PL192203B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym i jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL192203B1
PL192203B1 PL341092A PL34109298A PL192203B1 PL 192203 B1 PL192203 B1 PL 192203B1 PL 341092 A PL341092 A PL 341092A PL 34109298 A PL34109298 A PL 34109298A PL 192203 B1 PL192203 B1 PL 192203B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition according
hydroxyrisperidone
composition
active ingredient
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL341092A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341092A1 (en
Inventor
Marc Karel Jozef François
Willy Maria Albert Carlo Dries
Esther Dina Guido Basstanie
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192203(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL341092A1 publication Critical patent/PL341092A1/xx
Publication of PL192203B1 publication Critical patent/PL192203B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedluzonym dzialaniu antypsychotycznym, przeznaczona do stosowania droga iniekcji domiesniowych lub podskórnych, zawierajaca farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i substancje aktywna ester 9-hydroksyrisperidonu, znamienna tym, ze zawiera zawiesine czastek zasadniczo skladajaca sie ze skutecznej leczniczo ilosci krystalicznego estru 9-hydroksyrisperydonu z kwasem tluszczowym, o wzorze: albo soli lub stereoizomeru badz mieszaniny stereoizomerów tego zwiazku, w którym to wzorze, R oznacza rodnik C 9-19-alkilowy o lancuchu prostym, zawierajacych srodek powierzchniowo-czynny zaabsorbowany na ich powierzchni, w ilosci niezbednej do utrzymywania powierzchni wlasciwej 4 m 2 /g, odpowiadajacej rzeczywistej sredniej wielkosci czastek ponizej 2000 nm, przy czym dopuszczalny farmaceutycznie nosnik zawiera wode. 9. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. 1, do sporzadzenia leku do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzen schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzen zachowania zwiazanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, korzystnie, otepienia, zaburzen zachowania w opóznieniu rozwoju umyslowego i w autyzmie, zespolu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i leku. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym i jej zastosowanie. Kompozycja według wynalazku jest przeznaczona do stosowania drogą iniekcji domięśniowych lub podskórnych i jako substancję aktywną zawiera ester 9-hydroksyrisperidonu.
Powyższa kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do stosowania jako lek wskazany do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, np. otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
Risperidon jest nazwą międzynarodową 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo}-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu. Związek ten i jego aktywność farmakologiczna, są opisane w publikacji patentu europejskiego nr EP-0196132, odpowiadającego patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4804663. W opisie tym są przykładowo opisane różne powszechnie stosowane farmaceutyczne formy dawkowania, w tym tabletki, kapsułki, krople, czopki, roztwory doustne i roztwory iniekcyjne. W praktyce, risperidon stosuje się na ogół w formie wolnej zasady, w postaci tabletek albo w postaci buforowanych roztworów doustnych lub domięśniowych. Pewne roztwory do stosowania doustnego lub domięśniowego są opisane w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/01652.
Risperidon jest lekiem o bardzo silnym działaniu i o względnie wąskim indeksie terapeutycznym. W przypadkach przedawkowania może on wywoływać niepożądane działania uboczne, z których najpoważniejszy jest zespół pozapiramidowy (EPS) i w mniejszym stopniu spadek ciśnienia krwi (w wyniku działania na obwodowe receptory α-adrenergiczne). Dla uzyskania działania antypsychotycznego, pacjentowi podaje się risperidon w całkowitej dawce dziennej od około 2 mg do około 8 mg, dla złagodzenia zaburzeń zachowań związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, lek podaje się zazwyczaj w niższej całkowitej dawce dziennej, wynoszącej na ogół od około 0,5 mg do około 2 mg. Różnice osobnicze i jednoczesne stosowanie innych leków mogą wymagać indywidualnego doboru dawki stosownej dla danego pacjenta.
Wiadomo, że risperidon jest metabolizowany do 9-hydroksyrisperidonu, którycharakteryzuje się profilem farmakologicznym i siłą działania porównywalną z lekiem macierzystym, risperidonem, jednak posiada dłuższy czas połowicznej eliminacji. Risperidon dociera do tkanek mózgu i jest z nich wydalany szybciej niż jego metabolit, 9-hydroksyrisperidon. 9-Hydroksyrisperidon, jego formy enancjomeryczne i estry z kwasami C2-C20-alkanowymi są opisane w publikacji patentu europejskiego nr EP-0368388, odpowiadającego patentom Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5158952 i US-5254556. Uznano, że estry te mogą być potencjalnie cennymi prolekami aktywnego metabolitu risperidonu, odpowiednimi do użycia w preparatach typu depot.
Z wielu powodów celowe jest stosowanie risperidonu w postaci preparatów o spowolnionym lub opóźnionym działaniu (depot), które byłyby skuteczne w ciągu dłuższego okresu czasu, korzystnie w ciągu około 3 tygodni lub dłużej, zwłaszcza w ciągu około miesiąca.
Pierwszy tego typu preparat depot opisany jest w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 94/25460, odpowiadającego patentowi europejskiemu nr EP-0697019. Opisany jest w nich pamonian risperidonu, słabo rozpuszczalna w wodzie sól risperidonu, którą można zawiesić w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku, takim jak woda albo olej i podawać drogą podskórną lub domięśniową. Właściwości farmakokinetyczne tej soli nie są jednak zadawalające. Uwalnianie składnika aktywnego z tych preparatów jest zbyt szybkie, co powoduje stosunkowo wysokie początkowe poziomy leku w osoczu i nieodpowiedni, średni czas działania. Obydwie te cechy powinny być ulepszone w rzeczywiście skutecznym preparacie depot.
Międzynarodowy opis patentowy WO 95/13814 dotyczy form o przedłużonym uwalnianiu do stosowania parenteralnego, w ktorych risperidon jest zmikrokapsułkowany w zgodnym biologicznie, biodegradowalnym materiale (np. w polimerze takim jak D,L-(polilaktyd-kopoliglikolid), tworzącym ścianki mikrokapsułek. Takie mikrokapsułkowane preparaty posiadają odpowiednie właściwości farmakokinetyczne ale wymagają stosowania złożonych, trudnych procesów ich wytwarzania, w specjalnie wybudowanej do tego celu wytwórni.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/EP97/02504 ujawnione są wodne zawiesiny estrów 9-hydroksyrisperidonu z kwasami tłuszczowymi. W zawiesinach tych, prolek
PL 192 203 B1 składnika aktywnego występuje w formie zmikronizowanej. Nieoczekiwanie, okazało się, że preparaty te o wiele za długo przebywają w organizmie człowieka aby były terapeutycznie użyteczne.
