ES2833035T3 - Hidrogeles biodegradables insolubles en agua a base de polietilenglicol - Google Patents

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Abstract

Un hidrogel insoluble en agua a base de poli(etilenglicol) biodegradable que comprende unidades estructurales de andamio que se unen entre si a traves de unidades estructurales de entrecruzamiento, estando terminada cada unidad estructural de entrecruzamiento por al menos dos enlaces hidroliticamente degradables, caracterizadas las unidades estructurales de andamio por tener un peso molecular en el rango de 1 kDa a 20 kDa y tener la estructura C*-(A-Hip)x, en donde C* es un nucleo de ramificacion, A es una cadena polimerica basada en poli(etilenglicol), Hip es una unidad estructural dendritica hiperramificada, x es un numero entero de 3 a 16; y en donde la unidad estructural dendritica hiperramificada comprende ademas grupos funcionales reactivos y grupos funcionales interconectados.

Description

DESCRIPCIÓN
Hidrogeles biodegradables insolubles en agua a base de polietilenglicol
La presente invención se refiere a hidrogeles biodegradables insolubles en agua a base de polietilenglicol. La invención se refiere además a conjugados de tales hidrogeles biodegradables con ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico, profármacos unidos a portadores en los que el hidrogel biodegradable de la presente invención es el portador y composiciones farmacéuticas del mismo, así como su uso en un medicamento.
Los hidrogeles basados en poli(etilenglicol) (PEG) son de interés para aplicaciones farmacéuticas tales como cierre de heridas, ingeniería de tejidos y administración de fármacos. Los hidrogeles a base de PEG son redes moleculares tridimensionales entrecruzadas que pueden absorber una gran cantidad de agua. Los hidrogeles basados en PEG normalmente contienen una alta proporción de cadenas de poli(etilenglicol). Los hidrogeles basados en PEG son conocidos en la técnica.
En el documento WO-A 99/14259 se describe un hidrogel basado en PEG en ausencia sustancial de polímeros distintos de PEG. Aquí, se describen hidrogeles basados en PEG degradables que muestran una vida media controlada.
Los hidrogeles biodegradables basados en PEG son ventajosos para muchas aplicaciones in vivo. En particular, por razones de seguridad, se prefiere enfáticamente modificar la biodegradabilidad en el hidrogel de PEG si está destinado a ser utilizado en seres humanos. La biodegradabilidad puede introducirse en un hidrogel mediante enlaces éster que experimentan hidrólisis espontánea o enzimática en el entorno acuoso in vivo.
Pueden emplearse diferentes tipos de reacciones para realizar la etapa de polimerización real, y la elección de la química de polimerización determina la estructura de los materiales de partida macroméricos. Por ejemplo, la polimerización por radicales se ha utilizado ampliamente en la fabricación de resinas basadas en PEG y para la creación de hidrogeles biocompatibles (véase, por ejemplo, EP-A 0627911). También se han aplicado reacciones de adición en la polimerización de hidrogeles a partir de macrómeros basados en PEG (WO-A 2008/125655).
Alternativamente, se han descrito reacciones de tipo de condensación o ligadura para la polimerización de hidrogel que se basan en la formación de éster, carbamato, carbonato o imina. Estos enlaces se pueden utilizar para modificar la degradabilidad en el hidrogel por medio de carbamatos aromáticos lábiles (WO-A 01/47562) o carbonatos (US-A 2003/0023023), ésteres o iminas (WO-A 99/14259).
En contraste con la formación de enlaces hidrolíticamente lábiles durante la etapa de polimerización, la biodegradabilidad puede modificarse por ingeniería genética en hidrogeles basados en PEG mediante la presencia de enlaces éster hidrolíticamente lábiles en uno de los macrómeros de materiales de partida. Si se utilizan tales macrómeros que contienen éster, una reacción eficaz por utilizar para la formación de hidrogel es la formación de enlaces amida. De esta manera, el hidrogel se genera mediante reacciones de condensación entre funcionalidades carboxilo y amina activadas, lo que da como resultado una red tridimensional formada por enlaces amida hidrolíticamente estables. La biodegradación puede proceder entonces a través de la hidrólisis de los grupos éster proporcionados por al menos uno de los materiales de partida ahora incorporados en la red de hidrogel.
Los hidrogeles biodegradables basados en PEG generados a través de la formación de enlaces amida se pueden preparar a partir de dos materiales de partida macroméricos diferentes, un macrómero que proporciona más de 2 funcionalidades amino adecuadas como reactivo de andamio, y un macrómero diferente normalmente denominado reactivo de entrecruzamiento, que proporciona al menos dos funcionalidades carboxilo. Pueden incorporarse enlaces éster biodegradables en uno de los macrómeros como el reactivo de entrecruzamiento. En tal sistema, la cinética de degradación del hidrogel se puede registrar representando gráficamente la liberación de la unidad estructural macromérico no degradable del hidrogel a lo largo del tiempo. Se entiende que el macrómero no degradable liberado se conjugará mediante enlaces amida a los grupos que quedan de la degradación inducida por hidrólisis del éster del macrómero que contiene éster degradable.
Zhao and Harris et al., J. Pharmaceutical Sciences 87 (1998) 1450-1458, describen la cinética de degradación de los hidrogeles basados en PEG. Se emplearon derivados de PEG reactivos con amina que contenían ésteres como un macrómero, y se emplearon aminas o proteínas de PEG ramificadas como segundo macrómero no degradable para formar el hidrogel. La Figura 3 del artículo de Zhao and Harris detalla la liberación de macrómero de albúmina de suero bovino marcado con fluorescencia a partir de hidrogeles basados en PEG degradables. En ese estudio, se utilizó albúmina de suero bovino marcada como precursor junto con tetraamina de PEG de 4 brazos, octaamina de PEG de 8 brazos o albúmina de suero humano. Los perfiles de degradación se registran en regulador (a pH 7, a 37°C) a lo largo del tiempo y se caracterizan por un "estallido" en una etapa tardía de degradación. Durante esta fase de ruptura, se liberó del 40% al 60% del macrómero no degradable en un período de tiempo muy corto, es decir, en unas pocas horas, mientras que la fase de retraso anterior de degradación del hidrogel continuó durante 100 hasta 400 horas. En esta investigación, el enfoque se centró en diseñar el hidrogel de tal manera que pudiera evitarse la "explosión tardía indeseable". Los autores tuvieron éxito en su esfuerzo al acortar el tiempo de gelificación durante la formación del hidrogel y lograron un perfil de liberación de orden casi nulo del macrómero no degradable.
Sin embargo, dicho perfil de degradación para un hidrogel es desventajoso en el campo de la administración de profármacos, ya que hay un tiempo prolongado de fragmentación del hidrogel durante la liberación de un fármaco por un profármaco basado en tales hidrogeles.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar hidrogeles que muestren un perfil de degradación más conveniente que los hidrogeles degradables descritos en la técnica.
Este objeto se logra mediante un hidrogel insoluble en agua a base de polietilenglicol biodegradable que comprende unidades estructurales de andamio que se unen entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento, estando cada unidad estructural de entrecruzamiento terminado por al menos dos enlaces hidrolíticamente degradables, las unidades estructurales de andamio se caracterizan por tener un peso molecular en el rango de 1 kDa a 20 kDa y que tiene la estructura C*-(A-Hip)x, en donde
C* es un núcleo de ramificación,
A es una cadena polimérica basada en poli(etilenglicol),
Hip es una unidad estructural dendrítica hiperramificada,
x es un número entero de 3 a 16;
y en donde la unidad estructural dendrítica hiperramificada comprende además grupos funcionales reactivos y grupos funcionales interconectados.
Se encontró que, particularmente en el campo de la administración de fármacos, es deseable que el material portador polimérico no esté presente mucho más tiempo de lo necesario para la liberación de la cantidad de fármaco necesaria para lograr el efecto terapéutico pretendido. Por ejemplo, si se emplean hidrogeles de PEG como vehículos poliméricos para profármacos ligados a vehículos, es deseable agotar el hidrogel de su carga de fármaco antes de que tenga lugar la desintegración del material de hidrogel. En consecuencia, será muy ventajoso emplear hidrogeles que exhiban un efecto de explosión muy pronunciado durante la degradación del hidrogel, ya que estos hidrogeles muestran el perfil de degradación mencionado anteriormente en donde el período de tiempo para la degradación completa del hidrogel por hidrólisis de los enlaces degradables en productos de degradación solubles en agua que comprenden una o más unidades estructurales de andamio son como máximo 2 veces o menos que el período de tiempo para la liberación del primer 10% en moles de grupos funcionales reactivos basado en la cantidad total de grupos funcionales reactivos en el hidrogel.
Ahora se descubrió sorprendentemente que los hidrogeles de PEG biodegradables reactivos se pueden diseñar de tal manera que la liberación de las unidades estructurales de andamio que llevan grupos funcionales (90% o más) se produzca en un período de tiempo muy corto en comparación con la fase de retardo anterior durante la cual se libera el primer 10% de las unidades estructurales de andamio.
El término "hidrogel" se refiere a una red polimérica tridimensional, hidrófila o anfifílica capaz de absorber grandes cantidades de agua. Dicha red puede estar compuesta de homopolímeros o copolímeros, y es insoluble debido a la presencia de entrecruzamientos químicos o físicos covalentes (iónicos, interacciones hidrófobos, entrelazamientos). Los enlaces cruzados proporcionan la estructura de la red y la integridad física. Los hidrogeles exhiben una compatibilidad termodinámica con el agua que les permite hincharse en medios acuosos. Las cadenas de la red están conectadas de tal manera que existen poros y que una fracción sustancial de estos poros tienen dimensiones entre 1 nm y 1000 nm.
Los términos "hidrolíticamente degradable", "biodegradable" o "hidrolíticamente escindible", "escindible", "autoescindible" o "autoescisión", "autoescindible", "reversible", "transitorio" o "temporal" se refiere en el contexto de la presente invención a enlaces y uniones que no son enzimáticamente degradables hidrolíticamente o escindibles en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que van desde una hora a tres meses, incluyendo aconitrilos, acetales, amidas, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, ésteres de fosfosililo, ésteres de sililo, ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos y combinaciones de los mismos.
Si están presentes en un hidrogel de acuerdo con la invención como grupo funcional interconectado degradable, los enlaces biodegradables preferidos son ésteres carboxílicos, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y los más preferidos son ésteres o carbonatos carboxílicos.
Se entiende que para estudios in vitro se pueden usar condiciones aceleradas como, por ejemplo, pH 9, 37°C, regulador acuoso, con fines prácticos. Al realizar dos estudios en paralelo en los que solo varía el pH (pH 7.4 o pH 9, respectivamente), se puede calcular un factor que se puede utilizar en experimentos futuros realizados a pH 9 para calcular la cinética de reacción equivalente de un experimento realizado a pH 7.4.
Los enlaces permanentes son degradables hidrolíticamente no enzimáticamente en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias de seis meses o más, tales como, por ejemplo, amidas.
El término "reactivo" se refiere a un reactivo intermedio o de partida utilizado en el proceso de ensamblaje que conduce a hidrogeles, conjugados y profármacos biodegradables de la presente invención.
El término "grupo funcional químico" se refiere a ácido carboxílico y derivados activados, amino, maleimida, tiol y derivados, ácido sulfónico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, hidroxilo, aldehído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico y derivados, ácido fosfónico y derivados, haloacetilo, haluros de alquilo, acriloilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados, agentes arilantes como fluoruros de arilo, hidroxilamina, disulfuros como disulfuro de piridilo, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcanos, compuestos de diazoacetilo, oxirano y aziridina.
Si un grupo funcional químico está acoplado a otro grupo funcional químico, la estructura química resultante se denomina "enlace". Por ejemplo, la reacción de un grupo amina con un grupo carboxilo da como resultado un enlace amida.
Los "grupos funcionales reactivos" son grupos funcionales químicos de la unidad estructural de andamio, que están conectados a la unidad estructural hiperramificada.
"Grupo funcional" es el término colectivo utilizado para "grupo funcional reactivo", "grupo funcional interconectado degradable" o "grupo funcional conjugado".
Un "grupo funcional interconectado degradable" es un enlace que comprende un enlace biodegradable que por un lado está conectada a una unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y por el otro lado está conectada a la unidad estructural de entrecruzamiento. Los términos "grupo funcional interconectado degradable", "grupo funcional interconectado biodegradable", "grupo funcional biodegradable interconectado" y "grupo funcional interconectado" se usan como sinónimos.
Un "grupo funcional conjugado" comprende un ligando de afinidad o un grupo quelatante o un grupo de intercambio iónico y un enlace permanente que conecta el ligando de afinidad o el grupo quelatante a la unidad estructural hiperramificada de la unidad estructural de andamio.
Los términos "grupo de bloqueo" o "grupo de protección" se utilizan como sinónimos y se refieren a unidades estructurales que están conectadas de forma irreversible (especialmente permanente) a grupos funcionales reactivos para hacerlos incapaces de reaccionar con, por ejemplo, grupos funcionales químicos.
Los términos "grupo de protección" o "grupo protector" se refieren a una unidad estructural que está conectada reversiblemente a grupos funcionales reactivos para hacerlos incapaces de reaccionar con, por ejemplo, otros grupos funcionales químicos.
El término "grupo funcional interconectable" se refiere a grupos funcionales químicos, que participan en una reacción de polimerización por radicales y son parte del reactivo de entrecruzamiento o del reactivo de andamio.
El término "grupo funcional polimerizable" se refiere a grupos funcionales químicos, que participan en una reacción de polimerización de tipo enlazador y son parte del reactivo de entrecruzamiento y el reactivo de andamio.
Una unidad estructural de andamio puede comprender una unidad estructural espaciadora que en un extremo está conectada a la unidad estructural de andamio y en el otro lado a la unidad estructural de entrecruzamiento.
El término "derivados" se refiere a grupos funcionales químicos adecuadamente sustituidos con grupos protectores y/o de activación o a formas activadas de un grupo funcional químico correspondiente que son conocidas por el experto en la técnica. Por ejemplo, las formas activadas de grupos carboxilo incluyen ésteres activos, tales como éster succinimidílico, éster benzotriazílico, éster nitrofenílico, éster pentafluorofenílico, éster azabenzotriazílico, halogenuros de acilo, anhídridos mixtos o simétricos, acil imidazol.
El término "enlazador no escindible enzimáticamente" se refiere a enlazadores que son degradables hidrolíticamente en condiciones fisiológicas sin actividad enzimática.
"Enlazador no biológicamente activo" significa un enlazador que no muestra los efectos farmacológicos del fármaco (D-H) derivado de la unidad estructural biológicamente activa.
Los términos "espaciador", "grupo espaciador", "molécula espaciadora" y "unidad estructural espaciadora" se usan indistintamente y se refieren a cualquier unidad estructural adecuada para conectar dos unidades estructurales, tales como alquilo C1-50, alquenilo C2-50 o alquinilo C2-50, cuyo fragmento está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados entre -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquil C1-4)-, -oC(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o naftilo.
