JP2698782B2 - 脳動脈瘤破裂防止剤 - Google Patents
脳動脈瘤破裂防止剤Info
- Publication number
- JP2698782B2 JP2698782B2 JP63063396A JP6339688A JP2698782B2 JP 2698782 B2 JP2698782 B2 JP 2698782B2 JP 63063396 A JP63063396 A JP 63063396A JP 6339688 A JP6339688 A JP 6339688A JP 2698782 B2 JP2698782 B2 JP 2698782B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor xiii
- cerebral aneurysm
- precipitate
- cerebral
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業の利用分野］ 本発明は、脳動脈瘤破裂防止剤に係るものである。
［従来の技術］ 嚢状脳動脈瘤の成因および発生、増大に至るメカニズ
ムは未だ不明の点が多く、多くの研究者がヒトの標本を
用い、中膜欠損、内弾性板の変性、内膜の障害、内膜肥
厚の意義、血管分岐角度等の様々な点から検討を重ねて
きたにもかかわらず、脳動脈瘤の発生メカニズムの解明
は極めて困難なものであった。
ムは未だ不明の点が多く、多くの研究者がヒトの標本を
用い、中膜欠損、内弾性板の変性、内膜の障害、内膜肥
厚の意義、血管分岐角度等の様々な点から検討を重ねて
きたにもかかわらず、脳動脈瘤の発生メカニズムの解明
は極めて困難なものであった。
クモ膜下出血の主因の90％が脳動脈瘤の破裂によると
言われており、脳動脈瘤の発生および破裂は極めて重度
の疾患であるが、現在の治療法は、出血および再度出血
防止の為に施行される手術に従っているだけで、破裂を
防止する薬剤は全くない。
言われており、脳動脈瘤の発生および破裂は極めて重度
の疾患であるが、現在の治療法は、出血および再度出血
防止の為に施行される手術に従っているだけで、破裂を
防止する薬剤は全くない。
［発明が解決しようとする問題点］ 現行の治療法は、手術によって破裂を防止する方法で
あり、高令等の手術適応不可状態にある患者、脳動脈瘤
が深部にあったり、また大きい為に手術不可である場合
には、現行手術では解決出来ず、また手術適応可能例で
あっても第一に患者に対する侵襲が大きい。
あり、高令等の手術適応不可状態にある患者、脳動脈瘤
が深部にあったり、また大きい為に手術不可である場合
には、現行手術では解決出来ず、また手術適応可能例で
あっても第一に患者に対する侵襲が大きい。
これに対して、本発明による治療法を用いるならば、
上述の点を解決出来る。
上述の点を解決出来る。
［問題点を解決するための手術］ 本発明は、ヒト血液凝固第XIII因子（以下、第XIII因
子という）を主成分とする脳動脈瘤破裂防止剤に係るも
のである。
子という）を主成分とする脳動脈瘤破裂防止剤に係るも
のである。
第XIII因子製剤は、主として創傷治癒障害の治療剤と
して使用されているが、今回、本発明者らは、第XIII因
子が脳動脈瘤破裂に対する防止作用を有することを見出
して、本発明を完成した。
して使用されているが、今回、本発明者らは、第XIII因
子が脳動脈瘤破裂に対する防止作用を有することを見出
して、本発明を完成した。
第XIII因子は、1944年ロビンス（Robbins）によりそ
の存在が示唆され、その後ラーキ（Laki）およびローラ
ンド（Lorand）らによる研究を経て、1963年の国際血液
凝固学会において第XIII因子と命名された血液凝固因子
である。
の存在が示唆され、その後ラーキ（Laki）およびローラ
ンド（Lorand）らによる研究を経て、1963年の国際血液
凝固学会において第XIII因子と命名された血液凝固因子
である。
本因子は、血漿のみならず胎盤、血小板などに広く存
在している。本因子の作用機序はトロンビンおよびCa2+
によって活性化された後のトランスグルタミナーゼ作用
にあり、単にフィブリンだけでなく、組織蛋白質コラー
ゲン、細胞性フィブロネクチン、さらに血漿フィブロネ
クチン、α２−プラスミンインヒビターなどを基質とし
て、これらの分子間に堅固なイソペプチド結合を作るこ
とにより、創傷治癒課程に大きな役割を果している事が
明らかにされている。
在している。本因子の作用機序はトロンビンおよびCa2+
によって活性化された後のトランスグルタミナーゼ作用
にあり、単にフィブリンだけでなく、組織蛋白質コラー
ゲン、細胞性フィブロネクチン、さらに血漿フィブロネ
クチン、α２−プラスミンインヒビターなどを基質とし
て、これらの分子間に堅固なイソペプチド結合を作るこ
とにより、創傷治癒課程に大きな役割を果している事が
明らかにされている。
