁(
1975年)]。TNFを含有するマウス血清は、in
 vitro試験で多数のマウス及びヒト形質転換細胞
系に対して細胞傷害活性作用あるいは静細胞活性を示す
が、これらの作用は正常細胞に対しては非常に弱い。T
NFを含有するマウス血清は、マウスに移植可能な腫瘍
の壊死を生じせしめる。TNFはラット、ウサギ及びモ
ルモットの血清中にも産生ずる。さらに、TNFは哺乳
類由来の単核食細胞、繊維芽細胞、B細胞などによって
もある条件下において産生され得るものである。これに
関しては、ロイド ジェイ・オールド(Lloyd J
、01d)によってサイエンティフィックアメリカン(
Scientific American)258巻第
5号59−75頁(1988年5月)の総説に引用され
た文献中に多くめ報告がある。
栗栖らはラット移植脳腫瘍モデルに対し、1匹当り1万
単位を頚動脈内と静脈内に投与し、この2者のうち頚動
脈内投与の有効性を主張している(バイオセラピー(B
iotherapy)3巻1号233〜236゜198
9年)。この投与量は、ヒトに換算して250万単位と
いう高投与量である。また臨床においては同じく栗栖ら
が100万単位という大用量をヒトの頚動脈内に投与し
、その有効性を述べている(日本癌治療学会誌 第23
巻 第9号2324ページ、1988年)。しかし、こ
の投与量は血圧低下、肝障害、悪寒・戦慄など多くの非
常に重篤な副作用を呈する投与量である(例えばキャン
サー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー(Ca
ncer Chemother、 Pharmacol
、) 20巻223〜229ページ、1987年、セラ
ビューティック・リサーチ(TherapeuticR
esearch) 2巻336〜212ページ)。こう
したことから、TNFのもつ殺細胞効果を利用して、実
用性のある脳腫瘍に対する治療を行うことは不可能であ
るとされていた。
(課題を解決するための手段) 本発明者らはTNFに対し、その臨床効果について鋭意
研究を続けていたところ、意外にも、TNFが脳腫瘍細
胞を直接的に殺しうると通常考えられる投与量より1/
3〜1/20000の受用量を投与することにより、そ
の結果、TNFの公知の副作用、例えば血圧低下、肝障
害などを蒙ることなく、悪性脳腫瘍が縮小するというこ
とを発見し、該知見に基づきさらに研究を続け、本発明
を完成した。
本発明によれば、腫瘍壊死因子を含み、少なくとも一種
の医薬投与可能な担体、希釈剤あるいは賦形剤を含有す
る悪性脳腫瘍治療用の新規医薬組成物が提供される。
本発明においては、哺乳類由来の血清あるいは哺乳類由
来の細胞から得られるTNFを活性成分として用いるこ
とができるが、ヒトの患者に使用するためには、免疫適
合性の点からヒトTNFを含有する医薬組成物を用いる
ことが好ましい。
本発明において使用するのに適したヒトTNFは、組換
えDNA技術によって製造することができる。あるいは
また、ヒトTNFはヒト由来の細胞を培養することによ
っても製造することができる。
組換えDNA技術によりヒトTNFを製造する方法の適
例としては、たとえば、シライ ティー(Shirai
 T、)ら、ネーチャ(Nature)、313巻80
3806頁(1985年)や特開昭60−252496
号(欧州特許出願公開第0158286号に対応)に記
載されている。
例えば、大腸菌の培養によって均質なヒl−T N F
を得ることができる。精製中のヒトTNF活性は、L−
M細胞[アメリカン タイプ カルチャーコレクション
、シーシーエル1.2(American TypeC
ulture corection、CCL 1.2)
] を用いたウィリアムソン等(Williamson
 et、 al、)の方法の変法によるマウスL−細胞
に対する殺細胞活性によって知ることができる。
ヒトTNFを構成するアミノ酸の数は、TNFを得るた
めに用いる製造方法によって異なる。たとえば、欧州特
許出願公開第0158286号に記載されている組換え
DNA技術によって製造されるヒ1−TNFは155個
のアミノ酸から成る。一方、上記のペニカ(Penni
ca)等の方法によって製造されるヒトTNFは157
個のアミノ酸と、そのN末端に結合した2個のアミノ酸
からなる配列を有する。
組換えDNA技術によって製造されるTNFは、上記の
アミノ酸配列のN末端にメチオニン残基が結合している
ポリペプチドと、上記のアミノ酸配列のN末端にヒトT
NFのシグナルペプチドの一部分あるいは全部が結合し
ている中間体も包含する。自然の変異、あるいは人為的
変異によって、そのポリベチドの活性に有為な変化を生
じることなくポリペプチドをコードするDNAの構造の
一部を変えることは可能である。本発明で用いることの
できるヒトTNFは、上記のアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドの相同変異体(homologous var
iant)に相当する構造を有するポリペプチドを包含
する。相同変異体の例として、米国特許箱4,677.
