MXPA99001691A - Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion - Google Patents

Abstract

Se preparan partículas en tamaño de submicras de sustancias farmacéuticas uotras sustancias insolubles en agua o pobremente solubles en agua, utilizando una combinación de uno o más modificadores superficiales/tensoactivos, tales como poloxámeros, poloxaminas,ésteres deácido graso de sorbitán de polioxietileno, y similares, junto con fosfolípidos naturales o sintéticos. Las partículas asíproducidas tienen un tamaño de partículas promedio pesadas en volumen cuando menos la mitad más pequeñas que las que se pueden obtener utilizando un fosfolípido solo. Las composiciones asípreparadas son resistentes al crecimiento del tamaño de partículas sobre su almacenamiento.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN MICRO ARTÍCULAS DE SUSTANCIAS INSOLÜBLES EN AGUA. Y MÉTODO PARA Sü PREPARACIÓN Esta invención se refiere a composiciones y procedimientos que producen partículas estables en submicras y mieras de fármacos insolubles o pobremente solubles en agua, u otros compuestos insolubles industrialmente útiles. Las composiciones de esta invención incluyen combinaciones de fosfolipidos naturales o sintéticos, y uno o más tensoactivos no iónicos, aniónicos, o catiónicos recubierto o adheridos sobre las superficies de las partículas del compuesto insoluble en agua. La combinación de fosfolípidos y tensoactivos permite la formación y estabilización de las partículas del compuesto en tamaño de submicras y mieras por medio de interacciones hidrofílicas, lipofílicas, y electrostáticas, y por consiguiente, impide que estas partículas se acumulen o se floculen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad crítica en la industria farma-céutica y en otras industrias biológicas, de formular sustancias insolubles o pobremente solubles en agua en formulaciones para las vías de administración oral, inyectable, por inhalación, y oftálmica. Los compuestos insolubles en agua son aquellos que tienen una pobre solubilidad en agua, es decir, < 5 miligramos/mililitro a un pH fisiológico (6.5-7.4). De preferencia, su solubilidad en agua es < 1 miligramo/mililitro, más preferiblemente < 0.1 miligramo/mililitro. Es deseable que el fármaco sea estable en agua como una dispersión; de otra manera, puede ser deseable una forma sólida, secada por pulverización o liofilizada. Como se utiliza en la presente, "micro" se refiere a una partícula que tiene un diámetro de nanómetros a mieras. Micropartículas, como se utiliza en la presente, se refiere a partículas sólidas de formas irregulares, no esféricas, o de forma esférica. Las formulaciones que contiene estas micropar-tículas proporcionan algunas ventajas específicas sobre las partículas de fármaco no formuladas y no micronizadas, las cuales incluyen una mejor biodisponibilidad oral de los fármacos que son pobremente absorbidos a partir del tracto gastrointestinal, el desarrollo de formulaciones inyectables que están actualmente disponibles solamente en una forma de dosificación oral, formulaciones inyectables menos tóxicas que actualmente se preparan con solventes orgánicos, liberación sostenida de fármacos inyectables intramuscularmente que actualmente se administran a través de inyección diaria o infusión constante, y preparación de una formulación inhalada u oftálmica de fármacos que de otra manera no se podrían formular para uso nasal u ocular. La tecnología actual para aplicar fármacos insolubles, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,091,188; 5,091,187 y 4,725,442 se enfoca en: (a) ya sea recubrir pequeñas partículas de fármaco con fosfolípidos naturales o sintéticos, o bien (b) disolver el fármaco en un vehículo lipofílico adecuado, y formar una emulsión estabilizada con fosfolípidos naturales o semisintéti-eos. Uno de los inconvenientes de estas formulaciones es que ciertas partículas de fármaco en suspensión tienden a crecer a través del tiempo, debido al fenómeno de disolución y reprecipitación conocido como la "maduración de Os ald" . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se enfoca en la preparación de partículas en tamaño de submicras utilizando una combinación de modificadores superficiales con un fosfolípido, y en la manera en que se controla el crecimiento del tamaño de partículas, y por consiguiente la estabilidad al almacenamiento, mediante la adición de una combinación de modificadores superficiales con un fosfolípido a la formulación. El uso de un modificador superficial o de una combinación de modificadores superficiales en adición a un fosfolípido, se caracteriza por su capacidad para dar como resultado valores de tamaños de partículas promedio pesados en volumen que son: (i) cuando menos 50 por ciento, y de preferencia de aproximadamente 50 a 90 por ciento más pequeños que lo que se puede lograr utilizando el fosfolipido solo sin el uso de un tensoactivo con la misma entrada de energía, y (ii) proporcionan composiciones resistente al crecimiento del tamaño de partículas sobre su almacenamiento. Aunque la resistencia al crecimiento del tamaño de partículas sobre su almacenamiento fue un objetivo de esta invención, nos sorprendimos al observar una reducción significativa en el tamaño de partículas con la adición del tensoactivo. Con el objeto de lograr las ventajas de la presente invención, es necesario que el fosfolípido y el tensoactivo estén ambos presentes en el momento de la reducción o precipitación del tamaño de partículas. Aunque no deseamos obligarnos por ninguna teoría en particular, parece que estos modificadores superficiales en general, es decir, los fosfolípidos y uno o más tensoactivos, se adsorben en las superficies de las partículas de fármaco, y (a) convierten las superficies lipofílicas en hidrofilicas con mayor impedimento estérico/estabilidad, y (b) posiblemente modifican el potencial zeta de las superficies con más estabilización de repulsión de carga. Las concentraciones de modificadores superficiales utilizados en el proceso descrito en la presente normalmente son mayores que sus concentraciones de micelio críticas (CMC) , y por lo tanto, facilitan la formación de partículas en submicras mediante la estabilización de las partículas. El fosfolípido y los modificadores superficiales son adsorbidos sobre las superficies de las partículas de fármaco en una cantidad suficiente para retardar el crecimiento de la partícula de fármaco, reducir el tamaño de partícula promedio del fármaco de 5 a 100 mieras y hasta partículas de un tamaño en submicras y mieras, mediante uno o una combinación de métodos conocidos en la materia, tales como sonicación, homogeneización, molienda, microfluidización, precipitación o recristalización, o precipitación a partir de fluido supercrí-tico, y mantienen las partículas en tamaño de submicras y mieras sobre su almacenamiento subsecuente como una suspensión o una forma de dosificación sólida. La concentración de fosfolípido o de modificador superficial en la suspensión o en la forma de dosificación sólida puede estar presente en la escala del 0.1 al 50 por ciento, de preferencia del 0.2 al 20 por ciento, y más preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento. Las formulaciones preparadas mediante esta invención se pueden liofilizar en polvos, los cuales se pueden resuspender o rellenar en cápsulas, o se pueden convertir en granulos o tabletas con la adición de aglutinantes y otros excipientes conocidos en el campo de la fabricación de tabletas. En los compuestos insoluble o pobremente solubles industrialmente útiles, incluimos los compuestos biológicamente útiles, agentes de formación de imágenes, compuestos farmacéuticamente útiles, y en particular fármacos para medicina humana y veterinaria. Los compuestos insolubles en agua son aquellos que tienen una pobre solubilidad en agua, es decir, menor de 5 miligramos/mililitro a un pH fisiológico de 6.5 a 7.4, aunque la solubilidad en agua puede ser menor de 1 miligramo/mililitro, e inclusive menor de 0.1 miligramos/mililitro. Los ejemplos de algunos fármacos insolubles en agua incluyen sustancias inmunosupresoras e inmunoactivas, sustan-cias antivirales y antifúngicas, sustancias antineoplásticas, sustancias analgésicas y antiinflamatorias, antibióticos, antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, sustancias antipsicóticas, sustancias neurolépticas, antidepresores, ansiolíticos, sustancias anticonvulsionantes, antagonistas, agentes de bloqueo neuronal, sustancias anticolinérgicas y colinomiméticas, sustancias antimuscarínicas y muscarínicas, antiadrenérgicos y antiarrítmicos, sustancias antihipertensi-vas, sustancias antineoplásticas, hormonas, y nutrimentos. Una descripción detallada de éstos y otros fármacos adecuados se puede