第XIII因子製剤は、既に創傷治癒障害等の治療剤とし
て広く実用されており、国内外において１万例以上の使
用経験もあるので副作用・毒性等の心配は全くない。
て広く実用されており、国内外において１万例以上の使
用経験もあるので副作用・毒性等の心配は全くない。
以下に第XIII因子が脳動脈瘤破裂防止に有効であるこ
とを、実験成績によって詳細に説明する。
とを、実験成績によって詳細に説明する。
本実験は橋本らによって開発された脳動脈瘤誘発モデ
ル（N.Hashimoto,H.Handa,I.Nagata et al;Am.J.Patho
l.110（３）:397,1987）を用いた。
ル（N.Hashimoto,H.Handa,I.Nagata et al;Am.J.Patho
l.110（３）:397,1987）を用いた。
SD系ラット（１群15匹）に一側総顎動脈結紮、両側腎
動脈後枝結紮を行い、同時に１％NaClを飲料水として投
与した。さらに１週後よりβ−aminopropionitrile fum
arate（BAPN）を0.12％の割合で食餌に混じ、脳動脈瘤
を誘発した。
動脈後枝結紮を行い、同時に１％NaClを飲料水として投
与した。さらに１週後よりβ−aminopropionitrile fum
arate（BAPN）を0.12％の割合で食餌に混じ、脳動脈瘤
を誘発した。
BFPN投与開始４週間後に尾静脈より第XIII因子濃縮製
剤100U/kgを５日間投与し、３週間後に屠殺し脳動脈瘤
好発部位を光顕的に観察し、同時に対照群（15匹）と比
較検討した。
剤100U/kgを５日間投与し、３週間後に屠殺し脳動脈瘤
好発部位を光顕的に観察し、同時に対照群（15匹）と比
較検討した。
第XIII因子を投与しない対照群（脳動脈瘤誘発モデル
群）では総頚動脈結紮と反対側の脳血管分岐部に脳動脈
瘤発生の初期から増大過程の変化を認めた。これは脳血
管分岐部における内弾性板の変性、断裂、消失および中
膜筋層の非薄化、退行変性などを主とし、顕著なもので
は壁の膨隆（動脈瘤）に至るものであった。これに対し
第XIII因子製剤投与群では、15匹中10匹において動脈瘤
性変化の起る部位での内膜の肥厚、あるいは動脈瘤様膨
隆変化を起こした部分が内膜肥圧によって厚くおおわれ
ており、明らかに動脈瘤性変化（壁の非薄化の膨隆）を
防止する形態学的変化を認めた。
群）では総頚動脈結紮と反対側の脳血管分岐部に脳動脈
瘤発生の初期から増大過程の変化を認めた。これは脳血
管分岐部における内弾性板の変性、断裂、消失および中
膜筋層の非薄化、退行変性などを主とし、顕著なもので
は壁の膨隆（動脈瘤）に至るものであった。これに対し
第XIII因子製剤投与群では、15匹中10匹において動脈瘤
性変化の起る部位での内膜の肥厚、あるいは動脈瘤様膨
隆変化を起こした部分が内膜肥圧によって厚くおおわれ
ており、明らかに動脈瘤性変化（壁の非薄化の膨隆）を
防止する形態学的変化を認めた。
これらの事から、第XIII因子は脳動脈瘤発生ならば増
大過程を内膜（筋細胞様組織成分と結合組織成分からな
る）肥厚という形で阻止しており、第XIII因子濃縮製剤
が脳動脈瘤の増大・破裂に対して防止効果を有する事が
認められた。
大過程を内膜（筋細胞様組織成分と結合組織成分からな
る）肥厚という形で阻止しており、第XIII因子濃縮製剤
が脳動脈瘤の増大・破裂に対して防止効果を有する事が
認められた。
第XIII因子製剤は、ヒト胎盤もしくは血漿を原料とし
て製造され、その製造方法は既に良く知られている。ヒ
ト胎盤を原料とする主な方法の例は次のとおりである。
て製造され、その製造方法は既に良く知られている。ヒ
ト胎盤を原料とする主な方法の例は次のとおりである。
胎盤を凍結後、微細に粉砕し、塩化ナトリウム溶液を
加えて撹拌後、遠心して上清Ｉを集める。この上清Ｉに
ついて酵素免疫測定法によりHBs抗原陰性であることを
確認後、これにリバノール溶液を加えて第XIII因子を含
む沈殿IIを洗浄後、EDTAを含む塩化ナトリウム溶液を加
えて撹拌する。未溶解物（沈殿III）を除いた上清IIIに
Ｎ−セチル−塩化ピリジニウム溶液を加え、随伴蛋白質
およびムコ多糖類を沈殿させた後、上清IVにリバノール
溶液を加えて第XIII因子を含む沈殿Ｖを生成させる。こ
の沈殿ＶにEDTAを含む塩化ナトリウム溶液を加えて撹拌
後、未溶解物（沈殿VI）を除いた上清VIに硫酸アンモニ
ウムを加えて第XIII因子を含む沈殿VIIを生成される。
沈殿VIIにEDTA溶液を加え、これをEDTA、アジ化ナトリ
ウムを含むトリス塩酸緩衝液で透析する。pH調整後、生
じた沈殿VIIIを除き、上清VIIIをゲルろ過して活性画分
を集め、これに硫酸アンモニウムを加えて第XIII因子を
含む沈殿IXを生成させる。この沈殿IXをEDTFを含むトリ
ス塩酸緩衝液に溶解し、同緩衝液で透析後、pHを調整し
て第XIII因子をオイグロブロンとして沈殿させる。この
