JPS6089434A - ガンマ・インタ−フエロンおよびリンパ性毒素を含有する複合剤 - Google Patents
ガンマ・インタ−フエロンおよびリンパ性毒素を含有する複合剤Info
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- JPS6089434A JPS6089434A JP59113777A JP11377784A JPS6089434A JP S6089434 A JPS6089434 A JP S6089434A JP 59113777 A JP59113777 A JP 59113777A JP 11377784 A JP11377784 A JP 11377784A JP S6089434 A JPS6089434 A JP S6089434A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術的背景
本発明は、腫瘍細胞の増殖阻止に関する技術分野に属す
るものであり、更に詳しくは、腫瘍細胞の増殖阻止に細
胞毒性並びに細胞溶解性物質を用いることに関するもの
である。特に本発明は、このような細胞増殖の阻止に、
リンパ性毒素およびガンマ・インターフェロンを併用す
ることに関するものである。
るものであり、更に詳しくは、腫瘍細胞の増殖阻止に細
胞毒性並びに細胞溶解性物質を用いることに関するもの
である。特に本発明は、このような細胞増殖の阻止に、
リンパ性毒素およびガンマ・インターフェロンを併用す
ることに関するものである。
リンパ性毒素は免疫系の調節作用に関係があるどされて
いだが、その腫瘍細胞阻害作用は、イン・ビボ（生体内
）（参者文献、Ｋａｈｎ、Ａら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１：１２８ａ（１９８
１））およびイン・ビトロ（試験管内）（参考文献、Ｇ
ａｔｃｌｙ、Ｍ、Ｋ、ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ、２７：Ｂ２
（１９７６））の両方で報告されている。
いだが、その腫瘍細胞阻害作用は、イン・ビボ（生体内
）（参者文献、Ｋａｈｎ、Ａら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１：１２８ａ（１９８
１））およびイン・ビトロ（試験管内）（参考文献、Ｇ
ａｔｃｌｙ、Ｍ、Ｋ、ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ、２７：Ｂ２
（１９７６））の両方で報告されている。
このものは、イン・ビトロ条件下では、同一種の正常細
胞よりも腫瘍細胞に対する阻害作用が強い〈参考文献、
Ｅｖａｎｓ．Ｃ、Ｈ、ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。
胞よりも腫瘍細胞に対する阻害作用が強い〈参考文献、
Ｅｖａｎｓ．Ｃ、Ｈ、ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。
３５；１０３５（１９７５））、リンパ性毒素は、その
細胞毒性作用、細胞溶解性作用、並びに細胞増殖阻止能
力によって効力を検定することかできる。初期の研究は
、かなり不純な製剤類を用いて行われていたか、最近、
規定の基準に照らしてホモジーニアス（均質）であり、
１０×１０７〜１０×１０８Ｕ／ｍｇ（単位／ｍｇ）の
特異活性を有する、ホモジーニアスなリンパ性毒素製剤
が、アメリカ特許出願第４０３，６７１号（出願日、１
９８２年７月３０日）に記載されており、これはヨーロ
ッパ特許出願公開番号第０１００６４１号において公開
された。
細胞毒性作用、細胞溶解性作用、並びに細胞増殖阻止能
力によって効力を検定することかできる。初期の研究は
、かなり不純な製剤類を用いて行われていたか、最近、
規定の基準に照らしてホモジーニアス（均質）であり、
１０×１０７〜１０×１０８Ｕ／ｍｇ（単位／ｍｇ）の
特異活性を有する、ホモジーニアスなリンパ性毒素製剤
が、アメリカ特許出願第４０３，６７１号（出願日、１
９８２年７月３０日）に記載されており、これはヨーロ
ッパ特許出願公開番号第０１００６４１号において公開
された。
ガンマ・インターフェロン（ＩＦＮ−γ）も、抗ウィル
ス活性および抗腫瘍活性を有するとされてきた。組み換
え技術によるＩＦＮ−γの製造並びにそのアミノ酸配列
は、アメリカ特許出頭番号第３１２．４８９号（出願口
１９８４年、１０月１９日）に開示されており、これは
ヨーロッパ特許出願公開番号第０７７６７０において公
開された（１９８３年４月２７日）。
ス活性および抗腫瘍活性を有するとされてきた。組み換
え技術によるＩＦＮ−γの製造並びにそのアミノ酸配列
は、アメリカ特許出頭番号第３１２．４８９号（出願口
１９８４年、１０月１９日）に開示されており、これは
ヨーロッパ特許出願公開番号第０７７６７０において公
開された（１９８３年４月２７日）。
