JP2002530321A - 分散し得るリン脂質で安定化されたミクロ粒子 - Google Patents

分散し得るリン脂質で安定化されたミクロ粒子

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Abstract

(57)【要約】 ナノメーターまたはマイクロメーターの粒子固体として存在する水不溶性化合物を含む固体の乾燥した投薬形態であって、該粒子固体は、少なくとも１種のリン脂質の存在によって安定化されており、粒子固体は増量用マトリックス全体に分散されている、前記投与形態。投薬形態が水性環境に導入されたときには、増量用マトリックスは実質的に完全に２分未満で溶解し、それによって水不溶性の粒子固体を凝集しない及び／または塊になっていない状態で放出する。このマトリックスは水不溶性物質または治療上有用な水不溶性または溶解性の乏しい化合物、リン脂質及び所望によって少なくとも１種の非イオン、アニオン、カチオンまたは両性界面活性剤、並びにマトリックスまたは増量剤を含み、もし必要であれば放出剤を含む。水不溶性粒子の体積加重平均粒子サイズは５マイクロメーター以下である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、表面改質剤または該剤の組合せを有する、約０．０５〜１０マイク
ロメータのサイズの、水不溶性かまたは溶解性の乏しい薬剤粒子を含む組成物に
関し、剤のうちの少なくとも１つは表面上に吸着されたリン脂質である、組成物
に関する。この組成物は、凍結乾燥でき、かつ水性環境と接触したときに表面が
被覆された薬剤粒子のその後の放出を許容するために十分な量で存在するマトリ
ックス形成剤を含む。小さな表面被覆粒子は場合により、マイクロ結晶（米国特
許第５０９１１８７号及び５０９１１８８号）、マイクロ粒子（ＷＯ９８／０７
４１４号）、ナノ粒子（米国特許第５１４５６８４及び５３０２４０１号及び米
国特許第５１４５６８４号）と呼ばれる。
【０００２】 本発明はさらに、表面改質剤または剤の組合せを有する、水不溶性または溶解
性の乏しい薬剤粒子の乾燥組成物を製造する方法を提供する。表面改質剤のうち
の少なくとも１種は粒子及びマトリックス形成剤の表面上に吸着されたリン脂質
である。マトリックス形成剤は、凍結乾燥のように凍結及び乾燥でき、かつ水性
環境と接触したときに表面が被覆された薬剤粒子のその後の放出を許容するため
に十分な量で存在する。本方法は、リン脂質で被覆された粒子をマトリックス形
成剤と、リン脂質被覆薬剤が凍結−乾燥されることを許容するために十分な時間
及び条件下で、接触させることを含む。
【０００３】 発明の背景 水不溶性の化合物の乏しい生物学的利用能は、医薬及び診断産業において長く
問題でありつづけてきた。１重量％より大きい水溶解性を有する化合物は、溶解
に関する生物学的利用能及び吸収の問題を示さないと期待されるが、多くの新し
い化学物質はこの値よりもはるかに低い溶解性を示す（Pharmaceutical Dosage
Forms - Tablets, Vol 1, page 13, Edited by H.Lieberman, Marcel Dekker, I
nc, 1980を参照)。多くの高度に有用な化合物が、乏しい水溶性ゆえに、開発か
ら落とされたり、また他の状況では望ましくない方法で配合されたりする。非常
に多くのこれらの化合物は水性媒質中で不安定であり、そしていくつかのものは
油への溶解性を必要とし、これは非経口投与での投薬にしばしば不快感または使
用に痛みを伴わせる。このことは患者が服薬遵守し難いことにつながり、そして
不必要な入院による治療における全体的な過剰な経費の可能性につながる。した
がって、最も単純な可能な形態で投与できるこれらの水不溶性化合物の製剤、す
なわち迅速に分散する固体投与形態を開発することが望ましい。
【０００４】 迅速に分散する固体投与薬剤を製造するための多くの方法が存在する。この問
題への伝統的なアプローチは、混合技術及び／または顆粒化技術を使用した、生
物学的に活性な成分の医薬的に受容できる賦形剤による分散を含む。本技術にお