encontrar en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 18* edición, 1990, Mack Publishing Co. Filadelfia, PA. El fosfolípido puede ser cualquier fosfolípido natural o sintético, por ejemplo fosfatidilcolina, fosfatidile-tanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidil-glicerol, ácidos fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o de frijol de soya, o una combinación de los mismos. El fosfolípido puede ser salado o desalado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o natural, semisintético, o sintético. Los ejemplos de algunos segundos modificadores superficiales adecuados incluyen: (a) tensoactivos naturales tales como caseína, gelatina, tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, acacia, gelatina, esteres de colesterol, y triglicéridos, (b) tensoactivos no iónicos, tales como éteres de alcohol de ácido de polioxietileno, esteres de ácido graso de sorbitán, esteres de ácido graso de polioxietileno, esteres de sorbitán, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, polaxaminas, celulosa metílica, celulosa hidroxi-lica, celulosa hidroxipropílica, celulosa hidroxipropilmetíli-c.a, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, poli-pirroli-dona vinílica, y fosfolípidos sintéticos, (c) tensoactivos aniónicos, tales como laurato de potasio, estearato de trietanolamina, sulfato laurílico de sodio, sulfatos de alquilpolio-xietileno, alginato de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctíli-co, fosfolípidos negativamente cargados (fosfatidilglicerol, fosfatidilinosita, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales) , y esteres glicerílieos negativamente cargados, celulosa carboximetílica de sodio, y celulosa carboximetílica de calcio (d) tensoactivos catiónicos, tales como compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetila-monio, quitosanos, y cloruro de laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales, tales como bentonita y veegum. Una descripción detallada de estos tensoactivos se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, y Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lach an y colaboradores, 1986.

De una manera más específica, los ejemplos de los segundos modificadores superficiales adecuados incluyen uno o una combinación de los siguientes: poloxámeros, tales como PluronicMR F68, F108, y F127, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles en BASF, y poloxa inas, tales como TetronicMR 908 (T908) , que es un copolimero de bloque tetrafuncional derivado a partir de la adición en secuencia de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina disponible en BASF; TritonMR X-200, que es un pplietersulfonato de alquilarilo disponible en Rohm and Haas. Tween 20, 40, 60, y 80, que son esteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, disponibles en ICI Speciality Chemicals, CarbowaxMR 3550 y 934, que son polietilenglicoles disponibles en Union Carbide; celulosa hidroxipropilmetílica, sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, dodecilsulfato de sodio, desoxicolato de sodio, y bromuro de amonio cetiltrimetí-lico. Se piensa que algunas de las funciones de los segundos modificadores superficiales, en lo que se refiere a esta invención, suprimen el proceso de Maduración de Oswald, y por consiguiente, mantienen el tamaño de partículas, incrementando la estabilidad al almacenamiento, minimizando la sedimentación, y disminuyendo el crecimiento de las partículas durante la liofilización y reconstitución; se adhieren o se recubren firmemente sobre las superficies de las partículas de fármaco insolubles en agua, y por consiguiente, modifican las interfases entre las partículas y el líquido en las formulaciones resultantes; incrementan la compatibilidad de interfase entre las partículas de fármaco insolubles en agua y el líquido; y posiblemente se orientan de preferencia ellos mismos con la porción hidrofílica adhiriéndose en la solución acuosa, y la porción lipofílica es fuertemente adsorbida en las superficies de las partículas de fármaco insolubles en agua. Se deben esperar variaciones considerables en relación con las identidades y tipos de fosfolipido, y especialmente la sustancia o las sustancias de actividad superficial, dependiendo del fármaco o de la sustancia activa seleccionada, ya que las propiedades superficiales de estas pequeñas partículas son