上記の如く、本発明に係るこれら両成分の性質並びに腫
瘍阻害活性は既知である。
瘍阻害活性は既知である。
ところで、細胞増殖阻害検定において、ＩＦＮ−γが、
α−またはβ−インターフェロンと相乗作用を示すこと
はアメリカ特許出願第４３６．７５８号（出願日１９８
２年１０月２５日）に開示されており、既に公知である
。また、白血球インターフェロン（ＩＦＮ−α）か増殖
阻害試験においてリンパ性毒素と相乗作用を示すことも
明らかにされている（参考文献、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｔ
．Ｗ、ら。
α−またはβ−インターフェロンと相乗作用を示すこと
はアメリカ特許出願第４３６．７５８号（出願日１９８
２年１０月２５日）に開示されており、既に公知である
。また、白血球インターフェロン（ＩＦＮ−α）か増殖
阻害試験においてリンパ性毒素と相乗作用を示すことも
明らかにされている（参考文献、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｔ
．Ｗ、ら。
Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：５１８（１９８３））。
本発明は、ガンマ・インターフェロンとリンパ性毒素と
を併用して腫瘍細胞に投与するど、これらが腫瘍細胞阻
害作用において劇的な相乗効果を現わすという知見に基
いて完成されたものである。
を併用して腫瘍細胞に投与するど、これらが腫瘍細胞阻
害作用において劇的な相乗効果を現わすという知見に基
いて完成されたものである。
発明の要約
本発明は、リンパ性毒素とＩＦＮ−ｒとを腫瘍細胞の増
殖阻止に併用した場合の、これらの驚くべさ相乗作用に
関するものである。すなわち、本発明は、ヒト、ガンマ
・インターフェロン（ＨｕＩＦＮ−γ）とヒト、リンパ
性毒素（ＨＬＴ＞どの混合物である複合剤およびぞの製
逍り法を提供せんとするものである。さらに、本発明は
この様な複合剤を用いて腫瘍細胞を阻害する方法、並び
に腫瘍細胞の増殖を抑制するために上記の複合剤を吐乳
類の治療に用いる方法を提供せんとりるものである。
殖阻止に併用した場合の、これらの驚くべさ相乗作用に
関するものである。すなわち、本発明は、ヒト、ガンマ
・インターフェロン（ＨｕＩＦＮ−γ）とヒト、リンパ
性毒素（ＨＬＴ＞どの混合物である複合剤およびぞの製
逍り法を提供せんとするものである。さらに、本発明は
この様な複合剤を用いて腫瘍細胞を阻害する方法、並び
に腫瘍細胞の増殖を抑制するために上記の複合剤を吐乳
類の治療に用いる方法を提供せんとりるものである。
図面の説明
第１図〜第３図は、それぞれ、腫瘍細胞増殖に関する標
準的なな倹定法に基いて行なった、ヒト、リンパ性毒素
単独、Ｈｕ ＩＦＮ−γ単独およびＨＬＴ／ＨｕＩＮＦ
−γ併用におりる、用量−応答関係を示すグラフである
。第１図および第２図は被検物質の用量（Ｕ／ｍｌ）、
並びに、腫瘍細胞ヒト肺癌細胞Ａ５の応答（対象に比較
した増殖率％）をＸ−Ｙ軸にプロットして得られたグラ
フであり、第３図は、併用時において、同収容細胞の増
殖を６０％阻害するに充分なＨＬＴとＨｕＩＦＮ−γの
用量をＸ−Ｙ軸にプロットして得られたグラフである。
準的なな倹定法に基いて行なった、ヒト、リンパ性毒素
単独、Ｈｕ ＩＦＮ−γ単独およびＨＬＴ／ＨｕＩＮＦ
−γ併用におりる、用量−応答関係を示すグラフである
。第１図および第２図は被検物質の用量（Ｕ／ｍｌ）、
並びに、腫瘍細胞ヒト肺癌細胞Ａ５の応答（対象に比較
した増殖率％）をＸ−Ｙ軸にプロットして得られたグラ
フであり、第３図は、併用時において、同収容細胞の増
殖を６０％阻害するに充分なＨＬＴとＨｕＩＦＮ−γの
用量をＸ−Ｙ軸にプロットして得られたグラフである。
また、第４図は、ＨＬＴ単独、ＨｕＩＦＮ−γ単独およ
びＨＬＴ／ＨｕＩＦＮ−γ併用の、正常細胞並びに肺癌
細胞（形質転換ヒト肺線維芽細胞）に及ぼす影響を示す
図である。
びＨＬＴ／ＨｕＩＦＮ−γ併用の、正常細胞並びに肺癌
細胞（形質転換ヒト肺線維芽細胞）に及ぼす影響を示す
図である。
詳細な説明
Ａ，定義
リンパ性毒素およびＨｕＩＦＮ−γは、いすれもペプチ
ド配列からなる。その様な配列は非イオンの形、または
塩類の形のいずれの状態でも存在し得る。複合製剤類ま
たは溶液の中では、上記分子量のイオン化された状態は
完全にｐＨ依存性であることが知られている。また、こ
のような物質は、複合剤または溶液を製造するに際し、
イオン化されていない物質、またはそれらの塩のいずれ
の形でも提供することができるということも認められて
いる、従って、「リンパ性毒素」または「ＨＬＴ」、並
びに「ガンマ・インターフェロン」または「ＨｕＩＦＮ
−γ」という語句は、それらに含有されているアミノ基
およびカルボキシル基のイオン化状態に関係なく、これ
ら各有機分子を意味するものとりる。
ド配列からなる。その様な配列は非イオンの形、または
塩類の形のいずれの状態でも存在し得る。複合製剤類ま
たは溶液の中では、上記分子量のイオン化された状態は