Los términos "terminal", "término" o "extremo distal" se refieren a la posición de un grupo funcional o enlace dentro de una molécula o unidad estructural, por lo que dicho grupo funcional puede ser un grupo funcional químico y el enlace puede ser un enlace degradable o permanente, caracterizado por estar ubicado adyacente a o dentro de un enlace entre dos unidades estructurales o al final de una cadena oligomérica o polimérica.
Los términos "fármaco", "unidad estructural de fármaco", "molécula biológicamente activa", "unidad estructural biológicamente activa" y "agente biológicamente activo" se utilizan como sinónimos y significan cualquier sustancia que pueda afectar a cualquier propiedad física o bioquímica de una sustancia biológica, organismo, incluidos virus, bacterias, hongos, plantas, animales y seres humanos. En particular, como se usa en este documento, las moléculas biológicamente activas incluyen cualquier sustancia destinada al diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades en humanos u otros animales, o para mejorar de otro modo el bienestar físico o mental de humanos o animales. Los ejemplos de moléculas biológicamente activas incluyen péptidos, proteínas, enzimas, fármacos de molécula pequeña (por ejemplo, fármacos no peptídicos), colorantes, lípidos, nucleósidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, ácidos nucleicos, células, virus, liposomas, micropartículas y micelas. Las clases de agentes biológicamente activos que son adecuados para su uso con la invención incluyen antibióticos, fungicidas, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antitumorales, agentes cardiovasculares, agentes ansiolíticos, hormonas, factores de crecimiento y agentes esteroides.
Las expresiones "en forma unida" o "unidad estructural" se refieren a subestructuras que forman parte de una molécula más grande. La expresión "en forma unida" se usa para simplificar la referencia a las fracciones nombrando o enumerando reactivos, materiales de partida o materiales de partida hipotéticos bien conocidos en la técnica, y por lo que "en forma unida" significa que, por ejemplo, uno o más radicales de hidrógeno (- H), o uno o más grupos activadores o protectores presentes en los reactivos o materiales de partida no están presentes en la unidad estructural.
Se entiende que todos los reactivos y unidades estructurales que comprenden unidades estructurales poliméricas se refieren a entidades macromoleculares conocidas por exhibir variabilidades con respecto al peso molecular, longitudes de cadena o grado de polimerización, o el número de grupos funcionales. Las estructuras mostradas para los reactivos de andamio, unidades estructurales de andamio, reactivos de entrecruzamiento y unidades estructurales de entrecruzamiento son, por tanto, solo ejemplos representativos.
El término "soluble en agua" se refiere a productos de degradación del hidrogel biodegradable de la invención separados de los productos de degradación insolubles en agua por filtración.
Un reactivo o unidad estructural puede ser lineal o ramificado. Si el reactivo o unidad estructural tiene dos grupos terminales, se hace referencia a él como reactivo o unidad estructural lineal. Si el reactivo o unidad estructural tiene más de dos grupos terminales, se considera que es un reactivo o unidad estructural ramificado o multifuncional. Materiales para empezar
Los hidrogeles biodegradables de la presente invención pueden polimerizarse mediante polimerización por radicales, polimerización iónica o reacciones de enlazador.
En caso de que el hidrogel biodegradable de la presente invención se procese mediante polimerización por radicales o iónica, los al menos dos materiales de partida para el hidrogel biodegradable de la presente invención son macromonómeros de entrecruzamiento o monómeros de entrecruzamiento -que se denominan reactivos de entrecruzamiento- y un macromonómero multifuncional, que se conoce como reactivo de andamio. El reactivo de entrecruzamiento lleva al menos dos grupos funcionales interconectables y el reactivo de andamio lleva al menos un grupo funcional interconectable y al menos un grupo funcional químico que no está destinado a participar en la etapa de polimerización. Pueden estar presentes o no monómeros diluyentes adicionales.
Los grupos funcionales interconectables útiles incluyen grupos polimerizables por radicales como vinilo, vinilbenceno, acrilato, acrilamida, metacrilato, metacrilamida y grupos polimerizables iónicamente como oxetano, aziridina y oxirano.
En un método alternativo de preparación, el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención se genera mediante reacciones de enlazador química. En tales reacciones, el material de partida es al menos un material de partida macromolecular con funcionalidades complementarias que experimenta una reacción tal como una reacción de condensación o adición. En una alternativa, solo se usa un material de partida macromolecular, que es un reactivo de andamio heteromultifuncional, que comprende varios grupos funcionales polimerizables.
Alternativamente, en el caso de dos o más materiales de partida macromoleculares, uno de estos materiales de partida es un reactivo de entrecruzamiento con al menos dos grupos funcionales polimerizables idénticos y el otro material de partida es un reactivo de andamio homomultifuncional o heteromultifuncional, que también comprende un número de grupos funcionales polimerizables.
Los grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de entrecruzamiento incluyen amino primario y secundario, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados tales como grupos vinilsulfona, preferiblemente amino primario o secundario terminal, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados tales como grupos vinilsulfona. Los grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de andamio incluyen amino primario y secundario, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados como grupos vinilsulfona.
La unidad estructural de andamio se caracteriza por tener un núcleo de ramificación, desde el cual se extienden de tres a dieciséis, más preferiblemente de cuatro a ocho, cadenas poliméricas basadas en PEG. Dichos núcleos de ramificación pueden comprender en forma unida poli u oligoalcoholes, preferiblemente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarosa, sorbitol, fructosa, manitol, glucosa, celulosa, amilosa, almidón, hidroxialquil almidón, polivinilalcohol, dextrano, hialuronano, o los núcleos ramificados pueden comprender en forma unida poli u oligoaminas tales como ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina u oligolisina, polietilenimina, polivinilamina.
El núcleo de ramificación se extiende de tres a dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG, preferiblemente de cuatro a ocho. Los núcleos de ramificación preferidos pueden comprender pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol en forma unida. Preferiblemente, una cadena polimérica basada en PEG es un derivado de poli(etilenglicol) adecuadamente sustituido. El término "cadena polimérica basada en poli(etilenglicol)" o "cadena basada en PEG" se refiere a una cadena molecular oligo o polimérica.
Preferiblemente, dicha cadena polimérica basada en poli(etilenglicol) está conectada a un núcleo de ramificación, es una cadena de poli(etilenglicol) lineal, de la cual un extremo está conectado al núcleo de ramificación y el otro a una unidad estructural dendrítica hiperramificada. Se entiende que una cadena basada en PEG puede ser terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos. Si el término "cadena polimérica basada en poli(etilenglicol)" se usa en referencia a un reactivo de entrecruzamiento, se refiere a una unidad estructural o cadena de entrecruzamiento que comprende al menos 20% en peso de unidades estructurales de etilenglicol.
Las estructuras preferidas que comprenden cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde un núcleo de ramificación adecuado para reactivos de andamio son derivados de PEG de múltiples brazos como, por ejemplo, se detalla en la lista de productos de JenKem Technology, Estados Unidos (a la que se accede mediante descarga desde www.jenkemusa.com el 28 de julio de 2009), derivados 4ARM-PEG (núcleo de pentaeritritol), derivados 8ARM-PEG (núcleo de hexaglicerina) y derivados 8ARM-PEG (núcleo de tripentaeritritol). Los más preferidos son PEG amina de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol) y PEG carboxilo de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol), PEG amina de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG carboxilo de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG amina de 8 brazos (núcleo de tripentaeritritol) y PEG carboxilo de núcleo de 8 brazos (núcleo de tripentaeritritol). Los pesos moleculares preferidos para tales derivados de PEG de múltiples brazos en un reactivo de andamio son de 1 kDa a 20 kDa, más preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa e incluso más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa. Se entiende que los grupos amina terminales se conjugan adicionalmente para proporcionar grupos funcionales interconectados y reactivos de una unidad estructural de andamio.
Los términos "núcleo de ramificación" y "núcleo" se usan indistintamente.
La unidad estructural dendrítica hiperramificada proporciona grupos funcionales polimerizables. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa, más preferiblemente de 0.4 kDa a 2 kDa. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 grupos funcionales polimerizables, y como máximo 63 ramificaciones y 64 grupos funcionales polimerizables, preferentemente al menos 7 ramificaciones y al menos 8 grupos funcionales polimerizables y como máximo 31 ramificaciones y 32 grupos funcionales polimerizables.
Los ejemplos de tales unidades estructurales dendríticas son trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina, ornitina y ácido diaminobutírico. Ejemplos de tales unidades estructurales dendríticas preferidos son trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, la trilisina más preferida, pentalisina o heptalisina en forma unida.
El reactivo de entrecruzamiento puede ser una molécula lineal o ramificada y preferiblemente es una molécula lineal. Si el reactivo de entrecruzamiento tiene dos grupos funcionales polimerizables, se denomina "reactivo de entrecruzamiento lineal"; si el reactivo de entrecruzamiento tiene más de dos grupos funcionales polimerizables, se considera que es un "reactivo de entrecruzamiento ramificado".
Un reactivo de entrecruzamiento está terminado por dos grupos funcionales polimerizables y puede no comprender ningún grupo biodegradable o puede comprender al menos un enlace biodegradable. Preferiblemente, el reactivo de entrecruzamiento comprende al menos un enlace biodegradable.
En una realización, un reactivo de entrecruzamiento consiste en un polímero. Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento tienen un peso molecular en el intervalo de 60 Da a 5 kDa, más preferiblemente, de 0.5 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 3 kDa.
Además de los reactivos de entrecruzamiento oligoméricos o poliméricos, se pueden utilizar reactivos de entrecruzamiento de bajo peso molecular, especialmente cuando se utilizan unidades estructurales de andamio hidrófilos de alto peso molecular para la formación de hidrogel biodegradable.
En una realización, el reactivo de entrecruzamiento comprende monómeros conectados por enlaces biodegradables, es decir, el reactivo de entrecruzamiento se forma a partir de monómeros conectados por enlaces biodegradables. Dichos reactivos de entrecruzamiento poliméricos pueden contener hasta 100 enlaces biodegradables o más, dependiendo del peso molecular del reactivo de entrecruzamiento y del peso molecular de las unidades de monómero. Los ejemplos de tales reactivos de entrecruzamiento pueden comprender polímeros basados en poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico).
Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento están basados en PEG, preferiblemente representados por una sola cadena molecular basada en PEG. Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento basados en poli(etilenglicol) son cadenas de hidrocarburos que comprenden unidades de etilenglicol conectadas, en donde los reactivos de entrecruzamiento basados en poli(etilenglicol) comprenden al menos cada una m unidades de etilenglicol, y en donde m es un número entero en el rango de 3 a 100, preferiblemente de 10 a 70. Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento basados en poli(etilenglicol) tienen un peso molecular en el intervalo de 0.5 kDa a 5 kDa.
En la Figura 1 se muestra un ejemplo de un reactivo de andamio simplificado para ilustrar la terminología utilizada. Desde un núcleo de ramificación central (©) se extienden cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG (línea negra fina), en cuyos extremos se unen unidades estructurales dendríticas hiperramificadas ("Hip"; óvalos). Las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas llevan grupos funcionales polimerizables (pequeños círculos blancos), de los cuales solo se muestra una selección, es decir, una unidad estructural dendrítica hiperramificada comprende más grupos funcionales reactivos que los mostrados en la Figura 1.
La Figura 2 muestra cuatro reactivos de entrecruzamiento de ejemplo. Además de sus grupos funcionales polimerizables (pequeños círculos blancos), los reactivos de entrecruzamiento pueden comprender uno o más enlaces biodegradables (flechas blancas) que comprenden un enlace biodegradable.
El reactivo de entrecruzamiento 2A no comprende un enlace biodegradable. Si tales reactivos de entrecruzamiento se utilizan para la síntesis de hidrogel biodegradable, se forman enlaces biodegradables mediante la reacción de un grupo funcional polimerizable del reactivo de entrecruzamiento con un grupo funcional polimerizable del reactivo de andamio.
El reactivo de entrecruzamiento 2B comprende un enlace biodegradable, el reactivo de entrecruzamiento 2C comprende dos enlaces biodegradables y el reactivo de entrecruzamiento 2D comprende cuatro enlaces biodegradables.
La unidad estructural entre el grupo polimerizable y el primer enlace biodegradable se denomina espaciador y se indica en las diferentes unidades estructurales de entrecruzamiento mediante asteriscos, cuando sea aplicable. Hidrogel reactivo biodegradable
El Hidrogel reactivo biodegradable de la presente invención es un material multifuncionalizado, lo que significa que comprende grupos funcionales reactivos y grupos funcionales interconectados en una matriz entrecruzada tridimensional hinchable en agua.
El Hidrogel reactivo biodegradable se compone de unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y las unidades estructurales de andamio se pueden unir entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento.
Se divulga en el presente documento que las unidades estructurales de andamio del hidrogel reactivo biodegradable se pueden unir entre sí directamente, es decir, sin unidades estructurales de entrecruzamiento. Las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio de tal hidrogel reactivo biodegradable pueden estar directamente enlazadas a través de un grupo funcional interconectado que conecta las dos unidades estructurales dendríticas hiperramificadas. Alternativamente, dos unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio diferentes pueden interconectarse a través de dos unidades estructurales espaciadoras separadas por una unidad estructural funcional interconectada.
El hidrogel reactivo biodegradable se compone de unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y las unidades estructurales de andamio están unidas entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento.
El término enlace biodegradable o hidrolíticamente degradable describe enlaces que no son enzimáticamente degradables hidrolíticamente en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que van desde una hora a tres meses, incluidos aconitilos, acetales, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, ésteres de fosfosililo, ésteres de sililo, ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos y combinaciones de los mismos. Los enlaces biodegradables preferidos son ésteres, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y los más preferidos son ésteres o carbonatos.
En los hidrogeles reactivos biodegradables de la presente invención, la tasa de hidrólisis de los enlaces biodegradables entre las unidades estructurales de andamio y las unidades estructurales de entrecruzamiento está influenciada o determinada por el número y tipo de átomos conectados en las unidades estructurales espaciadoras entre la unidad estructural hiperramificada y los grupos funcionales interconectados. Por ejemplo, seleccionando entre ácido succínico, adípico o glutárico para la formación de éster de PEG de entrecruzamiento, es posible variar las vidas medias de degradación del hidrogel reactivo biodegradable.
Cada unidad estructural de entrecruzamiento está terminada por al menos dos de los enlaces degradables hidrolíticamente. Además de los enlaces biodegradables de terminación, las unidades estructurales de entrecruzamiento pueden contener enlaces biodegradables adicionales. Por tanto, cada extremo de la unidad estructural de entrecruzamiento unida a una unidad estructural de andamio comprende un enlace hidrolíticamente degradable, y pueden estar presentes opcionalmente enlaces biodegradables adicionales en la unidad estructural de entrecruzamiento.
El hidrogel reactivo biodegradable puede contener uno o más tipos diferentes de unidades estructurales de entrecruzamiento, preferiblemente una. La unidad estructural de entrecruzamiento puede ser una molécula lineal o ramificada y preferiblemente es una molécula lineal. La unidad estructural de entrecruzamiento está conectada a unidades estructurales de andamio mediante al menos dos enlaces biodegradables.
Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento tienen un peso molecular en el intervalo de 60 Da a 5 kDa, más preferiblemente, de 0.5 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 3 kDa. En una realización, una unidad estructural de entrecruzamiento consiste en un polímero.
Alternativamente, se pueden usar unidades estructurales de entrecruzamiento de bajo peso molecular, especialmente cuando se usan unidades estructurales hidrófilas de andamio de alto peso molecular para la formación de hidrogel reactivo biodegradable.
En una realización, los monómeros que constituyen las unidades estructurales de entrecruzamiento poliméricas están conectadas mediante enlaces biodegradables. Tales unidades estructurales de entrecruzamiento poliméricas pueden contener hasta 100 enlaces biodegradables o más, dependiendo del peso molecular de la unidad estructural de entrecruzamiento y del peso molecular de las unidades de monómero. Ejemplos de tales unidades estructurales de entrecruzamiento son polímeros basados en poli(ácido glicólico). Se entiende que dicha cadena de poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico) puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo y que opcionalmente pueden estar sustituidas con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento están basadas en PEG, preferiblemente representado por una sola cadena molecular basada en PEG. Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) son cadenas de hidrocarburos que comprenden unidades de etilenglicol, que opcionalmente comprenden grupos funcionales químicos adicionales, en los que las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) comprenden al menos cada una m unidades de etilenglicol, en donde m es un número entero en el intervalo de 3 a 100, preferiblemente de 10 a 70. Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) tienen un peso molecular en el intervalo de 0.5 kDa a 5 kDa.
Si se usa con referencia a una unidad estructural de entrecruzamiento o una cadena polimérica basada en PEG conectada a un núcleo de ramificación, el término "basado en PEG" se refiere a una unidad estructural de entrecruzamiento o cadena polimérica basada en PEG que comprende al menos 20% en peso de unidades estructurales de etilenglicol.
Se entiende que una cadena polimérica basada en PEG puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
En una realización preferida de la presente invención, la unidad estructural de entrecruzamiento consiste en PEG, que está conectado simétricamente a través de enlaces éster a dos espaciadores dicarboxílicos alfa, omegaalifáticos proporcionados por unidades estructurales de andamio conectadas a la unidad estructural dendrítica hiperramificada mediante enlaces amida permanentes.
Los ácidos dicarboxílicos de las unidades estructurales espaciadoras consisten en 3 a 12 átomos de carbono, lo más preferiblemente entre 5 y 8 átomos de carbono y pueden estar sustituidas en uno o más átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos son grupos alquilo, grupos hidroxilo o grupos amido o grupos amino sustituidos. Uno o más de los grupos metileno del ácido dicarboxílico alifático pueden estar opcionalmente sustituidos con O o NH o con N sustituido con alquilo. El alquilo preferido es alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono.
La unidad estructural de andamio se caracteriza por tener un núcleo de ramificación, desde el cual se extienden de tres a dieciséis, más preferiblemente de cuatro a ocho, cadenas poliméricas basadas en PEG. Dichos núcleos de ramificación pueden comprender en forma unida poli u oligoalcoholes, preferiblemente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarosa, sorbitol, fructosa, manitol, glucosa, celulosa, amilosa, almidón, hidroxialquil almidón, polivinilalcohol, dextrano, hialuronano, o los núcleos de ramificación pueden comprender en forma unida poli u oligoaminas tales como trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dedecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina u oligolisina, polietilenimina, polivinilamina.
Los núcleos de ramificación preferidos pueden comprender pentaeritritol, ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol en forma unida. Preferiblemente, una cadena polimérica basada en PEG es un derivado de poli(etilenglicol) adecuadamente sustituido.
Preferiblemente, dicha cadena polimérica basada en PEG conectada a un núcleo de ramificación es una cadena de poli(etilenglicol) lineal, de la cual un extremo está conectado al núcleo de ramificación y el otro a una unidad estructural dendrítica hiperramificada. Se entiende que una cadena basada en PEG puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
Las estructuras preferidas que comprenden cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde un núcleo de ramificación adecuado para unidades estructurales de andamio son derivados de PEG de múltiples brazos como, por ejemplo, se detalla en la lista de productos de JenKem Technology, Estados Unidos (a la que se accede mediante descarga de www.jenkemusa.com el 28 de julio de 2009), derivados 4ARM-PEG (núcleo de pentaeritritol), derivados 8ARM-PEG (núcleo de hexaglicerina) y derivados 8ARM-PEG (núcleo de tripentaeritritol). Los más preferidos son PEG amina de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol) y PEG carboxilo de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol), PEG amina de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG carboxilo de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG amina de 8 brazos (núcleo de tripentaeritritol) y PEG carboxilo de núcleo de 8 brazos (tripentaeritritol). Los pesos moleculares preferidos para tales derivados de PEG de múltiples brazos en un reactivo de andamio son de 1 kDa a 20 kDa, más preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa e incluso más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa. Se entiende que los grupos amina terminales de las moléculas de múltiples brazos mencionadas anteriormente están presentes en forma unida en la unidad estructural de andamio para proporcionar más grupos funcionales interconectados y grupos funcionales reactivos de una unidad estructural de andamio.
Estos grupos funcionales adicionales pueden ser proporcionados por unidades estructurales dendríticas. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa, más preferiblemente de 0.4 kDa a 2 kDa. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 grupos funcionales reactivos, y como máximo 63 ramificaciones y 64 grupos funcionales reactivos, preferentemente al menos 7 ramificaciones y al menos 8 grupos funcionales reactivos y como máximo 31 ramificaciones y 32 grupos reactivos funcionales.
Ejemplos de tales unidades estructurales dendríticas comprenden trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina en forma unida. Ejemplos preferidos de tales unidades estructurales dendríticas comprenden trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, la trilisina más preferida, pentalisina o heptalisina en forma unida.
Se prefiere que la suma de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos de una unidad estructural de andamio se divida igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Por ejemplo, si hay 32 grupos funcionales interconectados y grupos funcionales reactivos, cada una de las cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG pueden proporcionar ocho grupos que se extienden desde el núcleo, preferiblemente por medio de unidades estructurales dendríticas unidas al terminal de cada una de las cadenas poliméricas basadas en PEG. Alternativamente, se pueden proporcionar cuatro grupos por cada una de las ocho cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo o dos grupos por cada una de las dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG.
Si el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación no permite una distribución equitativa, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de grupos funcionales interconectados y grupos funcionales reactivos por base de PEG la cadena polimérica se mantenga al mínimo.
Los grupos funcionales reactivos pueden servir como puntos de unión para el enlace directo o indirecto de un ligando de afinidad, un grupo quelatante, un grupo de intercambio iónico, un fármaco, un profármaco, un profármaco unido a un portador, un grupo de bloqueo o un grupo de protección. Idealmente, los grupos funcionales reactivos se dispersan homogéneamente por todo el reactivo biodegradable y pueden estar presentes o no en la superficie del Hidrogel reactivo biodegradable. Los ejemplos no limitativos de tales grupos funcionales reactivos incluyen los siguientes grupos funcionales químicos conectados a la unidad estructural dendrítica hiperramificada: ácido carboxílico y derivados activados, amino, maleimida, tiol y derivados, ácido sulfónico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, hidroxilo , aldehído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico y derivados, ácido fosfónico y derivados, haloacetilo, haluros de alquilo, acriloilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados, agentes de arilación como fluoruros de arilo, hidroxilamina, disulfuros como disulfuro de piridilo, vinilo sulfona, vinil cetona, diazoalcanos, compuestos de diazoacetilo, oxirano y aziridina. Los grupos funcionales reactivos preferidos incluyen tiol, maleimida, amino, ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, aldehído y haloacetilo. Preferiblemente, los grupos funcionales reactivos son grupos amino primarios o ácidos carboxílicos, los grupos amino primarios más preferidos.
Estos grupos funcionales reactivos se caracterizan por ser quimioselectivamente direccionables en presencia de otros grupos funcionales y además se caracterizan porque la concentración de grupos funcionales reactivos en dichos hidrogeles reactivos biodegradables es casi constante durante la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del hidrogel reactivo biodegradable.
Para ser "casi constante", la concentración en peso de dichos grupos funcionales reactivos no cae por debajo del 90% de la concentración original dentro de la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del Hidrogel reactivo biodegradable.
Los grupos funcionales reactivos se pueden proteger con reactivos protectores adecuados.
Preferiblemente, cada unidad estructural de andamio comprende en suma al menos 16 grupos funcionales biodegradables y reactivos interconectados.
Lo más preferiblemente, el hidrogel reactivo biodegradable de la presente invención se caracteriza porque la unidad estructural de andamio tiene un carbono cuaternario de fórmula C(A-Hip)4, en donde cada A es independientemente una cadena polimérica basada en poli(etilenglicol) unida terminalmente al carbono cuaternario mediante un enlace covalente permanente y el extremo distal de la cadena polimérica basada en PEG está unida covalentemente a una unidad estructural dendrítica Hip, teniendo cada unidad estructural dendrítica Hip al menos cuatro grupos funcionales que representan los grupos funcionales interconectados y reactivos.
Preferiblemente, cada A se selecciona independientemente de la fórmula -(CH2)n1(OCH2CH2)nX-, en donde nl es 1 o 2; n es un número entero en el rango de 5 a 50; y X es un grupo funcional químico que une covalentemente A e Hip. Preferiblemente, A e Hip están unidos covalentemente por un enlace amida.
Preferiblemente, la unidad estructural dendrítica Hip es un polipéptido hiperramificado. Preferiblemente, el polipéptido hiperramificado está compuesto por lisinas en forma unida. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica Hip tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa. Se entiende que una unidad estructural de andamio C(A-Hip)4 puede consistir en la misma o diferentes unidades estructurales dendríticas Hip y que cada Hip se puede elegir independientemente. Cada unidad estructural Hip comprende entre 5 y 32 lisinas, preferiblemente de al menos 7 lisinas, es decir, cada unidad estructural Hip se compone de entre 5 y 32 lisinas en forma unida, preferiblemente de al menos 7 lisinas en forma unida. Lo más preferiblemente, Hip está compuesto por heptalisinilo. Preferiblemente, las unidades estructurales de andamio comprenden un núcleo de ramificación de la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0001
en donde la línea discontinua indica unión al resto de la unidad estructural de andamio.
Más preferiblemente, las unidades estructurales de andamio comprenden una estructura de la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0002
en donde n es un número entero de 5 a 50 y la línea discontinua indica unión a la unidad estructural de la molécula. Más preferiblemente, las unidades estructurales de andamio comprenden unidades estructurales hiperramificadas Hip de la siguiente fórmula:
Figure imgf000011_0001
en donde las líneas discontinuas indican unión a la unidad estructural de la molécula y los átomos de carbono marcados con asteriscos indican configuración S.
Preferiblemente, A e Hip están unidos covalentemente por un enlace amida. Preferiblemente, existe un enlace amida permanente entre la unidad estructural dendrítica hiperramificada y la unidad estructural espaciadora.
Más preferiblemente, las unidades estructurales de andamio comprenden al menos un espaciador de la siguiente fórmula:
Figure imgf000011_0002
en donde una de las líneas discontinuas indica unión a la unidad estructural hiperramificada Hip y la segunda línea discontinua indica unión a la unidad estructural de la molécula; y en donde m es un número entero de 2 a 4.
Más preferiblemente, las unidades estructurales de andamio comprenden al menos un espaciador de la siguiente fórmula:
Figure imgf000011_0003
en donde la línea discontinua sin marcar indica unión a Hip; la línea discontinua marcada con un asterisco indica el enlace entre el hidrogel y el N de un grupo tiosuccinimida y en donde p es un número entero de 0 a 10.
El C(A-Hip)4 tiene un peso molecular en el intervalo de 1 kDa a 20 kDa, preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa y más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa.
En un hidrogel reactivo biodegradable de acuerdo con la invención, una unidad estructural de andamio se caracteriza por una serie de grupos funcionales, que consisten en grupos biodegradables interconectados y grupos funcionales reactivos. Preferiblemente, la suma de grupos biodegradables interconectados y grupos funcionales reactivos es igual o mayor que 16, preferiblemente 16-128, preferiblemente 20-100, también preferido 20-40, más preferido 24-80, también más preferido 28-32 incluso más preferido 30-60; más preferido 30-32. Se entiende que además de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos también pueden estar presentes grupos protectores.
La Figura 3 proporciona una descripción esquemática de las diferentes formas en las que dos unidades estructurales de andamio pueden interconectarse en un hidrogel reactivo biodegradable de la presente invención. Una unidad estructural dendrítica hiperramificada ("Hip", ovalado) comprende varios grupos funcionales reactivos (puntos negros) y un enlace permanente (diamante blanco). Se entiende que cada unidad estructural hiperramificada comprende más grupos funcionales reactivos y enlaces permanentes que los que se muestran en la Figura 3 y que la Figura 3 se usa únicamente con fines ilustrativos.
Las unidades estructurales espaciadoras se indican con asteriscos, los grupos funcionales interconectados se muestran como flechas blancas. Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 3a ilustra una sección de un hidrogel reactivo biodegradable en donde las unidades estructurales de andamio individuales están directamente interconectadas a través de un grupo funcional interconectado que comprende un enlace biodegradable.
En la Figura 3b, las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio diferentes están interconectadas a través de dos grupos funcionales interconectados separados a través de una unidad estructural espaciadora.
En la Figura 3c, las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio diferentes están interconectadas a través de dos unidades estructurales espaciadoras y un grupo funcional interconectado.
Las Figuras 3d y 3e muestran una sección de un hidrogel reactivo biodegradable en donde dos unidades estructurales dendríticas hiperramificadas están interconectadas a través de unidades estructurales de entrecruzamiento, que están marcadas con "#". Las unidades estructurales de entrecruzamiento pueden comprender o no al menos un grupo funcional interconectado (véase Figura 3d y 3e, respectivamente).
Las líneas negras delgadas indican cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde un núcleo de ramificación (no mostrado).
Hidrogel reactivo biodegradable modificado
Otro aspecto de la presente invención es un conjugado que comprende un hidrogel reactivo biodegradable modificado de la presente invención, caracterizado por estar compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y portar adicionalmente enlaces permanentes a moléculas espaciadoras, grupos bloqueantes, grupos protectores, o unidades estructurales multifuncionales.
Los grupos funcionales reactivos de las unidades estructurales de andamio de los hidrogeles reactivos biodegradables sirven como puntos de unión para moléculas espaciadoras, grupos de bloqueo, grupos protectores o unidades estructurales multifuncionales.
Los grupos protectores son conocidos en la técnica y se utilizan para la protección reversible de grupos funcionales químicos durante los procesos de síntesis. Un grupo protector adecuado para las funcionalidades amina es el grupo fmoc.
Se entiende que solo se puede usar un tipo de grupo protector o que se pueden usar dos o más grupos protectores diferentes, para proporcionar protección ortogonal, es decir, los diferentes grupos protectores se pueden eliminar en diferentes condiciones.