Tak więc, ciągle istnieje zapotrzebowanie na skuteczny i łatwo dostępny preparat depot risperidonu lub związku opartego na risperidonie.
Nanocząsteczki są znane w stanie techniki. Są one opisane np. w publikacji patentu europejskiego nr EP-0499299. W skład tych cząsteczek wchodzi głównie krystaliczna substancja aktywna leku, z modyfikatorem powierzchni zaabsorbowanym na powierzchni tych cząstek, dzięki czemu rzeczywista średnia wielkość cząstek jest mniejsza od około 400 nm. Wiadomo również, że cząstki te są szczególnie użyteczne do sporządzania preparatów zawierających słabo rozpuszczalne w wodzie składniki aktywne.
Niniejszy wynalazek powstał w wyniku badań nad opracowaniem skutecznego, dobrze tolerowanego preparatu o przedłużonym lub opóźnionym działaniu (depot) estru 9-hydroksyrisperidonu z kwasem alkanowym, który to ester byłby skuteczny terapeutycznie przez co najmniej trzy tygodnie lub dłużej, zwłaszcza przez około miesiąc. Określenie „skuteczny przez co najmniej trzy tygodnie lub dłużej” oznacza, że poziom w osoczu składnika aktywnego, 9-hydroksyrisperidonu (wolnego alkoholu uwolnionego przez hydrolizę jego estru z kwasem alkanowym) powinien być wyższy od około 10 ng/ml. Z drugiej strony, poziom w osoczu powinien przez cały czas być niższy od wartości progowej rzędu około 100 ng/ml, aby preparat ten można było nazwać „skutecznym”. Wartością progową jest średni poziom w osoczu w znaczącym okresie czasu, np. przez ponad 15 minut, powyżej którego to poziomu pacjent może doświadczać niepożądanych działań ubocznych, albo odwrotnie, taki poziom w osoczu, poniżej którego tolerancja ogólnoustrojowa danego preparatu jest ciągle akceptowalna. Wartość progowa nie odnosi się do przejściowych wysokich poziomów w osoczu, podczas krótkiego czasu, czyli w czasie krótszym od 15 minut, spowodowanych przykładowo niespodziewanym nagłym uwolnieniem składnika aktywnego.
Obydwie powyższe cechy - poziomy w osoczu powyżej minimalnego stężenia terapeutycznego ale poniżej wartości progowej wywołującej działanie uboczne - uważa się za podstawowe wymagania, jakim muszą odpowiadać nowoczesne preparaty depot aby mogły być dopuszczone do stosowania u pacjentów. Zmniejszenie częstości podawania leku i pojawiania się niepożądanych działań ubocznych po każdym podaniu niewątpliwie polepszy stosowanie się pacjentów do zaleconej terapii. Jednak poza tymi podstawowymi wymaganiami, można wymienić wiele dalszych postulatów, które powinny dodatkowo zwiększyć podatność pacjentów na leczenie; dwa najważniejsze z nich to dobra tolerancja miejscowa i łatwość stosowania.
Dobra tolerancja miejscowa oznacza powodowanie jaknajmniejszego podrażnienia i stanu zapalnego w miejscu iniekcji a łatwość stosowania odnosi się do wielkości igły i czasu wymaganego do wprowadzenia dawki konkretnego preparatu leku. Ponadto, preparaty depot powinny być stabilne i charakteryzować się okresem ważności co najmniej dwóch lat przy przechowywaniu w normalnych warunkach.
Badania nad opracowaniem skutecznego, dobrze tolerowanego preparatu o przedłużonym lub opóźnionym działaniu (depot) estru 9-hydroksyrisperidonu z kwasem alkanowym, który spełniałby powyższe wymagania doprowadziły do opracowania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym, przeznaczona do stosowania drogą iniekcji domięśniowych lub podskórnych, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i jako substancję aktywną ester 9-hydroksyrisperidonu, według wynalazku zawiera zawiesinę cząstek zasadniczo składającą się ze skutecznej leczniczo ilości krystalicznego estru 9-hydroksyrisperydonu z kwasem tłuszczowym, o wzorze:
ο
F
PL 192 203 B1 albo soli lub stereoizomeru bądź mieszaniny stereoizomerów tego związku, w którym to wzorze, R oznacza rodnik C9-19-alkilowy o łańcuchu prostym, zawierających środek powierzchniowo-czynny zaabsorbowany na ich powierzchni, w ilości niezbędnej do utrzymywania powierzchni właściwej >4 m2/g, odpowiadającej rzeczywistej średniej wielkości cząstek poniżej 2000 nm, przy czym dopuszczalny farmaceutycznie nośnik zawiera wodę.
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, R oznacza rodnik alkilowy C15 o łańcuchu prostym, pentadecyl, a jako składnik aktywny zawiera palmitynian 9-hydroksyrisperidonu.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera ponadto środek zawieszający i ewentualnie jeden lub większą liczbę środków konserwujących, bufor i środek zapewniający izotoniczność.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek zawieszający zawiera karboksymetylocelulozę sodową, a jako środek powierzchniowo-czynny zawiera polisorbat 20.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek konserwujący zawiera alkohol benzylowy, a jako środek zapewniający izotoniczność zawiera mannitol albo bufor fosforanowy.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, wykazuje lepkość poniżej 75 mPa.s.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera następujące składniki w ilościach wyrażonych wagowo w całkowitej objętości kompozycji:
(a 3 -20% wagowo-objętościowych proleku, (b) 0,5 -2% wagowo-objętościowych środka zwilżającego, (c) jeden lub większą liczbę środków buforujących w ilości utrzymującej kompozycję w odczynie obojętnym do bardzo lekko zasadowego pH 8,5, (d) 0,5 -2% wagowo-objętościowych środka zawieszającego, (e) do 2% wagowo-objętościowych środków konserwujących i (f) wodę, w ilości potrzebnej do uzupełnienia objętości do 100%.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do stosowania jako lek do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej kompozycji do sporządzenia leku do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
Tak więc, nieoczekiwanie okazało się, że wodne zawiesiny mikronizowanych estrów 9-hydroksyrisperidonu z kwasami C10-C20-alkanowymi (R oznacza rodnik C9-C19-alkilowy o łańcuchu prostym) odznaczają się wyjątkowo długotrwałym działaniem u ludzi ale nie u zwierząt używanych do badań, zwłaszcza u psów. Zjawisko to jest zupełnie nieoczekiwane, gdyż farmakokinetyka leków u ludzi i u psów jest często porównywalna. Właściwości farmakokinetyczne u ludzi wodnych zawiesin estrów 9-hydroksyrisperidonu z kwasami alkanowymi zależą od wielkości cząstek w znacznie większym stopniu niż uprzednio przyjmowano za możliwy.