いて既知の具体的な機能性賦形剤（例えば、米国特許第５１７８８７８号によっ
て教示される発泡性の崩壊剤）が、薬剤の放出を助けるために使用できる。
【０００５】 薬剤を放出させるための、固体投与形態の崩壊を改善する方法として、凍結乾
燥技術が、米国特許第４３７１５１６号、４７５８５９８号、５２７２１３７号
に記述されるように、以前から使用されている。さらに、スプレードライ技術も
類似の目的のために使用され、例えば米国特許第５７７６４９１号がポリマー成
分、可溶化成分及びスプレードライの際のマトリックス形成組成物としての増量
剤の使用を記述している。この粒子のマトリックスは、水性環境へ導入されたと
きに迅速に崩壊して、薬剤を放出する。これらのアプローチは迅速に薬剤を放出
する固体投与形態をつくるが、それらは水に不溶性または溶解性の乏しい薬剤を
使用すると多数の不利を被る。これらの場合には、水不溶性化合物のサスペンシ
ョンは凍結乾燥またはスプレードライ法の完了前に沈殿する傾向があり、これは
粒子の凝集及び不均質な乾燥投与形態の可能性に通じる。さらに、デキストラン
類に典型的に例示される多糖類の大きなマクロ分子は、マトリックス形成剤とし
て使用されたときに、リポソームの、再構成された、凍結乾燥サスペンション内
で凝集する傾向がある（Miyajima, 1997）。従って、多糖類マトリックス形成剤
の適切な選択及び採用は定義しにくいままであり、我々は、それが水不溶性粒子
の表面の物理／化学的な性質につながると考えている。
【０００６】 また、水不溶性化合物のサスペンションは、オストワルド熟成の過程の結果と
しての望まれない粒子サイズの成長を被る。この過程を縮小するために、水性環
境中に懸濁されたこれらのミクロン化された物質の安定化は、本技術における当
業者に既知の種々の医薬的に受容できる賦形剤を使用して達成できる。そのよう
なアプローチは例えば、一般的に譲渡された米国特許第５６３１０２３号、５３
０２４０１号、及びＥＰ０１９３２０８号中に見いだされる。
【０００７】 例えば、米国特許第５６３１０２３号は、水不溶性薬剤粒子が分散した、懸濁
及びフロキュレーション剤としてのキサンタンガム最大０．０５重量％を、ゼラ
チンと共に使用した、迅速に溶解する錠剤（１０秒）を製造する方法を開示する
。マンニトールが好ましい凍結保護物質として使用される。このサスペンション
はモールド内で凍結乾燥されて、固体投与形態をつくる。
【０００８】 米国特許第５３０２４０１号は、凍結乾燥中の粒子サイズの成長を減じるため
の方法を記述する。これは、表面上に吸着された評件改質剤を有する粒子を、ナ
ノ粒子−凍結保護剤組成物を形成するために十分な量で存在する凍結保護物質と
共に含む組成物を開示する。好ましい表面改質剤はポリビニルピロリドンであり
、好ましい凍結保護剤は蔗糖のような炭水化物である。また、表面上に吸着され
た表面改質剤及びこれと結合する凍結保護剤とを有する粒子を製造する方法も記
述される。この特許は具体的に、５％のＤａｎａｚｏｌと、１．５％のＰＶＰ及
び凍結保護剤としての蔗糖（２％）またはマンニトール（２％）について述べる
。種々の凍結保護剤が入手でき、そして凍結乾燥中の活性化剤を保護するために
適切に機能するが、得られた固体生成物はしばしば水性媒質中に再分散させるの
が困難である。
【０００９】 ＥＰ ０１９３２０８号は、凝集無しに再構成させるための、試薬をコートし
たラテックス粒子を凍結乾燥する方法を記述し、アミノ酸のような双性イオン緩
衝剤、ＰＶＰ若しくは牛アルブミンのような安定化剤及びＤｅｘｔｒａｎ Ｔ１
０または他の多糖類のような凍結保護剤を組み込む必要性を議論する。
【００１０】 本発明の概要 本発明は、賦形剤の特定の選択及び主たる粒子を回収するために必要な方法論
を用いる、ミクロン化粒子の分散性における改善に関する。このアプローチにお
いて固有のものは、水不溶性または溶解性の乏しい顔愚物のミクロンまたは準ミ
クロンサイズの粒子の、安定な水性サスペンションをつくる能力である。本発明
において要求されるこれらの粒子は、米国特許第５０９１１８７号、５０９１１
８８号並びにＷＯ９８／０７４１４号に開示される方法によって製造でき、これ
らの開示は参照によってここに組み込まれる。要約すると、水不溶性または溶解
性の乏しい化合物が、その表面に吸着された表面改質剤または表面改質剤の組合
せの存在下に水性媒質中に分散される。表面改質剤の少なくと１つは表面に吸着
されたリン脂質である。粒子の破砕は、前述のサスペンションが、超音波処理、
ミル処理、マイクロ流動化、及び反溶媒及び溶媒沈殿を含む（これらに限定され
ない）本技術において既知の種々の方法を使用した処理の結果としての応力にか
けられるときに起こる。このように製造された粒子をマイクロ粒子とよび、これ
はナノメータ〜マイクロメーターの名目上の直径を有する、不規則な、非球形の
、または球形の固体粒子（その上には少なくとも１種の表面改質剤が吸着されて
いる）と定義される。
【００１１】 本発明に従い、このように製造されたマイクロ粒子サスペンションはさらに、
表面改質剤（１種または多種）及び／またはマトリックス形成剤（１種または多
種）と混合され、これらは、表面をコートされた薬剤粒子の凍結乾燥及びその後
に水性環境と接触したときの放出を許容するために十分な量で存在する。これら
の成分の選択は乾燥の際にマイクロ粒子の凝集する傾向を最小化するために役立
つ。そのような凝集物は、不可逆の格子を生じる相互作用する粒子に利用できる
、接触の程度を助長する非常に高い粒子の表面積によって、再分散するのが非常
に困難である。
【００１２】 薬剤の小さな粒子サイズはしばしば、表面積、生物学的利用能、及び溶解の必
要性を最大化するために薬剤配合物の開発に必要である。上記の方法における適
切なマトリックス形成剤の導入は、粒子の凝集または粒子の成長の傾向を抑える
ために、凍結乾燥工程において及び得られた凍結乾燥生成物中において、リン脂
質でコートされた薬剤粒子を安定化するために役立つ。
【００１３】 本発明の説明 本発明は、水不溶性化合物のための固体投与形態を迅速に崩壊することを提供
し、これは１種以上の表面改質剤（リン脂質を含むがこれに限定されない）で安
定化された主たる粒子を放出する。いくつかの好ましい水不溶性薬剤はの例は、
抗真菌剤、免疫抑制若しくは免疫賦活剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、鎮痛剤、
または抗炎症剤、抗生剤、抗癲癇剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神
経弛緩剤、こう鬱剤、不安緩解剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗
コリン作用薬、コリン作用薬、抗ムスカリン剤、ムスカリン剤、抗アドレナリン
剤、及び抗律動剤、抗高血圧剤、ホルモン及び栄養剤を含む。これらの薬剤の詳
細な説明は、Remington's Pharmaceutical Science. 18th Edition, 1990, Mack
Publishing Co., PA.に見いだせる。水不溶性の成分の水性サスペンション内の
濃度は０．１〜６０重量％、好ましくは５〜３０重量％で変化できる。
【００１４】 この水不溶性化合物は、最初に１種以上の表面安定化剤の存在下に調製され、
この安定化剤の少なくとも１種はリン脂質である。リン脂質は、ホスファチジル
コリン、ホシファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リソホス
ホリピッド、卵または大豆リン脂質またはこれらの混合物を含む、いずれの天然
または合成のリン脂質でもよい。リン脂質は、加塩、脱塩され、水素化され、若
しくは部分的に水素化され、または天然か、半合成若しくは合成であることがで
きる。水性サスペンション中のリン脂質の濃度は０．１〜９０重量％、好ましく
は０．５〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２０重量％に変化できる。
【００１５】 いくつかの第２のそして追加の表面改質剤は、（ａ）天然界面活性剤、例えば
カゼイン、ゼラチン、天然リン脂質、トラガカント、ワックス、腸溶樹脂、パラ
フィン、アカシア、ゼラチン及びコレステロール、（ｂ）非イオン性界面活性剤
、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモ
ノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリル
アルコール、ステアリルアルコール、ｐｏｌｏｚａｍｅｒｓ、ｐｏｌｏｘａｍｉ
ｎｅｓ、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、合成リン脂
質、及び（ｃ）アニオン性界面活性剤、例えばラウリン酸カリウム、トリエタノ
ールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレ
ンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
、負に荷電したリン脂質（ホルファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸及びそれらの塩）、及び負に
荷電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、（ｄ）カチオン性界面活性剤、例えば第
４アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウム
ブロミド、及びラウリルジメチルベンジル−塩化アンモニウム、（ｅ）コロイド
状クレー、例えばベントナイト及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）を含む。これらの
界面活性剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edit
ion, 1990, Mack Publishng Co., PA及びTheory and Practice of Industrial P
harmacy, Lachman et al 1986中に見いだせる。追加の界面活性剤の水性サスペ
ンション中の濃度は、０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％、さ
らに好ましくは１〜２０重量％に変化できる。これらの界面活性剤は、性質、濃
度及び界面活性剤の数に依存して、配合中に最初に加えられるか、または凍結乾
燥前に処理後に加えられるか、または両方を組み合わせて加えられ得る。
【００１６】 得られた粗い分散物は主として、剪断、押し出し、攪拌、及びまたはキャビテ
ーションを含む伝統的な混合方法を使用して、水性媒質全体に分布させることが
意図される。この粗い分散物は、本開示のためにプレミックスと呼ばれる。
【００１７】 このプレミックスは次に、超音波処理、ミル処理、均質化、マイクロ流動化、
及び非溶媒及び溶媒沈殿を含むがこれらに限定されない、粒子の破砕を促進する
処理にふされる。磨滅時間は変更でき、そして薬剤の物理・化学特性、界面活性
剤の物理・化学的特性、及び選択した磨滅方法に依存する。一例として、高圧均
質化法（APV Gaulin E15、Avestin C50またはMFIC Microfluidizer M110EHのよ
うな装置の使用によって典型化される）が使用できる。この方法において、プレ
ミックス内の粒子は、薬剤及び／または界面活性剤の安定性を有意に犠牲にしな
い、温度及び圧力で、サイズにおいて減少される。約２０００〜３００００ｐｓ
ｉ、好ましくは約５０００〜２００００ｐｓｉ、さらに好ましくは約１００００
〜１８０００ｐｓｉの圧力、約２〜６５℃、さらに好ましくは１０〜４５℃の操
作温度が適切である。処理流体は、流体混合物の全体が離散均質化にふされてミ
クロンまたは準ミクロン粒子を生じることを確実にするような方法で、均質化室
全体に循環される。得られた懸濁治療剤の平均体積加重粒子サイズは、レーザー
光回折に基づく装置Malvern Maetersizer Microplusを使用して、０．０５〜１
０μｍ、好ましくは０．２〜５μｍと測定される。
【００１８】 得られた、１種以上の表面改質剤によって安定化されたマイクロ粒子の均質な
サスペンションは次に、マトリックス形成性の増量剤及び／または放出剤（乾燥
または水性溶液として）と混合され、その後乾燥される。増量またはマトリック
ス形成剤は、薬剤が埋め込まれるかまたは保持される塊を与える。放出剤は、そ
れが水性媒質と接触したときにマトリックスの崩壊を助ける。増量／放出剤は、
乾燥したときに担体マトリックスをつくるように選択され、この担体マトリック
スは、迅速に分散し得る錠剤を生じ、これは水性媒質中での再構成時に主たる粒
子を放出する。マトリックス形成／放出剤の例は、（ａ）マンニトール、トレハ
ロース、乳糖、蔗糖、ソルビトール、マルトースのような糖類、多糖類、（ｂ）
グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールのような保湿剤
、（ｃ）ゼラチン、デキストラン、澱粉、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー
、アクリレートのような天然または合成ポリマー、（ｄ）コロイド状シリカ、燐
酸カルシウムのような無機添加剤、及び（ｅ）微結晶セルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのようなセ
ルロースポリマーを含む。マトリックス形成剤は、治療剤（配合物）のミクロン
化した粒子の製造前に、または凍結乾燥前のマイクロ粒子の均質サスペンション
に加えられる。マトリックス形成剤の水性サスペンション中の濃度は、０．１〜
９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％、そしてさらに好ましくは１〜２０
重量％に変わり得る。
【００１９】 調製した水性サスペンションは、本技術において周知のいくつかの方法を使用
して乾燥できる。スプレードライ、スプレーコーティング及び凍結乾燥は最も慣
用の方法のものの1つである。表１に引用した例は、全て、乾燥方法として凍結
乾燥を使用するが、いかなる方法においても限定することを意図しない。凍結乾
燥の好ましい方法は、水性サスペンション媒質から減圧下に凍結水を昇華させる
ことを含む方法による。このサスペンションの凍結乾燥は、ガラスバイアル、オ
ープントレイ、単位投与形態モールドのような適切な容器内で実施され、または
担体マトリックスへのその場でのスプレーによって実施され得る。凍結乾燥法の
例として、マトリックス形成剤を含むマイクロ粒子の調製済サスペンションは、
ステンレス鋼トレー内に散布され、このトレーは定格圧力密封室内で５℃で保持
される予備平衡された棚内に置かれる。調製されたサスペンションは、次に５℃
／分で、−５０℃まで、全てのサスペンション媒質が完全に固化するまで温度低
下にふされる。この手順は、異なる境界（棚−トレー−液体）間のエネルギー損
失による、中等の温度勾配のみを用いる。一般に、希釈水性サスペンションの１
ｃｍの層を凍結するための典型的な時間は−５０℃の温度で４０〜９０分である
。凍結乾燥室の外側の凍結は、（ａ）冷却したプレート上での凍結、例えばトレ
ー内またはドラムクーラー上での小粒子の形態、（ｂ）液体窒素またはいくつか
の他の冷却液体内への滴下、（ｃ）液体ＣＯ2または液体窒素と共に同時スプレ
ー、または（ｄ）冷空気の循環による凍結によって達成し得る。
【００２０】 別々の冷却が、連続した凍結乾燥の性能に必要である。溶液を液体窒素内に滴
下することによって小さなペレットをつくる装置は、Cryopel(R)法(Buchmuller
and Weyermans, 1990) として商業的に入手できる。凍結乾燥室の内側の直接凍
結は、もし生成物が無菌条件下の操作を要求する場合（注射可能な乾燥製剤の調
製においてそうであり得る）に、有利である。
【００２１】 そのように得られた固体に調製されたサスペンションを、この温度に２時間、
すべての結晶化が完了することを確実にするために、保持する。室内の圧力は、
ほぼ５ｍｍＨｇの圧力、及び好ましくは約０．１ｍｍＨｇへ減じられる。凍結水
の昇華は、凍結乾燥装置の棚温度を約−３０℃〜−１０℃に上げ、材料を主乾燥
工程が完了するまで約２０時間この温度に保持することによって達成される。乾
燥時間は、多数の因子に依存し、このいくつかはかなり一定であり、氷の昇華熱
、凍結サスペンションの熱伝導率、及び質量輸送係数として近似される。室内の
温度または圧力のような他の因子はかなり変化し得る。棚の温度はさらに上げら
れ、試料の組成に従って必要とみなされる二次乾燥が実施される。
【００２２】 室を凍結乾燥サイクルから周囲条件に戻すことによって、物質を取り出す。得
られた乾燥物質を粗いミル操作を通して、取り扱いまたは望まれる固体投与形態
を完成するために必要な他の賦形剤とブレンドする操作を容易化する。これらは
、圧縮のための錠剤化用助剤、硬質ゼラチンカプセル化のための滑り剤、または
乾燥粉末の吸入器を含み得る。
【００２３】 本発明において使用されるマトリックス形成剤は、水性環境と接触した際に溶
解または分散しなければならず、そしてリン脂質でコートした治療剤粒子を放出
しなければならない。再構成の際、生成物は前もって乾燥されたサスペンション
と同じ程度の分散性を有するサスペンションに戻り、これは好ましくは２０重量
％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、そして理想的には１重量％以下の凝
集した主粒子が粒子サイズ測定及び本技術において既知の顕微鏡法によって示さ
れる。驚くことに、本発明に従って調製された凍結乾燥したサスペンションは、
長期間、高温高湿においてさえ、再構成の際の再分散性の特性を失うことなく貯
蔵でき、従って本質的に粒子の凝集がない。実施例６〜１０の組成に従って調製
された凍結乾燥サスペンションは、室温で少なくとも６０日間貯蔵でき、これは
医薬的な投与形態の寿命と一致する長期間の貯蔵の可能性を示す。
【００２４】 本発明に従って製造された固体投与物質は、迅速に分散する特性を有すると定
義される。この特性は、本発明から得られた凍結乾燥ケークの、投与形態のイン
ビボ系への投与の際に起こるような水性媒質へさらされたときの、完全な崩壊の
ために必要な時間と決定される。崩壊時間は、３７℃における崩壊時間を観察す
るようなインビトロ試験において実施することによって測定できる。投与物質は
、水中に、強制的な攪拌無しに浸され、物質が観察によって実質的に分散するた
めに必要な時間が記録される。「迅速」の定義において、崩壊時間は２分未満、
好ましくは３０秒未満、最も好ましくは１０秒未満であると期待される。
【００２５】 活性成分の溶解または放出の速度は、薬剤及びマイクロ粒子組成物の性質によ
って影響され、それは迅速（５〜６０秒）または中等（１５分以内に７５％崩壊
の程度）または持続放出であり得る。
【００２６】 いくつかの場合には、視覚的な顕微鏡観察または走査電子顕微鏡写真が粒子の
凝集の存在を示すが、これらの粒子はサイズにおいて小さく、そしてオリジナル
の予備凍結乾燥された懸濁粒子の凝集体からなる。これらの凝集体は、短期間の
超音波処理または物理的攪拌などのような低レベルのエネルギーによって容易に
分散され、本発明の鍵となる特徴、すなわち粒子サイズの成長の防止及び不可逆
の塊化及び／または凝集の防止を示す。
【００２７】 実施例 本発明の、迅速に分散する固体の薬剤が、表１にまとめた実施例によって例示
される。この表に記された組成物は乾燥生成物の重量基準の％によって示される
。増量剤が、均質化前または乾燥工程前にサスペンションに加えられ得るとが理
解される。
【００２８】
【表１】
【００２９】 表中略号及び注記： ＣｙＡ：シクロスポリン、Ｅ８０：Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０、ＦＥＮ：Ｆｅｎｏ
ｆｉｂｒａｔｅ、ＩＴＲ：イトラコナゾール、ＭＡＮ：マンニトール、ＮａＤｅ
ｏｘ：ナトリウムデオキシコレート、Ｐ１００Ｈ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ
１００Ｈ、ＰＶＰ１７：ポリビニルピロリドン、ＳＯＲ：ソルビトール、ＳＵＣ
：蔗糖、ＴＲＥ：トレハロース。
【００３０】 上記表に示される配合物１及び２は、再構成され得る粒子が、これらの組成物
から得ることができることを示し、これは比較的大きなサイズの粒状物（ほぼ１
０ミクロン）が凝集からの問題をほとんど提起しないことを示す。これらの比較
的大きな粒子は容易に、伝統的な粒子破壊技術によって達成される。しかし、生
物学的利用能に認識し得るように影響するために、サイズが小さい粒子が要求さ
れる。これらの粒状物は、米国特許第５０９１１８７号、５０９１１８８号に記
述される手順を使用してマイクロ結晶として、ＷＯ９８／０７４１４によってマ
イクロ粒子として、そして米国特許第５１４５６８４号、米国特許第５３０２４
０１号及び米国特許第５１４５６８４号によってナノ結晶として得られる。これ
らの組成物から生じた粒子が、オリジナルのサスペンション粒子を回収するため
の特定の賦形剤の選択及び処理条件を要求する。実施例３〜５は、ある種のマイ
クロ粒子組成物が、乳糖またはＰＶＰ１７のような伝統的な凍結乾燥用保護剤が
米国特許第５３０２４０１号のように使用されたときに、うまく再構成されない
ことを示す。これらの実施例において、主粒子に付着して大きな凝集体が形成さ
れる。
【００３１】 実施例６〜１０は、オリジナルのサスペンション粒子が容易に迅速に、過剰な
攪拌を必要とせずに乾燥粉末から再構成され、回収されることを示す。これらの
実施例は、配合物８中のトレハロース及び配合物１０中のマンニトールのような
、凍結保護剤及び保湿剤としても働く増量剤の注意深い選択を必要とする。
【００３２】 かわりに、単一のマトリックス形成増量剤が適していないときには、例えば蔗
糖の場合のように、組成物は、蔗糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトー
ル、または乳糖のような医薬的に受容できる薬剤から選択される増量剤の混合物
を含み得る。実施例の配合物６、７及び９は、このタイプの組成物を示す。feno
fibrateの配合物６の体積加重平均粒子サイズ分布プロファイルを、それぞれ凍
結乾燥／再構成工程の前と後の図６及び７に示す。この実施例は、凍結乾燥及び
再構成後の粒子サイズ分布における変化を示さない理想的なシナリオを示す。
【００３３】 いかなる特別な理論的説明を提案するものではないが、増量剤混合物の成分が
、凍結乾燥／再構成の際の、凍結保護、保湿作用、分散性等の１以上の機構によ
って、粒子サイズの増加を禁止するために役立つのではないだろうか。
【００３４】 これらの基準は、表面安定化剤の１つとしてリン脂質を含む乾燥投与形態の再
構成につづく非凝集粒子サスペンションを回収しようと試みる際に驚くべき重要
な考慮点である。
【００３５】 上述の実施例の組成物に加えて、本発明の配合物はさらに、適切な量のｐＨ緩
衝塩、及びｐＨ調節剤、例えば水酸化ナトリウム及び／または医薬的に受容でき
る酸も含み得る。４未満のｐＨ及び１０より高いｐＨでリン脂質分子が激しい加
水分解をうけることは、リン脂質の化学における当業者に既知である。従って、
サスペンションのｐＨは通常、均質化前にこの範囲内に調節される。もし必要で
あれば、ｐＨは乾燥工程前に再調節できる。
【００３６】 本発明と実施例を、現在最も実用的で好ましい態様と考えられるものと組み合
わせて説明してきたが、本発明は開示した態様に限定されず、反対に、種々の修
正及び均等なアレンジが特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれることが理解
されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 47/40 47/40 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 // Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 ドンガ，ロバート カナダ国ケベック ジェイ３ワイ ５エイ チ４，サン−ウーベル，リュー・ケヴィロ ン 2795，アパートメント ５ (72)発明者 ヴァチョン，マイケル・ジー カナダ国ケベック エイチ３ワイ ２エッ クス２，ウエストマウント，リュー・スト ラスコナ 445 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 AA65 BB01 CC07 DD02 DD07 DD12 DD16 DD38 DD63 DD67 EE06 EE09 EE10 EE25 EE30 EE32 EE38 EE39 EE42 FF06 FF23 4C084 AA03 BA44 MA02 MA05 MA38 MA52 NA11 ZB082

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 迅速に分散する固体の治療投薬形態であって、 １種以上の表面改質剤によって表面安定化された、ナノメーターまたはマイクロ
    メーターの粒子固体として存在する水不溶性化合物を含み、該表面改質剤の少な
    くとも１種はリン脂質であり得、粒状固体は増量用マトリックス全体に分散され
    、かつ乾燥されたときに治療投薬形態を形成する放出剤を含み、投薬形態が水性
    環境に導入されたときに増量用／放出性のマトリックスは実質的に完全に２分未
    満で崩壊し、それによって凝集していない及び／または塊状になっていない状態
    の水不溶性の粒子固体を放出する、前記の治療投薬形態。
  2. 【請求項２】 本質的に水不溶性の物質の組成物からなる水不溶性の粒子固
    体成分が、治療上有用な水不溶性または溶解性の乏しい化合物、リン脂質及び所
    望によって少なくとも１種の非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界
    面活性剤をも含み、水不溶性粒子の体積加重平均粒子サイズが５ミクロン以下で
    ある、請求項１に記載の迅速に分散する固体の投薬形態。
  3. 【請求項３】 増量用／放出性マトリックス成分が、糖類、多糖類、湿潤剤
    、天然若しくは合成のポリマー、無機添加剤、またはセルロース系ポリマーから
    選択される、請求項１に記載の迅速に分散する固体の投薬形態。
  4. 【請求項４】 ポリオール、糖類若しくは多糖類がマンニトール、トレハロ
    ース、乳糖、蔗糖、ソルビトール、デントロース(dentrose)、ムロデキストロー
    ス(mulodextrose)、またはマルトースである、請求項３に記載の迅速に分散する
    固体投薬形態。
  5. 【請求項５】 湿潤剤がグリセロール、プロピレングリコール、またはポリ
    エチレングリコールである、請求項３に記載の迅速に分散する固体の投薬形態。
  6. 【請求項６】 天然または合成のポリマーがゼラチン、デキストラン、澱粉
    、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー(poloxamer)またはアクリレートである
    、請求項３に記載の迅速に分散する固体の投薬形態。
  7. 【請求項７】 無機添加剤が、コロイド状シリカまたはリン酸カルシウムで
    ある、請求項３に記載の迅速に分散する固体投薬形態。
  8. 【請求項８】 セルロース系ポリマーが微結晶性セルロース、ヒドロキシメ
    チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースである
    、請求項３に記載の迅速に分散する固体の投薬形態。
  9. 【請求項９】 水性媒質中の崩壊時間が２分未満、好ましくは６０秒未満、
    さらに好ましくは３０秒未満、もっとも好ましくは１０秒未満である、請求項１
    に記載の迅速に分散する固体の投薬形態。
  10. 【請求項１０】 さらに、起泡剤、結合剤、フレーバー、投薬形態の外表面
    上のポリマー被覆、着色剤またはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の迅速
    に分散する固体投薬形態。
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