Un hidrogel reactivo biodegradable modificado de acuerdo con la invención se puede funcionalizar con un espaciador que lleve el mismo grupo funcional reactivo. Por ejemplo, se pueden introducir grupos amino en el hidrogel reactivo biodegradable modificado acoplando un espaciador heterobifuncional, tal como COOH-(EG)6-NH-fmoc (EG = etilenglicol) adecuadamente activado, y eliminando el grupo protector de fmoc. Dicho hidrogel reactivo biodegradable se puede conectar además a un espaciador que lleve un grupo funcional diferente, tal como un grupo maleimida. Un hidrogel reactivo biodegradable modificado en consecuencia se puede conjugar adicionalmente con reactivos enlazadores de fármaco, que llevan un grupo tiol reactivo en la unidad estructural enlazadora.
En tal hidrogel reactivo biodegradable modificado, todos los grupos funcionales reactivos restantes se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
En una realización alternativa de esta invención, las unidades estructurales multifuncionales se acoplan a los grupos funcionales reactivos del hidrogel reactivo biodegradable polimerizado para aumentar el número de grupos funcionales reactivos que permite, por ejemplo, aumentar la carga de fármaco del hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención. Tales unidades estructurales multifuncionales pueden estar compuestas de lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular en forma unida. Preferiblemente, la unidad estructural multifuncional está compuesto por lisinas en forma unida. Opcionalmente, tal unidad estructural multifuncional puede protegerse con grupos protectores.
En tal hidrogel reactivo biodegradable modificado, todos los grupos funcionales reactivos restantes se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
La Figura 4 muestra un dibujo esquemático de una sección de un hidrogel reactivo biodegradable modificado. Una unidad estructural hiperramificada (óvalo, "Hip") comprende varios grupos funcionales reactivos modificados con moléculas espaciadoras o grupos de bloqueo (puntos negros con estructuras en forma de media luna). La línea negra delgada indica una cadena polimérica basada en PEG que se extiende desde un núcleo de ramificación (no mostrado), la línea negra gruesa indica una unidad estructural espaciadora, que está unido a la unidad estructural hiperramificada a través de un enlace permanente (diamante blanco). Las flechas blancas indican grupos funcionales interconectados.
Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande, que no se trazó completamente por simplicidad.
Hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados
Otro aspecto de la presente invención es un conjugado que comprende un hidrogel biodegradable de la presente invención, caracterizado por estar compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y portar adicionalmente enlaces permanentes para conjugar grupos funcionales, que comprenden por ejemplo ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico. Por consiguiente, un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados de la presente invención comprende unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y que además portan enlaces permanentes para conjugar grupos funcionales, que comprenden por ejemplo ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico.
Los grupos funcionales reactivos de las unidades estructurales de andamio de hidrogeles reactivos biodegradables e hidrogeles reactivos biodegradables modificados sirven como puntos de unión para el enlace directo o indirecto de ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico o una combinación de los mismos. Idealmente, los ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico se dispersan de forma homogénea por todo el hidrogel de acuerdo con la invención, y pueden estar presentes o no en la superficie del hidrogel de acuerdo con la invención.
Los grupos funcionales reactivos restantes que no están conectados a ligando de afinidad o grupos quelatantes o de intercambio iónico, pueden protegerse con reactivos de bloqueo adecuados.
Tales ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico se caracterizan porque la concentración de ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico en tales hidrogeles de acuerdo con la invención es casi constante durante la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del hidrogel de acuerdo con la invención.
Para ser "casi constante", la concentración en peso de dichos ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico no cae por debajo del 90% de la concentración original dentro de la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del hidrogel de acuerdo con la invención.
En un hidrogel que lleva ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico de acuerdo con la invención, una unidad estructural de andamio se caracteriza por una serie de grupos funcionales, que consisten en grupos funcionales interconectados y grupos funcionales conjugados que comprenden ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico. Preferiblemente, la suma de grupos funcionales interconectados y grupos funcionales conjugados que portan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico es 16-128, se prefiere 20-100, más preferido 24-80 y más preferido 30-60. Se entiende que además de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos también pueden estar presentes grupos bloqueadores.
Preferiblemente, la suma de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales conjugados que llevan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico de una unidad estructural de andamio se divide igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Por ejemplo, si hay 32 grupos funcionales interconectados y grupos funcionales conjugados que portan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico, cada una de las cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo pueden proporcionar ocho grupos, preferiblemente por medio de unidades estructurales de cadenas dendríticas unidas al extremo de cada cadena polimérica basada en PEG. Alternativamente, se pueden proporcionar cuatro grupos por cada una de las ocho cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo o dos grupos por cada una de las dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG. Si el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación no permite una distribución igual, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales conjugados que llevan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico por cadena polimérica basada en PEG se mantengan al mínimo.
También preferiblemente, la suma de grupos funcionales biodegradables interconectados y enlaces permanentes para conjugar grupos funcionales que portan ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico, u opcionalmente moléculas espadadoras, o grupos de bloqueo es igual o mayor que 16, preferiblemente 20-40, más preferido 28-32 y más preferido 30-32.
En el caso más simple, un hidrogel que lleva grupos de intercambio iónico es idéntico a un hidrogel reactivo biodegradable.
Los ligandos adecuados presentes en forma unida en hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados de la invención son, por ejemplo, ligandos de afinidad como biotina. Otros ligandos son, por ejemplo, ligandos de afinidad como: 4-aminobenzamidina, 3-(2'-Aminobenzhidriloxi)tropano, £-Aminocaproil-pcíorobencilamida, ácido 1-Amino-4-[3-(4,6-diclorotriazin-2-ilamino)-4-sulfofenilamino]antraquinona-2-sulfónico, 2-(2'-Amino-4'-metilfeniltio)-N,N-dimetilbencilamina diclorhidrato, angiopoyetina-1, aptámeros, ácido arotinoide, avidina, biotina, calmodulina, cocaetileno, citosporona B, N,N-Dihexil-2-(4-fluorofenil)indol-3-acetamida, N,N-Dipropil-2-(4-clorofenil)-6,8-dicloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-(p-aminofenil) monofosfato, S-hexil-L-glutatión, (S,S)-4-fenil-a-(4-feniloxazolidin-2-iliden)-2-oxazolina-2-acetonitrilo, hidroxamato de Pro-Leu-Gly, ácido 2-(4-(2- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-carboxamido)benzoico, cloruro de trimetil(m-aminofenil)amonio , Urocortina III, cofactores como trifosfato de adenosina, s-adenosil metionina, ácido ascórbico, cobalamina, coenzima A, coenzima B, coenzima M, coenzima Q, coenzima F420, trifosfato de citidina, mononucleótido de flavina, dinucleótido de flavina y adenina, glutatión, hemo, lipoamida, menaquinona, metanofurano, metilcobalamina, molibdopterina, NAD+, NADP+, azúcares nucleotídicos, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato, fosfato de piridoxal, polihistidinas, pirroloquinolina quinona, riboflavina, estreptavidina, tetrahidrobiopterina, tetrahidrometanopterina, ácido tetrahidrofólico, proteína transportadora de biotina carboxilo (BCCP), proteína de unión a quitina, proteínas de unión a FK506 (FKBP), etiqueta FLAG, proteína verde fluorescente, glutatión-S-transferasa, hemaglutinina (HA), proteína de unión a maltosa, etiqueta myc, NusA, epítopo de proteína C, etiqueta S, etiqueta estreptocócica, tiorredoxinas, triazinas, preferiblemente triazinas trisustituidas en 2,4,6, proteínas de andamiaje de afinidad tales como fragmentos de anticuerpos.
Los grupos quelatantes adecuados presentes en forma unida en un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados de la invención son, por ejemplo, grupos iónicos capaces de interactuar con un sustrato como en forma de material de intercambio iónico. Otros ejemplos de grupos quelatantes son los grupos complejantes. Los diferentes tipos de grupos quelatantes son, por ejemplo, 2,2'-bipiridilo, ácido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, mesilato de deferoxamina, deferriferricromo, dietilentriamina, 2,3-dimercapto-1-propanol, ácido dimercaptosuccínico, dimetilglioxina, 2,2'-dipiridilo, etilendiamina, ácido etilendiaminotetra(metilenfosfónico), ácido 1,2-bis(2-amino-5-bromofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, 8-hidroxiquinolona, iminodiacetato, iminodi(ácido metilfosfónico), L-mimosina, nitrilotriacetato, oxalato, 1,10-fenantrolina, ácido fítico, tartrato, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetato, N,N,N',N'-tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina, triaminotietilamina, ácido iminodiacético, tiourea, 2-picolilamina.
Los grupos de intercambio iónico presentes en forma unida en un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados de la invención son grupos funcionales químicos comúnmente usados unidos a resinas de intercambio iónico, tales como grupos fuertemente ácidos, por ejemplo grupos de ácido sulfónico, por ejemplo, ácido propilsulfónico; grupos fuertemente básicos, tales como grupos amino cuaternarios, por ejemplo grupos trimetilamonio, por ejemplo, cloruro de propiltrimetilamonio; grupos débilmente ácidos, por ejemplo, grupos de ácido alquilcarboxílico; o grupos débilmente básicos, tales como grupos alquil amino primarios, secundarios y/o ternarios. La figura 5 muestra un dibujo esquemático de una sección relevante de un hidrogel que comprende grupos funcionales conjugados. Una unidad estructural hiperramificada (óvalo, "Hip") comprende varios enlaces permanentes (diamantes blancos) a conjugados tales como ligandos de afinidad o grupos quelatantes (óvalos negros) o una unidad estructural espaciadora (línea negra gruesa). Los asteriscos indican la fracción espaciadora; # indica unidades estructurales de entrecruzamiento; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra. La línea negra fina indica una cadena polimérica basada en PEG que se extiende desde un núcleo de ramificación (no mostrado).
Profármacos de hidrogel
Otro aspecto de la presente invención es un profármaco unido a un portador que comprende un hidrogel biodegradable de la presente invención como portador, en donde existen varios enlaces permanentes de las unidades estructurales de andamio con un enlazador de profármaco transitorio al que está unida covalentemente una unidad estructural biológicamente activa.
Un "profármaco" es cualquier compuesto que sufre biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. Por tanto, los profármacos pueden verse como fármacos que contienen grupos protectores no tóxicos especializados que se utilizan de forma transitoria para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula original. Esto claramente también incluye la mejora de propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables.
Los términos "profármaco unido a portador", "profármaco portador" se refieren a un profármaco que contiene un enlace temporal de una sustancia activa determinada con un grupo portador transitorio que produce propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas mejoradas y que puede eliminarse fácilmente in vivo, normalmente mediante una escisión hidrolítica.
Los grupos funcionales reactivos de un hidrogel reactivo biodegradable o hidrogel reactivo biodegradable modificado sirven como puntos de unión para el enlace directo a través de los enlaces permanentes antes mencionados de un fármaco, conjugado fármaco-enlazador, profármaco, profármaco ligado a portador o similares. Idealmente, los conjugados fármaco-enlazador conectados a hidrogel se dispersan homogéneamente por todo el hidrogel, y pueden o no estar presentes en la superficie del hidrogel de acuerdo con la invención.
Los grupos funcionales reactivos restantes que no están conectados a un enlazador de profármaco transitorio o a un espaciador conectado a un enlazador de profármaco transitorio se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
Preferiblemente, la unión covalente formada entre los grupos funcionales reactivos proporcionados por las unidades estructurales de andamio y el enlazador del profármaco son enlaces permanentes. Los grupos funcionales adecuados para la unión del enlazador profármaco al hidrogel de acuerdo con la invención incluyen ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, hidroxilo, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleámico y derivados, cetona, amino, aldehído, tiol y disulfuro.
En un hidrogel que lleva conjugados de fármaco-enlazador de acuerdo con la invención, una unidad estructural de andamio se caracteriza por varios conjugados de fármaco-enlazador conectados a hidrogel; grupos funcionales, que comprenden grupos funcionales interconectados biodegradables; y opcionalmente grupos de protección. Preferiblemente, la suma de grupos funcionales interconectados biodegradables, conjugados fármaco-enlazador y grupos de protección es 16-128, se prefiere 20-100, más preferido 24-80 y más preferido 30-60.
Preferiblemente, la suma de los grupos funcionales interconectados, los conjugados fármaco-enlazador conectados a hidrogel y los grupos de protección de una unidad estructural de andamio se divide igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Por ejemplo, si hay 32 grupos funcionales interconectados, conjugados de fármaco-enlazador conectados a hidrogel y grupos de protección, cada una de las cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo pueden proporcionar ocho grupos, preferiblemente por medio de unidades estructurales dendríticas unidas a el término de cada cadena polimérica basada en PEG. Alternativamente, se pueden proporcionar cuatro grupos funcionales por cada una de las ocho cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo o dos grupos por cada una de las dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG. Si el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación no permite una distribución igual, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de grupos funcionales interconectados, conjugados de enlazador de fármaco conectados a hidrogel y grupos de protección por cadena polimérica basada en PEG se mantiene al mínimo.
En tales profármacos ligados a portadores de acuerdo con la invención, es deseable que casi toda la liberación del fármaco (>90%) haya ocurrido antes de que haya tenido lugar una cantidad significativa de liberación de las unidades estructurales de andamio (<10%). Esto se puede lograr ajustando la vida media del profármaco ligado a un vehículo frente a la cinética de degradación del hidrogel.
Se prefiere que el agente de enlace forme un enlace reversible a la unidad estructural biológicamente activa, preferiblemente de tal manera que después de la escisión del enlazador, la unidad estructural biológicamente activa se libere en una forma no modificada. Una variedad de diferentes agentes de enlace o grupos de enlace que se pueden aplicar para este propósito se describen en B. Testa et al. (B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003).
"Enlazador", "grupo de enlace", "estructura de enlace" o "agente de enlace" se refiere a la unidad estructural que en un extremo está unida a la unidad estructural del fármaco a través de un enlace reversible y en el otro extremo está unida a través de un enlace permanente a una molécula espaciadora unida permanentemente a una unidad estructural dendrítica hiperramificada o directamente unida a través de un enlace permanente a una unidad estructural dendrítica hiperramificada.
También se prefiere que la mayor parte de la estructura del enlazador permanezca unida al hidrogel de acuerdo con la invención después de la escisión del enlace biodegradable con la unidad estructural biológicamente activa. Si el enlazador es un enlazador de profármaco en cascada, se prefiere que el grupo activador permanezca unido de manera estable al hidrogel de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, el enlazador de profármaco transitorio se une a la unidad estructural biológicamente activa mediante un grupo funcional autoescindible. Preferiblemente, el enlazador tiene propiedades autoescindibles y, como consecuencia, el hidrogel-enlazador-fármaco es un profármaco unido a un portador, capaz de liberar fármaco del conjugado y de tal manera que la liberación depende predominantemente de la autoescisión del enlazador.
