JP2001522890A - サブミクロンの9−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液 - Google Patents
サブミクロンの9−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液Info
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Abstract
Description
シ−リスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立体異性
体混合物並びに (2)製薬学的に許容できる担体(ここで、製薬学的に許容できる担体は水であ
り、活性成分がその中に懸濁されている)、 を含んでなる、筋肉内又は皮下注射による投与のための徐放製剤として適する製
薬学的組成物、並びにそのような組成物の調製法に関する。本発明は更に、精神
病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例えば痴呆における神経変
性障害と関連する行動障害、精神遅滞における行動障害並びに自閉症、トレット
症候(Tourette's syndrome)、双極症、鬱病、不安の処置における医薬品とし ての使用のための製薬学的組成物に関する。
ール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−2−メチル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの一般名
である。その調製法及び薬理学的活性は欧州特許第0,196,132号(米国
特許第4,804,663号に対応する)に記載されている。その中には、錠剤
、カプセル、滴剤、座薬、経口液剤及び注射液を含む様々な通常の製薬学的投与
形態が例示されている。実際的には、リスペリドンは通常、錠剤、又は緩衝され
た経口又は筋肉内溶液中の基剤として投与される。経口又は筋肉内投与のための
特定の溶液は国際公開第96/01652号パンフレットに記載されている。
ある。それは過剰投与時に望ましくない副作用、最も著しくは錐体外路症候(E
PS)及び、より軽度には低血圧(末梢アルファ−アドレナリン活性による)を
もたらす可能性がある。患者に抗精神病効果をもたらす目的のためには、リスペ
リドンの1日総投与量は約2mgないし約8mgの範囲にあり、神経変性障害に
伴う行動障害の緩和のためには1日総投与量は通常、より少量で、具体的には、
約0.5mgないし約2mgの範囲にある。個人差及び同時投薬により、患者の
投与量決定を必要とする可能性がある。
イル及び効力を有するが、より長い排出半減期を有する9−ヒドロキシリスペリ
ドンに代謝されることが知られている。リスペリドンはその代謝物の9−ヒドロ
キシ−リスペリドンよりも早急に脳組織に分配され、それらから排出される。9
−ヒドロキシリスペリドン、そのエナンチオマー形態及びそのC2-20アルカン酸
エステルは欧州特許第0,368,388号(米国特許第5,158,952号
及び同第5,254,556号に対応する)に記載されている。前記のエステル
は徐放製剤中への使用のためのリスペリドンの活性代謝物の著しく有効なプロド
ラッグであると考えられている。
カ月にわたり有効である、持続又は遅延放出(徐放)製剤中のリスペリドンを投
与することが所望される。
)は最初のこのような徐放製剤に関し、水又は油のような製薬学的に許容できる
担体中に懸濁されることができ、そして皮下又は筋肉内投与することができるリ
スペリドンの、水溶性に乏しい塩の、リスペリドンパモアート塩に関する。しか
し、この塩は最適状態には及ばない薬物動態学的特性を有する。製剤からの活性
成分の放出は早すぎるように見え、それが比較的高い初期血漿濃度及び作用の不
適切な平均持続期間をもたらし、その両方の特徴は、真に有効な徐放製剤中で改
善されなければならない。
、生物分解性の壁形成物質(例えばdl−(ポリラクチド−コ−グリコリド)の
ようなポリマー)中に微小カプセル封入されている、非経口投与のための徐放製
剤に関する。微小カプセル封入製剤は適切な薬物動態学的特性を有するが、目的
のために建設されたプラントにおける複雑な調製工程を必要とする。
態にある、水中の9−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液につ
き開示している。予期せぬことには、これらの製剤は治療的に有効であるために
は、ヒトにおいてあまりに長期に持続性であることが判明している。
徐放性製剤がまだ必要である。
ようなナノ粒子は、従来の当該技術分野で周知である。これらの粒子は本質的に
、有効な平均粒度が約400nm未満であるような粒子の表面上に吸収された表