完全にｐＨ依存性であることが知られている。また、こ
のような物質は、複合剤または溶液を製造するに際し、
イオン化されていない物質、またはそれらの塩のいずれ
の形でも提供することができるということも認められて
いる、従って、「リンパ性毒素」または「ＨＬＴ」、並
びに「ガンマ・インターフェロン」または「ＨｕＩＦＮ
−γ」という語句は、それらに含有されているアミノ基
およびカルボキシル基のイオン化状態に関係なく、これ
ら各有機分子を意味するものとりる。
「薬学的に許容し得る」という語句は、各活性成分の生
物学的活性を有効ならしめる剤形であると共に、該複合
剤の投与される対象にとって有毒な添加物を含有しない
製剤類を意味りるしのとＪる、従って、薬学的に許容し
得る複合剤または賦形剤類という語句は、有効量の活性
成分を対象哺乳類に与えるために正当に投与することの
できる複合剤類または賦形剤類を意味することになる。
物学的活性を有効ならしめる剤形であると共に、該複合
剤の投与される対象にとって有毒な添加物を含有しない
製剤類を意味りるしのとＪる、従って、薬学的に許容し
得る複合剤または賦形剤類という語句は、有効量の活性
成分を対象哺乳類に与えるために正当に投与することの
できる複合剤類または賦形剤類を意味することになる。
相乗的に有効な量のＨｕＩＦＮ−γおよびＨＬＴを含有
する「複合剤」といつ浦旬は、前記の活性成分をイン・
ビトロで予め混合して調製された複合剤、およびこれら
各活性成力を溶液または賦形剤どの混合物にして対象哺
乳類に順次投与することにより、結果的に複合剤の形と
なるような場合、の両方を廖味するものとりる。この様
な複合剤類の相乗的有効性は、混合の仕方、および少な
くともかなり短時間の間での一時的な治療の方法によっ
ては左右されないことは明らかであるっ本明細書にあお
いて「相乗作用」という語句は、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ、
ら（Ｔｈｅ ＰｈａｒｍａｃｌｏｌｇｉｃａｌＢａｓｉ
ｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｅｓ，ＭａｃＭｉｌｌ
ｌａｎｌ出版社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０））の、
一般に受け入れられている定義に従うものとする。この
作用は、「イソボログラム（ｉｓｏｈｏｒｏｇｒａｍ）
」という語句の成り立ちから最も容易にわかる。このイ
ソボログラムとは、ある一定の生物学的応答を得るのに
必要な２成分の用量をそれぞれＸ−Ｙ軸にプロットして
得られるグラフである。単なる相加作用では、一方の成
分の減少に伴なって他成分が増加するので直線が描かれ
るであろうし、相乗作用であることは、該作用が一方の
成分の僅かな増加で他成分の急激な減少を補う様な作用
を示すので、凹状曲線が描かれることにより認識りるこ
とかできる。
する「複合剤」といつ浦旬は、前記の活性成分をイン・
ビトロで予め混合して調製された複合剤、およびこれら
各活性成力を溶液または賦形剤どの混合物にして対象哺
乳類に順次投与することにより、結果的に複合剤の形と
なるような場合、の両方を廖味するものとりる。この様
な複合剤類の相乗的有効性は、混合の仕方、および少な
くともかなり短時間の間での一時的な治療の方法によっ
ては左右されないことは明らかであるっ本明細書にあお
いて「相乗作用」という語句は、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ、
ら（Ｔｈｅ ＰｈａｒｍａｃｌｏｌｇｉｃａｌＢａｓｉ
ｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｅｓ，ＭａｃＭｉｌｌ
ｌａｎｌ出版社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０））の、
一般に受け入れられている定義に従うものとする。この
作用は、「イソボログラム（ｉｓｏｈｏｒｏｇｒａｍ）
」という語句の成り立ちから最も容易にわかる。このイ
ソボログラムとは、ある一定の生物学的応答を得るのに
必要な２成分の用量をそれぞれＸ−Ｙ軸にプロットして
得られるグラフである。単なる相加作用では、一方の成
分の減少に伴なって他成分が増加するので直線が描かれ
るであろうし、相乗作用であることは、該作用が一方の
成分の僅かな増加で他成分の急激な減少を補う様な作用
を示すので、凹状曲線が描かれることにより認識りるこ
とかできる。
Ｂ，増殖阻害に関する相乗作用の証明
ＨＬＴ、ＨｕＩＦＮ−γ相乗作用を証明するイソホログ
ラムは第３図に示されている。また、比較のために、こ
れらの各成分を個別に投与した場合の用量レベルを示す
グラフも添付されている。
ラムは第３図に示されている。また、比較のために、こ
れらの各成分を個別に投与した場合の用量レベルを示す
グラフも添付されている。
検定に際しては、ヒト、肺癌細胞Ａ−５４９を、微少力