Los términos "autoescindible" o "hidrolíticamente degradable" se usan como sinónimos.
Preferiblemente, el enlace entre profármaco-enlazador y unidad estructural bioactiva es hidrolíticamente degradable en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían de una hora a tres meses, incluyen aconitilos, acetales, amidas, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, ésteres de fosfosililo, ésteres de sililo, ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos y combinaciones de los mismos. Los enlaces biodegradables preferidos entre el enlazador de profármaco y las unidades estructurales biológicamente activas que no están destinadas a un enlace transitorio a través de un grupo amino aromático o primario son ésteres, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y los más preferidos son los ésteres o carbonatos. Los enlaces biodegradables preferidos entre el enlazador de profármaco y las unidades estructurales biológicamente activas destinadas a un enlace transitorio mediante un grupo amino primario o aromático son amidas o carbamatos.
Un "grupo funcional autoescindible" comprende un enlace hidrolíticamente degradable.
Si el enlace autoescindible se forma junto con un grupo amino primario o aromático de la unidad estructural biológicamente activa, se prefiere un grupo carbamato o amida.
Después de cargar el conjugado fármaco-enlazador en el hidrogel que contiene grupo maleimido de acuerdo con la invención, todos los grupos funcionales restantes se tapan con reactivos de protección adecuados para evitar reacciones secundarias no deseadas.
La Figura 6 muestra un dibujo esquemático de una sección relevante de un hidrogel de acuerdo con la invención que comprende enlaces permanentes de las unidades estructurales de andamio con un enlazador de profármaco transitorio al que se une covalentemente una unidad estructural biológicamente activa. Una unidad estructural hiperramificada (óvalo, "Hip") comprende enlaces permanentes (diamantes blancos) al enlazador de profármaco transitorio (flecha negra) o una unidad estructural espaciadora (línea negra gruesa). La delgada línea negra indica una cadena polimérica basada en PEG que se extiende desde un núcleo de ramificación (no mostrado). Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande, que no se dibujó por completo.
La Figura 6a muestra el enlace directo de un enlazador de profármaco transitorio a la unidad estructural hiperramificada, mientras que la Figura 6b muestra un enlace indirecto del enlazador de profármaco transitorio a la unidad estructural hiperramificada. En la Figura 6b, el enlazador de profármaco transitorio está acoplado a la unidad estructural hiperramificada a través de una unidad estructural espaciadora (línea gris gruesa), que está acoplada al enlazador de profármaco transitorio a través de un enlace permanente (diamante blanco). En cada caso, la unidad estructural de fármaco (círculo blanco grande) se acopla al enlazador de profármaco transitorio a través de un enlace biodegradable (flecha blanca).
Degradantes: Productos de degradación solubles en agua
La degradación del hidrogel de acuerdo con la invención es una reacción de varias etapas en donde se escinde una multitud de enlaces degradables dando como resultado productos de degradación que pueden ser solubles en agua o insolubles en agua. Sin embargo, los productos de degradación insolubles en agua pueden comprender además enlaces degradables de modo que se puedan escindir obteniendo productos de degradación solubles en agua. Estos productos de degradación solubles en agua pueden comprender una o más unidades estructurales de andamio. Se entiende que las unidades estructurales de andamio liberadas pueden, por ejemplo, estar conjugadas permanentemente con grupos espaciadores o bloqueantes o enlazadores o grupos de afinidad y/o productos de degradación del enlazador profármaco y que también los productos de degradación solubles en agua pueden comprender enlaces degradables.
Las estructuras del núcleo de ramificación, las cadenas poliméricas basadas en PEG, las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas y las unidades estructurales unidas a las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas se pueden inferir a partir de las descripciones correspondientes proporcionadas en las secciones que cubren los diferentes hidrogeles de la presente invención. Se entiende que la estructura de un degradante depende del tipo de hidrogel de acuerdo con la invención que sufre degradación.
La cantidad total de unidades estructurales de andamio se puede medir en solución después de la degradación completa del hidrogel de acuerdo con la invención, y durante la degradación, las fracciones de productos de degradación de andamio soluble se pueden separar del hidrogel insoluble de acuerdo con la invención y se pueden cuantificar. sin interferencia de otros productos de degradación solubles liberados del hidrogel de acuerdo con la invención. Un objeto de hidrogel puede separarse del exceso de agua del regulador de osmolalidad fisiológica mediante sedimentación o centrifugación. La centrifugación se puede realizar de tal manera que el sobrenadante proporcione al menos el 10% del volumen del hidrogel hinchado de acuerdo con la invención. Los productos de degradación del hidrogel soluble permanecen en el sobrenadante acuoso después de dicha etapa de sedimentación o centrifugación.
Preferiblemente, los productos de degradación solubles en agua se pueden separar de los productos de degradación insolubles en agua mediante filtración a través de filtros de 0.45 |jm, después de lo cual los productos de degradación solubles en agua se pueden encontrar en el flujo continuo. Los productos de degradación solubles en agua también pueden separarse de los productos de degradación insolubles en agua mediante una combinación de una etapa de centrifugación y filtración.
Los productos de degradación solubles en agua que comprenden una o más unidades estructurales de andamio son detectables sometiendo partes alícuotas de dicho sobrenadante a métodos de separación y/o analíticos adecuados. Por ejemplo, las unidades estructurales de andamio pueden portar grupos que exhiben absorción de UV a longitudes de onda en donde otros productos de degradación no exhiben absorción de UV. Dichos grupos que absorben selectivamente UV pueden ser componentes estructurales de la unidad estructural de andamio, tales como enlaces amida, o pueden introducirse en el andamio mediante la unión a sus grupos funcionales reactivos por medio de sistemas de anillos aromáticos tales como grupos indoílo.
La Figura 7 muestra un dibujo esquemático de diferentes productos de degradación. El producto de degradación de ejemplo de la Figura 7a resulta de la degradación de un hidrogel biodegradable que lleva grupos funcionales conjugados. Desde un núcleo de ramificación central (©) se extienden cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG (líneas negras delgadas), en cuyos extremos se unen unidades estructurales dendríticas hiperramificadas ("Hip"; óvalos). Tales unidades estructurales dendríticas hiperramificadas contienen un número de enlaces permanentes (diamantes blancos) a unidades estructurales espaciadoras (asterisco) o conjugados tales como ligandos de afinidad o grupos quelatantes (óvalos negros). Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
El producto de degradación de ejemplo de la Figura 7b resulta de la degradación de un profármaco portador de hidrogel. Desde un núcleo de ramificación central (©) se extienden cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG (líneas negras delgadas), en cuyos extremos se unen unidades estructurales dendríticas hiperramificadas ("Hip"; óvalos). Tales unidades estructurales dendríticas hiperramificadas contienen varios enlaces permanentes a unidades estructurales espaciadoras (asterisco) o unidades estructurales espaciadoras (rectángulo blanco) que están conectadas a enlazadores profármacos transitorios (flecha negra). Se entiende que dicha unidad estructural espaciadora es opcional y depende del producto de hidrogel. Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
Se entiende que las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de los productos de degradación comprenden enlaces más permanentes a unidades estructurales espaciadoras, conjugados o enlazadores profármacos transitorios que los que se muestran en las Figuras 7a y 7b.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un ejemplo de reactivo de andamio. ©: núcleo de ramificación; línea negra fina: cadena polimérica basada en PEG; "Hip"/ovalado: unidad estructural dendrítica hiperramificada; círculo blanco pequeño: grupos funcionales polimerizables; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 2 muestra ejemplos de reactivos de entrecruzamiento. Círculo blanco pequeño: grupo funcional polimerizable; flecha blanca: enlace biodegradable; asterisco: unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento.
La Figura 3 muestra una descripción esquemática de diferentes formas en las que dos unidades estructurales de andamio pueden interconectarse en un Hidrogel reactivo biodegradable. "Hip"/ovalado: unidad estructural dendrítica hiperramificada; punto negro: grupo funcional reactivo; diamante blanco: enlace permanente; asterisco: unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento; flechas blancas: grupos funcionales interconectados; #: unidad estructural de entrecruzamiento; línea negra fina: cadena polimérica basada en PEG; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 4 muestra un dibujo esquemático de un hidrogel reactivo biodegradable modificado. "Hip"/ovalado: unidad estructural dendrítica hiperramificada; punto negro con estructura en forma de media luna: grupos funcionales reactivos modificados con moléculas espaciadoras, grupos bloqueadores o grupos protectores; flecha blanca: grupo funcional interconectado; línea negra fina: cadena polimérica basada en PEG; flecha blanca: grupo funcional interconectado; asterisco: unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento; #: unidad estructural de entrecruzamiento; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 5 muestra un dibujo esquemático de un hidrogel de acuerdo con la invención que comprende grupos funcionales conjugados. "Hip"/ovalado: unidad estructural dendrítica hiperramificada; óvalo negro: grupo funcional conjugado; diamante blanco: enlaces permanentes; asterisco: unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento; #: unidad estructural de entrecruzamiento; línea negra fina: cadena polimérica basada en PEG; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 6 muestra un dibujo esquemático de un hidrogel que comprende enlaces permanentes a enlazadores profármacos transitorios, ya sea directamente (Figura 6a) o indirectamente a través de una unidad estructural espaciadora (Figura 6b). "Hip"/ovalado: unidad estructural dendrítica hiperramificada; diamante blanco: enlace permanente; asterisco: unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento; rectángulo blanco: espaciador; flecha blanca: grupo funcional interconectado; flecha negra: enlazador; círculo blanco grande: fármaco; #: unidad estructural de entrecruzamiento; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra. La Figura 7 muestra dibujos esquemáticos de productos de degradación, ya sea de la degradación de un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados (Figura 7a) o de la degradación de un profármaco de hidrogel (Figura 7b). ©: núcleo de ramificación; línea negra fina: cadena polimérica basada en PEG; "Hip"/ovalado: unidad estructural dendrítica hiperramificada; diamante blanco: enlace permanente; asterisco: unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento; óvalo negro: grupo funcional conjugado; rectángulo blanco: espaciador; flecha negra: enlazador; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 8 muestra la cinética de liberación in vitro del compuesto 9 a pH 7.4 y 37°C.
La Figura 9 muestra una degradación in vitro del compuesto 15 a pH 9 y 37°C.
La Figura 10 muestra una degradación in vitro del compuesto 15 (por duplicado) a pH 7.4 y 37°C.
La Figura 11 muestra una degradación in vitro del compuesto 5 a pH 9 y 37°C.
La Figura 12 muestra una degradación in vitro del compuesto 19a a pH 9 y 37°C.
La Figura 13 muestra la farmacocinética del compuesto 19c en rata.
La Figura 14 muestra la farmacocinética del compuesto 19e en ratas.
La Figura 15 muestra un gráfico que representa la fuerza frente al flujo usando una aguja de 30 G. Puntos de datos: cuadrados negros = etilenglicol; triángulos negros = agua; puntos negros = profármaco de insulina hidrogel.
La presente invención proporciona hidrogeles insolubles en agua a base de poli(etilenglicol) (PEG) biodegradables. El término "basado en PEG" o "con base en PEG" como se entiende aquí significa que la proporción en masa de cadenas de PEG en el hidrogel de acuerdo con la invención es al menos 10% en peso, preferiblemente al menos 25%, basado en el peso total del hidrogel de acuerdo con la invención. La unidad estructural puede estar compuesta por otros polímeros. El término "polímero" describe una molécula compuesta por unidades estructurales repetidas conectadas por enlaces químicos de forma lineal, circular, ramificada, entrecruzada o dendrimérica o una combinación de los mismos, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambos. Los ejemplos incluyen poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquiloxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamida), poli(ácido butírico), poli(caprolactona), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamida), poli(ésteres), poli(etileno), poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(etiloxazolina), poli(ácido glicólico), poli(acrilato de hidroxietilo), poli(hidroxietiloxazolina), poli(hidroxipropilmetacrilamida), poli(metacrilato de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolina), poli(iminocarbonatos), poli(N-isopropilamida), poli(ácido láctico), poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(metacrilamida), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolina), poli(fumarato de propileno), poli(organofosfacenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicol), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(vinilalcoholes), poli(vinilaminas), poli(vinilmetiléter), poli(vinilpirrolidona), siliconas, ácido ribonucleico, ácido desoxinucleico, albúminas, anticuerpos y fragmentos de los mismos, proteína del plasma sanguíneo, colágenos, elastina, fascina, fibrina, queratinas, poliaspartato, poliglutamato, prolaminas, transferrinas, citocromos, flavoproteína, glicoproteínas, hemoproteínas, lipoproteínas, metaloproteínas, fitocromos, fosfoproteínas, opsinas, agar, agarosa, alginato, arabinanos, arabinogalactanos, carragenano, celulosa, carbometilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y otros polímeros a base de carbohidratos, quitosano, dextrano, dextrina, gelatina, ácido hialurónico y derivados, manano, pectinas, ramnogalacturonanos, almidón, xilano y copolímeros y derivados funcionalizados de los mismos.
Si un polímero está presente como un promotor en un profármaco, puede denominarse mediante el término "vehículo".
Además, el término "insoluble en agua" se refiere a una red molecular entrecruzada tridimensionalmente hinchable que forma el hidrogel de acuerdo con la invención. El hidrogel de acuerdo con la invención, si se suspende en un gran exceso de agua o regulador acuoso de osmolalidad fisiológica, puede absorber una cantidad sustancial de agua, por ejemplo, hasta 10 veces en peso por peso, y por lo tanto es hinchable pero después de eliminar el exceso de agua aún conserva la estabilidad física de un gel y una forma. Tal forma puede ser de cualquier geometría y se entiende que tal objeto de hidrogel individual de acuerdo con la invención debe considerarse como una molécula única que comprende componentes en los que cada componente está conectado entre sí a través de enlaces químicos.
Materiales para empezar
Los hidrogeles biodegradables de la presente invención pueden polimerizarse mediante polimerización por radicales, polimerización iónica o reacciones de enlazador.
En caso de que el hidrogel biodegradable de la presente invención se procese mediante polimerización por radicales o iónica, los al menos dos materiales de partida para el hidrogel biodegradable de la presente invención son macromonómeros de entrecruzamiento o monómeros de entrecruzamiento, que se denominan reactivos de entrecruzamiento y un macromonómero multifuncional, que se conoce como reactivo de andamio. El reactivo de entrecruzamiento lleva al menos dos grupos funcionales interconectables y el reactivo de andamio lleva al menos un grupo funcional interconectable y al menos un grupo funcional químico que no está destinado a participar en la etapa de polimerización. Pueden estar presentes o no monómeros diluyentes adicionales.
Los grupos funcionales interconectables útiles incluyen grupos polimerizables por radicales como vinilo, vinilbenceno, acrilato, acrilamida, metacrilato, metacrilamida y grupos polimerizables iónicamente como oxetano, aziridina y oxirano.
En un método alternativo de preparación, el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención se genera mediante reacciones de enlazador química. En tales reacciones, el material de partida es al menos un material de partida macromolecular con funcionalidades complementarias que experimenta una reacción tal como una reacción de condensación o adición. En una alternativa, solo se usa un material de partida macromolecular, que es un reactivo de andamio heteromultifuncional, que comprende varios grupos funcionales polimerizables.
