KR100980749B1 - 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페노피브레이트; 현탁화제; 답즙산 또는 그의 염; 및 수용성 당류를 포함하는 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어진 과립, 및 이를 포함한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 과립은 유기용매를 사용할 필요가 없으므로 환경오염이나 잔류용매의 문제가 없다. 특히, 본 발명에 따라 얻어진 과립으로부터 제조된 정제는 높은 생체이용율을 나타낼 뿐만 아니라 식이영향을 최소화시킬 수 있으므로 음식물 섭취와 관계없이 안정적인 생체내 거동을 기대할 수 있다.
페노피브레이트, 담즙산염, 수성 현탁액

Description

페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물{Fenofibrate-containing granules and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 페노피브레이트; 현탁화제; 답즙산 또는 그의 염; 및 수용성 당류를 포함하는 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어진 과립 및 이를 포함한 약학 조성물에 관한 것이다.
페노피브레이트는 고지혈증 치료제로서 사용되는 약물로서, 화학적으로는 1-메틸에틸 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 알려져 있으며, 하기 화학식 1의 구조식을 갖는다.
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페노피브레이트는 물에 매우 난용성인 약물이기 때문에 수용성 매질에 녹이기 어렵고, 만족스럽지 못한 용출 프로파일을 나타낸다. 따라서, 경구 복용 이후에 생체내에 흡수가 저조하여 생체이용률이 낮은 문제가 있다. 또한, 페노피브레이트 는 그 자체가 음식물 영향으로 인해 생체 내 흡수가 균일하지 않고 개체차가 심한 것으로 알려져 있다.
페노피브레이트의 생체이용률을 증가시키기 위하여, 유럽특허 제0330532호는 라우릴 황산나트륨과 같은 계면활성제와 페노피브레이트의 15 ㎛ 이하의 미분화된 혼합물(co-micronized mixture)을 개시한 바 있으며, 식이영향(food effect)을 받지 않는 정제 형태의 제제로서 현재 리피딜슈프라™정으로 시판되고 있다. 또한, 국제출원공개 제WO99/29300호는 페노피브레이트에 대한 음식물 영향을 감소시키기 위해, 자체-유화 예비농축물 형태의 제형을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0352089호는 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 상기 선행기술들은 생체이용율 개선효과가 아직 만족스럽지 못하거나 또는 에탄올과 같은 히드록시 알칸의 사용으로 인한 문제, 예를 들어 히드록시 알칸이 젤라틴 피막을 통해 휘산하여 조성비나, 성상에 변화를 줄 수 있다. 또한, 마이크로에멀젼 제제는 얻어지는 고형 제제 즉 젤라틴 캡슐제의 부피가 너무 커서 환자의 복용 순응도가 떨어질 수 있다.
한편, 대한민국 특허등록 제10-0767349호는 분무건조법을 통해 페노피브레이트가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 폴리머 및 계면활성제에 분산된, 무정형의 페노피브레이트를 함유하는 고체분산체를 개시한 바 있다. 상기 특허에 따르면, 얻어지는 고체분산체가 용해도 증가에 의해 높은 생체 이용률을 나타낸다. 그러나, 페노피브레이트 자체의 결정구조를 바꾸는 것은 제제학적인 측면에서 바람 직한 것은 아니며, 더욱이 결정구조가 변화된 고체분산체 제조를 위하여는 페노피브레이트를 완전히 용해시켜야 하는 과정을 거치게 되는데, 이를 위하여 디클로로메탄과 같은 유기용매의 사용이 불가피하게 된다. 그러나, 제제화 과정에서 유기용매를 사용할 경우, 생산과정에서 발생할 수 있는 안전성 문제 및 환경오염의 문제 뿐만 아니라, 잔류용매의 문제를 해결하여야 하는 부담이 발생하게 된다. 더욱이 장기간 보관시 무정형 형태의 고체분산체가 다시 결정형으로 변할 수 있기 때문에, 제조 시점에 따라 제품에 있어서 편차(예를 들어, 생체이용률의 편차)가 발생할 수 있다
본 발명자들은 페노피브레이트 함유 제제의 문제점, 특히 낮은 생체이용율 및 높은 음식물 섭취 후의 식이영향(food effect)의 문제점을 해결할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 페노피브레이트를 현탁화제, 담즙산 또는 그 염, 및 수용성 당류와 함께 물에 현탁시켜 얻어진 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어진 과립으로부터 얻어진 정제가 난용성 약물인 페노피브레이트의 용출률을 현저히 증가시킬 뿐만 아닐라 식이영향을 최소화시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 더욱이 상기 과립은 유기용매를 사용하거나 결정구조를 변화시킬 필요가 없으므로, 안전성 및 안정성 측면에서 매우 바람직하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 수성 현탁액의 분무건조에 의해 제조된 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 페노피브레이트; 현탁화제; 답즙산 또는 그의 염; 및 수용성 당류를 포함하는 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어진 과립이 제공된다.