価検定用のくぼみ（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｗｅｌｌｓ
）の中に、細胞密度が５，０００（細胞数）／くぼみ（
０．２ｍｌ）となる様に入れて増殖させ、次にＨＬＴ、
ＨｕＩＦＮ−γまたはこれらの混合物の内のいずれかに
対して３日間暴露させた。細胞をクリスタル・バイオレ
ットで染色し、着色の強さを測定して残存づる旭日の細
胞数を調べた。
価検定用のくぼみ（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｗｅｌｌｓ
）の中に、細胞密度が５，０００（細胞数）／くぼみ（
０．２ｍｌ）となる様に入れて増殖させ、次にＨＬＴ、
ＨｕＩＦＮ−γまたはこれらの混合物の内のいずれかに
対して３日間暴露させた。細胞をクリスタル・バイオレ
ットで染色し、着色の強さを測定して残存づる旭日の細
胞数を調べた。
上記の測定結果を前述の如くグラフに表わした。
その結果、第１図からＨＬＴは約１５，０００単位／ｍ
ｌで対照に比較して６０％の細胞増殖阻害を達成するこ
とかわかる。また、第２図は、６０％の増殖阻害を達成
するには少くとも１，５００単位／ｍｌのＨｕＩＦＮ−
γが必要であることを示している。どころが、第３図の
イソポログラムを見ると、例えば、わずか１００〜２０
０単位／ｍｌのヒト、リンパ性毒素を併用すれば６０％
の増殖阻害率を達成するのに充分であることがわかる。
ｌで対照に比較して６０％の細胞増殖阻害を達成するこ
とかわかる。また、第２図は、６０％の増殖阻害を達成
するには少くとも１，５００単位／ｍｌのＨｕＩＦＮ−
γが必要であることを示している。どころが、第３図の
イソポログラムを見ると、例えば、わずか１００〜２０
０単位／ｍｌのヒト、リンパ性毒素を併用すれば６０％
の増殖阻害率を達成するのに充分であることがわかる。
上記の相乗作用は腫瘍細胞に特異的であることが第４図
に示されている。この図は、左側の微小力価検定用のプ
レート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ）には正常
細胞（Ｗ１−３８）を、右側のプレートには形質転換さ
れた、ヒト、肺線維芽細胞（Ｗ１−３８、ＶＡ１３亜系
、２ＲＡ）を、各くぼみの中に、媒質０．２ｍｌ中に細
胞を１０，０００個の割合で入れて増殖させた結果を示
すものである。異なる濃度のＨｕＩＦＮ−γ、ＨＬＴ、
またはこれらの混合を前述の如く加え、各プレートを４
日間インキュベートした。なお、媒質のみの中で増殖さ
せたものを対照とした。右側のプレート、即ち腫瘍細胞
を含有するプレートをみると、Ｈｕ−ＩＦＮ−γまたは
ＨＬＴ単独でも腫瘍細胞増殖は幾分阻害されるが、これ
ら２成分を併用することによって腫瘍細胞の増殖は完全
に消滅してしまうことがわかる。例えば、γ−インター
フェロン５，０００単位で処理されている細胞に、唯１
００単位のリンパ性毒素を加えるたりて増殖は完全に阻
害されている。どころが、これらのいずれか一方のみで
処理した場合には、かなりの増殖が認められる。
に示されている。この図は、左側の微小力価検定用のプ
レート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ）には正常
細胞（Ｗ１−３８）を、右側のプレートには形質転換さ
れた、ヒト、肺線維芽細胞（Ｗ１−３８、ＶＡ１３亜系
、２ＲＡ）を、各くぼみの中に、媒質０．２ｍｌ中に細
胞を１０，０００個の割合で入れて増殖させた結果を示
すものである。異なる濃度のＨｕＩＦＮ−γ、ＨＬＴ、
またはこれらの混合を前述の如く加え、各プレートを４
日間インキュベートした。なお、媒質のみの中で増殖さ
せたものを対照とした。右側のプレート、即ち腫瘍細胞
を含有するプレートをみると、Ｈｕ−ＩＦＮ−γまたは
ＨＬＴ単独でも腫瘍細胞増殖は幾分阻害されるが、これ
ら２成分を併用することによって腫瘍細胞の増殖は完全
に消滅してしまうことがわかる。例えば、γ−インター
フェロン５，０００単位で処理されている細胞に、唯１
００単位のリンパ性毒素を加えるたりて増殖は完全に阻
害されている。どころが、これらのいずれか一方のみで
処理した場合には、かなりの増殖が認められる。
この様な作用は左側の正常細胞用プレートには認めるこ
とができない。
とができない。
上記からＨｕＩＦＮ−γおよびＨＬＴの両者を含有する
複合剤は、腫瘍細胞の増殖阻害作用においては極めて有
効であり、しかも正常細胞に対しては比較的り性の低い
ことが明らかになった。この様な複合剤はＨｕＩＦＮ−
γ成分とＨＬＴ成分とを予め混合して投与するかあるい
は「生体内」混合法（即ち、各活性成分を別個に順次投
与する）のいずれの方法で投与してしよい。
複合剤は、腫瘍細胞の増殖阻害作用においては極めて有
効であり、しかも正常細胞に対しては比較的り性の低い
ことが明らかになった。この様な複合剤はＨｕＩＦＮ−
γ成分とＨＬＴ成分とを予め混合して投与するかあるい
は「生体内」混合法（即ち、各活性成分を別個に順次投