Kwasy C10-C20-alkanowe są wybrane z grupy obejmującej kwas dekanowy (kaprynowy), undekanowy, dodekanowy (laurynowy), tridekanowy, tetradekanowy (mirystynowy), pentadekanowy, heksadekanowy (palmitynowy), heptadekanowy, oktadekanowy (stearynowy), nonadekanowy i arachidonowy. Ester zawierający łańcuch C15 (pentadecylowy) i odpowiadający mu składnik aktywny będący palmitynianem 9-hydroksyrisperidonu, okazał się estrem posiadającym przewagę z punktu widzenia farmakokinetyki i tolerancji.
Nanocząsteczki według wynalazku zawierają środek powierzchniowo-czynny albo modyfikator powierzchni, zaabsorbowany na ich powierzchni w ilości niezbędnej do utrzymania powierzchni wła2 ściwej >4 m2/g (co odpowiada średniej wielkości cząstek poniżej 2000 nm), korzystnie powierzchni 22 właściwej >6 m2/g a szczególnie powierzchni właściwej zawierającej się w zakresie od 10 do 16 m2/g. Uznaje się, że użytecznymi modyfikatorami powierzchni są te, które przylegają fizycznie do powierzchni składnika aktywnego ale nie wiążą się z nim chemicznie.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni można korzystnie wybrać spośród znanych, organicznych i nieorganicznych farmaceutycznych substancji pomocniczych. Do takich substancji należą różne polimery, oligomery o niskiej masie cząsteczkowej, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne. Korzystnymi modyfikatorami powierzchni są niejonowe i anionowe środki powierzchniowo czyPL 192 203 B1 nne. Reprezentatywnymi przykładami substancji pomocniczych są: żelatyna, kazeina, lecytyna (fosfatydy), guma akacjowa, cholesterol, tragakanta, kwas stearynowy, chlorek benzalkonium, stearynian wapnia, monostearynian glicerolu, alkohol cetostearylowy, emulgator woskowy cetomacrogol, estry sorbitanu, etery polioksyetylenowo-alkilowe, np. etery typu macrogol, takie jak cetomacrogol 1000, pochodne polioksyetylenowe oleju rącznikowego, estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, np. dostępne w handlu preparaty Tween™, glikole polietylenowe, stearyniany polioksy-etylenu, koloidalny dwutlenek krzemu, fosforany, dodecylosiarczan sodu, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, niekrystaliczna celuloza, krzemian glinowo-magnezowy, trójetanoloamina, alkohol poliwinylowy (PVA), poloksamery, tyloksapol i poliwinylopirolidon (PVP). Większość tych substancji pomocniczych jest szczegółowo opisana w encyklopedii: „Handbook of Pharmaceutical Excipients” (Podręcznik farmaceutycznych substancji pomocniczych), wydanej wspólnie przez American Pharmaceutical Association (Amerykańskie Stowarzyszenie Farmaceutyczne) i The Pharmaceutical Society of Great Britain (Brytyjskie Towarzystwo Farmaceutyczne), Pharmaceutical Press, 1986. Modyfikatory powierzchni są dostępne w handlu i/lub można je wytworzyć w znany sposób. Można łącznie użyć dwa albo większą ilość modyfikatorów powierzchni.
Do szczególnie korzystnych modyfikatorów powierzchni należą: poliwinylopirolidon, tyloksapol, poloksamery, takie jak produkty o nazwach handlowych Pluronic™ F68, F108 i F127, będące kopolimerami blokowymi tlenku etylenu i tlenku propylenu, dostarczane na rynek przez firmę BASF, poloksaminy, takie jak produkt o nazwie handlowej Tetronic™ 908 (T908) będący czterofunkcyjnym kopolimerem blokowym uzyskiwanym przez kolejne dodawanie tlenku etylenu i tlenku propylenu do etyleno-diaminy, dostarczanym przez firmę BASF, dekstran, lecytyna, produkt o nazwie Aerosol OT™ (OAT), który jest solą sodową estru dioktylowego kwasu sulfobursztynowego dostępną z firmy Cytec Industries, produkt o nazwie Duponol™ P, będący laurylosiarczanem sodu dostarczanym na rynek przez firmę DuPont, Triton™ X-200, będący polieterosulfonianem alkilowo-arylowym z firmy Rohm i Haas, produkty Tween™ 20, 40, 60 i 80, zawierające estry polioksyetyleno-sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, dostarczane przez ICI Speciality Chemicals, Span™ 20, 40, 60 i 80 będące estrami sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, produkty Arlacel™ 20, 40, 60 i 80, będące estrami sorbitanu z kwasami tłuszczowymi dostarczane przez firmę Hercules Inc., produkty Carbowax™ 3550 i 934 będące glikolami polietylenowymi dostępnymi z firmy Union Carbide, Crodesta™ F110, będący mieszaniną stearynianu sacharozy i distearynianu sacharozy dostarczaną przez Croda Inc., Crodesta™ SL-40 firmy Croda Inc., chlorek heksylodecylo-trimetylo-amoniowy (CTAC), albumina z surowicy bydlęcej i SA90HCO o wzorze C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Modyfikatorami powierzchni, które okazały się szczególnie użyteczne są tyloksapol i poloksamer, zwłaszcza Pluronic™ F108 i Pluronic™ F68.
Pluronic™ F108 odpowiada poloksamerowi 338, który jest kopolimerem blokowym polioksyetylenu i polioksypropylenu o ogólnym wzorze HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]ZH, w którym średnie wartości x, y i z wynoszą odpowiednio 128, 54 i 128. Poloksamer 338 występuje również pod innymi nazwami handlowymi, Hodag Nonionic™ 1108-F (firmy Hodag) i Synperonic™ PE/F108 (z firmy ICI Americas).
Optymalny stosunek ilości środka antypsychotycznego do modyfikatora powierzchni zależy od różnych parametrów. Optymalna ilość modyfikatora powierzchni może przykładowo zależeć od konkretnego środka antypsychotycznego i od wybranego modyfikatora powierzchni, krytycznego stężenia miceli modyfikatora powierzchni jeśli tworzy on micele, powierzchni środka antypsychotycznego i podobnych czynników. Określony modyfikator powierzchni występuje korzystnie w ilości od 0,1 do 1 mg/m2 powierzchni środka antypsychotycznego. W przypadku stosowania jako środka antypsychotycznego palmitynianu 9-hydroksyrisperidonu i produktu Pluronic™ F108 jako modyfikatora powierzchni, względne ilości (wagowo) obydwu składników wynoszą odpowiednio korzystnie około 6:1.