본 발명에 따른 과립에 있어서, 상기 현탁화제는 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시 에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 현탁화제의 함량은 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 3 중량부의 범위일 수 있다.
상기 담즙산은 우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 데옥시콜린산, 콜린산, 리토콜린산, 케노데옥시콜린산, 히오데옥시콜린산, 트리하이드록시 코프로스탄산, 및 글리코콜린산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 담즙산 또는 그의 염의 함량은 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 0.5 중량부의 범위일 수 있다.
상기 수용성 당류는 덱스트린, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 감자전분, 및 유당으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 상기 수용성 당류의 함량은 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 4 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 과립을 포함하는 정제 또는 캡슐제 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 과립은 페노피브레이트를 현탁화제, 담즙산 또는 그의 염, 및 수용성 당류와 함께 물에 현탁시켜 얻어진 수성 현탁액을 분무건조함으로써 얻어진다. 따라서, 유기용매를 사용할 필요가 없으므로 환경오염이나 잔류용매의 문 제가 없다. 또한, 결정구조의 변화가 없으므로 제제학적인 측면에서 매우 바람직하다. 특히, 본 발명에 따라 얻어진 과립으로부터 제조된 정제는 높은 생체이용율을 나타낼 뿐만 아니라 식이영향을 최소화시킬 수 있으므로 음식물 섭취와 관계없이 안정적인 생체내 거동을 기대할 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 페노피브레이트를 현탁화제, 담즙산 또는 그의 염, 및 수용성 당류와 함께 물에 현탁시킨 다음, 이를 분무건조함으로써 얻어진다. 상기와 같이 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어지므로, 과립 중에서 페노피브레이트는 상기 현탁화제, 담즙산 또는 그의 염, 및 수용성 당류의 혼합물에 균일하게(homogeneously) 분산되어 있는 형태로 존재한다. 또한, 페노피브레이트가 물에 용해되지 않은 현탁액을 경유하여 과립이 제조되므로, 페노피브레이트 자체의 결정 형태가 변화되지 않고(예를 들어, 무정형으로 변화되지 않고) 그대로 유지된다.
본 발명은 페노피브레이트; 현탁화제; 답즙산 또는 그의 염; 및 수용성 당류를 포함하는 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어진 과립을 제공한다.