面変性剤を有する結晶性薬物からなる。前記粒子は水溶性の乏しい活性成分を配
合するのに特に有用であることも知られている。
9−ヒドロキシリスペリドンアルカン酸エステルの、有効で、許容性の良好な、
持続性又は遅延性放出(徐放性)製剤の開発への研究からもたらされる。「少な
くとも3週間以上有効」の表現により、活性成分、9−ヒドロキシリスペリドン
(アルカン酸エステルからの加水分解により放出される遊離アルコール)の血漿
濃度が約10ng/mlより多くなければならないことを意味する。一方、前記
血漿濃度は、製剤が「有効」であると称されるためには、常に約100ng/m
lの閾値未満に留まらなければならない。閾値は、それより上では患者が望まし
くない副作用を経験する可能性がある、かなりの時間、例えば15分より長い間
の平均血漿濃度か、あるいは逆に、それより下で、問題の製剤の全身的許容性が
まだ許容できる血漿濃度の値である。閾値は、例えば活性成分の予期されない突
発的放出による、短時間の、例えば15分未満の一過性の高い血漿濃度を含まな
い。
度−は、目的の患者に許容されるために現代の徐放製剤が成就しなければならな
い基本的条件であると考えられる。薬剤の投与回数及び、各投与後の望ましくな
い副作用の発生を制約することは、疑いなく、治療との患者の相溶性を改善する
であろう。しかし、これらの基本的条件の他に、患者の相溶性を更に改善するで
あろう数々の更なる望ましい点を確認することができ、それらの2件の最も明白
な点は良好な局所許容性及び投与の容易性である。
易性は針のサイズ及び具体的な薬剤配合物の1回量を投与するのに要する時間を
意味する。更に、徐放製剤は安定で、通常の条件下で少なくとも2年間の貯蔵有
効期間をもたなければならない。
で、許容性の良好な、持続性又は遅延性放出(徐放)製剤の開発へ向けての研究
が、筋肉内又は皮下注射による投与のための徐放製剤として適切な製薬学的組成
物が、水を含んでなる製薬学的に許容できる担体中の、本質的に、治療的に有効
量の、式
ロキシリスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立体異
性体混合物からなる粒子の分散物、 を含んでならなければならないという発見に導いた。
外的に長期間持続性の効果を有するが、試験動物、なかでもイヌにおいてはその
効果をもたないように見える。ヒト及びイヌにおける薬剤の薬物動態学はしばし
ば匹敵するものであるので、これは極めて予期しないことである。9−ヒドロキ
シリスペリドンアルカン酸エステルの水性懸濁液の、ヒトにおける薬物動態学的
特性は以前に可能であると考えられていたものよりずっと高度に粒度に依存する
。
ン酸、ヘキサデカン酸(パルミチン酸)、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸(ス
テアリン酸)、ノナデカン酸及びエイコサン酸からなる群から選択される。エス
テルがC15(ペンタデシル)鎖を有すること及びそれに対応する活性成分が9−
ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルであることが、許容性の観点から
のみならず、薬物動態態的観点から優れたエステルであることが判明した。
的に接着するが、それに化学的には結合しないものを含むと考えられる。
択することができる。このような賦形剤は様々なポリマー、低分子量のオリゴマ
ー、天然産物及び界面活性剤を含む。好ましい表面変性剤は非イオン性及びアニ
オン性界面活性剤を含む。賦形剤の代表的な例は、ゼラチン、カゼイン、レシチ
ン(ホスファチド)、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリ
ン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリ
セリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタ
ンエステル、ポリオキシエチレンアルシルエーテル(allcyl ether)、例えば、セ
トマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒ
マシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、市販の
Tweens(商標)、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレ
ン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、
ポロキサマー(poloxamer)、チロキサポール及びポリビニルピロリドン(PVP )を含む。これらの賦形剤の大部分はthe American Pharma