オイグロブリン沈殿をEDTAを含む塩化ナトリウム溶液に
溶解後、アミノ酢酸・ショ糖を添加する。次に、硫酸ア
ンモニウムを加えて第XIII因子を含む沈殿Ｘを生成さ
せ、この沈殿ＸをEDTAを含む塩化ナトリウム溶液に溶解
後、同溶液に透析し、次いでグルコース、人血清アルブ
ミンを含む塩化ナトリウム溶液を用いて第XIII因子の力
価を調整する。この溶液を無菌ろ過後、ガラス製バイア
ルに分注し、凍結乾燥する。
加えて撹拌後、遠心して上清Ｉを集める。この上清Ｉに
ついて酵素免疫測定法によりHBs抗原陰性であることを
確認後、これにリバノール溶液を加えて第XIII因子を含
む沈殿IIを洗浄後、EDTAを含む塩化ナトリウム溶液を加
えて撹拌する。未溶解物（沈殿III）を除いた上清IIIに
Ｎ−セチル−塩化ピリジニウム溶液を加え、随伴蛋白質
およびムコ多糖類を沈殿させた後、上清IVにリバノール
溶液を加えて第XIII因子を含む沈殿Ｖを生成させる。こ
の沈殿ＶにEDTAを含む塩化ナトリウム溶液を加えて撹拌
後、未溶解物（沈殿VI）を除いた上清VIに硫酸アンモニ
ウムを加えて第XIII因子を含む沈殿VIIを生成される。
沈殿VIIにEDTA溶液を加え、これをEDTA、アジ化ナトリ
ウムを含むトリス塩酸緩衝液で透析する。pH調整後、生
じた沈殿VIIIを除き、上清VIIIをゲルろ過して活性画分
を集め、これに硫酸アンモニウムを加えて第XIII因子を
含む沈殿IXを生成させる。この沈殿IXをEDTFを含むトリ
ス塩酸緩衝液に溶解し、同緩衝液で透析後、pHを調整し
て第XIII因子をオイグロブロンとして沈殿させる。この
オイグロブリン沈殿をEDTAを含む塩化ナトリウム溶液に
溶解後、アミノ酢酸・ショ糖を添加する。次に、硫酸ア
ンモニウムを加えて第XIII因子を含む沈殿Ｘを生成さ
せ、この沈殿ＸをEDTAを含む塩化ナトリウム溶液に溶解
後、同溶液に透析し、次いでグルコース、人血清アルブ
ミンを含む塩化ナトリウム溶液を用いて第XIII因子の力
価を調整する。この溶液を無菌ろ過後、ガラス製バイア
ルに分注し、凍結乾燥する。
第XIII因子は前述のような分画製法によって得られる
外、遺伝子工学的手法によっても製造可能である。本発
明で用いる第XIII因子は、分画精製法のみならず遺伝子
工学的手法等を含むあらゆる方法によって製造されたも
のが含まれる。
外、遺伝子工学的手法によっても製造可能である。本発
明で用いる第XIII因子は、分画精製法のみならず遺伝子
工学的手法等を含むあらゆる方法によって製造されたも
のが含まれる。
分画精製法で製造されたものは、肝炎ウイルス、エイ
ズウイルス等を含む可能性があるので、加熱処理等によ
ってこれらのウイルスを不活性化することが望ましい。
加熱処理は、オイグロブリンとして沈殿させた第XIII因
子を、EDTAを含む塩化ナトリウム溶液を溶かした溶液と
して60゜前後で10時間程度加熱することによって行なわ
れる。この際、グリシン等のアミノ酸、糖類糖を安定化
剤として用いることができる。
ズウイルス等を含む可能性があるので、加熱処理等によ
ってこれらのウイルスを不活性化することが望ましい。
加熱処理は、オイグロブリンとして沈殿させた第XIII因
子を、EDTAを含む塩化ナトリウム溶液を溶かした溶液と
して60゜前後で10時間程度加熱することによって行なわ
れる。この際、グリシン等のアミノ酸、糖類糖を安定化
剤として用いることができる。
凍結乾燥したものは、使用時に日局注射用蒸留水等で
溶解すれば、そのまま注射薬とすることができる。注射
液の濃度は、250単位/4ml程度が望ましい。注射液は静
注、筋注が可能であり、他剤との混合による配合変化も
認められていない。しかし、一般的注意として他剤との
混注は避けることとされている。
溶解すれば、そのまま注射薬とすることができる。注射
液の濃度は、250単位/4ml程度が望ましい。注射液は静
注、筋注が可能であり、他剤との混合による配合変化も
認められていない。しかし、一般的注意として他剤との
混注は避けることとされている。
第XIII因子は注射によって投与することが適当である
が、マイクロカプセル化や埋め込み式による非経口投与
とともに、液剤・錠剤・カプセル剤として経口投与する
ほか、坐剤として投与することも可能である。
が、マイクロカプセル化や埋め込み式による非経口投与
とともに、液剤・錠剤・カプセル剤として経口投与する
ほか、坐剤として投与することも可能である。
脳動脈瘤の症例で、第XIII因子活性を十分に高めるた
めの投与量は、１日当り約5000単位以下であり、好適に
は１日当り1500〜3000単位の範囲である。
めの投与量は、１日当り約5000単位以下であり、好適に
は１日当り1500〜3000単位の範囲である。
投与期間は、脳血管撮影等により脳動脈瘤増大阻止所
見が認められるまで続けるが、通常の投与期間は５〜７
日間である。症状の再現または他部位における脳動脈瘤
をみた場合には、何時でも投与を再開してよい。