diferentes. La sustancia activa superficial más conveniente para el fármaco insoluble será aparente siguiendo pruebas empíricas para identificar el tensoactivo o el sistema/la combinación de tensoactivos que de como resultado el tamaño de partículas y la estabilidad de tamaños de partículas requeridos sobre su almacenamiento a través del tiempo. Se pueden utilizar diferentes procedimientos para producir estas partículas en tamaño de submicras y mieras estables, incluyendo la mezcla de la sustancia insoluble con el fosfolipido, y la precipitación a partir de una mezcla disuelta de la sustancia, el fosfolípido, y el tensoactivo, utilizando otros tensoactivos, seguida por sonicación, molienda, homoge-neización, microfluidización, y precipitación anti-solvente y en solvente. Se pueden agregar manitol y otras sustancias para ajustar la formulación final a la isotonicidad, así como para utilizarse como un auxiliar estabilizante durante el secado. A menos que se especifique de otra manera, todas las partes y porcentajes reportados en la presente son peso por unidad de volumen (peso/volumen) , en donde el volumen del denominador representa el volumen total del sistema. Los diámetros de las dimensiones se dan en milímetros (milímetro = 10"3 metros) , mieras (miera = 10"6 metros) , nanómetros (nanómetro igual 10"9 metros), o unidades Angstrom (= 0.1 nanómetros). Los volúmenes se dan en litros (L) , mililitros (mililitro = 10"3 litros) , y microlitros (microlitro = 10'6 litros) . Las diluciones son por volumen. Todas las temperaturas se reportan en grados Celsius. Las composiciones de la invención pueden comprender, consistir esencialmente en, o consistir en los materiales descritos, y el proceso o el método puede comprender, consistir esencialmente en, o consistir en los pasos descritos con estos materiales. Los siguientes ejemplos se explican e ilustran adicionalmente la invención: Ejemplo 1 Se preparó ciclosporina en micropartículas de un fármaco inmunosupresor como sigue. La composición y la concentración de los excipientes de la formulación de ciclospo-riña en micropartículas se enlistan en seguida: Ciclosporina 50 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 100 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen total 20 ml La ciclosporina, con un tamaño de partículas promedio de 5 a 100 mieras, y el manitol, se adquirieron en Sigma; la fosfatidilcolina de huevo fue producida por Pfanstiehl; el Tween 80 se adquirió en ICI. Los componentes anteriores se colocaron en un vaso de precipitados de 30 mililitros, y se premezclaron con una biohomogeneizadora manual (Honeywell DR 4200 modelo GP) durante 1 a 5 minutos. Durante la homogeneización, se agregó NaOH diluido a la premezcla, para ajustar el pH de 3.1 a 7 + 0.5.

La premezcla se colocó en un recipiente encamisado con agua (capacidad de 50 mililitros) , a través del cual se circuló agua pasada por termostato a 4°C, con el fin de controlar la temperatura de la formulación. La premezcla se sometió a energía de alto esfuerzo cortante de un sonicador de sonda (desmembrador sónico Fisher, modelo 550) con una sonda de 1.27 centímetros de diámetro. Se utilizaron impulsos sónicos de 10 segundos a intervalos de 10 segundos, en una posición de potencia de 5. Durante la sonicación, la temperatura de la formulación fue de 18 + 2'C. El pH durante la sonicación se ajustó a 7 + 0.5 con NaOH diluido. El tiempo de sonicación total empleado para preparar la ciclosporina en microparticulas fue normalmente de 10.5 horas o menos. La formulación de ciclosporina en micropartículas se colocó en frascos de 20 mililitros, y se almacenó a 4°C y a 25°C para otros estudios de estabilidad. La distribución de tamaños de partículas de la suspensión se analizó con un Analizador de Tamaños de Partícu-las NICOMP modelo 370. Este instrumento utiliza espectroscopia de correlación de fotones para dimensionar las partículas en la región de submicras. Se diluyó un volumen pequeño de la suspensión con agua, y se colocó en la celda del analizador de tamaños de partículas. La determinación de los tamaños de partículas basada en la determinación de tamaños de partículas pesadas en volumen y pesadas en número de la suspensión, representada como una distribución Gaussiana mediante el software NICOMP 370, produjo los valores de tamaños de partículas promedio, los cuales se enlistan en seguida en la Tabla I.

Tabla I: Estabilidad de Tamaños de Partículas Pesadas en Volumen y en Número de Ciclosporina en Micropartículas Se colocaron aproximadamente 20 raicrolitros de al suspensión recién preparada sobre un portaobjetos limpio, con un cubreobjetos limpio, y se examinaron bajo un microscopio Olympus BH2 con amplificación 1000X. Se utilizó un ocular equipado con una retícula para estimar el tamaño de las partículas. La mayoría de las partículas de la suspensión fueron de 0.3 a 0.5 mieras. Además, el examen microscópico de la suspensión confirmó que no había partículas de fármaco en tamaño de mieras y submicras aglomeradas o floculadas que exhibieran movimiento Browniano. Ejemplo 2 Para propósitos de comparación (no de conformidad con la invención) utilizando solamente un fosfolípido, también se preparó ciclosporina en micropartículas con lecitina sola (sin el segundo modificador superficial, Tween 80) empleando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. La suspensión se almacenó en frasco de vidrio de 20 mililitros para los estudios de la estabilidad al almacenamiento. Los valores de tamaños de partículas promedio pesadas en volumen y en número de la suspensión almacenada a 4°C y a 25 "C se enlistan más adelante. Los resultados de la Tabla II ilustran que la presencia de lecitina sola (sin la presencia de Tween 80) no proporciona la reducción en el tamaño de las partículas ni la mejora en la estabilidad al almacenamiento, como se describe en el Ejemplo 1. Tabla II: Estabilidad de Tamaños de Partículas Pesadas en Volumen de ciclosporina en Micropartículas Ejemplo 3 Para propósitos de comparación (no de conformidad con la invención) utilizando solamente un modificador superficial, ciclosporina en micropartículas con Tween 80 solo (sin un fosfolípido, fosfatidilcolina de huevo) , también se preparó empleando el mismo procedimiento que el Ejemplo 1. La suspensión se almacenó en frasco de vidrio de 20 mililitros. Los resultados de la Tabla III ilustran que la presencia de Tween 80 solo (sin la presencia del fosfolípido) no proporciona la reducción de los tamaños de partículas como en el Ejemplo 1. Tabla III: Estabilidad de Tamaños de Partículas Pesadas en Volumen y en Número de Ciclosporina en Micropartículas Ejemplo 4 Se prepararon las siguientes formulaciones de Docosanol en micropartículas mediante el proceso de la invención con Tween 80, Tween 20, fosfatidilcolina de huevo, y/o Phospholipon 90H como modificadores superficiales. Docosanol está disponible en Sigma. Las formulaciones se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. Las composicio-nes y la concentración de los excipientes de las formulaciones en micropartículas se enlistan en seguida: Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.1, comparativo) Docosanol 20 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml Manitol 55 mg/ml Agua Destilada c.s. hasta 100% Volumen total 20 ral. Docosanol en Microparticulas (Ejemplo 4.2) Docosanol 20 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua Destilada c.s. hasta 100% Volumen total 20 ml. Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.3) Docosanol 20 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 20 10 mg/ml Agua Destilada c.s. hasta 100% Volumen total 20 ml. Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.4) Docosanol 20 mg/ml Phospholipon 9OH 30 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua Destilada c.s. hasta 100% Volumen total 20 ml. Docosanol en Microparticulas (Ejemplo 4.5, comparativo) Docosanol 20 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua Destilada c.s. hasta 100% Volumen total 20 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 286 nanómetros y de 98 nanómetros, respectivamente. Los valores de tamaños de partículas promedio pesadas en volumen de la suspensión anterior almacenada a 4°C, se enlistan en seguida en la Tabla IV.

Tabla IV: Estabilidad de Tamaños de Partículas Pesadas en Volumen y Pesadas en Número de Docosanol en Micro-partículas Almacenadas a 4*C.