W niniejszym opisie, rzeczywista, średnia wielkość cząstek poniżej 2000 nm oznacza, że co najmniej 90% cząstek ma średnicę poniżej 2000 nm, oznaczoną znanymi technikami, takimi jak frakcjonowanie przez sedymentację zsypywanych cząstek w polu, spektroskopii korelacji fotonowej, metodą wirującego dysku. W odniesieniu do rzeczywistej średniej wielkości cząstek, korzystne jest jeśli co najmniej 95% a jeszcze korzystniej, co najmniej 99% cząstek ma wielkość mniejszą niż rzeczywista, średnia wielkość cząstek, czyli 2000 nm. Najkorzystniej, zasadniczo wszystkie cząstki mają wielkość mniejszą niż 2000 nm.
PL 192 203 B1
Cząstki według wynalazku można wytworzyć sposobem obejmującym etapy dyspergowania środka antypsychotycznego w ciekłym medium dyspersyjnym i użycia czynników mechanicznych w obecności elementów rozdrabniających, dla zmniejszenia wielkości cząstek środka antypsychotycznego do rzeczywistej średniej wielkości cząstek poniżej 2000 nm. Wielkość cząstek można zmniejszać w obecności modyfikatora powierzchni. Alternatywnie, cząstki można kontaktować z modyfikatorem powierzchni po rozcieraniu.
Ogólny sposób wytwarzania cząstek według wynalazku obejmuje:
(a) uzyskanie środka antypsychotycznego w formie mikronizowanej, (b) dodanie mikronizowanego środka antypsychotycznego do ciekłego medium w celu utworzenia mieszanki wstępnej i (c) poddanie tej mieszanki wstępnej działaniu czynników mechanicznych z użyciem elementów rozcierających, dla zmniejszenia rzeczywistej, średniej wielkości cząstek.
Wybrany środek antypsychotyczny w formie mikronizowanej jest dostępny na rynku albo można go wytworzyć wykorzystując znane techniki. Pożądane jest, aby wielkość cząstek mikronizowanego środka antypsychotycznego była mniejsza od około 100 μm według oznaczenia metodą analizy sitowej. Jeśli wielkość cząstek mikronizowanego środka antypsychotycznego jest wyższa od około 100 μm, wówczas korzystne jest zredukowanie wielkości cząstek tego środka antypsychotycznego do poniżej 100 μm.
Zmikronizowany środek antypsychotyczny można następnie dodać do ciekłego medium, w którym jest on w zasadzie nierozpuszczalny, uzyskując mieszankę wstępną. Stężenie środka antypsychotycznego w ciekłym medium (w procentach wagowych) może się wahać w szerokich granicach i zależy od wybranego środka antypsychotycznego, wybranego modyfikatora powierzchni i innych czynników. Odpowiednie stężenia środka antypsychotycznego w kompozycjach mogą się zawierać w przedziale od 0,1 do 60%, korzystnie od 0,5 do 30% a jeszcze korzystniej wynoszą około 7% (wagowo-objętościowych).
W bardziej korzystnym sposobie, modyfikator powierzchni dodaje się do mieszanki wstępnej przed poddaniem jej obróbce mechanicznej w celu obniżenia rzeczywistej średniej wielkości cząstek. Stężenie modyfikatora powierzchni (w procentach wagowych) może wynosić od 0,1% do 90%, korzystnie od 0,5% do 80% a jeszcze korzystniej 7% (wagowo-objętościowych).
Mieszankę wstępną można użyć bezpośrednio, poddając ją działaniu czynników mechanicznych obniżających rzeczywistą średnią wielkość cząstek w zawiesinie do wymiarów poniżej 2000 nm. Jeśli do rozcierania stosuje się młyn kulowy, wówczas korzystna jest bezpośrednia obróbka mechaniczna mieszanki wstępnej. Alternatywnie, środek antypsychotyczny i ewentualnie modyfikator powierzchni można dyspergować w ciekłym medium, przy odpowiednim mieszaniu, np. w młynie walcowym albo w mieszalniku typu Cowles, do czasu uzyskania homogennej zawiesiny.
Środki mechaniczne stosowane do zredukowania rzeczywistej, średniej wielkości cząstek środka antypsychotycznego to na ogół młyny dyspergujące. Młynem dyspergującym odpowiednim do tego procesu jest młyn kulowy, młyn ścierający (abrazyjny), młyn wibracyjny, młyn planetarny, młyny z użyciem elementów ścierających, takie jak młyn piaskowy i młyn ze złożem. Korzystny jest młyn z elementami ścierającymi ze względu na stosunkowo krótszy czas mielenia potrzebny do uzyskania żądanego zmniejszenia wielkości cząstek. Lepkość pozorna mieszanki wstępnej przeznaczonej do mielenia z użyciem elementów ścierających wynosi korzystnie w całej masie od 0,1 do 1Pa.s. Lepkość pozorna mieszanki wstępnej przygotowanej do mielenia w młynku kulowym wynosi korzystnie w całej masie od 1do 100 Pa.s.
Do etapu zmniejszania wielkości cząstek można dobrać elementy rozcierające spośród elementów sztywnych, korzystnie kulistych albo w formie osobnych cząstek stałych, o średniej wielkości poniżej 3 mm a jeszcze korzystniej, poniżej 1mm. Takie elementy mogą dawać cząstki według wynalazku przy krótszych czasach procesu, powodując mniejsze zużycie aparatów mielących. Wybór materiału na elementy rozcierające nie jest parametrem krytycznym. Jednakże, 95% ZrO stabilizowany tlenkiem magnezu, krzemian cyrkonu i szklane elementy rozcierające dają cząstki o poziomach zanieczyszczenia, które powinny być akceptowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Użyteczne są również elementy z innych materiałów, takich jak perełki polimerowe, stal nierdzewna, korund i 95% ZrO stabilizowany itrem. Korzystne elementy rozcierające posiadają gęstość właściwą powyżej2,5 g/cm3. Należą do nich 95% ZrO stabilizowany tlenkiem magnezu i perełki polimerowe.