見が認められるまで続けるが、通常の投与期間は５〜７
日間である。症状の再現または他部位における脳動脈瘤
をみた場合には、何時でも投与を再開してよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 津村 建一郎 千葉県市原市五井2390―１ フラワーマ ンション202号 (56)参考文献 特開 平１−216939（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】ヒト血液凝固第XIII因子を有効成分とする
脳動脈瘤破裂防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63063396A JP2698782B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 脳動脈瘤破裂防止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63063396A JP2698782B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 脳動脈瘤破裂防止剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01238535A JPH01238535A (ja) | 1989-09-22 |
| JP2698782B2 true JP2698782B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=13228102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63063396A Expired - Lifetime JP2698782B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 脳動脈瘤破裂防止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2698782B2 (ja) |
-
1988
- 1988-03-18 JP JP63063396A patent/JP2698782B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01238535A (ja) | 1989-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4650858A (en) | Concentrate of the antihemophilic factor VIII and a process for producing it | |
| US5114916A (en) | Therapeutic agent for the prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants | |
| JP3337488B2 (ja) | 切迫流産治療剤 | |
| AU722743B2 (en) | Stabilized aqueous liquid preparations of blood coagulation factor XIII | |
| JPH06321805A (ja) | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 | |
| KR100533399B1 (ko) | 경구투여용제제 | |
| JP2698782B2 (ja) | 脳動脈瘤破裂防止剤 | |
| EP0278416B1 (en) | Use of human blood coagulation factor xiii for the treatment of ulcerative colitis | |
| EP0499679B1 (en) | Therapeutic agent for diabetic gangrene | |
| JPH02218618A (ja) | トロンビン粉末製剤 | |
| JPH08109140A (ja) | 高血圧症予防治療剤 | |
| TWI739164B (zh) | 用於使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之醫藥 | |
| JPH0429936A (ja) | 悪性脳腫瘍治療用医薬組成物 | |
| JPH09110718A (ja) | 虚血再灌流肝障害治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080926 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080926 Year of fee payment: 11 |