063号と第4,677.064号に記載されているペ
プチドが挙げられる。これらすべての生理活性ペプチド
も、以下[ヒトTNF、と称する。
天然のヒ)T’NFは、生化学的修飾あるいは化学的修
飾を受は易く、また、2量体や3量体のような会合体の
形になり易い。天然に産生されるこれらのTNFポリペ
プチドもまた、以下「ヒトTNFJと称し、本発明の医
薬組成物の活性成分として使用できる。
TNFは現在、抗癌剤としての臨床研究が進められてい
るが、副作用が強く(別表1.2)、その有用性を発揮
させるためには副作用のほとんどない投与方法で治療効
果を得る必要があった。
別表I   TNF1回投与の際の薬効と副作用TNF
の投与量(x105U/m2) 症例数 副作用の発現しなかった症例数 5GOT/5GPT値の上昇した症例数セラビューティ
ック・リサーチ(Therapeutic Re5ea
rch) 2巻336〜212ページより(以下余白) 別表2 TNFS回投与の際の薬効と副作用 TNFの投与量(xlo5U/m2) 症例数 副作用の発現しなかった症例数 5GOT/5GPT値の上昇した症例数セラビューティ
ック・リサーチ(Therapeutic Re5ea
rch) 2巻336〜212ページよりところが発明
者らは臨床試験において、意外にも公知の投与量より1
/3〜1/20000の少用量のTNFを悪性脳腫瘍患
者に投与することにより、悪性脳腫瘍が改善することを
見出した。すなわち、本発明は過去のTNFの臨床試験
の結果(例えば、キャンサー・ケモセラピー・アンド・
ファーマコロジー(Cancer Chemother
、 Pharmacol、) 20巻223〜229ペ
ージ、1987年)からは全く予想できないTNFの驚
くべき効果の発見に基づくものである。
この作用には、TNFの持ついくつかの生理活性の有効
な組合せによるものと判断される。まず第一にTNFは
腫瘍細胞に対し直接的な傷害活性を持つが、脳腫瘍では
発ガン遺伝子の一つであるmycが増幅している例が多
く知られており、一方でまたTNFはmyc遺伝子の発
現に強く影響を与えることも知られている。こうしたこ
とが脳腫瘍においてTNF感受性細胞の比率が高い原因
であると思われる。第二に、TNFは腫瘍血管の透過性
を昂進することが知られており、このことはTNF自身
を含む腫瘍細胞傷害物質の腫瘍部位への到達を促進させ
、それら細胞傷害性物質の効果を増強させる。脳におい
ては血管に血液脳関門が存在しているため、腫瘍血管に
おける透過性の昂進がさらに特異的に生じ、そのことが
またTNFの脳腫瘍における低用量での有効性をもたら
していると考えられる。また、TNFは腫瘍血管に血栓
を生じさせる効果をもつことも知られており、このこと
もTNFの脳腫瘍における低用量での有効性をもたらす
一因となっていると考えられる。
以下にその具体的な臨床例をしめす。
(臨床例1) 欧州特許出願公開0,158,286号に記載の方法に
従って組換えDNA技術によって製造したTNFを用い
、臨床試験を行った。
46オの右側頭葉の悪性膠芽腫患者(男性)に体表面積
1m2当り100.000単位(実投与量150,00
0単位)の投与量で15分かけて頚動脈内に投与した。
この投与方法を1回のみ行った。
この患者は、手術による腫瘍摘出後、ACNUによる化
学療法、放射線療法などを行ったにも拘らず、腫瘍が再
発し、既存の治療方法は無効と考えられる症例であった
しかし、造影CTによる画像診断の結果、上記のヒトT
−N Fによる治療完了の翌日には、腫瘍が縮小した事
が判明し、脳腫瘍に付随する頭痛等の症状も軽快した。
また、TNFの公知の重篤な副作用は、全く発現しなか
った。同患者は、既知のTNFの含有する医薬組成物の
欠点による害を受けずにその治療効果のみを享受するこ
とができたと考えられる。
この患者にはさへこ1回同じ量のTNFを投与したが、
初回投与後よりさらに腫瘍縮小が観察された。
(臨床例2) 欧州特許出願公開0.158,286号に記載の方法に
従って組換えDNA技術によって製造したものを用い、
臨床試験を行った。
49才の左前頭葉部の悪性膠芽腫患者(男性)に体表面
積1m2当り100,000単位(実投与量150,0
00単位)の投与量で15分かけて内頚動脈内に投与し
た。この投与方法を1回のみ行った。
この患者は、手術による腫瘍摘出後、MCNUによる化
学療法5放射線療法などを行ったにも拘らず、腫瘍が再
発し、既存の治療方法は無効と考えられる症例であった
しかし、上記のヒトTNFによる治療完了後の造影CT
による画像診断の結果、腫瘍の造影剤による増強効果が
滅弱し、脳腫瘍に付随する意識障害等の症状も軽快した
。また、TNFの公知の副作用は、全く発現しなかった
。同患者は、既知のTNFの含有する医薬組成物の欠点
による害を受けずにその治療効果のみを享受することが
できたと考えられる。
この患者にはさらに2回同じ量のTNFを投与したが、
初回投与後の状態が維持され、ll!1瘍の増殖は観察
されなかった。
以上の結果より明らかなる如く、本発明による医薬組成
物の投与は副作用無く悪性脳腫瘍を改善させる作用を有
していることを示している。
本発明の悪性脳腫瘍治療用医薬組成物は動脈内、静脈内
、筋肉内、皮下及び皮肉注射剤として、または局所投与
用製剤、摘出腔内投与用製剤経口剤、外用剤、坐剤、点
眼剤として、好ましくは動脈内注射剤および局所投与用
製剤、摘出腔内投与用製剤として投与することが出来る