PL 192 203 B1
Czas ścierania może się zawierać w szerokich granicach i głównie zależy od konkretnych użytych środków mechanicznych i warunków procesu. Przy stosowaniu młynów walcowych, czas procesu może wynosić do dwóch dni lub może być dłuższy.
Zmniejszanie wielkości cząstek musi się odbywać w temperaturze, która nie wpłynie w znaczącym stopniu na rozkład środka antypsychotycznego. Na ogół korzystne są temperatury procesu poniżej 30-40°C. O ile to potrzebne, można chłodzić urządzenia stosowane do procesu, stosując typową aparaturę chłodzącą. Proces dogodnie prowadzi się w warunkach temperatury otoczenia i przy ciśnieniach procesu, które są bezpieczne i efektywne w procesie mielenia.
Modyfikator powierzchni, jeśli nie występuje w mieszance wstępnej, musi być dodany do zawiesiny po procesie rozcierania w ilości podanej powyżej, w opisie mieszanki wstępnej. Następnie zawiesinę można mieszać, np. przez energiczne wstrząsanie. Ewentualnie, zawiesinę można poddać procesowi sonifikacji, stosując np. źródło ultradźwięków.
Kompozycje wodne według wynalazku dogodnie zawierają ponadto środek zawieszający i bufor, ewentualnie jeden lub większą ilość środków konserwujących i środek zapewniający izotoniczność. Niektóre składniki mogą mieć funkcję dwu lub większej ilości środków jednocześnie, np. zachowywać się jak środek konserwujący i bufor albo zachowywać się jak bufor i środek zapewniający izotoniczność.
Środkami zawieszającymi odpowiednimi do użycia w zawiesinach wodnych według wynalazku są pochodne celulozy, np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alginiany, chitosan, dekstrany, żelatyna, glikole polietylenowe, etery polioksyetylenowe i polioksypropylenowe. Korzystnie stosuje się karboksymetylocelulozę sodową w stężeniu od 0,5 do 2%, najkorzystniej 1% (wagowo-objętościowo). Środkami zwilżającymi od- powiednimi do użycia w wodnych zawiesinach według wynalazku są polioksyetylenowe pochodne estrów sorbitanu, np. polisorbat 20 i polisorbat 80, lecytyna, etery polioksyetylenowe i polioksypropylenowe, dezoksycholan sodowy. Korzystnie stosuje się polisorbat 20 w stężeniu od 0,5 do 3%, bardziej korzystnie, od 0,5 do 2% a najkorzystniej 1,1% (wagowo-objętościowych).
Jako odpowiednie środki buforujące, stosuje się sole słabych kwasów. Powinny one być użyte w ilości potrzebnej do zapewnienia obojętnego lub lekko zasadowego odczynu zawiesiny (do pH 8,5), korzystnie pH w zakresie od 7 do 7,5. Szczególnie korzystne jest użycie mieszaniny bezwodnego wodorofosforanu dwusodowego (na ogół około 0,9% wagowo-objętościowego) i monowodzianu dwuwodorofosforanu sodowego (na ogół około 0,6% wagowo-objętościowego). Ten bufor nadaje również zawiesinie izotoniczność a ponadto, mniejszą podatność na flokulację zawieszonego w niej estru.
Środkami konserwującymi są środki przeciwdrobnoustrojowe i antyutleniacze, które można wybrać z grupy obejmującej kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, chlorbutol, galusan, hydroksybenzoesan, EDTA, fenol, chlorokrezol, metakrezol, chlorek benzetonium, chlorek mirystylo-Y-pikoliniowy, octan fenylortęciowy i timerosal. Szczególnie korzystny jest alkohol benzylowy, który można stosować w stężeniu do 2% wagowo-objętościowych, korzystnie do 1,5% wagowo-objętościowych.
Jako środki nadające izotoniczność stosuje się np. chlorek sodu, glikozę, mannitol, sorbitol, laktozę, siarczan sodu. Zawiesiny te dogodnie zawierają od 0 do 10% wagowo-objętościowych środka nadającego izotoniczność. Mannitol można użyć w stężeniu od 0 do 7%, jednak bardziej korzystnie, stosuje się od około 1do około 3% wagowo-objętościowych, zwłaszcza od około 1,5 do około 2% wagowo-objętościowych jednego lub większej ilości elektrolitów dla zapewnienia izotoniczności zawiesiny, najwyraźniej dlatego, że jony pomagają w zapobieganiu flokulacji zawieszonego estru. Szczególnie, elektrolity buforu służą jako środek zapewniający izotoniczność.
Szczególnie korzystną właściwością iniekcyjnego preparatu depot jest łatwość jego stosowania. Tego typu iniekcje powinny zwłaszcza nadawać się do podawania przy użyciu jak najcieńszej igły w możliwie jak najkrótszym czasie. Cechy te posiadają wodne zawiesiny według wynalazku, dzięki temu, że utrzymują lepkość poniżej około 75 mPa.s, korzystnie, poniżej 60 mPa.s. Wodne zawiesiny o takiej lepkości lub niższej mogą być łatwo wciągnięte do strzykawki (np. z fiolki) i wstrzyknięte przez cienką igłę (np. igłę o numerze 21G 1, 22G 2 albo 22G 1 l').
Najkorzystniej, wodne zawiesiny według wynalazku będą zawierały taką ilość proleku jaka może być tolerowana, aby sprowadzić do minimum wstrzykiwaną objętość i jak najmniejszą ilość innych składników. Szczególnie, taka kompozycja będzie zawierała następujące składniki w ilościach wyrażonych jako waga w całkowitej objętości kompozycji:
(a) od 3 do 20% (wagowo-objętościowych) proleku,
PL 192 203 B1 (b) od 0,5 do 2% (wagowo-objętościowych) środka zwilżającego, (c) jeden lub większą ilość środków buforujących w ilości utrzymującej kompozycję w odczynie obojętnym do bardzo lekko zasadowego (pH 8,5), (d) od 0,5 do 2% (wagowo-objętościowych) środka zawieszającego, (e) do 2% (wagowo-objętościowych) środków konserwujących i (f) wodę, w ilości potrzebnej do uzupełnienia objętości do 100%.