본 발명에 따른 과립에 있어서, 페노피브레이트의 함량은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 알려져 있는 양을 사용할 수 있다. 예를 들어, 얻어지는 과립; 또는 이를 포함하는 약학 조성물(예를 들어, 정제, 캡슐제)의 단위 제형(unit dosage form) 당 페노피브레이트의 함량은 100 ∼ 120 mg의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 현탁화제는 페노피브레이트의 입자 표면 또는 주위에 존재함으로써, 유 사 표면 수식(pseudo-surface-modification)의 역할을 함으로써 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률을 증대시키는 기능을 한다. 상기 현탁화제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 현탁화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면 폴리솔베이트 80 TM), 자당 지방산 에스테르(로토 이스터 L1695TM), 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(예를 들면, 솔루톨 HS 15TM), 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예를 들면, 크레모포어 RH 40TM, 크레모포어 RH60TM), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들면, 폴록사머 407TM, 폴록사머 108TM), 합성 비타민 E 유도체(예를 들면, vitamin E TPGSTM), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르(예를 들면 Brij 52TM), 지방산 마크로골 글리세라이드(예를 들면 Gelucire 44/14TM), 폴리글리세릴 지방산 에스테르(예를 들면, Plurol oleiqueTM), 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르(예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트), 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(예를 들면 myrj 52TM)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 현탁화제는 비타민 E TPGS (d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 현탁화제의 함량은 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 3 중량부의 범위일 수 있다. 상기 현탁화제의 함량이 0.3 중량부 미만일 경우 용해도 및 생체이용률 개선 효과가 충분하지 않을 수 있다. 또한, 상기 현탁화제의 함량이 3 중량부를 초과할 경우에는 균일한 과립을 얻기 위하여 수용성 당류의 사용량을 증가시켜야 하거나 혹은 얻어지는 과립을 사용하여 정제 등의 제형으로 성형할 때 제조 공정(예를 들어 유동화 공정)의 수행이 어려울 수 있고 또한 안정성이 낮아질 수 있다.
상기 담즙산 또는 그의 염은 페노피브레이트의 가용화 보조제로서의 기능을 수행하며, 또한 수성 현탁액 중에서 입자들의 뭉침(aggregation)을 방지하고, 수용성 당류와의 친화성을 높이는 기능을 한다. 또한, 상기 담즙산 또는 그의 염은 페노피브레이트의 생체이용률을 증가시키고, 흡수에 미치는 음식물 영향 (food effect)을 최소화하는 기능을 수행한다. 아직 구체적인 기전이 밝혀진 것은 아니나, 생체 내에서 담즙산 또는 그의 염이 페노피브레이트와 마이셀(micell) 형태로 신속하게 변형되어 위장관에서 흡수를 돕고, 음식물에 대한 약물의 흡수 편차를 감소시키는 것으로 추정된다. 상기 담즙산은 우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 데옥시콜린산, 콜린산, 리토콜린산(lithocholic acid), 케노데옥시콜린산(chenodeoxycholic acid), 히오데옥시콜린산(hyodeoxycholic acid), 트리하이드록시 코프로스탄산(trihydroxy coprostanoic acid), 및 글리코콜린산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 담즙산은 우르소데옥시콜린산(UDCA; Ursodeoxycholic acid) 또는 그의 염일 수 있다. 상기 담즙산 또는 그의 염의 함량은 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 0.5의 범위일 수 있다. 상기 담즙산의 함량이 0.05 중량부 미만일 경우에는 페노피브레이트 흡수 개선 및 음식물 영향(Food effect) 감소의 기능이 충분하지 않을 수 있으며, 0.5 중량부를 초과할 경우에는 수용성 당류의 사용량을 증가시켜야 하거나, 체내에서 분비되는 담즙산에 의한 담즙산 과다로 말미암아 부작용(예를 들어, 담즙정체성 질환)을 유발할 수 있다.