Alternativamente, en el caso de que dos o más materiales de partida macromoleculares, uno de estos materiales de partida sea un reactivo de entrecruzamiento con al menos dos grupos funcionales polimerizables idénticos y el otro material de partida sea un reactivo de andamio homomultifuncional o heteromultifuncional, que también comprende una serie de grupos funcionales polimerizables.
Los grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de entrecruzamiento incluyen amino primario y secundario, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados tales como grupos vinilsulfona, preferiblemente amino primario o secundario terminal, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados tales como grupos vinilsulfona. Los grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de andamio incluyen amino primario y secundario, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados como grupos vinilsulfona.
El reactivo de andamio se caracteriza por tener un núcleo de ramificación, desde el cual se extienden de tres a dieciséis, más preferiblemente de cuatro a ocho, cadenas poliméricas basadas en PEG. Dichos núcleos de ramificación pueden estar compuestos de poli u oligoalcoholes en forma unida, preferiblemente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarosa, sorbitol, fructosa, manitol, glucosa, celulosa, amilosa, almidón, hidroxialquil almidón, polivinilalcohol, dexialurontrano, dextrano, hialuronano, o los núcleos ramificados puede estar compuesto por poli u oligoaminas tales como ornitinas, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina u oligolisina, polietilenimina, polivinilamina en forma unida.
Los núcleos de ramificación preferidos pueden estar compuestos de pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol en forma unida. Preferiblemente, una cadena polimérica basada en PEG es un derivado de poli(etilenglicol) adecuadamente sustituido.
Preferiblemente, dicha cadena polimérica basada en PEG conectada a un núcleo de ramificación es una cadena de poli(etilenglicol) lineal, de la cual un extremo está conectado al núcleo de ramificación y el otro a una unidad estructural dendrítica hiperramificada. Se entiende que una cadena polimérica basada en PEG puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
Si se utiliza en referencia a un reactivo de entrecruzamiento o una cadena polimérica basada en PEG conectada a un núcleo de ramificación, el término "basado en PEG" se refiere a una unidad estructural de entrecruzamiento o cadena polimérica basada en PEG que comprende al menos 20% en peso de unidades estructurales de etilenglicol. Las estructuras preferidas que comprenden cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde un núcleo de ramificación adecuado para reactivos de andamio son derivados de PEG de múltiples brazos como, por ejemplo, se detalla en la lista de productos de JenKem Technology, Estados Unidos (consultado mediante descarga de www.jenkemusa.com el 28 de julio de 2009), derivados 4ARM-PEG (núcleo de pentaeritritol), derivados 8ARM-PEG (núcleo de hexaglicerina) y derivados 8ARM-PEG (núcleo de tripentaeritritol). Los más preferidos son PEG amina de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol) y PEG carboxilo de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol), PEG amina de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG carboxilo de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG Amina de 8 brazos (núcleo de tripentaeritritol) y PEG carboxilo de núcleo de 8 brazos (núcleo de tripentaeritritol). Los pesos moleculares preferidos para tales derivados de PEG de múltiples brazos en un reactivo de andamio son de 1 kDa a 20 kDa, más preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa e incluso más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa. Se entiende que los grupos amina terminales se conjugan adicionalmente para proporcionar grupos funcionales interconectados y reactivos de una unidad estructural de andamio.
Los términos "núcleo de ramificación" y "núcleo" se usan indistintamente.
La unidad estructural dendrítica hiperramificada proporciona grupos funcionales polimerizables. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa, más preferiblemente de 0.4 kDa a 2 kDa. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 grupos funcionales polimerizables, y como máximo 63 ramificaciones y 64 grupos funcionales polimerizables, preferentemente al menos 7 ramificaciones y al menos 8 grupos funcionales polimerizables y como máximo 31 ramificaciones y 32 grupos funcionales polimerizables.
Ejemplos de tales unidades estructurales dendríticas son trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina, ornitina y ácido diaminobutírico. Ejemplos preferidos de tales unidades estructurales dendríticas son trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, la trilisina más preferida, pentalisina o heptalisina, ornitina, ácido diaminobutírico en forma unida.
El reactivo de entrecruzamiento puede ser una molécula lineal o ramificada y preferiblemente es una molécula lineal. Si el reactivo de entrecruzamiento tiene dos grupos funcionales polimerizables, se le denomina "reactivo de entrecruzamiento lineal", si el reactivo de entrecruzamiento tiene más de dos grupos funcionales polimerizables, se considera que es un "reactivo de entrecruzamiento ramificado".
Un reactivo de entrecruzamiento está terminado por dos grupos funcionales polimerizables y puede no comprender ningún grupo biodegradable o puede comprender al menos un enlace biodegradable. Preferiblemente, el reactivo de entrecruzamiento comprende al menos un enlace biodegradable.
En una realización, un reactivo de entrecruzamiento consiste en un polímero. Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento tienen un peso molecular en el intervalo de 60 Da a 5 kDa, más preferiblemente, de 0.5 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 3 kDa.
Además de los reactivos de entrecruzamiento oligoméricos o poliméricos, se pueden utilizar reactivos de entrecruzamiento de bajo peso molecular, especialmente cuando se utilizan unidades estructurales de andamio hidrófilos de alto peso molecular para la formación de hidrogeles biodegradables de acuerdo con la invención.
En una realización, el reactivo de entrecruzamiento comprende monómeros conectados por enlaces biodegradables. Dichos reactivos de entrecruzamiento poliméricos pueden contener hasta 100 enlaces biodegradables o más, dependiendo del peso molecular del reactivo de entrecruzamiento y del peso molecular de las unidades de monómero. Los ejemplos de tales reactivos de entrecruzamiento pueden comprender polímeros basados en poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico).
Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento están basados en PEG, preferiblemente representados por una sola cadena molecular basada en PEG. Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento basados en poli(etilenglicol) son cadenas de hidrocarburos que comprenden unidades de etilenglicol, en donde los reactivos de entrecruzamiento basados en poli(etilenglicol) comprenden al menos cada una m unidades de etilenglicol, y en donde m es un número entero en el rango de 3 a 100, preferiblemente de 10 a 70. Preferiblemente, los reactivos de entrecruzamiento basados en poli(etilenglicol) tienen un peso molecular en el intervalo de 0.5 kDa a 5 kDa.
En la Figura 1 se muestra un ejemplo de un reactivo de andamio simplificado para ilustrar la terminología utilizada. Desde un núcleo de ramificación central (©) se extienden cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG (línea negra fina), en cuyos extremos se unen unidades estructurales dendríticas hiperramificadas ("Hip"; óvalos). Las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas llevan grupos funcionales polimerizables (pequeños círculos blancos), de los cuales solo se muestra una selección, es decir, una unidad estructural dendrítica hiperramificada comprende más grupos funcionales reactivos que los mostrados en la Figura 1.
La Figura 2 muestra cuatro reactivos de entrecruzamiento de ejemplo. Además de sus grupos funcionales polimerizables (pequeños círculos blancos), los reactivos de entrecruzamiento pueden comprender uno o más enlaces biodegradables (flechas blancas) que comprenden un enlace biodegradable.
El reactivo de entrecruzamiento 2A no comprende un enlace biodegradable. Si tales reactivos de entrecruzamiento se utilizan para la síntesis de hidrogel de acuerdo con la invención, se forman enlaces biodegradables mediante la reacción de un grupo funcional polimerizable del reactivo de entrecruzamiento con un grupo funcional polimerizable del reactivo de andamio.
El reactivo de entrecruzamiento 2B comprende un enlace biodegradable, el reactivo de entrecruzamiento 2C comprende dos enlaces biodegradables y el reactivo de entrecruzamiento 2D comprende cuatro enlaces biodegradables.
La unidad estructural entre el grupo polimerizable y el primer enlace biodegradable se denomina unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento y se indica en las diferentes unidades estructurales de entrecruzamiento mediante asteriscos, cuando sea aplicable.
Hidrogel reactivo biodegradable
El hidrogel de acuerdo con la invención es un material multifuncionalizado, es decir, un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales reactivos y grupos funcionales interconectados en una matriz entrecruzada tridimensional hinchable en agua. Este hidrogel también se denomina hidrogel reactivo biodegradable. Los grupos funcionales reactivos sirven como puntos de unión para el enlace directo o indirecto de un ligando de afinidad, grupo quelatante, grupo de intercambio iónico, un fármaco, profármaco, profármaco unido a portador, grupo bloqueante o grupo de protección.
Idealmente, los grupos funcionales reactivos se dispersan homogéneamente por todo el hidrogel de acuerdo con la invención, y pueden estar presentes o no en la superficie del Hidrogel reactivo biodegradable. Los ejemplos no limitativos de tales grupos funcionales reactivos incluyen los siguientes grupos funcionales químicos conectados a la unidad estructural dendrítica hiperramificada: ácido carboxílico y derivados activados, amino, maleimida, tiol y derivados, ácido sulfónico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, hidroxilo, aldehído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico y derivados, ácido fosfónico y derivados, haloacetilo, haluros de alquilo, acriloilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados, agentes de arilación como fluoruros de arilo, hidroxilamina, disulfuros como disulfuro de piridilo, vinilo sulfona, vinil cetona, diazoalcanos, compuestos de diazoacetilo, oxirano y aziridina. Los grupos funcionales reactivos preferidos incluyen tiol, maleimida, amino, ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, aldehído y haloacetilo. Preferiblemente, los grupos funcionales reactivos son grupos amino primarios o ácidos carboxílicos, los grupos amino primarios más preferidos.
Estos grupos funcionales reactivos se caracterizan por ser quimioselectivamente direccionables en presencia de otros grupos funcionales y además se caracterizan porque la concentración de grupos funcionales reactivos en dichos hidrogeles reactivos biodegradables es casi constante durante la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del hidrogel de acuerdo con la invención.
Para ser "casi constante", la concentración en peso de dichos grupos funcionales reactivos no cae por debajo del 90% de la concentración original dentro de la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del hidrogel reactivo biodegradable.
Los grupos funcionales reactivos se pueden proteger con reactivos protectores adecuados.
De acuerdo con esta invención, el hidrogel está compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y las unidades estructurales de andamio se pueden unir entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento.
La unidad estructural de andamio tiene un peso molecular en el intervalo de 1 kDa a 20 kDa, más preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa e incluso más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa. Las unidades estructurales de andamio también están basadas preferiblemente en PEG y comprenden una o más cadenas de PEG.
Se entiende que una cadena polimérica basada en PEG puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
En un hidrogel reactivo biodegradable de acuerdo con la invención, una unidad estructural de andamio se caracteriza por una serie de grupos funcionales, que consisten en grupos funcionales biodegradables interconectados y grupos funcionales reactivos. Preferiblemente, la suma de grupos funcionales biodegradables interconectados y grupos funcionales reactivos es igual o mayor que 16, preferiblemente 16-128, preferiblemente 20­ 100, también preferido 20-40, más preferido 24-80, también más preferido 28-32 incluso más preferido 30-60; más preferido 30-32. Se entiende que además de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos también pueden estar presentes grupos protectores.
La unidad estructural de andamio se caracteriza por tener un núcleo de ramificación, desde el cual se extienden de tres a dieciséis, más preferiblemente de cuatro a ocho, cadenas poliméricas basadas en PEG. Dichos núcleos de ramificación pueden estar compuestos por poli u oligoalcoholes en forma unida, preferiblemente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarosa, sorbitol, fructosa, manitol, glucosa, celulosa, amilosa, almidón, hidroxialquil almidón, polivinilalcohol, dextrano, hialurona, o los núcleos ramificados pueden estar compuestos de poli u oligoaminas tales como ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina u oligolisina, polietilenimina, polivinilamina en forma unida.
Los núcleos de ramificación preferidos pueden estar compuestos por pentaeritritol, ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol en forma unida. Preferiblemente, una cadena polimérica basada en PEG es una cadena lineal de poli(etilenglicol), de la cual un extremo está conectado al núcleo de ramificación y el otro a una unidad estructural dendrítica hiperramificada. Se entiende que una cadena polimérica basada en PEG puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos y grupos funcionales químicos. Preferiblemente, una cadena polimérica basada en PEG es un derivado de polietilenglicol adecuadamente sustituido (basado en PEG).
Las estructuras preferidas para las correspondientes cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde un núcleo de ramificación contenido en una unidad estructural de andamio son derivados de PEG de múltiples brazos como, por ejemplo, se detalla en la lista de productos de JenKem Technology, Estados Unidos (a la que se accede mediante descarga de www.jenkemusa.com el 28 de julio de 2009), derivados de 4ARM-PEG (núcleo de pentaeritritol), derivados de 8ARM-PEG (núcleo de hexaglicerina) y derivados de 8ARM-PEG (núcleo de tripentaeritritol). Los más preferidos son PEG amina de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol) y PEG carboxilo de 4 brazos (núcleo de pentaeritritol), PEG amina de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG carboxilo de 8 brazos (núcleo de hexaglicerina), PEG amina de 8 brazos (núcleo de tripentaeritritol) y PEG carboxilo de núcleo de 8 brazos (tripentaeritritol) . Los pesos moleculares preferidos para tales derivados de PEG de múltiples brazos en una unidad estructural de andamio son de 1 kDa a 20 kDa, más preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa e incluso más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa. Se entiende que los grupos amina terminales se conjugan adicionalmente para proporcionar grupos funcionales interconectados y reactivos de una unidad estructural de andamio.
Se prefiere que la suma de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos de una unidad estructural de andamio se divida igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Si el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación no permite una distribución equitativa, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de grupos funcionales interconectados y reactivos por cadena polimérica basada en PEG se mantenga en un mínimo.
Más preferiblemente, la suma de los grupos funcionales interconectados y reactivos de una unidad estructural de andamio se divide igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Por ejemplo, si hay 32 grupos funcionales interconectados y grupos funcionales reactivos, cada una de las cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG pueden proporcionar ocho grupos que se extienden desde el núcleo, preferiblemente por medio de unidades estructurales dendríticas unidas al terminal de cada una de las cadenas poliméricas basadas en PEG. Alternativamente, se pueden proporcionar cuatro grupos por cada una de las ocho cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo o dos grupos por cada una de las dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG.
Dichos grupos funcionales adicionales pueden ser proporcionados por unidades estructurales dendríticas. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa, más preferiblemente de 0.4 kDa a 2 kDa. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 grupos funcionales reactivos, y como máximo 63 ramificaciones y 64 grupos funcionales reactivos, preferentemente al menos 7 ramificaciones y al menos 8 grupos funcionales reactivos y como máximo 31 ramificaciones y 32 reactivos funcionales grupos.
Ejemplos de tales unidades estructurales dendríticas están compuestos de trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina en forma unida. Ejemplos preferidos de tales unidades estructurales dendríticas comprenden trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina en forma unida, lo más preferida trilisina, pentalisina o heptalisina, ornitina, ácido diaminobutírico en forma unida.