Ze względu na użyteczność 9-hydroksyrisperidonu w leczeniu wielu zaburzeń, niniejszy wynalazek dotyczy również opisanej powyżej kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do stosowania jako lek do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, np. otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie opisanej powyżej kompozycji do sporządzenia leku do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, np. otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
Przedmiotem wynalazku jest poza tym sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, zwłaszcza ludzi, cierpiących na psychozy, schizofrenię, zaburzenia schizoafektywne, psychozy nieschizofreniczne, zaburzenia zachowania związane z chorobami neurodegeneracyjnymi, np. otępienia, zaburzenia zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespół Tourette' a, manię dwubiegunową, depresję i lęk, który to sposób polega na podawaniu skutecznej leczniczo ilości opisanej powyżej wodnej zawiesiny. Zasadniczo, powyższy preparat będzie podawany średnio co trzy tygodnie a nawet, o ile to możliwe, w dłuższych odstępach czasu. Dawka powinna się zawierać w zakresie od około 2 do 4 mg/kg masy ciała.
Dla ilustracji wynalazku są przytoczone poniższe przykłady.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie palmitynianu 9-hydroksyrisperidonu
Do roztworu 1,54 g (6 milimoli) kwasu heksadekanowego w 140 ml dichlorometanu dodano 1,39 g (6,8 milimoli) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,13 g (5 milimoli) 9-hydroksyrisperidonu i następnie 93 mg (0,63 milimola) 4-pirolidynopirydyny. Mieszaninę mieszano przez trzy dni w temperaturze pokojowej. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml wody i prowadzono ekstrakcję chloroformem (3 razy po 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i odparowano. Mieszaninę macerowano w eterze diizopropylowym (100 ml), przefiltrowano i rekrystalizowano z izopropanolu (60 ml). Kryształy przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,67 g (80,4%) palmitynianu 9-hydroksyrisperidonu.
B. Przykłady kompozycji
Podane poniżej preparaty wytworzono według następującego, ogólnego przepisu: środek powierzchniowo-czynny, środek zawieszający i bufor rozpuszczono przez mieszanie w wodzie, w temperaturze pokojowej, i roztwór sterylizowano przez utrzymywanie go w temperaturze 121°C w czasie 30 minut. Składnik aktywny (zmikronizowany) sterylizowano promieniowaniem gamma przy 25 kGY i zawieszono w uprzednio przygotowanym roztworze, w warunkach sterylnych. Odpowiednie fiolki szklane napełniano zawiesiną i elementami ścierającymi do około 30% ich całkowitej objętości i następnie prowadzono mielenie przez obracanie fiolek z prędkością około 50 obrotów/minutę przez kilka godzin. Następnie, submikronowe preparaty odfiltrowano w celu usunięcia elementów mielących i przechowywano w warunkach sterylnych. Preparat A (mikronizowany) mielono przez 0 godzin, preparat B przez 4 godziny, preparat C przez 7 godzin a preparat D mielono przez 38 godzin.
PL 192 203 B1
Skład (procenty wagowo-objętościowe):
Palmitynian 9-hydroksyrisperidonu 7,02% (4,5% 9-hydroksyrisperidonu)
Polisorbat 20 1,1%
Karboksymetyloceluloza sodowa 30 mPa.s 1,0%
Alkohol benzylowy do celów parenteralnych 1,5%
Bezwodny wodorofosforan dwusodowy 0,9%
Monowodzian dwuwodorofosforanu sodowego 0,6%
Woda do: 100%
Wartości lepkości i pH w każdej z otrzymanych submikronowych zawiesin A do D były następujące:
Preparat pH Lepkość
A 8,19 ± 7 mPa.s
B 7,9 ± 8 mPa.s
C 8,02 ± 9 mPa.s
D 7,98 ± 10 mPa.s
Rozrzut wielkości cząstek mierzono w aparacie Mastersizer X a powierzchnię właściwą mierzonow aparacie Mastersizer S. Dla preparatów A - D uzyskano następujące wartości:
Preparat Wielkość cząstek (μιτι) Powierzchnia właściwa m2/g
10% 50% 90%
A 2,51 6,03 7,64 1,3
B 0,62 1,38 6,83 6,5
C 0,52 0,74 1,15 13,5
D 0,43 0,52 0,65 > 15
Preparaty C i D poddano trzymiesięcznym testom stabilności. Otrzymano następujące wartości dla przechowywanych preparatów C i D:
Preparat Wielkość cząstek (^m) Powierzchnia właściwa m2/g
10% 50% 90%
C 0,27 0,40 0,62 13,5
D 0,52 0,75 1,18 nie oznaczano
C. Przykłady farmakologiczne
C1l. Badania farmakologiczne F1i analogicznych preparatów olejowych
Każdy z czterech preparatów A - D podano grupom po 4 psów rasy Beagle, domięśniowo, do mięśnia udowego dwugłowego (m. Biceps femuris) lewej tylnej łapy w dawce 2,5 mg/kg masy ciała, stosując igłę BD Microlance o numerze 21 G1.
PL 192 203 B1
Wstrzyknięcie nie stanowiło trudności. W ciągu dwóch miesięcy pobierano próbki krwi, oznaczając poziom 9-hydroksyrisperidonu w osoczu. Na podstawie danych eksperymentalnych wyliczono następujące parametry farmakokinetyczne (średnia ±S.D.):
Preparat Cmax (ng/ml) Tmax (dni) AUCc-t (ng.h/ml)
A 41,1 (±22,1) 12 (±5) 19487 (±7697)
B 86,4 (±30,5) 7 (±3) 25769 (±9782)
C 139 (±33) 1,8 (±1,5) 28603 (±4305)
D 132 (±60) 6,3 (±1,5) 34852 (±14055)
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym, przeznaczona do stosowania drogą iniekcji domięśniowych lub podskórnych, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną ester 9-hydroksyrisperidonu, znamienna tym, że zawiera zawiesinę cząstek zasadniczo składającą się ze skutecznej leczniczo ilości krystalicznego estru 9-hydroksyrisperydonu z kwasem tłuszczowym, o wzorze:
    albo soli lub stereoizomeru bądź mieszaniny stereoizomerów tego związku, w którym to wzorze, R oznacza rodnik C9-19-alkilowy o łańcuchu prostym, zawierających środek powierzchniowo-czynny zaabsorbowany na ich powierzchni, w ilości niezbędnej do utrzymywania powierzchni właściwej >4 m2/g, odpowiadającej rzeczywistej średniej wielkości cząstek poniżej 2000 nm, przy czym dopuszczalny farmaceutycznie nośnik zawiera wodę.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza rodnik alkilowy C15 o łańcuchu prostym, pentadecyl, a jako składnik aktywny zawiera palmitynian 9-hydroksyrisperidonu.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek zawieszający i ewentualnie jeden lub większą liczbę środków konserwujących, bufor i środek zapewniający izotoniczność.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako środek zawieszający zawiera karboksymetylocelulozę sodową, a jako środek powierzchniowo czynny zawiera polisorbat 20.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako środek konserwujący zawiera alkohol benzylowy, a jako środek zapewniający izotoniczność zawiera mannitol albo bufor fosforanowy.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wykazuje lepkość poniżej 75 mPa.s.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera następujące składniki w ilościach wyrażonych wagowo w całkowitej objętości kompozycji:
    (a) 3 -20% wagowo-objętościowych proleku, (b) 0,5 -2% wagowo-objętościowych środka zwilżającego, (c) jeden lub większą liczbę środków buforujących w ilości utrzymującej kompozycję w odczynie obojętnym do bardzo lekko zasadowego pH 8,5, (d) 0,5 -2% wagowo-objętościowych środka zawieszającego,
    PL 192 203 B1 (e) do 2% wagowo-objętościowych środków konserwujących i (f) wodę, w ilości potrzebnej do uzupełnienia objętości do 100%.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 1, do stosowania jako lek do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
  9. 9. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, do sporządzenia leku do leczenia psychozy, schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, psychoz nieschizofrenicznych, zaburzeń zachowania związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń zachowania w opóźnieniu rozwoju umysłowego i w autyzmie, zespołu Tourette'a, manii dwubiegunowej, depresji i lęku.