상기 수용성 당류로는 수용성을 갖는 불활성 당류를 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 덱스트린, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 감자전분, 및 유당으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 상기 수용성 당류의 함량은 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 4 중량부의 범위일 수 있다. 상기 수용성 당류의 사용량이 0.3 중량부 미만일 경우에는 페노피브레이트가 포함된 수성현탁액의 불완전 건조로 인해 균일하지 못한 과립이 얻어지거나, 이로 인해 타정성, 유동성 등이 불량하게 될 수 있고, 4 중량부를 초과할 경우에는 얻어진 과립의 총 중량이 증가하게 되어, 이를 사용하여 정제 또는 캡슐제의 형태로 제제화할 경우 제형의 크기가 커져 환자의 복약순응도가 저하될 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 상기한 바와 같이, 페노피브레이트, 현탁화제, 담즙산 또는 그의 염, 및 수용성 당류를 포함하는 수성 현탁액을 분무건조함으로써 얻어진다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 과립은 상기 수성 현탁액을 분무건조기를 사용하여 분무건조하여 얻어지며, 이렇게 얻어진 표면-수식된 페노피브레이트 입자는 날카로운 모서리가 적고, 균일한 크기의 구형 입자 형태를 가짐으로써, 정제 또 는 캡슐제와 같은 제형으로 제제화하기에 적합하다. 상기 분무건조기로는 예를 들어 회전식 원반 분무건조기(rotay disc spray dryer)를 바람직하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 수성 현탁액을 분무건조기의 고속회전하는 원반의 중심부에 공급하여 분무건조를 수행하면, 액적(droplet)이 원심력에 의해서 잘게 분쇄됨과 동시에 건조된다. 즉, 뜨거운 기체류 속으로 수성 현탁액을 미세한 방울로 분산시키면 건조 챔버(Chamber)의 벽에 닿기 전에 증발되며, 건조된 생산물은 미세입자로 되고 포집장치로 운반된다. 액체 방울은 뜨거운 기체와 접촉할 때 기체의 습구온도 보다 약간 높은 온도에 빨리 도달한다. 액적의 표면은 빨리 증발하여 단단한 고체껍질을 형성한다. 건조가 진행함에 따라 액적 내부의 액체는 이 표면을 통해서 확산된다. 액체의 확산은 열이 표면을 통해 내부까지 전달되는 것보다 느린 속도로 일어난다. 이렇게 해서 열이 축적되면, 액체는 표면으로 확산할 수 있는 속도보다 휠씬 빨리 증발하게 된다. 필요할 경우, 상기 수성 현탁액에 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, PVP K12TM), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제를 첨가하여 분무건조를 수행할 수도 있다. 상기 수성 현탁액의 총 고형분 농도는 물의 양을 조절함으로써 분무건조 수행에 지장이 없는 범위 내에서 적절히 조절할 수 있으며, 예를 들어 상기 수성 현탁액 중의 총 고형분의 농도를 8∼30 중량%의 범위, 바람직하게는 약 15 중량%의 범위가 되도록 물의 사용량을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 과립제(Granules) 형태로서 그대로 사용될 수 있으며, 또한 상기 과립으로부터 정제, 캡슐제 등의 고형제제로 제제화하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 과립을 포함하는 정제 또는 캡슐제 형태의 약학 조성물이 제공된다. 상기 약학 조성물의 제형(dosage form)은 바람직하게는 정제일 수 있다.
상기 정제 또는 캡슐제 형태의 약학 조성물은 상기 과립을 사용하여, 통상의 약제학적 방법에 따라 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 부형제, 붕해제, 유동화제, 또는 활택제 등과 혼합하여 타정하여 정제 형태로 제조하거나, 캡슐에 충진함으로써 캡슐제 형태로 제조할 수 있다. 상기 부형제(희석제)로는 유당, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스(예를 들어 아비셀 PH101TM) 등을 사용할 수 있고; 상기 붕해제로는 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon CLTM), 크로스카멜로오스나트륨(예를 들어, AC-Di-solTM), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(예를 들어, L-HPCTM), 전분글리콜산나트륨(Starch 1500TM) 등을 사용할 수 있고; 상기 유동화제로는 이산화규소(예를 들어 Aerosil 200TM), 마그네슘 알루미노메타실리케이트(예를 들어, Neusilin US2TM) 등을 사용할 수 있고; 상기 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등을 사용할 수 있다. 또한, 안정성, 복용의 편리성 등을 개선할 목적으로 필름-코팅 또는 장용 코팅을 할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것 은 아니다.
실시예 1
하기 표 1의 조성 및 함량에 따라 과립을 제조한 다음, 이를 사용하여 정제를 제조하였다.