ND = No Determinado Los datos anteriores ilustran las partículas mucho más pequeñas producidas mediante la presente invención con la presencia de un tensoactivo en adición al fosfolípido, y que estas partículas retienen su tamaño de partículas a través del tiempo sin un incremento significativo en el tamaño. Ejemplo 5 Se prepararon las siguientes siete formulaciones de RTP-4055 (en micropartículas un fármaco antiviral) con combinaciones de Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, fosfatidilcolina de huevo, y/o Phospholipon 90H como modificadores superficiales. Los detalles del método de sonicación son similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1. Las composiciones y la concentración de los excipientes de las formulaciones en micropartículas se enlistan en seguida: RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.1, Comparativo) RTP-4055 50 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. El tamaño de partículas pesadas en volumen promedio de la suspensión fue de 3,195 nanómetros. RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.2) RTP-4055 50 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml Manitol 55 mg/ml Pluronic F-68 5 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 672 nanómetros y de 76 nanómetros, respectivamente. RTP-4055 en Microparticulas (Ejemplo 5.3) RTP-4055 50 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tetronic 908 5 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 436 nanómetros y de 59 nanómetros, respectivamente. RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.4, Comparativo) RTP-4055 50 mg/ml Phospholipon 9OH 30 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 1,117 nanómetros y de 108 nanómetros, respectivamente. RTP-4055 en Microparticulas (Ejemplo 5.5) RTP-4055 50 mg/ml Phospholipon 9OH 30 mg/ml Manitol 55 mg/ml Dimiristoilfosfatidilcolina (DMPG) 3 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. El tamaño de partículas pesadas en volumen promedio de la suspensión fue de 236 nanómetros. El tamaño de partículas de la suspensión almacenada a ßC durante 1 semana y durante 1 mes es de 328 nanómetros y de 397 nanómetros, respectivamente, lo cual indica la estabilidad de la suspensión RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.6) RTP-4055 50 mg/ml Phospholipon 9OH 30 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 382 nanómetros y de 59 nanómetros, respectivamente. Dentro de los límites de error, no hubo variación alguna en el tamaño de partículas promedio después de una semana de almacenamiento a 4°C. RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.7, Comparativo) RTP-4055 50 mg/ml Manitol 55 mg/ml Tween 80 10 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. Los valores de tamaños de partículas promedio pesadas en volumen y en número de la suspensión fueron de 545 nanómetros y de 75 nanómetros, respectivamente. Dentro de los límites de error, y no hubo variación en el tamaño de partícu-las promedio después de una semana de almacenamiento a 4°C. Ejemplo 6 Se prepararon las siguientes seis formulaciones de Piroxicam en micropartículas con una combinación de Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, y/o fosfatidilcolina de huevo como modificadores superficiales. Piroxicam fue recibido de Cipla. Los detalles del método de sonicación son similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1. Las composiciones y la concentración de los excipientes de las formulaciones en micropartículas se enlistan en seguida: Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.1) Piroxicam 67 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml Manitol 67 mg/ml Tween 80 5 mg/ml Tetronic 908 5 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% (peso/volumen) Volumen Total 15 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 674 nanómetros y de 72 nanómetros, respectivamente. Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.2) Piroxicam 67 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml Manitol 67 mg/ml Tetronic 908 5 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% (peso/volumen) Volumen Total 15 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 455 nanómetros y de 58 nanómetros, respectivamente. Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.3) Piroxicam 67 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml Manitol 67 mg/ml Pluronic F-68 5 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% (peso/volumen) Volumen Total 15 ml.

Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 564 nanómetros y de 68 nanómetros, respectivamente. Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.4) Piroxicam 67 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml Manitol 67 mg/ml Tween 80 5 mg/ml Bromuro de amonio cetiltri-metílico 10 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% (peso/volumen) Volumen Total 15 ml . Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 479 nanómetros y de 80 nanómetros, respectivamente. Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.5) Piroxicam 67 mg/ml Fosfatidilcolina de huevo 67 rag/ml Manitol 67 mg/ml Bromuro de amonio cetiltri-metílico 10 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% (peso/volumen) Volumen Total 15 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número promedio de la suspensión fueron de 670 nanómetros y de 128 nanómetros, respectivamente. Piroxicam en Microparticulas (Ejemplo 6.6, Comparativo) Piroxicam 67 mg/ml Manitol 67 mg/ml Tween 80 5 mg/ml Tetronic 908 5 mg/ml Agua destilada c.s. hasta 100% Volumen Total 25 ml. Los valores de tamaños de partículas pesadas en volumen y en número de la suspensión fueron de 1,184 nanómetros y de 385 nanómetros, respectivamente.

Claims (17)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición de micropartículas de una sustancia insoluble en agua que comprende partículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua industrialmente útil, un fosfolípido, y cuando menos un tensoactivo no iónico, aniónico, o catiónico, en donde el tensoactivo o los tensoactivos proporcionan valores de tamaños de partículas promedio pesadas en volumen del compuesto insoluble en agua cuando menos 50 por ciento más pequeñas que las partículas producidas sin la presencia del tensoactivo utilizando la misma entrada de energía.