。製剤例としては、溶液または凍結乾燥品が挙げられる
。その製剤化にあたっては、賦形剤として、ハレイショ
デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、小麦
、デン粉等のデンプン類、ヒドロキシプロピルスクーチ
等のデンプン誘導体、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニ
トール、ソルビトール等の糖類、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、塩化す1〜リウム、ホウ酸、硫
酸カルシウム、リン酸カルシウム類、沈降炭酸カルシウ
ム等の無機物質、流動化剤としては、重質酸化マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水ケイ酸
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸、カ
オリン(1(aolin)等、結合剤としては、ポリエ
チレングリコール、ポリヒニルビロリドン、ポリビニル
アルコール等の合成高分子及びこれらの誘導体、アラビ
アゴム、トラガント、アルギン酸す1−リウム、ゼラチ
ン、グルテン等の天然物、安定化剤としては、アルブミ
ン、ゼラチン、グロブリン、プロクミン、プロタミン塩
等の蛋白質、−及びアミノ酸類、pH調節剤としては、
塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸塩類、クエン酸塩、炭
酸塩等を使用する事が出来る。
本発明の医薬組成物は、成人に対するTNFの1日投与
量として、一般に体表面積1m2あたり約50から30
0,000単位の用量で、好ましくは、動脈内投与の場
合、約10,000単位から200,000単位の用量
で、さらに好ましくは、約50,000単位から150
,000単位の用量で、摘出腔内投与や局所投与の場合
には、約50から100,000単位の用量で、さらに
好ましくは、約1 、000単位から50.000単位
の用量で、静脈内投与や筋肉内投与のような一般的な投
与の場合、約10,000単位から200,000単位
の用量で、さらに好ましくは、約50,000単位から
150,000単位の用量で、悪性脳腫瘍患者に投与す
ることができる。−日の投与量は患者の年齢や症状によ
って異なる。上記のように本発明の医薬組成物は、通常
、数日から数週間にわたり、日50から300,000
単位の用量で投与することができる。この−日投与量は
、−度に、あるいは数回に分けて患者に投与することが
できる。本発明の医薬組成物は、連日、あるいは、間隔
をおいて投与することができる。その代表的な投与方法
の例を次に示す。
a)1週間から4週間の連日投与 b)6日間毎日投与した後、7日間から数週間の体薬を
はさむ間歇的投与 c)1週間に1回投与 d)5日間毎日投与した後、1ケ月の体薬期間をはさむ
間歇投与。
e)1回のみの投与 以上のように本発明によれば、現在は確実な治療法が存
在しない悪性脳腫瘍治療用医薬組成物の提供が可能とな
る。
以下に実施例にて本発明の一実施態様を具体的に説明す
る。
(実施例1) ヒ)TNFを欧州特許出願公開0,158,286号に
記載の方法に従って組換えDNA技術によって調製し、
得られるヒ)TNFを用いて下記の組成を持つ注射用凍
結乾燥製剤を調製する。
組 成 ヒトTNF 50.000 単位 D−マンニトール 正常血清アルブミン(ヒ 塩化ナトリウム リン酸二水素ナトリウム (水酸化ナトリウムでpH mg ト)Img 0.2 mg 0.4 mg 8.0に8周製) (実施例2) ヒ1−TNFを実施例1と同様に組換えDNA技術によ
って調製し、得られるヒトTNFを用いて下記の組成を
持つ注射用凍結乾燥製剤を調製する。
組成 ヒトTNF 5帆000 単位 D−マンニトール     30 mg正常血清アルブ
ミン(ヒト)10mg 塩化ナトリウム       2.0 mgリン酸二水
素ナトリウム  3.9 mg(水酸化ナトリウムでp
l+ 8.0に調製)(発明の効果) 本発明の医薬組成物は悪性脳腫瘍の治療にきわめて効果
的である。本発明により、公知の治療薬による効果の期
待できない症例でも、事実上副作用なく悪性脳腫瘍が治
療されうる。
特許出願人  旭化成工業株式会社

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)腫瘍壊死因子および少なくとも一種の医薬投与可
    能な担体、希釈剤あるいは賦形剤を含有する悪性脳腫瘍
    治療用医薬組成物。
JP2132487A 1990-05-24 1990-05-24 悪性脳腫瘍治療用医薬組成物 Pending JPH0429936A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042008A1 (ja) * 2003-10-31 2005-05-12 Gen-Ichiro Soma 抗悪性神経膠腫剤及び動物用抗悪性神経膠腫剤
US8046093B2 (en) 1999-12-10 2011-10-25 Srs Labs, Inc. System and method for enhanced streaming audio

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