PL341092A 1997-11-17 1998-11-10 Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym i jej zastosowanie PL192203B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203568 1997-11-17
PCT/EP1998/007321 WO1999025354A2 (en) 1997-11-17 1998-11-10 Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341092A1 PL341092A1 (en) 2001-03-26
PL192203B1 true PL192203B1 (pl) 2006-09-29

Family

ID=8228929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341092A PL192203B1 (pl) 1997-11-17 1998-11-10 Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym i jej zastosowanie

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6555544B2 (pl)
EP (1) EP1033987B1 (pl)
JP (1) JP4211965B2 (pl)
KR (1) KR100365077B1 (pl)
CN (1) CN1160074C (pl)
AP (1) AP1228A (pl)
AR (1) AR016686A1 (pl)
AT (1) ATE239480T1 (pl)
AU (1) AU745540B2 (pl)
BG (1) BG64747B1 (pl)
BR (1) BR9814202A (pl)
CA (1) CA2309629C (pl)
CZ (1) CZ299107B6 (pl)
DE (1) DE69814451T2 (pl)
DK (1) DK1033987T3 (pl)
EA (1) EA002926B1 (pl)
EE (1) EE04144B1 (pl)
ES (1) ES2199481T3 (pl)
HR (1) HRP20000289B1 (pl)
HU (1) HU226070B1 (pl)
ID (1) ID24981A (pl)
IL (1) IL136135A (pl)
MY (1) MY117810A (pl)
NO (1) NO320384B1 (pl)
NZ (1) NZ503295A (pl)
OA (1) OA11383A (pl)
PL (1) PL192203B1 (pl)
PT (1) PT1033987E (pl)
SI (1) SI1033987T1 (pl)
SK (1) SK285126B6 (pl)
TR (1) TR200001282T2 (pl)
UA (1) UA72189C2 (pl)
WO (1) WO1999025354A2 (pl)
ZA (1) ZA9810467B (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
KR20070091374A (ko) * 1999-11-11 2007-09-10 화이자 헬스 에이비 톨테로딘을 포함하는 약학 제제 및 이의 용도
GB0003048D0 (en) * 2000-02-11 2000-03-29 Dealler Stephen F The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism
JP4848575B2 (ja) * 2000-03-30 2011-12-28 ゼリア新薬工業株式会社 アラントインを配合した安定な液剤
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
ES2243457T3 (es) 2001-01-23 2005-12-01 Gador S.A. Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma.
US7097868B2 (en) * 2001-08-23 2006-08-29 Bio-Dar Ltd. Stable coated microcapsules
BRPI0213564B8 (pt) * 2001-10-30 2021-05-25 Novartis Ag formulação depósito e micropartícula compreendendo iloperidona e polímero poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo), e processo para preparação da referida micropartícula
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
JP4776229B2 (ja) * 2002-07-16 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
JP2006505579A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤
AU2004268663B2 (en) * 2003-09-02 2010-12-09 Pfizer Products Inc. Sustained release dosage forms of ziprasidone
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
SI1675573T2 (sl) 2003-10-23 2012-08-31 Otsuka Pharma Co Ltd Sterilna injektibilna aripiprazolna formulacija z nadzorovanim sproščanjem in postopek
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
WO2006109177A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
WO2006114384A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester
US8263109B2 (en) * 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
AR059097A1 (es) 2006-01-20 2008-03-12 Tibotec Pharm Ltd Tratamiento a largo plazo de la infeccion por vih
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
BRPI0713334B1 (pt) * 2006-06-23 2024-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Uso de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila para tratar ou prevenir infecção por HIV
DK2154138T3 (en) * 2007-04-19 2015-11-02 Youxin Li Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
FI2234617T4 (fi) 2007-12-19 2024-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniestereihin liittyvä annosteluohjelma
PE20120918A1 (es) 2009-07-31 2012-08-14 Sanofi Aventis Deutschland Profarmacos que comprenden un conjugado de insulina-conector
EP2459220B1 (en) * 2009-07-31 2020-09-09 Ascendis Pharma A/S Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels
JP5732053B2 (ja) 2009-07-31 2015-06-10 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 持続型インスリン組成物
EP2485767A1 (en) * 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Carrier linked paliperidone prodrugs
EP2485712A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Subcutaneous paliperidone composition
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
US9271939B2 (en) 2010-03-15 2016-03-01 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
CN107625728A (zh) 2010-10-18 2018-01-26 大日本住友制药株式会社 注射用缓释制剂
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
HK1215170A1 (zh) 2012-11-14 2016-08-19 The Johns Hopkins University 治療精神分裂症的方法和組合物
BR112015022587A2 (pt) 2013-03-13 2017-10-24 Eleven Biotherapeutics Inc formulações de citocina quimérica para entrega ocular
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
WO2016157061A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Wockhardt Limited Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate
SMT202300478T1 (it) 2015-04-07 2024-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Regime di dosaggio per dosi mancate per esteri di paliperidone iniettabili ad azione prolungata.