2. 2. Una composición farmacéutica de micropartículas de una sustancia insoluble en agua que comprende partículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua industrial-mente útil, un fosfolípido, y cuando menos un tensoactivo no iónico, aniónico, o catiónico, en donde el tensoactivo o los tensoactivos proporcionan valores de tamaños de partículas promedio pesadas en volumen del compuesto insoluble en agua cuando menos 50 por ciento más pequeñas que las partículas producidas sin la presencia del tensoactivo utilizando la misma entrada de energía.
3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizada porque es para administración oral, por inhalación, ocular, nasal, o inyectable.
4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 3, caracterizada porque está en una forma inyectable para administración intravenosa, intraarterial , intramuscular, intradérmica, subcutánea, intraarticular, cerebroespinal, epidural, intracostal, intrape-ritoneal, intratumoral , intravejigal , intralesión, o subconjun-tiva.
5. 5. Una suspensión deshidratada de la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizada porque se puede resuspender en un medio acuoso o no acuoso.
6. 6. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizada porque está en una forma de un polvo secado por pulverización, granulos de polvo liofilizado, o tabletas.
7. 7. Una composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto insoluble en agua es un compuesto biológicamente útil o una sustancia de formación de imágenes.
8. 8. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, caracterizada porque el tensoactivo es un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero de bloque tetrafuncional derivado a partir de la adición en secuencia de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un polietersulfo-nato de alquilarilo, polietilenglicol, celulosa hidroxipropilmetílica, sulfato dodecílico de sodio, desoxicolato de sodio, bromuro de amonio cetiltrimetílico, o combinaciones de los mismos.
9. 9. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el fosfolípido es de origen de huevo o de planta, o semisintético o sintético, en una forma parcial o completamente halogenada, o en una forma desalada o salada, tal como fosfatidilcolina, Phospholipon 90H, o sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, fosfatidileta-nolamina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico, lisofosfolípi-dos, o combinaciones de los mismos.
10. 10. Un proceso para la preparación de partículas estables en un tamaño de submicras y de mieras, de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, industrialmente útil, utilizando fosfolípidos naturales o sintéticos, comprendiendo este proceso reducir el tamaño de las partículas mediante sonicación, homogeneización, molienda, microfluidización, y precipitación, o recristalización y precipitación del compuesto utilizando precipitación anti-solvente y en solvente, incluyen-do a partir de fluidos supercríticos en la presencia de un fosfolípido y cuando menos un tensoactivo no iónico, aniónico, o catiónico.
11. 11. Un proceso para la preparación de micropartícu-las de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, el cual comprende los pasos de: (1) mezclar las partículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, industrial-mente útil, con un fosfolípido y cuando menos un tensoactivo no iónico, aniónico, o catiónico, y después (2) aplicar energía a la mezcla, suficiente para producir valores de tamaños de partículas promedio pesadas en volumen del compuesto cuando menos 50 por ciento más pequeñas que las partículas producidas sin la presencia del tensoactivo utilizando la misma entrada de energía.
12. 12. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el fosfolípido es de origen de huevo o de planta, o semisintético o sintético, en una forma parcial o completamente halogenada, o en una forma desalada o salada, tal como fosfatidilcolina, Phospholipon 90H, o sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, fosfatidileta-nolamina, fosfatidilserina, ácido fosfatidico, lisofosfolípi-dos, o combinaciones de los mismos.
13. 13. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque el tensoactivo es un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero de bloque tetrafuncional derivado a partir de la adición en secuencia de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un polietersulfonato de alquilarilo, polieti-lenglicol, celulosa hidroxipropilmetílica, sulfato dodecílico de sodio, desoxicolato de sodio, bromuro de amonio cetiltrime-tílico, o combinaciones de los mismos.
14. 14. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el tensoactivo está presente arriba de la concentración micelar crítica.
15. 15. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el compuesto es un compuesto biológicamente útil o una sustancia de formación de imágenes.
16. 16. Una composición que comprende micropartículas preparadas mediante el proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10.
17. 17. Una composición que comprende micropartículas producidas mediante el proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 11.