물에 폴록사머 407™을 가한 후, 37 ℃ 수욕조 상에서 비타민 E TPGS™를 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. PVP K12, 우르소데옥시콜린산, 및 덱스트린을 가하고, 페노피브레이트를 가하여 현탁시켰다. 얻어진 수성 현탁액의 총 고형분 농도는 15 중량%가 되도록 물의 사용량을 조절하였다. 원반 분무건조기(rotay disc spray dryer)를 사용하여, 상기 수성 현탁액을 고속회전하는 원반의 중심부에 분사하여 분무건조를 수행하여, 과립을 제조하였다. 얻어진 과립을 에오로실 200과 혼합한 후, 다시 락토오즈, Ac-Di-Sol, 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 분무건조기의 조건은 다음과 같다. 흡기온도(inlet temp.): 110±10 ℃, 챔버온도(chamber temp.): 65±10 ℃, 디스크 압력(disk pressure): 4±0.5 bar, 펌프 회전속도(pump rpm): 20±5 rpm
성분 600mg/tab. 중량비(%)
과립 페노피브레이트 120.0 20.00
폴록사머 407 84.0 14.00
비타민 E TPGS 36.0 6.00
PVP K12 20.0 3.33
우르소데옥시콜린산 5.99 1.00
덱스트린 200.0 33.33
정제 에오로실 200 14.01 2.34
락토오즈 100.0 16.67
Ac-Di-Sol 19.3 3.22
마그네슘 스테아레이트 0.7 0.12
실시예 2∼4
하기 표 2의 조성 및 함량에 따라 과립을 제조한 다음, 이를 사용하여 정제를 제조하였다.
물에 폴록사머 407™을 가한 후, 37 ℃ 수욕조 상에서 크레모포어 EL™, 크레모포어 RH40, 또는 트윈 80을 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. PVP K12, 담즙산(콜린산, 데옥시콜린산, 또는 케노데옥시콜린산), 및 덱스트린을 가하고, 페노피브레이트를 가하여 현탁시켰다. 얻어진 수성 현탁액의 총 고형분 농도는 15 중량%가 되도록 물의 사용량을 조절하였다. 원반 분무건조기(rotay disc spray dryer)를 사용하여, 상기 수성 현탁액을 고속회전하는 원반의 중심부에 분사하여 분무건조를 수행하여, 과립을 제조하였다. 얻어진 과립을 에오로실 200과 혼합한 후, 다시 덱스트린, Ac-Di-Sol, 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 분무건조기의 조건은 다음과 같다. 흡기온도(inlet temp.): 90±10 ℃, 챔버온도(chamber temp.): 60±10 ℃, 디스크 압력(disk pressure): 3±0.5 bar, 펌프 회전속도(pump rpm): 15±5 rpm
성분 실시예 2 실시예 3 실시예 4
600
mg/tab.		 중량비
(%) 		600
mg/tab.		 중량비
(%) 		600
mg/tab.		 중량비
(%)
과립 페노피브레이트 120.0 20.00 120.0 20.00 120.0 20.00
폴록사머 407 60.0 10.00 60.0 10.00 60.0 10.00
크레모포어 EL 40.0 6.67 - - - -
크레모포어 RH40 - - 40.0 6.67 - -
트윈 80 - - - - 40.0 6.67
PVP K12 20.0 3.33 20.0 3.33 20.0 3.33
콜린산 10.0 1.67 - - - -
데옥시콜린산 - - 10.0 1.67 - -
케노데옥시콜린산 - - - - 10.0 1.67
덱스트린 200.0 33.33 200.0 33.33 200.0 33.33
정제 에어로실 200 15.0 2.50 15.0 2.50 15.0 2.50
덱스트린 100.0 16.67 100.0 16.67 100.0 16.67
Ac-Di-Sol 30.0 5.00 30.0 5.00 30.0 5.00
마그네슘 스테아레이트 5.0 0.83 5.0 0.83 5.0 0.83
시험예 1. 비글견을 이용한 음식물 섭취 후 생체흡수율 비교시험
비글견을 이용하여 음식섭취에 따른 생체흡수율을 다음과 같이 비교 시험하였다. 상기 실시예 1에 따라 제조된 시험제제(페노피브레이트로서 120mg)와, 시판중인 리피딜슈프라™정 160mg(녹십자)을 대조제제로 사용하였다.