ceutical Assocition及びThe Pharmaceuti
cal Society of Great Britain,the Pha
rmaceutical Press,1986により共同出版されたHand
book of Pharmaceutical Excipients中に詳
細に記載されている。表面変性剤は市販されておりそして/又は当該技術分野で
知られた方法により調製することができる。2種以上の表面変性剤を組み合わせ
て使用することができる。
F社から市販の、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマーである
Pluronic(商標)F68、F108及びF127のようなポロキサマー
、BASF社から市販の、エチレンジアミンへの酸化エチレンと酸化プロピレン
の序列付加(sequential addition)から誘導された四官能ブロックコポリマー であるTetronic(商標)908(T908)のようなポロキサミン、デ
キストラン、レシチン、Cytec Industries社から市販の、スル
ホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるAerosol OT(商標 )(AOT)、DuPont社から市販のドデシル硫酸ナトリウムであるDup
onol(商標)P、Rohm and Haas社から市販のスルホン酸アル
キルアリールポリエーテルであるTriton(商標)X−200、ICI S
peciality Chemicals社から市販のポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルであるTweens(商標)20、40、60及び80、
脂肪酸のソルビタンエステルであるSpan(商標)20、40、60及び80
、Hercules,Inc.社から市販の脂肪酸のソルビタンエステルである
Arlacel(商標)20、40、60及び80、Union Carbid
e社から市販のポリエチエレングリコールであるCarbowax(商標)35
50及び934、Croda Inc.社から市販のステアリン酸スクロース及
びジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodesta(商標)F110
、Croda,Inc.社から市販のCrodesta(商標)SL−40、塩
化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム(CTAC)、子ウシ血清アルブミン
及びC18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2であるS
A90HCOを含む。特に有効であると判明した表面変性剤はチロキサポール及
びポロキサマー、好ましくはPluronic(商標)F108及びPluro
nic(商標)F68を含む。
、x、y及びzの平均値がそれぞれ128、54及び128である、式HO[C
H2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O)zHに適合するポリオ
キシエチレン、ポリオキシプロピレンのブロックコポリマーである。ポロキサマ
ー338のその他の商品名は、Hodag社から市販のHodag Nonio
nic(商標)1108−F及びICI Americas社から市販のSyn
peronic(商標)PE/F108である。
。表面変性剤の最適な量は例えば、選択された具体的な抗精神病薬及び表面変性
剤、それがミセルを形成する場合は表面変性剤の臨界ミセル濃度、抗精神病薬の
表面積、等による可能性がある。特定の表面変性剤は好ましくは、抗精神病薬の
表面積1平方メーター当たり0.1ないし1mgの量で存在する。抗精神病薬と
してパルミチン酸9−ヒドロキシリスペリドン、そして表面変性剤としてPlu
ronic(商標)F108が使用される場合は約6:1の両方の成分の相対的
量(w/w)が好ましい。
フローフラクショネーション(SFFF)、光子相関分光分析法又はディスク遠
心分離法のような当該技術分野で既知の通常の方法により測定される時に、少な
くとも90%の粒子が、2,000nm未満の直径を有することを意味する。有
効な平均粒度に関しては、少なくとも95%、そして、より好ましくは少なくと
も99%の粒子が有効平均粒度、例えば2,000nm未満の有効平均粒度を有
することが好ましい。最も好ましくは、本質的に全粒子が2,000nm未満の
粒度を有する。
病薬の粒度を2,000nm未満の有効平均粒度に減少させるために、粉砕媒質
の存在下における機械的手段を適用すること、の段階を含んでなる方法により調