Lo más preferiblemente, el hidrogel reactivo biodegradable de la presente invención se caracteriza porque la unidad estructural de andamio tiene un carbono cuaternario de fórmula C(A-Hip)4, en donde cada A es independientemente una cadena polimérica basada en poli(etilenglicol) unida terminalmente al carbono cuaternario por un enlace covalente permanente y el extremo distal de la cadena polimérica basada en PEG está unida covalentemente a una unidad estructural dendrítica Hip, teniendo cada unidad estructural dendrítica Hip al menos cuatro grupos funcionales que representan los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos.
Preferiblemente, cada A se selecciona independientemente de la fórmula -(CH2)n1(OCH2CH2)nX-, en donde n1 es 1 o 2; n es un número entero en el rango de 5 a 50; y X es un grupo funcional químico que une covalentemente A e Hip. Preferiblemente, A e Hip están unidos covalentemente por un enlace amida.
Preferiblemente, la unidad estructural dendrítica Hip es un polipéptido hiperramificado. Preferiblemente, el polipéptido hiperramificado comprende lisina en forma unida. Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica Hip tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa. Se entiende que una unidad estructural de andamio C(A-Hip)4 puede consistir en la misma o diferentes unidades estructurales dendríticas Hip y que cada Hip se puede elegir independientemente. Cada unidad estructural Hip comprende entre 5 y 32 lisinas, preferiblemente de al menos 7 lisinas, es decir, cada unidad estructural Hip se compone de entre 5 y 32 lisinas en forma unida, preferiblemente de al menos 7 lisinas en forma unida. Lo más preferiblemente, Hip está compuesto por heptalisinilo.
La reacción de los grupos funcionales polimerizables de un reactivo de andamio, más específicamente de Hip con los grupos funcionales polimerizables de los reactivos de entrecruzamiento basados en polietilenglicol da como resultado un enlace amida permanente.
El C(A-Hip)4 tiene un peso molecular en el intervalo de 1 kDa a 20 kDa, preferiblemente de 1 kDa a 15 kDa y más preferiblemente de 1 kDa a 10 kDa.
A continuación se muestra una unidad estructural de estructura preferida, las líneas discontinuas indican enlaces biodegradables interconectados con unidades estructurales de entrecruzamiento y n es un número entero de 5 a 50:
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La biodegradabilidad de los hidrogeles de acuerdo con la presente invención se logra mediante la introducción de enlaces hidrolíticamente degradables.
Los términos "hidrolíticamente degradable", "biodegradable" o "hidrolíticamente escindible", "autoescindible" o "autoescindible", "autoescindible", "transitorio" o "temporal" se refieren dentro del contexto de la presente invención a enlaces y uniones que no son enzimáticamente degradables hidrolíticamente o escindibles en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían de una hora a tres meses, incluidos aconitilos, acetales, amidas, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, ésteres de fosfosililo, ésteres de sililo, ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos y combinaciones de los mismos.
Si está presente en un hidrogel de acuerdo con la invención como grupo funcional interconectado degradable, los enlaces biodegradables preferidos son ésteres, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y los más preferidos son ésteres o carbonatos.
Los enlaces permanentes son degradables hidrolíticamente no enzimáticamente en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias de seis meses o más, tales como, por ejemplo, amidas.
Para introducir los enlaces escindibles hidrolíticamente, las unidades estructurales de andamio se pueden unir directamente entre sí por medio de enlaces biodegradables.
En una divulgación, las unidades estructurales de andamio del hidrogel reactivo biodegradable se pueden unir entre sí directamente, es decir, sin unidades estructurales de entrecruzamiento. Las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio de tal hidrogel reactivo biodegradable pueden estar directamente enlazadas a través de un grupo funcional interconectado que conecta las dos unidades estructurales dendríticas hiperramificadas. Alternativamente, dos unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio diferentes pueden interconectarse a través de dos unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y, en el otro lado, conectadas a una unidad estructural de entrecruzamiento separado por grupos funcionales interconectados.
Alternativamente, las unidades estructurales de andamio se pueden unir entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento, cada unidad estructural de entrecruzamiento está terminada por al menos dos de los enlaces hidrolíticamente degradables. Además de los enlaces degradables de terminación, las unidades estructurales de entrecruzamiento pueden contener enlaces biodegradables adicionales. Por tanto, cada extremo de la unidad estructural de entrecruzamiento unida a una unidad estructural de andamio comprende un enlace hidrolíticamente degradable, y opcionalmente pueden estar presentes enlaces biodegradables adicionales en la unidad estructural de entrecruzamiento.
Preferiblemente, el hidrogel reactivo biodegradable está compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces degradables hidrolíticamente y las unidades estructurales de andamio se unen entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento.
El hidrogel reactivo biodegradable puede contener uno o más tipos diferentes de unidades estructurales de entrecruzamiento, preferiblemente uno. La unidad estructural de entrecruzamiento puede ser una molécula lineal o ramificada y preferiblemente es una molécula lineal. La unidad estructural de entrecruzamiento está conectada a unidades estructurales de andamio mediante al menos dos enlaces biodegradables.
El término enlace biodegradable describe enlaces que no son enzimáticamente degradables hidrolíticamente en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían de una hora a tres meses, incluyen aconitilos, acetales, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, ésteres de fosfosililo, ésteres de sililo, ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos y combinaciones de los mismos. Los enlaces biodegradables preferidos son ésteres, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y los más preferidos son ésteres o carbonatos.
Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento tienen un peso molecular en el intervalo de 60 Da a 5 kDa, más preferiblemente, de 0.5 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 4 kDa, incluso más preferiblemente de 1 kDa a 3 kDa. La unidad estructural de entrecruzamiento consiste en un polímero.
Además de las unidades estructurales de entrecruzamiento oligoméricas o poliméricas, se pueden usar unidades estructurales de entrecruzamiento de bajo peso molecular, especialmente cuando se usan unidades estructurales hidrófilas de andamio de alto peso molecular para la formación de un hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) son cadenas de hidrocarburos que comprenden unidades de etilenglicol, que comprenden opcionalmente otros grupos funcionales químicos, en los que las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) comprenden al menos cada una m unidades de etilenglicol, en donde m es un número entero en el intervalo de 3 a 100, preferiblemente de 10 a 70. Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) tienen un peso molecular en el intervalo de 0.5 kDa a 5 kDa.
Si se usa en referencia a una unidad estructural de entrecruzamiento o una cadena polimérica basada en PEG conectada a un núcleo de ramificación, el término "basado en PEG" se refiere a una unidad estructural de entrecruzamiento o cadena polimérica basada en PEG que comprende al menos 20% en peso de unidades estructurales de etilenglicol.
En una realización, los monómeros que constituyen las unidades estructurales de entrecruzamiento poliméricas están conectados mediante enlaces biodegradables. Tales unidades estructurales de entrecruzamiento poliméricas pueden contener hasta 100 enlaces biodegradables o más, dependiendo del peso molecular de la unidad estructural de entrecruzamiento y del peso molecular de las unidades de monómero. Ejemplos de tales unidades estructurales de entrecruzamiento son polímeros basados en poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico). Se entiende que dicha cadena de poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico) puede estar terminada o interrumpida por grupos alquilo o arilo y que opcionalmente pueden estar sustituidas con heteroátomos y grupos funcionales químicos.
Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento están basadas en PEG, preferiblemente representadas por solo una cadena molecular basada en PEG. Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) son cadenas de hidrocarburos que comprenden unidades de etilenglicol, que opcionalmente comprenden grupos funcionales químicos adicionales, en los que las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) comprenden al menos cada una m unidades de etilenglicol, en donde m es un número entero en el intervalo de 3 a 100, preferiblemente de 10 a 70. Preferiblemente, las unidades estructurales de entrecruzamiento basadas en poli(etilenglicol) tienen un peso molecular en el intervalo de 0.5 .Da a 5 kDa.
En una realización preferida de la presente invención, la unidad estructural de entrecruzamiento consiste en PEG, que está conectado simétricamente a través de enlaces éster a dos espaciadores dicarboxílicos alfa, omegaalifáticos proporcionados por unidades estructurales de andamio conectadas a la unidad estructural dendrítica hiperramificada mediante enlaces amida permanentes.
Los ácidos dicarboxílicos de las unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y en el otro lado están conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento consisten en 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 5 y 8 átomos de carbono y pueden estar sustituidos en uno o más átomo de carbono. Los sustituyentes preferidos son grupos alquilo, grupos hidroxilo o grupos amido o grupos amino sustituidos. Uno o más de los grupos metileno del ácido dicarboxílico alifático pueden estar opcionalmente sustituidos con O o NH o con N sustituido con alquilo. El alquilo preferido es alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, existe un enlace amida permanente entre la unidad estructural dendrítica hiperramificada y la unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural de andamio y en el otro lado está conectada a una unidad estructural de entrecruzamiento.
Más preferiblemente, las unidades estructurales de andamio se unen entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento que comprenden la siguiente estructura:
Figure imgf000025_0001
en donde q es un número entero de 3 a 100.
Otra unidad estructural de entrecruzamiento descrita se muestra a continuación; Las líneas punteadas indican enlaces biodegradables interconectados con unidades estructurales del andamio:
Figure imgf000025_0002
en donde q es un número entero de 5 a 50.
En los hidrogeles reactivos biodegradables, la tasa de hidrólisis de los enlaces biodegradables entre las unidades estructurales de andamio y las unidades estructurales de entrecruzamiento está influenciada o determinada por el número y tipo de átomos conectados adyacentes al grupo carboxi éster de PEG. Por ejemplo, seleccionando entre ácido succínico, adípico o glutárico para la formación del éster de PEG, es posible variar las vidas medias de degradación del hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención.
En un hidrogel reactivo biodegradable, la presencia de grupos funcionales reactivos puede cuantificarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, para la síntesis de péptidos en fase sólida. Tal presencia de grupos funcionales reactivos en un hidrogel insoluble en agua puede cuantificarse como carga en mol de grupo funcional por gramo de hidrogel reactivo biodegradable.
El contenido de grupos amino del hidrogel se puede determinar mediante la conjugación de un fmoc-aminoácido con los grupos amino libres en el hidrogel y la posterior determinación de fmoc como describen Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206.
Para la determinación del contenido de maleimida, se puede liofilizar y pesar una alícuota de perlas de hidrogel. Se puede hacer reaccionar otra alícuota de hidrogel con exceso de mercaptoetanol (en regulador fosfato de sodio 50 mM, 30 minutos a temperatura ambiente) y el consumo de mercaptoetanol se puede detectar mediante la prueba de Ellman (Ellman, G.L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95).
Preferiblemente, en un hidrogel reactivo biodegradable la carga está entre 0.02 a 2 mmol/g, más preferiblemente, 0.05 a mol/g de hidrogel reactivo biodegradable.
La Figura 3 proporciona una descripción esquemática de las diferentes formas en las que dos unidades estructurales de andamio pueden interconectarse en un hidrogel reactivo biodegradable de la presente invención. Una unidad estructural dendrítica hiperramificada ("Hip", ovalado) comprende varios grupos funcionales reactivos (puntos negros) y un enlace permanente (diamante blanco). Se entiende que cada unidad estructural hiperramificada comprende más grupos funcionales reactivos y enlaces permanentes que los que se muestran en la Figura 3 y que la Figura 3 se usa únicamente con fines ilustrativos.
Las unidades estructurales espadadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento se indican con asteriscos, los grupos funcionales interconectados se muestran como flechas blancas. Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
La Figura 3a ilustra una sección de un hidrogel reactivo biodegradable en donde las unidades estructurales de andamio individuales están directamente interconectadas a través de un grupo funcional interconectado que comprende un enlace biodegradable.
En la Figura 3b, las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio diferentes están interconectadas a través de dos grupos funcionales interconectados separados a través de una unidad estructural espaciadora.
En la Figura 3c, las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de dos unidades estructurales de andamio diferentes están interconectadas a través de dos unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y, en el otro lado, conectadas a una unidad estructural de entrecruzamiento y un grupo funcional interconectado.
Las Figuras 3d y 3e muestran una sección de un hidrogel reactivo biodegradable en donde dos unidades estructurales dendríticas hiperramificadas están interconectadas a través de unidades estructurales de entrecruzamiento, que están marcadas con "#". Las unidades estructurales de entrecruzamiento pueden comprender o no al menos un grupo funcional interconectado (véase Figura 3d y 3e, respectivamente).
Las líneas negras finas indican cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde un núcleo de ramificación (no mostrado).
Hidrogel reactivo biodegradable modificado
Otro aspecto de la presente invención es un conjugado que comprende un hidrogel de la presente invención, caracterizado por estar compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y que adicionalmente lleva enlaces permanentes a moléculas espaciadoras, grupos bloqueantes, grupos protectores o múltiples unidades estructurales funcionales.
Los grupos funcionales reactivos de las unidades estructurales de andamio de los hidrogeles reactivos biodegradables sirven como puntos de unión para moléculas espaciadoras, grupos de bloqueo, grupos protectores o unidades estructurales multifuncionales.
Los grupos protectores son conocidos en la técnica y se utilizan para la protección reversible de grupos funcionales químicos durante los procesos de síntesis. Un grupo protector adecuado para las funcionalidades amina es el grupo fmoc.
Se entiende que solo se puede usar un grupo protector o que se pueden usar dos o más grupos protectores diferentes, para proporcionar protección ortogonal, es decir, los diferentes grupos protectores se pueden eliminar en diferentes condiciones.
Un hidrogel reactivo biodegradable modificado de acuerdo con la invención puede funcionalizarse con un espaciador que lleve el mismo grupo funcional reactivo. Por ejemplo, se pueden introducir grupos amino en el hidrogel reactivo biodegradable modificado acoplando un espaciador heterobifuncional, tal como COOH-(EG)6-NH-fmoc (EG = etilenglicol) adecuadamente activado, y eliminando el grupo protector de fmoc. Dicho hidrogel reactivo biodegradable se puede conectar además a un espaciador que lleve un grupo funcional diferente, tal como un grupo maleimida. Un hidrogel reactivo biodegradable modificado en consecuencia se puede conjugar adicionalmente con reactivos enlazadores de fármaco, que llevan un grupo tiol reactivo en la unidad estructural enlazadora.
En tal hidrogel reactivo biodegradable modificado, todos los grupos funcionales reactivos restantes se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
En una realización alternativa de esta invención, las unidades estructurales multifuncionales se acoplan a los grupos funcionales reactivos del hidrogel reactivo biodegradable polimerizado para aumentar el número de grupos funcionales reactivos que permite, por ejemplo, aumentar la carga de fármaco del hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención. Tales unidades estructurales multifuncionales pueden estar compuestas de lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular en forma unida. Preferiblemente, la unidad estructural multifuncional comprende lisina en forma unida. Opcionalmente, tal unidad estructural multifuncional puede protegerse con grupos protectores.