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
WO2019084501A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. DOSAGE PLAN OF INJECTABLE SUSPENSION WITH EXTENDED RELEASE OF PALIPERIDONE PALMITATE
AU2018383636B2 (en) * 2017-12-14 2024-01-18 SpecGx LLC One step milling process for preparing micronized paliperidone esters
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113024546B (zh) * 2019-12-25 2022-06-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法
CN114099512B (zh) * 2020-08-26 2023-03-31 上海博志研新药物技术有限公司 卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用
PL4025188T3 (pl) 2020-11-30 2024-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Schematy dawkowania związane z preparatami paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwania
EP4025187B1 (en) 2020-11-30 2024-01-03 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
MX2023006369A (es) 2020-11-30 2023-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos para asegurar resuspension de formulaciones de palmitato de paliperidona.
KR20230116836A (ko) 2020-11-30 2023-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
KR20240049580A (ko) 2021-08-20 2024-04-16 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179443B (en) 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DE3412080A1 (de) 1984-03-31 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-(1h-pyrazol-1-yl)-4-(3h)-chinazolinone enthaltende mikrobizide mittel
US4665075A (en) 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5174930A (en) 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2634397B2 (fr) 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5151424A (en) 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
JP2935117B2 (ja) 1989-01-31 1999-08-16 百合子 加藤 ナノスフェア製剤
JP2787364B2 (ja) * 1990-03-29 1998-08-13 大塚製薬株式会社 脂溶性ビタミン注射液
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5330739A (en) 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5260478A (en) 1992-12-08 1993-11-09 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy carboxamides
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
TW287160B (pl) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
NZ250063A (en) 1992-12-14 1996-03-26 Eastman Kodak Co Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5322679A (en) 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
WO1996019523A1 (en) 1993-10-30 1996-06-27 Nanosystems L.L.C. Polyether copolymers and a process for preparing them
DE69429820T3 (de) 1993-11-19 2013-02-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
RU2178695C2 (ru) 1993-11-19 2002-01-27 Жансен Фармасетика Н.В. Микрокапсулы, содержащие рисперидон, фармацевтическая композиция и способы их получения
DE4406139A1 (de) 1994-02-25 1995-08-31 Matthias Werner Magnetische Depotarzneimittel für die perorale Applikation mit verbesserter Resorption der Wirkstoffe
US5488133A (en) 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
CA2191983A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 Edward R. Bacon 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5665330A (en) 1995-02-08 1997-09-09 Nano Systems Llc Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
JP4484247B2 (ja) 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5603916A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Nano Systems L.L.C. 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
JP3057763B2 (ja) 1995-06-06 2000-07-04 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
US5668196A (en) 1995-08-10 1997-09-16 Nanosystems Llc 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998044039A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Nippon Zeon Co., Ltd. Composition comportant un melange de resine synthetique et de caoutchouc copolymere de nitrile, carboxyle et hautement sature
US5988165A (en) 1997-10-01 1999-11-23 Invacare Corporation Apparatus and method for forming oxygen-enriched gas and compression thereof for high-pressure mobile storage utilization
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
WO1999059590A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 Sepracor Inc. (+)-hydroxyrisperidone compositions and methods
US6342488B1 (en) 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
DE19909338A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung hochviskoser füllstoffhaltiger Siliconmassen
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100338776B1 (ko) 2000-07-11 2002-05-31 윤종용 멀티 로우 어드레스 테스트 가능한 반도체 메모리 장치 및그 테스트 방법
WO2006114384A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester
US20070197591A1 (en) 2005-12-12 2007-08-23 Sandra Boom Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function
FI2234617T4 (fi) 2007-12-19 2024-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniestereihin liittyvä annosteluohjelma
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters

Also Published As

Publication number Publication date
DK1033987T3 (da) 2003-08-25
EP1033987B1 (en) 2003-05-07
BG104422A (en) 2001-04-30
US20030064998A1 (en) 2003-04-03
AU2049199A (en) 1999-06-07
DE69814451T2 (de) 2004-03-18
CA2309629C (en) 2008-01-22
KR100365077B1 (ko) 2002-12-18
MY117810A (en) 2004-08-30
CN1160074C (zh) 2004-08-04
OA11383A (en) 2004-01-27
BR9814202A (pt) 2000-09-26
CA2309629A1 (en) 1999-05-27
HUP0100155A3 (en) 2006-07-28
SI1033987T1 (en) 2003-10-31
ID24981A (id) 2000-08-31
JP2001522890A (ja) 2001-11-20
EA002926B1 (ru) 2002-10-31
HU226070B1 (en) 2008-04-28
SK285126B6 (sk) 2006-06-01
PL341092A1 (en) 2001-03-26
ATE239480T1 (de) 2003-05-15
NZ503295A (en) 2001-02-23
EA200000541A1 (ru) 2000-10-30
JP4211965B2 (ja) 2009-01-21
IL136135A0 (en) 2001-05-20
DE69814451D1 (de) 2003-06-12
CN1278730A (zh) 2001-01-03
AR016686A1 (es) 2001-07-25
CZ299107B6 (cs) 2008-04-23
EP1033987A2 (en) 2000-09-13
US20120263795A1 (en) 2012-10-18
NO320384B1 (no) 2005-11-28
US9320707B2 (en) 2016-04-26
ES2199481T3 (es) 2004-02-16
TR200001282T2 (tr) 2000-09-21
EE04144B1 (et) 2003-10-15
UA72189C2 (uk) 2005-02-15
IL136135A (en) 2005-09-25
WO1999025354A2 (en) 1999-05-27
WO1999025354A3 (en) 1999-08-19
HUP0100155A2 (hu) 2001-08-28
NO20002278L (no) 2000-06-28
HK1029045A1 (en) 2001-03-23
ZA9810467B (en) 2000-05-16
US20030157180A1 (en) 2003-08-21
HRP20000289B1 (en) 2009-06-30
CZ20001645A3 (cs) 2000-08-16
AU745540B2 (en) 2002-03-21
SK6882000A3 (en) 2000-12-11
KR20010023906A (ko) 2001-03-26
BG64747B1 (bg) 2006-02-28
PT1033987E (pt) 2003-09-30
AP2000001809A0 (en) 2000-06-30
EE200000232A (et) 2001-06-15
AP1228A (en) 2003-11-12
HRP20000289A2 (en) 2000-12-31
US6555544B2 (en) 2003-04-29
NO20002278D0 (no) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192203B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci o przedłużonym działaniu antypsychotycznym i jej zastosowanie
AU715572B2 (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
HK1029045B (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
MXPA00004793A (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
KR102525204B1 (ko) 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체의 장기지속성 유성현탁 주사용 조성물 및 이의 제조방법
JP2025532272A (ja) 長時間作用型製剤
HK1017852B (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters