CZ299107B6 - Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití - Google Patents

Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ299107B6
CZ299107B6 CZ20001645A CZ20001645A CZ299107B6 CZ 299107 B6 CZ299107 B6 CZ 299107B6 CZ 20001645 A CZ20001645 A CZ 20001645A CZ 20001645 A CZ20001645 A CZ 20001645A CZ 299107 B6 CZ299107 B6 CZ 299107B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
active ingredient
hydroxyrisperidone
composition according
psychoses
fatty acid
Prior art date
Application number
CZ20001645A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001645A3 (cs
Inventor
Karel Jozef François@Marc
Maria Albert Carlo Dries@Willy
Dina Guido Basstanie@Esther
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299107(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20001645A3 publication Critical patent/CZ20001645A3/cs
Publication of CZ299107B6 publication Critical patent/CZ299107B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Farmaceutické prostredky vhodné jako depotní forma pro podávání intramuskulárními nebo podkožními injekcemi, obsahující: jako aktivní složku 9-hydroxyrisperidonový ester mastné kyseliny, která v retezci obsahuje 9 až 19 atomu uhlíku nebo jeho soli nebo jeho stereoizomeru nebo smesi stereoizomeru veforme disperze cástic tvorených terapeuticky úcinným množstvím aktivní složky s na povrchu adsorbovanou povrchove aktivní látkou v množství schopném udržet specifický povrch > 4 m.sup.2.n./g, což odpovídá efektivní prumerné velikosti cástic menší než 2000 nm, ve farmaceuticky upotrebitelném nosici obsahujícím vodu. Tento prostredek je vhodný pro použití jako lécivo pro lécení psychóz, schizofrenií, schizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených s neurodegenerativními poruchami, napríklad demence, poruch chování pri mentální zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolární mánie, deprese a úzkosti.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků vhodných jako zásobní forma pro podávání intramuskulámí nebo podkožními injekcemi, obsahujících:
(1) jako účinnou složku terapeuticky účinné množství 9-hydroxyrisperidonového esteru mastné kyseliny nebo jeho soli nebo jeho stereoizomerů nebo směsi stereoizomerů v submikronové formě a (2) farmaceuticky upotřebitelný nosič; přičemž farmaceuticky upotřebitelný nosič je voda a aktivní složka je v ní suspendována během postupu přípravy tohoto prostředku.
Vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek pro použití jako léčivo pro léčení psychóz, schizofrenií, schizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených s neurodegenerativními poruchami, například demence, poruch chování při mentální zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolámí mánie, deprese a úzkosti.
Dosavadní stav techniky
Risperidon je generická látka 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-onu. Jeho příprava a farmakologic25 ká aktivita jsou popsány v patentu EP-0 196 132 (odpovídající US 4 804 663), kde jsou uvedeny různé běžné farmaceutické dávkové formy jako tablety, kapsle, kapky, čípky, perorální roztoky a injekční roztoky. V praxi se risperidon normálně podává v tabletách nebo pufrovaném perorálním nebo intramuskulámím roztoku. Konkrétní roztoky pro perorální nebo intramuskulámí podávání jsou popsané v patentu WO-96/01 652.
Risperidon je velmi silné léčivo s relativně úzkým terapeutickým rejstříkem. Při předávkování může vyvolat nežádoucí vedlejší účinky, nejspíš extrapyramidální syndrom (EPS) a méně často hypotenzi (kvůli periferní alfa-adrenergické aktivitě). Za účelem vyvolání antipsychotického účinku se celková denní dávka u pacientů pohybuje v rozmezí 2 až 8 mg; pro zmírnění poruch chování v souvislosti s neurodegenerativními změnami je obvykle menší a pohybuje se mezi 0,5 až 2 mg. Rozdíly mezi jednotlivci a další medikace mohou vyžadovat úpravu dávkování.
Je známo, že risperidon je metabolizován na 9-hydroxyrisperidon, který má farmakologický profil a potenciál srovnatelný s výchozím risperidonem, ale který má delší poločas vyloučení. Rispe40 ridon je distribuován a vylučován mozkovou tkání rychleji než jeho metabolit 9-hydroxyrisperidon. 9-Hydroxyrisperidon, jeho enantiomemí formy a estery s C2-C2oalkanovými kyselinami jsou popsány v EP 0 368 388 (odpovídá US 5 158 952 a US 5 254 556). Uvedené estery jsou zde shledány jako potenciální využitelné proformy aktivního metabolitu risperidonu pro použití ve farmaceutických prostředcích.
Z řady důvodů je žádoucí podávat risperidon v prostředcích s dlouhodobým uvolňováním, což je efektivní po delší dobu s výhodou 3 týdny a víc, zejména 1 měsíc.
WO-94/25 460 (odpovídá EP 0 697 019) se týká prvních takových prostředků a zahrnuje sůl risperidonu a pamoové kyseliny, což je ve vodě obtížně rozpustná sůl risperidonu, kterou lze suspendovat ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči jako je voda nebo olej, a může být podávána podkožně nebo do svalu. Tato sůl má ale farmakokinetické vlastnosti, které nejsou ideální. Uvolňování aktivní složky z prostředku je příliš rychlé, což vede k počáteční poměrně vysoké kon-1 CZ 299107 B6 centraci v plasmě a neadekvátní délce působen. Obě tyto vlastnosti je třeba zlepšit prostřednictvím opravdu účinného prostředku s dlouhodobým uvolňováním.
Přihláška WO 95/13 814 obsahuje prostředky s dlouhodobým uvolňováním pro parenterální podávání, přičemž je risperidon obsažen v mikrokapslích z biokompatibilního, biodegradovatelného stěnu tvořícího materiálu; například polymeru jak je <7/-(polyaktidkoglykolid). Mikrokapsle mají vhodné farmakokinetické vlastnosti, ale vyžadují sofistikovaný postup přípravy v na míru postaveném zařízení.
to Přihláška WO 97/44 039 uvádí vodné suspenze esterů mastných kyselin s 9-hydroxyrisperidonem ve vodě, přičemž je proforma aktivní složky v mikronizované formě. Tyto prostředky jsou ale překvapivě příliš dlouhodobě působící pro terapeutické použití u člověka.
Z toho vyplývá potřeba účinného snadno dostupného dlouhodobě působícího prostředku obsahu15 j ícího risperidon nebo j eho derivát.
V dosavadním stavu techniky jsou dobře známé nanočástice ajsou popsány například v patentu EP-A 0 499 299. Tyto částice jsou tvořeny krystalickým léčivem, na jehož povrchu částic je adsorbován modifikátor povrchu, takže efektivní průměrná velikost částice je menší než 400 nm.
Je rovněž známo, že uvedené částice jsou velmi vhodné pro přípravu ve vodě málo rozpustných aktivních složek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je výsledkem výzkumu a vývoje účinného, dobře tolerovaného, prostředku s dlouhodobým uvolňováním obsahujícího ester 9-hydroxyrisperidonu a alkanové kyseliny, který je terapeuticky účinný po dobu minimálně tří týdnů a víc, zejména 1 měsíc. Výraz „účinný alespoň tři týdny a víc“ je míněno, že koncentrace aktivní složky v plasmě (9-hydroxy-risperidon;
volný alkohol uvolněný hydrolýzou esteru alkanové kyseliny) nepoklesne pod 10 ng/ml. Na druhou stranu, aby šlo prostředek nazývat jako „vhodný“ nesmí koncentrace v plasmě v žádném okamžiku překročit prahovou hodnotu 100 ng/ml. Prahová hodnota je střední koncentrace v plasmě během delší časové periody například déle než 15 minut, nad kterou pacienti mohou trpět nežádoucími vedlejšími účinky, nebo obráceně vzato koncentrace v plazmě, kdy je ještě prostředek systemicky tolerován. Prahová hodnota neplatí pro krátkodobou vysokou koncentraci v plasmě během přechodné časové periody například méně než 15 minut, která může být způsobena například neočekávaným impulsem uvolnění aktivní složky.
Oba předešlé požadavky, aby koncentrace v plasmě nepoklesla pod minimální terapeutickou koncentraci ale také nepřekročila prahovou hodnotu, nad kterou dochází k vedlejším účinkům, jsou základními požadavky, aby současné prostředky s dlouhodobým uvolňováním vyhověly upotřebitelnosti u určených pacientů. Omezení počtu podání léčiva a vedlejších nežádoucích účinků po každém podání nepochybně lépe vyhoví léčeným pacientům. Ale kromě těchto základních požadavků lze nalézt řadu dalších vlastností, které lépe vyhoví léčeným pacientům; nej45 zřejmější dva jsou dobrá lokální tolerance a snadnost podávání.
Dobrá lokální tolerance znamená minimální dráždění a zánět na místě injekce; snadnost podávání se týká velikosti jehly a doby potřebné pro podání dávky prostředku s léčivem. Kromě toho musí být tyto prostředky stabilní a mít za normálních podmínek expirační dobu minimálně dva roky.
Výzkum a vývoj vhodného, dobře tolerovaného prostředku s dlouhodobým uvolňováním obsahujícího ester 9-hydroxyrisperidonu a alkanové kyseliny, který vyhoví výše uvedeným požadavkům, vedl k závěru, že farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobé uvolňování a podávání injekcemi do svalu a podkoží musí obsahovat:
-2CZ 299107 B6 disperzi částic obsahujících terapeuticky účinné množství krystalického esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny vzorce I
nebo jeho soli, nebo stereoizomerů nebo směsi jeho stereoizomerů, přičemž R reprezentuje lineární alkylovou skupinu obsahující 9 až 19 atomů uhlíku; na povrchu adsorbovanou povrchově aktivní látku v množství schopném udržet specifický povrch > 4 m2/g (což odpovídá efektivní průměrné velikosti částic menší než 2000 nm), ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči obsahuj í10 cím vodu.
Překvapivě se zjistilo, že vodné suspenze mikronizovaného esteru 9-hydroxyrisperidonu s C10-20 alkanovými kyselinami (kde R reprezentuje lineární alkylovou skupinu obsahující 9 až 19 atomů uhlíku) mají u lidí výjimečně dlouhodobý účinek - na rozdíl od testovaných zvířat, konkrétně psů. Tento fakt je překvapivý, protože farmakokinetika léčiv u lidí a psů bývá často srovnatelná. Farmakokinetické vlastnosti vodných suspenzí esteru 9-hydroxyrisperidonu s alkanovými kyselinami u lidí závisí na velikosti částic daleko více než se dříve předpokládalo.
Uvedené Cl0_20 alkanové kyseliny jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyselina dekanová (kap20 rinová), undekanová, dodekanová (laurová), tridekanová, tetradekanová (myristová), pentadekanová, hexadekanová (palmitová), heptadekanová, oktadekanová (stearová), nonadekanová a eikosanová kyselina. Jako nejlepší z hlediska farmakokinetiky i tolerance byl shledán ester s C15 (pentadecylovým) řetězcem a aktivní složkou odpovídající 9-hydroxyrisperidonpalmitátu.
Nanočástice podle předkládaného vynálezu mají na svém povrchu adsorbovanou povrchově aktivní látku nebo modifikátor povrchu v množství dostatečném pro udržení specifického povrchu > 4 m2/g (tj. odpovídající průměrné velikosti částic menší než 2000 nm), s výhodou specifického povrchu > 6 m2/g, a zejména výhodně v rozsahu 10 až 16 m2/g. Vhodné modifikátory povrchu jsou ty, které se fyzikálně váží k povrchu aktivního činidla, ale chemicky nereagují.
Vhodné modifikátory povrchu jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří známé organické a anorganické farmaceutické excipienty. Tyto excipienty zahrnují různé polymery, nízkomolekulámí oligomery, přírodní produkty a povrchově aktivní látky. Výhodné modifikátory povrchu zahrnují neionogenní a aniontové povrchově aktivní látky. Reprezentativní příklady excipientů jsou žela35 tina, kasein, lecithin (fosfatidy), arabská guma, cholesterol, tragakant, kyselina stearová, benzalkoniumchlorid, stearan vápenatý, glycerylmonostearát, cetostearylalkohol, cetomakrogolový emulgační vosk, sorbitanové estery, polyoxyethylenalkylethery například makrogoethery jako cetomakrogol 1000, polyoxyethylenové deriváty pižmového oleje, polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin například komerčně dostupné Tween®, polyethylenglykoly, polyoxy40 ethylenstearáty, koloidní křemelina, fosfáty, dodecylsulfát sodný, karboxymethylcelulóza vápenatá, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, amorfní celulóza, křemičitan hořečnatohlinitý, triethanolamin, polyvinylalkohol (PVA), poloxamery, tyloxapol a polyvinylpyrrolidon (PVP). Většina z těchto excipientů je podrobně popsána v knize Handbook of Farmaceutical Excipients,
-3CZ 299107 B6
American Farmaceutical Association a The Farmaceutical Society of Great Britain, Farmaceutical Press, 1986. Modifikátory povrchu jsou komerčně dostupné a/nebo je lze připravit technikami v tomto oboru známými. Navíc lze použít dva nebo více modifikátorů ve směsi. Zejména výhodné modifikátory povrchu jsou polyvinylpyrrolidon; tyloxapol; poloxamery jako
Pluronic™ F68, F108 a F127, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu dostupné od společnosti BASF; poloxaminy jako Tetronic™ 908 (T908), což je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený ze sekvenční adice ethylenoxidu a propylenoxidu na ethylendiamin dostupný od společnosti BASF; dextran; lecithin; Aerosol OT™ (AOT), což je dioktylester sodné soli kyseliny sulfojantarové dostupný od společnosti Cytec Industries; Duponol™P, což je io laurylsulfát sodný dostupný od společnosti DuPont; Triton™X-200, což je alkylarylpolyethersulfonát dostupný od společnosti Rohm and Haas; Tween™ 20, 40, 60 a 80, což jsou polyoxyethylensorbitan estery mastných kyselin dostupné od společnosti IC1 Speciality Chemicals; Spán 20, 40, 60 a 80, což jsou sorbitanestery mastných kyselin; Arlacef 20, 40, 60 a 80, což jsou sorbitan estery mastných kyselin od společnosti Hercules, Inc.; Karbowax M 3550 a 934, což jsou polyethylenglykoly od společnosti Union Carbide; Crodesta™ Fl 10, což je směs stearátu sacharózy a diesterátu sacharózy od společnosti Croda Inc.; Crodesta™ SF-40 od společnosti Croda, Inc.; hexyldecyltrimethylamoniumchlorid (CTAC); albumin hovězího séra SA90HCO, což je Ci8Hi7CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Jako zejména výhodné byly shledány tyloxapol a poloxamer, s výhodou Pluronic™ F108 a Pluronic™ F68.
Pluronic™ Fl 08 odpovídá poloxameru 338 aje to blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, který obecně odpovídá vzorci HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]2H, kde střední hodnoty parametrů x, y a z jsou 128, 54 a 128. Další komerční názvy poloxameru 338 jsou Hodag Nonionic 1108—F od společnosti Hodag a Synperonic PE/F108 od společnosti ICI
Americans.
Optimální relativní množství antipsychotického činidla a modifikátorů povrchu závisí na různých parametrech. Optimální množství modifikátorů povrchu může například záviset na konkrétně zvoleném antipsychotickém činidle a modifikátorů povrchu, na kritické koncentraci micel modi30 fikátoru povrchu, pokud micely tvoří, na ploše povrchu antipsychotického činidla atd. Specifický modifikátor povrchu je s výhodou přítomen v množství 0,1 až 1 mg na čtverečný meter plochy povrchu antipsychotického činidla. V případě, že se jako antipsychotické činidlo použije 9-hydroxyrisperidonpalmitát a jako modifikátor povrchu Pluronic Fl08, je výhodné relativní hmotnostní množství obou složek 6:1.
To že je efektivní průměrná velikost částic menší než 2000 nm znamená, že alespoň 90 % částic má průměr menší než 2000 nm (při měření obvyklými technikami jako je sedimentační průtoková frakcionace, fotonová korelační spektroskopie nebo disková centrifuga). S odkazem na efektivní průměrnou velikost částic je výhodné, když má alespoň 95 % výhodněji 99 % částic velikost menší než je efektivní průměrná velikost částic tj. 2000 nm. Nejvýhodnější je, když téměř všechny částice mají velikost menší než 2000 nm.
Částice podle předkládaného vynálezu lze připravit postupem, který zahrnuje dispergování antipsychotického činidla v kapalném disperzním médium a použití mechanických prostředků (v přítomnosti třecího média) pro snížení velikosti části antipsychotického činidla na efektivní průměrnou velikost částic menší než 2000 nm. Velikost částic může být snížena v přítomnosti modifikátoru povrchu. Alternativně mohou být částice spojeny s modifikátorem povrchu až po tření.
Obecný postup přípravy částic podle předkládaného vynálezu zahrnuje:
(a) získání antipsychotického činidla v mikronizované formě;
(b) přidání mikronizovaného antipsychotického činidla do kapalného média za vzniku připravené směsi; a (c) podrobení přípravné směsi působení mechanických prostředků v přítomnosti třecího média za účelem snížení efektivní průměrné velikosti částic.
-4CZ 299107 B6
Vybrané antipsychotické činidlo v mikronizované formě se získá komerčně nebo se připraví technikami, které jsou v tomto oboru známé. Výhodná je velikost částic mikronizovaného antipsychotického činidla menší než 100 pm, což se stanoví prosívací analýzou. Pokud je velikost částic mikronizovaného antipsychotického činidla větší než 100 pm, je výhodné snížit velikost částic mikronizovaného antipsychotického činidla tak, aby byla menší než 100 pm.
Mikronizované antipsychotické činidlo lze pak přidat do kapalného média, ve kterém je téměř nerozpustné, čímž vznikne přípravná směs. Koncentrace antipsychotického činidla podle předlo kládaného vynálezu v kapalném médiu (hmotnostní poměr) se může značně lišit v závislosti na vybraném antipsychotickém činidlu, vybraném modofikátoru povrchu a dalších faktorech.
Vhodná koncentrace antipsychotického činidla v prostředkuje od 0,1 do 60 %, s výhodou od 0,5 do 30 %, výhodněji 7 % hmotnost/objem.
Výhodnější postup zahrnuje přidání modifikátoru povrchu k přípravné směsi před jejím podrobením mechanickým prostředkům pro snížení efektivní průměrné velikosti částic. Koncentrace modofikátoru povrchu (hmotnostní poměr) může být od 0,1 do 90 %, s výhodou od 0,5 do 80 %, výhodněji 7 % hmotnost/objem.
Přípravnou směs lze přímo podrobit působení mechanických prostředků pro snížení efektivní průměrné velikosti částic v disperzi na méně než 2000 nm. Přímé použití směsi je výhodné, pokud se používá pro tření kulový mlýn. Alternativně lze antipsychotické činidlo a popřípadě modifikátor povrchu dispergovat v kapalném médiu za použití vhodného míchání například válečkového mlýnu nebo Cowlovy míchačky, dokud se nezíská homogenní směs.
Mechanickými prostředky pro snadné snížení efektivní průměrné velikosti částic antipsychotického činidla může být disperzní mlýn. Vhodné disperzní mlýny zahrnují kulový mlýn, třecí mlýn, vibrační mlýn, planetární mlýn a mlýny s třecím médiem jako pískový a kuličkový mlýn. Mlýny s třecím médiem jsou výhodné kvůli relativně kratší době mletí potřebné pro dosažení potřebného snížení velikosti částic. Pro mletí s třecím médiem je viskozita přípravné směsi s výhodou kdekoliv mezi 0,1 a 1 Pas. Pro kulový mlýn je viskozita přípravné směsi s výhodou kdekoliv mezi 1 a 100 mPa-s.
Třecí médium pro snížení velikosti částic lze vybrat z pevných médií s výhodou sférického tvaru s průměrnou velikostí menší než 3 mm a výhodněji než 1 mm. Takové médium může poskytnout částice požadované podle předkládaného vynálezu za kratší dobu a za menšího opotřebení mlecího zařízení. Má se za to, že výběr materiálu pro třecí médium není zásadně důležitý, ale sklo, 95% ZrO stabilizovaný hořčíkem a křemičitan zirkoničitý jsou média, která poskytují částice s kontaminací, která je považována za přijatelnou pro přípravu farmaceutických prostředků.
Vhodná jsou i další média jako polymemí korálky, nerezová ocel, titan, alumina a 95% ZrO stabilizovaný ytriem. Vhodné třecí médium má hustotu větší než 2,5 g/cm3 a je to 95% ZrO stabilizovaný hořčíkem polymemí korálky.
Doba tření se značně liší a závisí hlavně na konkrétních zvolených mechanických prostředcích a podmínkách zpracování. U válečkových mlýnů může být nutná doba i 2 dny a více.
Velikost částic musí být snižována při teplotě, kdy se nerozkládá antipsychotické činidlo. Obvykle je vhodná teplota menší než 30 až 40 °C. V případě potřeby může být zařízení chlazeno běžným způsobem. Postup se výhodně provádí za podmínek okolní teploty a při tlaku, který je bezpečný a účinný pro třecí proces.
Pokud v případné směsi nebyl modifikátor povrchu, musí se po tření přidat do disperze v množství popsaném pro přípravnou směs výše. Potom lze disperzi promíchat například intenzivním třepáním. Popřípadě lze disperzi podrobit ultrazvuku za použití například zdroje ultrazvu55 kové energie.
-5CZ 299107 B6
Vodné prostředky podle předkládaného vynálezu s výhodou dále obsahují suspendující činidlo a pufr a popřípadě jednu nebo několik konzervačních látek a isotonikum. Jednotlivé složky mohou zároveň fungovat jako dvě nebo více takových činidel zároveň, například působit jako konzer5 vační látka a pufr nebo jako pufr a isotonikum.
Vhodná suspendující činidla pro použití ve vodných suspenzích podle předkládaného vynálezu jsou deriváty celulózy například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, algináty, chitosan, dextrany, želatina, polyethylen10 glykoly, polyoxyethylen- a polyoxypropylen-ethery. Karboxymethylcelulóza sodná se s výhodou používá v koncentraci 0,5 až 2 %, nejvýhodněji 1 % (hmotnost/objem). Vhodná zvlhčující činidla pro použití ve vodných suspenzích podle předkládaného vynálezu jsou polyoxyethylenové deriváty sorbitanových esterů, například polysorbát 20 a polysorbát 80, lecithin, polyoxyethylena polyoxypropylenethery, deoxycholát sodný. Polysorbát 20 se s výhodou používá v koncentraci
0,5 až 3 %, výhodněji 0,5 až 2 %, nejvýhodněji 1,1 % (hmotnost/objem).
Vhodné pufry jsou soli slabých kyselin a použijí se v množství dostatečném pro udržení disperze neutrální až velmi slabě zásadité (do pH 8,5), s výhodou v oblasti pH 7 až 7,5. Zejména výhodné je použití směsi bezvodého (typicky 0,9 %; hmotnost/objem) a dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu (typicky 0,6 % hmotnost/objem). Tento pufr udržuje disperzi také isotonickou a navíc méně náchylnou na srážení esteru, který je v ní obsažen.
Konzervačními látkami jsou antimikrobiální a antioxidační látky vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyselina benzoová, benzylalkohol, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, chlor25 butol, galát, hydroxybenzoát, EDTA, fenol, chlorkresol, metakresol, benzethoniumchlorid, myristyl-y-pikoliniumchlorid, fenylmerkuriacetát a thimerosal. Výhodný je benzylalkohol použitý v koncentraci do 2 % hmotnost/objem, s výhodou do 1,5 % hmotnost/objem.
Isotonika jsou například chlorid sodný, dextróza, mannitol, sorbitol, laktóza, síran sodný. Suspen30 ze s výhodou obsahují 0 až 10 % hmotnost/objem isotonika. Mannitol lze použít v koncentraci od 0 do 7 %. Výhodněji se ale použije jeden nebo několik elektrolytů, protože ionty pomáhají bránit srážení suspendovaného esteru, a to v množství od 1 do 3 % hmotnost/objem, nejvýhodněji od 1,5 do 2 % hmotnost/objem. Jako isotonika s výhodou slouží elektrolyty pufru.
Velmi žádoucí vlastností prostředku pro dlouho působící injekce je snadnost podávání. Takové injekce by měly být použitelné s co nejtenčí jehlou a v co nejkratším čase. Toho lze dosáhnout vodnou suspenzí podle předkládaného vynálezu při dodržení viskozity do 75 mPa-s, s výhodou do 60 mPas. Vodné suspenze s takovou viskozitou nebo nižší lze snadno natáhnout do stříkačky (například z ampule) a injektovat tenkou jehlou (například jehlou 21 G 1'% 22 G 2 nebo 22 G l'/4).
Vodné suspenze podle předkládaného vynálezu ideálně obsahují minimum dalších složek a maximum proformy léčiva, které může být tolerováno, kvůli zajištění minimálního objemu dávky. Takový prostředek proto s výhodou obsahuje (hmotnost/celkový objem prostředku):
(a) od 3 do 20 % (hmotnost/objem) proformy léčiva;
(b) od 0,5 do 2 % (hmotnost/objem) zvlhčujícího činidla;
(c) jeden nebo několik pufrů schopných udržet směs neutrální až velmi slabě bazickou (pH 8,5);
(d) od 0,5 do 2 % (hmotnost/objem) suspendujícího činidla;
(e) do 2 % (hmotnost/objem) konzervačních látek; a (f) vodu do 100 %.
S ohledem na využitelnost 9-hydroxyrisperidonu při léčení řady poruch se předkládaný vynález týká také výše popsaných farmaceutických prostředků pro použití jako léčiva při léčení psychóz, schizofrenií, shizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených
-6CZ 299107 B6 s neurodegenerativními poruchami, například demence, poruch chování při mentální zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolámí mánie, deprese a úzkosti.
Předkládaný vynález dále zahrnuje použití výše uvedené směsi pro přípravu léčiva pro léčení psychóz, schizofrenií, schizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených s neurodegenerativními poruchami, například demence, poruch chování při mentální zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolámí mánie, deprese a úzkosti.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení teplokrevných zvířat a zejména lidí trpících poruchami ze skupiny psychóz, schizofrenií, schizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených s neurodegenerativními poruchami, například demence, poruch chování při mentální zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolámí mánie, deprese a úzkosti, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství výše popsané vodné suspenze. Uvedený prostředek se typicky podává každé tři týdny nebo pokud možno ještě v delších intervalech. Dávkování je od 2 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci předkládaného vynálezu.
Experimentální část
A. Příprava 9-hydroxyrisperidonpalmitátu (esteru)
N,N'-Dicyklohexylkarbodiimid (1,39 g; 6,8 mmol) se přidá k roztoku hexadekanové kyseliny (1,54 g; 6 mmol) v dichlormethanu (140 ml) a při teplotě místnosti se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá 9-hydroxyrisperidon (2,13 g; 5 mmol) a pak 4-pyrrolidinpyridin (93 mg; 0,63 mmol). Směs se tři dny míchá při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda (200 ml) a třikrát se extrahuje chloroformem (100 1). Spojené organické vrstvy se převrství diizopropyletherem (100 ml), zfiltruje a překrystaluje z izopropanolu (60 ml). Vzniklé krystaly se odfiltrují a vysuší a získá se 9-hydroxyrisperidonpalmitát (ester, 2,67 g; 80,4%).
B. Příklady prostředků
Níže uvedené prostředky se připraví podle následujícího obecného postupu. Ve vodě se rozpustí povrchově aktivní látka, suspendující činidlo a pufr mícháním při teplotě místnosti a roztok se sterilizuje zahříváním na 121 °C po dobu 30 minut. Aktivní složka (mikronizovaná) se sterilizuje gama ozařováním při 25 kGY a za sterilních podmínek se suspenduje v předem připraveném roztoku. Vhodné ampule se naplní suspenzí a třecím médiem na 30 % svého celkového objemu, a pak se otáčejí několik hodin při 50 ot/min. Submikronový prostředek se pak prosívá za odstranění třecího média a skladuje se za sterilních podmínek. Prostředek A (mikronizovaný) se otáčí 0 hodin, prostředek B po dobu 4 hodin, prostředek C po dobu 7 hodin a prostředek D po dobu 39 hodin.
Složení (hmotnost/objem)
9-hydroxyrisperidonpalmitát 7,02 % (4,5 % 9-hydroxyrisperidon) polysorbát 20 1,1 % karboxymethylcelulóza sodná 30 mPa-s 1,0 % benzylalkohol parenterální 1,5 % bezvodý hydrogenfosforečnan sodný 0,9 % monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,6 % voda do 100 %.
-7CZ 299107 B6
Viskozita a pH pro každou takto získanou submikronovou disperzi byly následující:
Prostředek pH Viskosita
A 8,19 ± 7 ntPa’s
B 7,9 ± 8 mPa’s
C 8,02 ± 9 mPa's
D 7,98 ± 10 mPa‘s
Distribuce velikosti částic se měří za použití zařízení Mastersizer X a specifický povrch za použití zařízení Mastersizer S. pro prostředky A-D se získají následující hodnoty:
Prostředek Velikost částic (um) Specifický povrch (m2/g)
10% 50% 90%
A 2,51 6,03 7,64 1,3
B 0,62 1,38 6,83 6,5
C 0,52 0,74 1,15 13,5
D 0,43 0,52 0, 65 > 15
Prostředky C a D se podrobí testu tříměsíční stability a pro skladované prostředky C a D se získají následující hodnoty:
Prostředek Velikost částic (um) Specifický povrch (m2/g)
10% 50% 90%
C 0,27 0,40 0,62 13,5
D 0,52 0,75 1,18 nestanoveno
C. Farmakologické příklady
C.l. Farmakologické testování prostředku Fl a analogických olejových prostředků. Každý ze čtyř prostředků A-D se podá do svalu (m. biceps femuris) testovacím psům - bíglům - na zadní levé končetině v množství 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti za použití jehly 21 G 1/z BD Microlance; práce se stříkačkou byla bez problémů. Během dvou měsíců byly odebírány vzorky krve ke stanovení hladiny 9-hydroxyrisperidonu v plasmě. Z experimentálních údajů byly vypočteny následující farmakokinetické parametry (střední hodnota ± standardní odchylka):
Prostředek Cbu (ng/ml) T»*x (dnů) AUCo-t (ng h/ml)
A 41,1 (±22,1) 12 (±5) 19 487 (±7697)
B 86,4 (±30,5) 7 (±3) 25 769 (±9782)
C 139 (±33) 1,8 (±1,5) 28 603 (±4305)
D 132 (±60) 6,3 (±1,5) 34 852 (±14 055)

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Depotní farmaceutický prostředek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny vzorce (1) ío nebo jeho soli, nebo stereoizomerů nebo směsi jeho stereoizomerů, kde R reprezentuje lineární alkylovou skupinu obsahující 9 až 19 atomů uhlíku, jako aktivní složky, který je vhodný pro intramuskulámí nebo podkožní podávání injekcemi, vyznačující se tím, že obsahuje disperzi částic tvořených terapeuticky účinným množstvím aktivní složky s na povrchu adsorbovanou povrchově aktivní látkou v množství schopném udržet specifický povrch > 4 m2/g, což
    15 odpovídá efektivní průměrné velikosti částic menší než 2000 nm, ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči obsahujícím vodu.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R reprezentuje lineární řetězec obsaující 15 atomů uhlíku, tedy pentadecylovou skupinu, takže aktivní složkou je ester 920 hydroxyrisperidonpalmitát.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje suspendující činidlo a popřípadě jednu nebo několik konzervačních látek, pufr a isotonizující činidlo.
    25
  4. 4. Prostředek podle nároku 3,vyznačující se tím, že suspendující činidlo je karboxymethylcelulóza sodná a povrchově aktivní látka je polysorbát 20.
  5. 5. Prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že ochranná látka je benzylalkohol a isotonizující činidlo je mannitol nebo fosfátový pufr.
  6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má viskozitu menší než 75 mPa-s.
  7. 7. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje v hmotnostním pomě35 ru vůči celkovému objemu prostředku:
    (a) od 3 do 20 % (hmotnost/objem) aktivní složky;
    (b) od 0,5 do 2 % (hmotnost/objem) zvlhčujícího činidla;
    (c) jeden nebo několik pufrů schopných udržet směs neutrální až velmi slabě bázickou do pH 8,5;
    40 (d) od 0,5 do 2 % (hmotnost/objem) suspendujícího činidla;
    (e) do 2 % (hmotnost/objem) konzervačních látek; a (f) vodu do 100%.
    -9CZ 299107 B6
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo pro léčení psychóz, schizofrenií, schizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených s neurodegenerativními poruchami, například demence, poruch chování při mentální
    5 zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolámí mánie, deprese a úzkosti.
  9. 9. Použití prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu lékové formy pro léčení psychóz, schizofrenií, schizoafektivních poruch, neschizofrenních psychóz, poruch chování spojených s neurodegenerativními poruchami, například demence, poruch chování při mentální ío zaostalosti a autismu, Tourettova syndromu, bipolámí mánie, deprese a úzkosti.
CZ20001645A 1997-11-17 1998-11-10 Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití CZ299107B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203568 1997-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001645A3 CZ20001645A3 (cs) 2000-08-16
CZ299107B6 true CZ299107B6 (cs) 2008-04-23

Family

ID=8228929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001645A CZ299107B6 (cs) 1997-11-17 1998-11-10 Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6555544B2 (cs)
EP (1) EP1033987B1 (cs)
JP (1) JP4211965B2 (cs)
KR (1) KR100365077B1 (cs)
CN (1) CN1160074C (cs)
AP (1) AP1228A (cs)
AR (1) AR016686A1 (cs)
AT (1) ATE239480T1 (cs)
AU (1) AU745540B2 (cs)
BG (1) BG64747B1 (cs)
BR (1) BR9814202A (cs)
CA (1) CA2309629C (cs)
CZ (1) CZ299107B6 (cs)
DE (1) DE69814451T2 (cs)
DK (1) DK1033987T3 (cs)
EA (1) EA002926B1 (cs)
EE (1) EE04144B1 (cs)
ES (1) ES2199481T3 (cs)
HR (1) HRP20000289B1 (cs)
HU (1) HU226070B1 (cs)
ID (1) ID24981A (cs)
IL (1) IL136135A (cs)
MY (1) MY117810A (cs)
NO (1) NO320384B1 (cs)
NZ (1) NZ503295A (cs)
OA (1) OA11383A (cs)
PL (1) PL192203B1 (cs)
PT (1) PT1033987E (cs)
SI (1) SI1033987T1 (cs)
SK (1) SK285126B6 (cs)
TR (1) TR200001282T2 (cs)
UA (1) UA72189C2 (cs)
WO (1) WO1999025354A2 (cs)
ZA (1) ZA9810467B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
ES2245320T3 (es) * 1999-11-11 2006-01-01 Pfizer Health Ab Formulacion farmaceutica que contiene tolterodina y su uso.
GB0003048D0 (en) * 2000-02-11 2000-03-29 Dealler Stephen F The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism
JP4848575B2 (ja) * 2000-03-30 2011-12-28 ゼリア新薬工業株式会社 アラントインを配合した安定な液剤
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
MXPA03006565A (es) * 2001-01-23 2005-07-29 Gador Sa Composicion comprendiendo bisfosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades metabolicas de huesos, proceso para preparar tal composicion y el uso de la misma.
US7097868B2 (en) * 2001-08-23 2006-08-29 Bio-Dar Ltd. Stable coated microcapsules
CN101912367A (zh) * 2001-10-30 2010-12-15 诺瓦提斯公司 伊潘立酮和星状聚合物的贮库制剂
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1551457A1 (en) * 2002-07-16 2005-07-13 Elan Pharma International Limited Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
CN1703198A (zh) * 2002-10-25 2005-11-30 辉瑞产品公司 呈混悬剂形式的芳基杂环活性物质的贮库制剂
BRPI0414082A (pt) * 2003-09-02 2006-10-24 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de liberação sustentada de ziprasidona
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
PL1675573T4 (pl) 2003-10-23 2016-04-29 Otsuka Pharma Co Ltd Sterylny preparat do wstrzykiwań arypiprazolu o kontrolowanym uwalnianiu i sposób
CA2603189A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
US20080214808A1 (en) * 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US8263109B2 (en) * 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
AU2007206901B2 (en) 2006-01-20 2013-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Long term treatment of HIV- infection with TCM278
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
LT3366278T (lt) * 2006-06-23 2024-11-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Tmc278 vandeninės suspensijos
DK2154138T3 (en) 2007-04-19 2015-11-02 Youxin Li Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
HUE053904T2 (hu) * 2007-12-19 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hosszan tartó hatású injektálható paliperidon-észterekkel kapcsolatos adagolási rendek
SG178193A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
SG177761A1 (en) * 2009-07-31 2012-03-29 Ascendis Pharma As Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels
RU2556340C2 (ru) 2009-07-31 2015-07-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Композиция инсулина длительного действия
WO2011042453A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
EP2485767A1 (en) * 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Carrier linked paliperidone prodrugs
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
WO2011114213A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
CN107595771A (zh) 2010-10-18 2018-01-19 大日本住友制药株式会社 注射用缓释制剂
PL2685979T3 (pl) 2011-03-18 2017-02-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Kompozycje farmaceutyczne do wstrzykiwania zawierające środek nierozpuszczalny w wodzie, środek przeciwpsychotyczny, laurynian sorbitanu i polisorbat 20
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
NZ630428A (en) 2012-03-19 2017-02-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
JP6471089B2 (ja) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 脂肪酸エステルを含む医薬組成物
CA2885196C (en) 2012-09-19 2021-06-22 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
SG10201707477SA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Eleven Biotherapeutics Inc Chimeric cytokine formulations for ocular delivery
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
WO2016157061A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Wockhardt Limited Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate
HUE065435T2 (hu) 2015-04-07 2024-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Adagolási rend hosszú hatású injektálható paliperidon-észterek kimaradt adagjai esetén
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
ES3036965T3 (en) 2017-10-27 2025-09-25 Geneora Pharma Shijiazhuang Co Ltd Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension
WO2019118722A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 SpecGx LLC One step milling process for preparing micronized paliperidone esters
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
CN113024546B (zh) * 2019-12-25 2022-06-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法
US20230355612A1 (en) * 2020-08-26 2023-11-09 Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of cariprazine and crystal form thereof, and preparation method therefor and use thereof
FI4025187T3 (fi) 2020-11-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniformulaatioihin liittyviä annosteluohjelmia
PT4005555T (pt) 2020-11-30 2024-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos para assegurar a ressuspensão de formulações de palmitato de paliperidona
IL303253A (en) 2020-11-30 2023-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
TW202222317A (zh) 2020-11-30 2022-06-16 比利時商健生藥品公司 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案（一）
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
JP2024532195A (ja) 2021-08-20 2024-09-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0196132A2 (en) * 1985-03-27 1986-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-Benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
CZ286610B6 (cs) * 1994-04-13 2000-05-17 Janssen Pharmaceutica N. V. Intranasální kompozice proti migréně
CZ288030B6 (cs) * 1992-12-10 2001-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179443B (en) 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DE3412080A1 (de) 1984-03-31 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-(1h-pyrazol-1-yl)-4-(3h)-chinazolinone enthaltende mikrobizide mittel
US4665075A (en) 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
FR2634397B2 (fr) 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5174930A (en) 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5151424A (en) 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
JP2935117B2 (ja) 1989-01-31 1999-08-16 百合子 加藤 ナノスフェア製剤
JP2787364B2 (ja) * 1990-03-29 1998-08-13 大塚製薬株式会社 脂溶性ビタミン注射液
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5330739A (en) 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5260478A (en) 1992-12-08 1993-11-09 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy carboxamides
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
NZ250063A (en) 1992-12-14 1996-03-26 Eastman Kodak Co Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5322679A (en) 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
EP2275089A1 (en) 1993-11-19 2011-01-19 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
DK0729357T3 (da) 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
DE4406139A1 (de) 1994-02-25 1995-08-31 Matthias Werner Magnetische Depotarzneimittel für die perorale Applikation mit verbesserter Resorption der Wirkstoffe
US5488133A (en) 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
FI965094A7 (fi) 1994-06-24 1996-12-18 Nanosystems Llc 2,4,6-trijodi-5-substituoituja aminoisoftalaattiestereitä, jotka ovat hyödyllisiä varjoaineina lääketieteellisessä diagnostisessa kuvauksess a
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5453425A (en) 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
JPH10512306A (ja) 1994-12-21 1998-11-24 ナノシステムズ エル エル シー ポリエーテル共重合体及びその製造方法
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5665330A (en) 1995-02-08 1997-09-09 Nano Systems Llc Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
WO1996025918A1 (en) 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5603916A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Nano Systems L.L.C. 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters
MX9709451A (es) 1995-06-06 1998-02-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos.
US5668196A (en) 1995-08-10 1997-09-16 Nanosystems Llc 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998044039A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Nippon Zeon Co., Ltd. Composition comportant un melange de resine synthetique et de caoutchouc copolymere de nitrile, carboxyle et hautement sature
US5988165A (en) 1997-10-01 1999-11-23 Invacare Corporation Apparatus and method for forming oxygen-enriched gas and compression thereof for high-pressure mobile storage utilization
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU3900499A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Sepracor, Inc. (+)-hydroxyrisperidone compositions and methods
WO2000010572A1 (en) 1998-08-18 2000-03-02 Sepracor Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
DE19909338A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung hochviskoser füllstoffhaltiger Siliconmassen
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100338776B1 (ko) 2000-07-11 2002-05-31 윤종용 멀티 로우 어드레스 테스트 가능한 반도체 메모리 장치 및그 테스트 방법
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US20070197591A1 (en) 2005-12-12 2007-08-23 Sandra Boom Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function
HUE053904T2 (hu) 2007-12-19 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hosszan tartó hatású injektálható paliperidon-észterekkel kapcsolatos adagolási rendek
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0196132A2 (en) * 1985-03-27 1986-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-Benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
CZ288030B6 (cs) * 1992-12-10 2001-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ286610B6 (cs) * 1994-04-13 2000-05-17 Janssen Pharmaceutica N. V. Intranasální kompozice proti migréně

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000289B1 (en) 2009-06-30
JP2001522890A (ja) 2001-11-20
PT1033987E (pt) 2003-09-30
US20030064998A1 (en) 2003-04-03
CA2309629A1 (en) 1999-05-27
EA200000541A1 (ru) 2000-10-30
NO20002278D0 (no) 2000-04-28
DE69814451T2 (de) 2004-03-18
UA72189C2 (uk) 2005-02-15
EE04144B1 (et) 2003-10-15
PL192203B1 (pl) 2006-09-29
HK1029045A1 (en) 2001-03-23
AU745540B2 (en) 2002-03-21
US6555544B2 (en) 2003-04-29
CN1160074C (zh) 2004-08-04
PL341092A1 (en) 2001-03-26
US20120263795A1 (en) 2012-10-18
ATE239480T1 (de) 2003-05-15
IL136135A (en) 2005-09-25
EP1033987B1 (en) 2003-05-07
NZ503295A (en) 2001-02-23
AP2000001809A0 (en) 2000-06-30
KR20010023906A (ko) 2001-03-26
EP1033987A2 (en) 2000-09-13
WO1999025354A2 (en) 1999-05-27
OA11383A (en) 2004-01-27
EE200000232A (et) 2001-06-15
US9320707B2 (en) 2016-04-26
CN1278730A (zh) 2001-01-03
MY117810A (en) 2004-08-30
BR9814202A (pt) 2000-09-26
SI1033987T1 (en) 2003-10-31
IL136135A0 (en) 2001-05-20
BG64747B1 (bg) 2006-02-28
NO20002278L (no) 2000-06-28
ES2199481T3 (es) 2004-02-16
KR100365077B1 (ko) 2002-12-18
BG104422A (en) 2001-04-30
ID24981A (id) 2000-08-31
SK285126B6 (sk) 2006-06-01
HU226070B1 (en) 2008-04-28
SK6882000A3 (en) 2000-12-11
HRP20000289A2 (en) 2000-12-31
CA2309629C (en) 2008-01-22
DE69814451D1 (de) 2003-06-12
NO320384B1 (no) 2005-11-28
HUP0100155A3 (en) 2006-07-28
AP1228A (en) 2003-11-12
CZ20001645A3 (cs) 2000-08-16
EA002926B1 (ru) 2002-10-31
JP4211965B2 (ja) 2009-01-21
AR016686A1 (es) 2001-07-25
DK1033987T3 (da) 2003-08-25
HUP0100155A2 (hu) 2001-08-28
AU2049199A (en) 1999-06-07
US20030157180A1 (en) 2003-08-21
WO1999025354A3 (en) 1999-08-19
TR200001282T2 (tr) 2000-09-21
ZA9810467B (en) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299107B6 (cs) Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití
AU715572B2 (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
CN115776881A (zh) 长效配制品
MXPA00004793A (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
HK1029045B (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
GR1009869B (el) Ενεσιμο παρατεταμενης αποδεσμευσης φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει παλμιτικη παλιπεριδονη και μεθοδος παρασκευης αυτου
HK1017852B (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181110