製することができる。粒子は表面変性剤の存在下で粒度を減少させることができ
る。代替的には、粒子を磨砕後に表面変性剤と接触させることができる。
びに (c)粉砕媒質の存在下でプレミックスを機械的手段にかけて有効平均粒度を減
少させること、 を含む。
野で既知の方法を使用して調製される。微小化抗精神病薬の粒度は、ふるい分析
により決定される約100μm未満であることが好ましい。微小化抗精神病薬の
粒度が約100μmより大きい場合は、抗精神病薬の粒子は100μm未満の粒
度に減少させることが好ましい。
てプレミックスを形成することができる。液体媒質中の抗精神病薬の濃度(重量
対重量百分率)は広範に変動することができ、選択された抗精神病薬、選択され
た表面変性剤及びその他の因子に依存する。組成物中の抗精神病薬の適切な濃度
は0.1ないし60%の間、好ましくは0.5ないし30%の間を変動し、そし
てより好ましくは約7%(w/v)である。
をかける前の、プレミックスへの表面変性剤の添加を伴う。表面変性剤の濃度(
重量対重量百分率)は0.1%ないし90%、好ましくは0.5%ないし80%
の間を変動する可能性があり、そしてより好ましくは約7%(w/v)である。
ための機械的手段にそれをかけることにより直接使用することができる。磨砕の
ためにボールミルが使用される時にはプレミックスを直接使用することが好まし
い。代替的には、抗精神病薬及び、場合によっては表面変性剤を、均質な分散物
が達成されるまで、例えばローラーミル又はCowlesタイプのミキサーのよ
うな適切な撹拌を使用して液体媒質中に分散させることができる。
には分散ミルの形態を採ることができる。適切な分散ミルはボールミル、磨砕ミ
ル、振動ミル、遊星型(planetary)ミル、サンドミル及びビードミルのような媒 質ミルを含む。粒度の所望の減少を提供するのに要する比較的短い粉砕時間のた
めに、媒質ミルが好ましい。媒質ミルに対する、プレミックスの見掛けの粘度は
好ましくは、0.1と1Pa.s.の中間のいずれかにある。ボールミルに対す
るプレミックスの見掛けの粘度は好ましくは1と100mPa.s.の中間のい
ずれかにある。
未満の平均粒度を有する、好ましくは球形又は粒状形態の堅い媒質から選択する
ことができる。このような媒質は望ましくは、本発明の粒子に、より短い加工時
間を提供し、粉砕機器に、より少ない摩耗を与える可能性がある。粉砕媒質のた
めの材料の選択は非常に重要であるとは考えられない。しかし、マグネシア、ケ
イ酸ジルコニウム及びガラス粉砕媒質で安定化された95%ZrOは、製薬学的
組成物の調製に許容できると考えられる汚染度を有する粒子を提供する。更に、
ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ及び、イットリウムで安定
化された95%ZrOのようなその他の媒質が有用である。好ましい粉砕媒質は
2.5g/cm3を越える密度を有し、マグネシア及びポリマービーズで安定化 された95%ZrOを含む。
的手段及び加工条件に依存する。ロールミルに対しては、2日間以上までの加工
時間を要する可能性がある。
ない。30ないし40℃未満の加工温度が通常好ましい。所望される場合は、加
工機器を、通常の冷却用機器で冷却することができる。その方法は好都合には、
外界温度の条件下で、そして、安全で、粉砕法のために有効な加工圧下で実施さ
れる。
スに対して記載された量を、磨砕後に、分散物に添加しなければならない。その
後に、分散物を、例えば激しく震盪することにより混合することができる。場合
によっては、分散物は、例えば超音波源を使用する音波破砕を受けることができ
る。
合によっては1種類以上の保存剤及び等張剤を含んでなる。具体的な成分は同時
にこれらの物質の2種類以上として働く、すなわち保存剤及び緩衝剤のように働
く、又は緩衝剤及び等張剤のように働く可能性がある。
例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、キトサン
、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−及
びポリオキシ−プロピレンエーテルである。好ましくはカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムは0.5ないし2%、最も好ましくは1%(w/v)の濃度で使
用される。本発明に拘る水性懸濁液中への使用に適する湿潤剤はソルビタンエス
テルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート20及びポリソルベー
ト80、レシチン、ポリオキシエチレン−及びポリオキシプロピレンエーテル、
デオキシコール酸ナトリウム、である。好ましくは、ポリソルベート20は0.