与する）のいずれの方法で投与してしよい。
Ｃ、使用法および投与法
本発明に係る複合剤の投与方法は、この様な作用を有す
る薬剤に関して許容し得る、あらゆる投与方法に依るこ
とかできる。その様な方法には、経口、非経口あるいは
局所投与、その他全身系の投与方法が含まれる。局所投
与または静脈内投与が好ましい。
る薬剤に関して許容し得る、あらゆる投与方法に依るこ
とかできる。その様な方法には、経口、非経口あるいは
局所投与、その他全身系の投与方法が含まれる。局所投
与または静脈内投与が好ましい。
意図される投与方法によって、本発明の複合剤には固型
状、半固型状または液体状の投与形態、例えは、錠剤、
丸剤、カプセル剤、粉剤、溶液剤、懸濁液剤などの剤形
を用いることがでさる。好ましいのは、その投与剤形単
位が、正確な１回の投与量を与えるのに適当である様な
剤形である。これらの複合剤は薬学的にありふれた担体
または賦形剤を含有してよく、さらにはぞの曲の医薬、
薬剤類、担体類並びに補薬類などを含有してもよい。
状、半固型状または液体状の投与形態、例えは、錠剤、
丸剤、カプセル剤、粉剤、溶液剤、懸濁液剤などの剤形
を用いることがでさる。好ましいのは、その投与剤形単
位が、正確な１回の投与量を与えるのに適当である様な
剤形である。これらの複合剤は薬学的にありふれた担体
または賦形剤を含有してよく、さらにはぞの曲の医薬、
薬剤類、担体類並びに補薬類などを含有してもよい。
前述の様な賦形剤には、例えばヒト、血清アルブミンま
たは血漿製剤の様な他のタンパク質類も含まれる。
たは血漿製剤の様な他のタンパク質類も含まれる。
固形状の複合剤には、通常の無毒性同体担体類（例えば
種々の薬剤級の物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｇｒａｔｄｅｓ）、あるいはマンニトール、乳■、また
はステアリン酸マグネシウムなどが含まれる。薬学的に
投与し得る液体状の複合剤類は、例えば、水、生理食塩
水、ブドウ糖液、グリレリン、エタノールなとの担体中
に溶解さゼるか、あるいは分散さける、等の方法で溶液
または懸濁液の形に調製して得られる。所望により、こ
の投与用の薬学的な複合剤には微量の無毒性の補助物質
、即ら、湿潤または乳化剤ｐＨ緩衝化剤など（例、酢酸
ナトリウムまたはソルビタンモノオレエートなど）を含
有せしめてもよい。その様な種々の投与剤形の製造方法
は当該技術分野に屈する人々にとって周知であるか、ま
たは明らかなしのとなるであるう（参考文献、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎ
ｖｌｖａｎｉａ、第１５版、（１９７５））。投与用の
複合剤または製剤には、どの様な場合でも、治療すべき
対象に対して所望の効果を達成するのに有効な量の活性
成分（類）を含有させることが必要である。
種々の薬剤級の物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｇｒａｔｄｅｓ）、あるいはマンニトール、乳■、また
はステアリン酸マグネシウムなどが含まれる。薬学的に
投与し得る液体状の複合剤類は、例えば、水、生理食塩
水、ブドウ糖液、グリレリン、エタノールなとの担体中
に溶解さゼるか、あるいは分散さける、等の方法で溶液
または懸濁液の形に調製して得られる。所望により、こ
の投与用の薬学的な複合剤には微量の無毒性の補助物質
、即ら、湿潤または乳化剤ｐＨ緩衝化剤など（例、酢酸
ナトリウムまたはソルビタンモノオレエートなど）を含
有せしめてもよい。その様な種々の投与剤形の製造方法
は当該技術分野に屈する人々にとって周知であるか、ま
たは明らかなしのとなるであるう（参考文献、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎ
ｖｌｖａｎｉａ、第１５版、（１９７５））。投与用の
複合剤または製剤には、どの様な場合でも、治療すべき
対象に対して所望の効果を達成するのに有効な量の活性
成分（類）を含有させることが必要である。
勿論、投与すべき活性成分の笛は治療対象、疾患の重篤
度、投与方法および処方りる医師の判断に依存りる。
度、投与方法および処方りる医師の判断に依存りる。
イン・ビトロにおける値からイン・ビボでの値を外挿法
的に、完璧に予測することはできないが、腫瘍細胞の増
殖を阻止するのに充分な本発明の複合剤を用いて哺乳類
を治療するのに適当な該複合剤は、対象の体重１ｋｇに
ついて、ＨｕＩＦＮ−γ約２０単位とＨＬＴ２００単位
の組合わせから、Ｈｕ−ＩＦＮ−γ約１００中位とＨＬ
Ｔ約１，０００単位の組合わせに至る範囲内のものであ
ろうと予想される。しかしながら、本発明はこれらの数
値範囲に制限されるものでなく、既に述べた様に、この
様な値は疾病の重篤度、および患者の感受性によって変
動するものである。
的に、完璧に予測することはできないが、腫瘍細胞の増
殖を阻止するのに充分な本発明の複合剤を用いて哺乳類
を治療するのに適当な該複合剤は、対象の体重１ｋｇに
ついて、ＨｕＩＦＮ−γ約２０単位とＨＬＴ２００単位
の組合わせから、Ｈｕ−ＩＦＮ−γ約１００中位とＨＬ
Ｔ約１，０００単位の組合わせに至る範囲内のものであ
ろうと予想される。しかしながら、本発明はこれらの数
値範囲に制限されるものでなく、既に述べた様に、この
様な値は疾病の重篤度、および患者の感受性によって変
動するものである。
第１図および第２図はそれぞれ単独使用時のＨＬＴおよ
びＨｕ−ＩＦＮ−γの用量（Ｕ／ｍｌ）と肺癌細胞の増
殖率（対照に対する比率、％）どの関係を示すグラフで
あり、第３図は併用時において肺癌細胞の増殖を６０％
阻害するのに必要なＨＬＴ（Ｕ／ｍｌ）とＨｕＩＦＮ−
γ（Ｕ／ｍｌ）との配合比を示すイソポログラムである
。第４図は、正常細胞並ひに肺癌細胞に対する、ＨｕＩ
ＦＮ−γ単独、ＨＬＴ単独およびこれらの併用使用の影
響を示す図である。 軸 １４ｉ′１′１ 出 願 人 ジ」ネンデク、 肥イン
コーボレイ７ツド 増 （％） Ｆｉｇ、／ リシパ’注１１ｊ−系（Ｕ／ｍｌ） 手続補正書動式） 昭和５９年１０月２４日 １事件の表示 昭和５９年特許願第 １１３７７７ 号２発明の名称 〃ンマー・インターフェロンおよびリンパ性毒素を含有
する複合剤 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国カリフォルニア９ ’４０８０、
す１ンス・サン・７ランシスコ、ポイント・サン・ブル
ーフ・ブールバード４６０番 名称 ジェネンテク、インコーポレイテッド４代理人 ７、補正の内容 イ）明細書第１５頁３〜４行、「図である。」を「状態
図である。」と訂正。 口）ａ墨を用いて適正な用紙に鮮明に描いた第４図を提
出４゛る。 ＞久Ｌ
びＨｕ−ＩＦＮ−γの用量（Ｕ／ｍｌ）と肺癌細胞の増
殖率（対照に対する比率、％）どの関係を示すグラフで
あり、第３図は併用時において肺癌細胞の増殖を６０％
阻害するのに必要なＨＬＴ（Ｕ／ｍｌ）とＨｕＩＦＮ−
γ（Ｕ／ｍｌ）との配合比を示すイソポログラムである
。第４図は、正常細胞並ひに肺癌細胞に対する、ＨｕＩ
ＦＮ−γ単独、ＨＬＴ単独およびこれらの併用使用の影
響を示す図である。 軸 １４ｉ′１′１ 出 願 人 ジ」ネンデク、 肥イン
コーボレイ７ツド 増 （％） Ｆｉｇ、／ リシパ’注１１ｊ−系（Ｕ／ｍｌ） 手続補正書動式） 昭和５９年１０月２４日 １事件の表示 昭和５９年特許願第 １１３７７７ 号２発明の名称 〃ンマー・インターフェロンおよびリンパ性毒素を含有
する複合剤 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国カリフォルニア９ ’４０８０、
す１ンス・サン・７ランシスコ、ポイント・サン・ブル
ーフ・ブールバード４６０番 名称 ジェネンテク、インコーポレイテッド４代理人 ７、補正の内容 イ）明細書第１５頁３〜４行、「図である。」を「状態
図である。」と訂正。 口）ａ墨を用いて適正な用紙に鮮明に描いた第４図を提
出４゛る。 ＞久Ｌ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、相乗作用を現わりに有効な量のＨｕＩＦＮ−γおよ
びＨＬＴを含有する複合剤。 ２、少くとも１個の蘭学的に許容し得る賦形剤と混合し
てなる第１項に記載の複合剤。 ３、イン・ビトロで製造されたしのである第１項または
第２項に記載の複合剤。 ４．哺乳類に対して、少くとも一部のＨＬＴおよびＨｕ
ＩＮＦ−γを別々に投与することによって構成される第
１または第２項に記載の複合剤。 ５、活性成分ＨｕＩＦＮ−γが実質上、不純物を含有し
ないものである第１項〜第４項のいずれかに記載の複合
剤。 ６、活性成分ＨＬＴが実質上、不純物を含有しないもの
である第１項〜第４項のいずれかに記載の複合剤。 ７、相乗作用を現わす量のＨｕＩＦＮ−γとＨＬＴとを
配合することにより、相乗的な生物活性を示す複合剤を
製造する方法。 ８、配合過程をイン・ヒドロで行うことを特徴とする第
７項に記載の方法。 ９、配合過程をイン・ピボで行うことを特徴とする第７
項に記載の方法。 １０、腫瘍細胞の増殖阻害治療を必要とする哺乳類に対
してＨＬＴおよびＨｕＩＦＮ−γを含有する複合剤の有
効量を投与することからなる、腫瘍細胞の増殖を阻止す
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49995283A | 1983-06-01 | 1983-06-01 | |
| US499952 | 1983-06-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6089434A true JPS6089434A (ja) | 1985-05-20 |
Family
ID=23987441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59113777A Pending JPS6089434A (ja) | 1983-06-01 | 1984-06-01 | ガンマ・インタ−フエロンおよびリンパ性毒素を含有する複合剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0128009B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6089434A (ja) |
| KR (1) | KR850000983A (ja) |
| AT (1) | ATE45286T1 (ja) |
| AU (1) | AU579101B2 (ja) |
| CA (1) | CA1230053A (ja) |
| DE (1) | DE3479290D1 (ja) |
| DK (1) | DK162923C (ja) |
| IE (1) | IE57553B1 (ja) |
| IL (1) | IL71954A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ208326A (ja) |
| ZA (1) | ZA844070B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287525A (ja) * | 1985-10-15 | 1987-04-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規リンホトキシン含有抗腫瘍剤 |
| JPS62215535A (ja) * | 1986-01-24 | 1987-09-22 | ジエネンテク，インコ−ポレイテツド | ウイルス感染の予防および治療用組成物 |
| JPS62282593A (ja) * | 1985-12-02 | 1987-12-08 | ジ−．デイ−．サ−ル アンド カンパニ− | 共有結合した細胞調節ポリペプチド |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3423234A1 (de) * | 1984-06-23 | 1986-02-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH, 6507 Ingelheim | Synergistische mischungen von interferonen und tumor-nekrose-faktor |
| IL76591A0 (en) * | 1984-10-05 | 1986-02-28 | Bioferon Biochem Substanz | Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof |
| US4828830A (en) * | 1986-01-24 | 1989-05-09 | Genentech, Inc. | Method and composition for prophylaxis and treatment of viral infections |
| US4822605A (en) * | 1986-02-18 | 1989-04-18 | Exovir, Inc. | Compositions and methods employing the same for the treatment of viral and cancerous skin lesions and the like |
| US4863727A (en) * | 1986-04-09 | 1989-09-05 | Cetus Corporation | Combination therapy using interleukin-2 and tumor necrosis factor |
| JP2969461B2 (ja) * | 1988-07-23 | 1999-11-02 | 株式会社林原生物化学研究所 | ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途 |
| US4929442A (en) * | 1986-09-26 | 1990-05-29 | Exovir, Inc. | Compositions suitable for human topical application including a growth factor and/or related materials |
| US5183746A (en) * | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2513124B1 (fr) * | 1981-07-21 | 1989-11-17 | Hayashibara Biochem Lab | Production et applications du facteur de lyse des cellules-cibles |
| DE3381553D1 (de) * | 1982-10-25 | 1990-06-21 | Genentech Inc | Synergistische humaninterferonaktivitaet. |
-
1984
- 1984-05-29 ZA ZA844070A patent/ZA844070B/xx unknown
- 1984-05-29 IL IL71954A patent/IL71954A0/xx unknown
- 1984-05-30 NZ NZ208326A patent/NZ208326A/en unknown
- 1984-05-30 DK DK267584A patent/DK162923C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 AT AT84303652T patent/ATE45286T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 IE IE1373/84A patent/IE57553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 EP EP84303652A patent/EP0128009B1/en not_active Expired
- 1984-05-31 AU AU28870/84A patent/AU579101B2/en not_active Expired
- 1984-05-31 KR KR840003042A patent/KR850000983A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-31 DE DE8484303652T patent/DE3479290D1/de not_active Expired
- 1984-06-01 JP JP59113777A patent/JPS6089434A/ja active Pending
- 1984-06-01 CA CA000455701A patent/CA1230053A/en not_active Expired
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287525A (ja) * | 1985-10-15 | 1987-04-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規リンホトキシン含有抗腫瘍剤 |
| JPH0465052B2 (ja) * | 1985-10-15 | 1992-10-16 | Kanegafuchi Chemical Ind | |
| JPS62282593A (ja) * | 1985-12-02 | 1987-12-08 | ジ−．デイ−．サ−ル アンド カンパニ− | 共有結合した細胞調節ポリペプチド |
| JPH07313170A (ja) * | 1985-12-02 | 1995-12-05 | G D Searle & Co | 共有結合した細胞調節ポリペプチド |
| JPH09118698A (ja) * | 1985-12-02 | 1997-05-06 | G D Searle & Co | 細胞調節ポリペプチド |
| JPS62215535A (ja) * | 1986-01-24 | 1987-09-22 | ジエネンテク，インコ−ポレイテツド | ウイルス感染の予防および治療用組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE841373L (en) | 1984-12-01 |
| AU579101B2 (en) | 1988-11-17 |
| AU2887084A (en) | 1984-12-06 |
| ZA844070B (en) | 1984-12-24 |
| DK162923B (da) | 1991-12-30 |
| EP0128009A3 (en) | 1986-11-05 |
| KR850000983A (ja) | 1985-03-14 |
| ATE45286T1 (de) | 1989-08-15 |
| CA1230053A (en) | 1987-12-08 |
| IL71954A0 (en) | 1984-09-30 |
| DK162923C (da) | 1992-05-25 |
| EP0128009B1 (en) | 1989-08-09 |
| DK267584D0 (da) | 1984-05-30 |
| IE57553B1 (en) | 1992-12-16 |
| EP0128009A2 (en) | 1984-12-12 |
| DE3479290D1 (en) | 1989-09-14 |
| DK267584A (da) | 1984-12-02 |
| NZ208326A (en) | 1988-01-08 |
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