비글견 (공급처: 일본KITAYAMA LABES Co., Ltd) (체중 12 Kg, 18-24개월)을 검체당 각각 8마리씩 사용하였다. 시험기관의 Stock Colony에서 사육관리 중인 18∼24 개월령의 건강한 수컷 비글개 16마리를 선발하여 사용하였으며, 투여 전 12시간이상 절식하고, 투약 30분 전에 사료통을 이용한 정량급이(약 300 g/dog/day) 및 자유급수를 하였다. 시험제제 또는 대조제제를 물 10mL 과 함께 밀어 넣어 비글견에 경구 투여하였다. 30분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 24, 48, 72시간이 경과된 때에 각각 헤파린 처리된 1회용 주사기(3 mL, 23G needle)를 이용하여 앞다리 정맥에서 채혈(약 2 mL)하여 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에서 녹인 후 15 초간 볼텍싱(vortexing)한 후, 혈장 시료 100mL 을 취하여 에펜도르프 튜브에 옮기고 여기에 내부표준물질 용액(Clofibric acid 1 mg/mL 메탄올 용액) 5 μL 및 1M HCl 100mL 첨가한 후, 15초간 볼텍싱하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(90:10 v/v) 0.8 mL을 가한 후, 20분간 추출한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하였다. 분리된 수용액층과 유기층은 -70 ℃에서 5분 정도 보관하여 수액층을 얼린 후, 유기층을 시험관에 옮겨 질소 기류하에서 증발-건조시켰다. 잔사를 아세토니트릴:물(3:7) 100 mL로 재구성(reconstitution)하고, 15초간 볼텍싱하여 완전하게 녹인 후, 이 최종 시료액 중 10 μL를 취하여 Agilent 1200 series / Mass spectrometry (Agilent 6410 Triple Quad)에 주입하여 분석하였다. 혈장 중 약물의 농도 변화 추이는 도 1과 같다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 정제는 대조제제와 유사하게 음식물 섭취 후 식이영향(food effect)을 받지 않는 혈중 농도 추이를 나타낸다. 또한, 본 발명의 정제는 대조제제에 비해 페노피브레이트 함유량이 적음에도 불구하고 동등한 혈중 농도 추이를 나타냄으로써, 본 발명의 정제가 높은 생체이용률을 가짐을 알 수 있다.
시험예 2. 비교용출시험
실시예 2 내지 4에서 제조된 시험제제와, 시판중인 리피딜슈프라™정 160mg(녹십자)을 대조제제로 사용하여 비교용출시험을 수행하였다. 용출시험은 미국 약전(USP) 용출시험법 2에 따라 시험액 온도 37±0.5℃, 교반속도 100 rpm의 조건으로서 수행하였으며, 용출액으로는 1% 계면활성제(Tween 80)(wt/wt)를 함유한 인공장액 (pH 6.8 ± 0.1) 900 ml을 사용하였다. 용출시작 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 용출액 4 ml를 채취하고 즉시 동량의 용출액을 보충하였다. 채취한 검액은 286 nm에서 고속액체크로마토그래피로 정량하였으며, 그 결과는 도 2와 같다. 도 2의 결과로부터, 본 발명에 따른 정제는 시판제제인 리피딜슈프라정 160mg에 비해 용출률이 평균 약 20% 이상 증대되었으며, 용출 개시 1시간 이후에는 70% 이상의 용출률을 보였다.
도 1은 본 발명에 따른 정제 및 비교제제에 대하여, 비글견을 이용하여 음식섭취에 따른 생체흡수율을 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 정제 및 비교제제에 대한 비교용출시험 결과이다.

Claims (8)

  1. 페노피브레이트; 현탁화제; 및 우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 데옥시콜린산, 콜린산, 리토콜린산, 케노데옥시콜린산, 히오데옥시콜린산, 트리하이드록시 코프로스탄산, 및 글리코콜린산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 담즙산 또는 그의 염; 및 수용성 당류를 포함하는 수성 현탁액을 분무건조하여 얻어진 과립을 포함하는 정제 또는 캡슐제 형태의 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 현탁화제가 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 현탁화제의 함량이 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 3 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 또는 그의 염의 함량이 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 0.5 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 수용성 당류가 덱스트린, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 감자전분, 및 유당으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수용성 당류의 함량이 상기 페노피브레이트 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 4 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 삭제
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