5ないし3%、より好ましくは0.5ないし2%、最も好ましくは1.1%(w
/v)の濃度で使用される。
H8.5まで)、好ましくは7ないし7.5のpH範囲内にさせるのに十分な量
で使用しなければならない。リン酸水素二ナトリウム(無水)(具体的には約0
.9%(w/v))及びリン酸二水素ナトリウム一水和物(具体的には約0.6
%(w/v))の混合物の使用が特に好ましい。この緩衝剤はまた、分散物を等
張にさせ、そして更に、その中に懸濁されたエステルの凝集を受けにくくする。
ブチル化ヒドロキシトルエン、クロルブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾ
アート、EDTA、フェノール、クロロクロゾール、メタクレゾール、塩化ベン
ズエトニウム(benzethonium)、塩化ミリスチル−γ−ピコリニウム、酢酸フェ
ニル水銀及びチメロサールからなる群から選択することができる抗微生物剤及び
抗酸化剤である。なかでも、2%(w/v)まで、好ましくは1.5%(w/v
)までの濃度で使用することができるベンジルアルコールである。
ール、ラクトース、硫酸ナトリウムである。懸濁物は好都合には、0ないし10
%(w/v)の等張剤を含んでなる。マンニトールは0ないし7%の濃度で使用
することができる。しかし、より好ましくは、懸濁物を等張にするためには、明
らかに、イオンが懸濁されたエステルの凝集を防止する補助をするために、約1
ないし約3%(w/v)、特には約1.5ないし約2%(w/v)の1種類以上
の電解質が使用される。なかでも、緩衝剤の電解質は等張剤として働く。
る。なかでも、このような注射はできるだけ短い時間の間に、できるだけ細い針
を使用して実行可能でなければならない。これは、約75mPa.s未満の、好
ましくは60mPa.s未満の粘度を維持することにより本発明の水性懸濁液に
より達成することができる。このような粘度以下の水性懸濁液はシリンジ(例え
ばバイアルから)中に容易に取り込み、そして、細い針(例えば21G11/2、 22G2又は22G11/4の針)を通して注射することができる。
うに許容できるだけ多いプロドラッグ及びできるだけ少ないその他の成分を含ん
でなるであろう。なかでも、このような組成物は、組成物の総容量に基づいた重
量で、 (a)3ないし20%(w/v)のプロドラッグ、 (b)0.5ないし2%(w/v)の湿潤剤、 (c)組成物を中性ないし非常に僅かに塩基性(pH8.5)にさせるのに十分
な1種類以上の緩衝剤、 (d)0.5ないし2%(w/v)の沈殿防止剤、 (e)2%(w/v)までの保存剤、並びに (f)全量デ100%まで加えられる水、 を含んでなるであろう。
、本発明はまた、精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例え
ば痴呆における神経変性障害に伴う行動障害、精神遅滞における行動障害並びに
自閉症、トレット症候(Tourette's syndrome)、双極症、鬱病、不安の処置に おける医薬品としての使用のための前述のような製薬学的組成物に関する。
えば痴呆における神経変性障害に伴う行動障害、精神遅滞における行動障害並び
に自閉症、トレット症候(Tourette's syndrome)、双極症、鬱病、不安の処置 のための医薬品の調製のための前述のような組成物の使用法に関する。
ば痴呆における神経変性障害に伴う行動障害、精神遅滞における行動障害並びに
自閉症、トレット症候(Tourette's syndrome)、双極症、鬱病、不安を罹患す る温血動物、なかでもヒトを処置する方法に関し、ここで該方法が、治療的に有
効量の前記の水性懸濁液の投与を含んでなる。具体的には、前記の製剤は大体3
週間毎に、又は可能な場合には更に長い間隔をおいて投与されるであろう。投与
量は約2ないし4mg/kg体重の範囲にすべきである。
をジクロロメタン(140ml)中のヘキサデカン酸(1.54g、6mmol
)溶液に添加し、10分間室温で撹拌した。9−ヒドロキシリスペリドン(2.
13g、5mmol)を反応混合物に添加し、次いで4−ピロリジノピリジン(
93mg、0.63mmol)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌した。反
応混合物に水(200ml)を添加し、これをクロロホルム(100ml)で3
回抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。混 合物をジイソプロピルエーテル(100ml)中で粉砕し、濾過しそしてイソプ
ロパノール(60ml)中で再結晶させた。結晶を濾取、乾燥すると、9−ヒド
ロキシリスペリドンパルミチン酸エステル(2.67g、80.4%)が得られ
た。 B.組成物の例 以下の製剤は以下の概括的レシピに従って調製した。
液を121℃で30分間加熱することにより滅菌した。活性成分(微細化)を2
5kGYにおけるガンマ照射により滅菌し、滅菌条件下で前以て調製された溶液
に懸濁させた。適切なガラスバイアルに懸濁液及び粉砕媒質でそれらの総量の約
30%まで充填し、次いで数時間、約50rpmでロール機にかけた。次いで、
サブミクロンの製剤をふるいにかけて粉砕媒質を除去し、滅菌条件下で貯蔵した
。製剤A(微細化)を0時間、製剤Bを4時間、製剤Cを7時間、そして製剤D
を38時間ロール機にかけた。製剤 (w/v) パルミチン酸9−ヒドロキシリスペリドン 7.02% (4.5%9−ヒドロキシリスペリドン) ポリソルベート20 1.1% カルボキシメチルセルロースナトリウム30mPa.s 1 % ベンジルアルコール非経口 1.5% 無水リン酸水素二ナトリウム 0.9% リン酸二水素ナトリウム一水和物 0.6% 水、全量で100%まで加える 100 % このように得られたサブミクロン分散物A〜Dそれぞれの粘度及びpHは以下
であった。
tersizer Sを使用して測定した。以下の値が製剤A〜Dについて得ら
れた。 製剤 粒度(μm) 比表面積(m2/g) 10% 50% 90% A 2.51 6.03 7.64 1.3 B 0.62 1.38 6.83 6.5 C 0.52 0.74 1.15 13.5 D 0.43 0.52 0.65 >15 製剤C及びDは3カ月安定性試験にかけられ、貯蔵された製剤C及びDにつき
以下の値が得られた。 製剤 粒度(μm) 比表面積(m2/g) 10% 50% 90% C 0.27 0.40 0.62 13.5 D 0.52 0.75 1.18 測定されず C.薬理学的実施例 C.1.F1及び類似の油の製剤の薬理学的試験 4種の製剤A〜Dそれぞれを21G11/2BD Microlance針を使用
して、2.5mg/kg体重を4頭のビーグル犬の左後ろ脚の大腿二頭筋に筋肉
内注射し、注射の容易性は問題なかった。9−ヒドロキシリスペリドンの血漿濃
度を測定するために、血液試料を2カ月間採取した。以下の薬物動態学的パラメ
ータを実験データ(平均±S.D.)から計算した。製剤 Cmax(ng/ml) Tmax(日数) AUC0-t(ng.h/ml) A 41.1(±22.1) 12(±5) 19487(±7697) B 86.4(±30.5) 7(±3) 25769(±9782) C 139 (±33) 1.8(±1.5) 28603(±4305) D 132 (±60) 6.3(±1.5) 34852(±14055)
Claims (9)
- 【請求項1】 水を含んでなる製薬学的に許容できる担体中の、治療的に有
効量の、式 【化1】 [式中、Rは直鎖のC9-19アルキル基を表す] で示され、比表面積>4m2/g(2,000nm未満の有効平均粒度に相当す る)を維持するのに有効量でその表面に吸着された界面活性剤をもつ結晶性9−
ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立
体異性体の混合物から本質的になる粒子の分散物を含んでなる、筋肉内又は皮下
注射による投与のための徐放製剤として適切な製薬学的組成物。 - 【請求項2】 Rが直鎖のC15(ペンタデシル)鎖を表し、活性成分が9−
ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルである、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 組成物が更に、沈殿防止剤並びに、場合によっては1種類以
上の保存剤、緩衝剤及び等張剤を含んでなる、請求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 沈殿防止剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムであり
、界面活性剤がポリソルベート20である、請求項3記載の組成物。 - 【請求項5】 保存剤がベンジルアルコールであり、等張剤がマンニトール
又はリン酸塩緩衝剤である、請求項4記載の組成物。 - 【請求項6】 75mPa.s未満の粘度を有する請求項1記載の組成物。
- 【請求項7】 組成物の総容量に対する重量で、 (a)3ないし20%(w/v)のプロドラッグ、 (b)0.5ないし2%(w/v)の湿潤剤、 (c)組成物を中性ないし非常に僅かに塩基性(pH8.5まで)にさせるのに
十分な1種類以上の緩衝剤、 (d)0.5ないし2%(w/v)の沈殿防止剤、 (e)2%(w/v)までの保存剤、並びに (f)全量で100%まで加えられる水分、 を含んでなる、請求項1記載の組成物。 - 【請求項8】 精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例
えば痴呆における神経変性障害と関連する行動障害、精神遅滞における行動障害
並びに自閉症、トレット症候(Tourette's syndrome)、双極症、鬱病、不安の 処置における医薬品としての使用のための請求項1ないし7のいずれか1項に記
載の製薬学的組成物。 - 【請求項9】 精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例
えば痴呆における神経変性障害と関連する行動障害、精神遅滞における行動障害
並びに自閉症、トレット症候(Tourette's syndrome)、双極症、鬱病、不安の 処置のための医薬品の調製のための請求項1ないし7のいずれか1項に記載の組
成物の使用。
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