En tal hidrogel reactivo biodegradable modificado, todos los grupos funcionales reactivos restantes se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
La Figura 4 muestra un dibujo esquemático de una sección de un hidrogel reactivo biodegradable modificado. Una unidad estructural hiperramificada (óvalo, "Hip") comprende varios grupos funcionales reactivos modificados con moléculas espaciadoras o grupos de bloqueo (puntos negros con estructuras en forma de media luna). La línea negra delgada indica una cadena polimérica basada en PEG que se extiende desde un núcleo de ramificación (no se muestra), la línea negra gruesa indica parte de las unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural del andamio y en el otro lado conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento, que está unida a la unidad estructural hiperramificada a través de un enlace permanente (diamante blanco). Las flechas blancas indican grupos funcionales interconectados.
Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande, que no se dibujó completamente por simplicidad.
Hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados
Otro aspecto de la presente invención es un conjugado que comprende un hidrogel biodegradable de la presente invención, caracterizado por estar compuesto de unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y portar adicionalmente enlaces permanentes para conjugar grupos funcionales que comprenden, por ejemplo, ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico. Por consiguiente, un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados de la presente invención comprende unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y que además portan enlaces permanentes para conjugar grupos funcionales, que comprenden por ejemplo ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico.
Los grupos funcionales reactivos de las unidades estructurales de andamio de hidrogeles reactivos biodegradables e hidrogeles reactivos biodegradables modificados sirven como puntos de unión para el enlace directo o indirecto de un ligando de afinidad o grupo quelatante o grupo de intercambio iónico o una combinación de los mismos. Idealmente, los ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico se dispersan de forma homogénea por todo el hidrogel de acuerdo con la invención, y pueden estar presentes o no en la superficie del hidrogel de acuerdo con la invención.
Los grupos funcionales reactivos restantes que no están conectados a ligando de afinidad o grupos quelatantes o de intercambio iónico, se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
Tales ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico se caracterizan porque la concentración de ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico en tales hidrogeles de acuerdo con la invención es casi constante durante la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa. del hidrogel.
Para ser "casi constante", la concentración en peso de dichos ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico no cae por debajo del 90% de la concentración original dentro de la primera mitad del tiempo requerido para la degradación completa del hidrogel de acuerdo con la invención.
De acuerdo con esta invención, el hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados está compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables.
En un hidrogel que lleva ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico de acuerdo con la invención, una unidad estructural de andamio se caracteriza por varios grupos funcionales, que consisten en grupos funcionales biodegradables interconectados y grupos funcionales conjugados que comprenden ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico. Preferiblemente, la suma de grupos funcionales biodegradables interconectados y grupos funcionales conjugados que portan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico es 16-128, se prefiere 20-100, más preferido 24-80 y más preferido 30­ 60. Se entiende que además de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales reactivos también pueden estar presentes grupos bloqueadores.
Preferiblemente, la suma de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales conjugados que llevan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico de una unidad estructural de andamio se divide igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Por ejemplo, si hay 32 grupos funcionales interconectados y grupos funcionales conjugados que portan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico, cada una de las cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo pueden proporcionar ocho grupos, preferiblemente por medio de unidades estructurales dendríticas unidas al extremo de cada cadena polimérica basada en PEG. Alternativamente, se pueden proporcionar cuatro grupos por cada una de las ocho cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo o dos grupos por cada una de las dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG. Si el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación no permite una distribución igual, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de los grupos funcionales interconectados y los grupos funcionales conjugados que llevan ligandos de afinidad o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico por cadena polimérica basada en PEG se mantengan al mínimo.
También preferiblemente, la suma de grupos funcionales biodegradables interconectados y enlaces permanentes para conjugar grupos funcionales que portan ligandos o grupos quelatantes o grupos de intercambio iónico, u opcionalmente moléculas espaciadoras, o grupos bloqueantes es igual o mayor que 16, preferiblemente 20-40, más preferido 28-32 y más preferido 30-32.
En el caso más simple, un hidrogel que lleva grupos de intercambio iónico es idéntico a un hidrogel reactivo biodegradable.
Preferiblemente, cada unidad estructural dendrítica de una unidad estructural de andamio de un hidrogel biodegradable que comprende grupos funcionales conjugados tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 enlaces biodegradables y/o permanentes, más preferiblemente 5 ramificaciones y 6 enlaces biodegradables y/o permanentes, la mayoría preferiblemente 7 ramificaciones y 8 enlaces biodegradables y/o permanentes u opcionalmente 15 ramificaciones y 16 enlaces biodegradables y/o permanentes.
Los ligandos adecuados presentes en forma unida en hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados de la invención son, por ejemplo, ligandos de afinidad como biotina. Otros ligandos son, por ejemplo, ligandos de afinidad como: 4-Aminobenzamidina, 3-(2'-Aminobenzhidriloxi)tropano, £-Aminocaproil-pclorobencilamida, ácido 1-Amino-4-[3-(4,6-diclorotriazin-2-ilamino)-4-sulfofenilamino]antraquinona-2-sulfónico, 2-(2'-Amino-4'-metilfeniltio)-N,N-dimetilbencilamina diclorhidrato, angiopoyetina-1, aptámeros, ácido arotinoide, avidina, biotina, calmodulina, cocaetileno citosporona B, N,N-Dihexil-2-(4-fluorofenil)indol-3-acetamida, N,N-Dipropil-2-(4-clorofenil)-6,8-dicloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-(p-aminofenil)monofosfato, S-hexil-L-glutatión, (S,S)-4-fenil-a-(4-feniloxazolidin-2-iliden)-2-oxazolina-2-acetonitrilo, hidroxamato de Pro-Leu-Gly, ácido 2-(4-(2- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-carboxamido)benzoico, cloruro de trimetil(m-aminofenil)amonio, Urocortina III, cofactores como trifosfato de adenosina, s-adenosil metionina, ácido ascórbico, cobalamina, coenzima A, coenzima B, coenzima M, coenzima Q, coenzima F420, trifosfato de citidina, mononucleótido de flavina, dinucleótido de flavina y adenina, glutatión, hemo, lipoamida, menaquinona, metanofurano, metilcobalamina, molibdopterina, NAD+,
NADP+, azúcares nucleotídicos, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato, fosfato de piridoxal, polihistidinas, pirroloquinolina quinona, riboflavina, estreptavidina, tetrahidrobiopterina, tetrahidrometanopterina, ácido tetrahidrofólico, proteína transportadora de biotina carboxilo (BCCP), proteína de unión a quitina, proteína de unión a FK506 (FKBP), etiqueta FLAG, proteína verde fluorescente, glutatión-S-transferasa, hemaglutinina (HA), proteína de unión a maltosa, etiqueta myc, NusA, epítopo de proteína C, etiqueta S, etiqueta estreptocócica, tiorredoxinas, triazinas, preferiblemente triazinas 2,4,6-trisustituidas, proteínas de andamio de afinidad tales como fragmentos de anticuerpos.
Los grupos quelatantes adecuados presentes en forma unida en hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados de la invención son, por ejemplo, grupos iónicos capaces de interactuar con un sustrato tal como en forma de material de intercambio iónico. Otros ejemplos de grupos quelatantes son los grupos complejantes.
Los diferentes tipos de grupos quelatantes son, por ejemplo: ácido 2,2'-bipiridilo, ácido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, mesilato de deferoxamina, deferriferricromo, dietilentriamina, 2,3-dimercapto-1-propanol, ácido dimercaptosuccínico, dimetilglioxina, 2,2'-dipiridilo, etilendiamina, ácido etilendiaminotetra(metilenfosfónico), ácido 1,2-bis(2-amino-5-bromofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, 8-hidroxiquinolina, iminodiacetato, iminodi(ácido metilfosfónico), L-mimosina, nitrilotriacetato, oxalato, 1,10-fenantrolina, ácido fítico, tartrato, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetato, N,N,N',N'-tetraquis(2-piridilmetil)etilendiamina, triaminotietilamina, ácido iminodiacético, tiourea, 2-picolilamina.
Los grupos de intercambio iónico presentes en forma unida en hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados de la invención son grupos funcionales químicos comúnmente usados unidos a resinas de intercambio iónico, tales como grupos fuertemente ácidos, por ejemplo, grupos de ácido sulfónico, por ejemplo, ácido propilsulfónico; grupos fuertemente básicos, tales como grupos amino cuaternarios, por ejemplo grupos trimetilamonio, por ejemplo, cloruro de propiltrimetilamonio; grupos débilmente ácidos, por ejemplo, grupos de ácido alquilcarboxílico; o grupos débilmente básicos, tales como grupos alquil amino primarios, secundarios y/o terciarios. La Figura 5 muestra un dibujo esquemático de una sección relevante de un hidrogel que comprende grupos funcionales conjugados. Una unidad estructural hiperramificada (óvalo, "Hip") comprende un número de enlaces permanentes (diamantes blancos) a conjugados como ligandos de afinidad o grupos quelatantes (óvalos negros) o una unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural del andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento (línea negra gruesa). Los asteriscos indican unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento; # indica unidades estructurales de entrecruzamiento; las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra. La línea negra fina indica una cadena polimérica basada en PEG que se extiende desde un núcleo de ramificación (no mostrado).
Profármacos de hidrogel
Otro aspecto de la presente invención es un profármaco unido a un portador que comprende un hidrogel biodegradable de la presente invención como portador, en donde existen varios enlaces permanentes de las unidades estructurales de andamio, cada uno con un profármaco transitorio L de enlazador al cual una unidad estructural biológicamente activa D está unida covalentemente.
Lo más preferiblemente, el enlace transitorio entre D y L es un enlace carbamato, carbonato, amida o éster.
Un "profármaco" es cualquier compuesto que sufre biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. Por tanto, los profármacos pueden verse como fármacos que contienen grupos protectores no tóxicos especializados que se utilizan de forma transitoria para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula original. Esto claramente también incluye la mejora de propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables.
Los términos "profármaco ligado a portador", "profármaco portador" se refieren a un profármaco que contiene un enlace temporal de una sustancia biológicamente activa dada con un grupo portador transitorio que produce propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas mejoradas y que se puede eliminar fácilmente en vivo, normalmente mediante una escisión hidrolítica.
Los grupos funcionales reactivos de un hidrogel reactivo biodegradable o hidrogel reactivo biodegradable modificado sirven como puntos de unión para el enlace directo a través de los enlaces permanentes antes mencionados de un fármaco, conjugado fármaco-enlazador, profármaco, profármaco ligado a portador o similares. Idealmente, los conjugados fármaco-enlazador conectados a hidrogel se dispersan homogéneamente por todo el hidrogel de acuerdo con la invención, y pueden estar presentes o no en la superficie del hidrogel de acuerdo con la invención. Los grupos funcionales reactivos restantes que no están conectados a un enlazador de profármaco transitorio o a un espaciador conectado a un enlazador de profármaco transitorio se pueden proteger con reactivos de bloqueo adecuados.
Preferiblemente, la unión covalente formada entre los grupos funcionales reactivos proporcionados por las unidades estructurales de andamio y el enlazador del profármaco son enlaces permanentes. Los grupos funcionales adecuados para la unión del enlazador profármaco al hidrogel de acuerdo con la invención incluyen ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, hidroxilo, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleámico y derivados, cetona, amino, aldehído, tiol y disulfuro.
Después de cargar el conjugado fármaco-enlazador en el hidrogel que contiene el grupo maleimido, todos los grupos funcionales restantes se tapan con reactivos de protección adecuados para evitar reacciones secundarias no deseadas.
Según esta invención, el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención está compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables.
En un hidrogel que lleva conjugados fármaco-enlazador de acuerdo con la invención, una unidad estructural de andamio se caracteriza por varios grupos funcionales, que comprenden grupos funcionales biodegradables interconectados y conjugados fármaco-enlazador conectados a hidrogel, y opcionalmente grupos de protección. Esto significa que una unidad estructural de andamio se caracteriza por varios conjugados de enlazador de fármaco conectados a hidrogel; grupos funcionales, que comprenden grupos funcionales interconectados biodegradables; y opcionalmente grupos de protección. Preferiblemente, la suma de grupos funcionales biodegradables interconectados y conjugados de enlazador de fármaco y grupos de protección es 16-128, se prefiere 20-100, más preferido 24-80 y más preferido 30-60.
Preferiblemente, la suma de los grupos funcionales interconectados y los conjugados fármaco-enlazador conectados a hidrogel y los grupos de protección de una unidad estructural de andamio se divide igualmente por el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación. Por ejemplo, si hay 32 grupos funcionales interconectados y conjugados de enlazador de fármaco conectados a hidrogel y grupos de protección, cada una de las cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo pueden proporcionar ocho grupos, preferiblemente por medio de unidades estructurales dendríticas unidas a el término de cada cadena polimérica basada en PEG. Alternativamente, se pueden proporcionar cuatro grupos por cada una de las ocho cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo o dos grupos por cada una de las dieciséis cadenas poliméricas basadas en PEG. Si el número de cadenas poliméricas basadas en PEG que se extienden desde el núcleo de ramificación no permite una distribución equitativa, se prefiere que la desviación del número medio de la suma de grupos funcionales interconectados y conjugados de enlazador de fármaco conectados a hidrogel y grupos de protección por cadena polimérica basada en PEG se mantiene al mínimo.
En tales profármacos enlazados a portadores de acuerdo con la invención, es deseable que casi toda la liberación del fármaco (>90%) haya tenido lugar antes de que haya tenido lugar una cantidad significativa de liberación de las unidades estructurales de andamio (<10%). Esto se puede lograr ajustando la vida media del profármaco unido a un portador frente a la cinética de degradación del hidrogel de acuerdo con la invención.
"Enlazador", "grupo de enlace", "estructura de enlace" o "agente de enlace" se refiere a la unidad estructural que en un extremo está unida a la unidad estructural del fármaco a través de un enlace reversible y en el otro extremo está unida a través de un enlace permanente a una molécula espaciadora unida permanentemente a una unidad estructural dendrítica hiperramificada o directamente unida a través de un enlace permanente a una unidad estructural dendrítica hiperramificada.
Se prefiere que el agente de enlace forme un enlace reversible a la unidad estructural biológicamente activa, preferiblemente de tal manera que después de la escisión del enlazador, la unidad estructural biológicamente activa se libere en una forma no modificada. B. Testa et al. describen una variedad de diferentes agentes de enlace o grupos de enlace que pueden aplicarse para este propósito. (B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003).
También se prefiere que la mayoría de la estructura de enlace permanezca unida al hidrogel de acuerdo con la invención después de la escisión del enlace biodegradable con la unidad estructural biológicamente activa. Si el enlazador es un enlazador de profármaco en cascada, se prefiere que el grupo activador permanezca unido permanentemente al hidrogel de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, el enlazador de profármaco transitorio se une a la unidad estructural biológicamente activa mediante un grupo funcional autoescindible. Preferiblemente, el enlazador tiene propiedades autoescindibles y, como consecuencia, el hidrogel-enlazador-fármaco es un profármaco unido a un portador, capaz de liberar fármaco del conjugado y de tal manera que la liberación depende predominantemente de la autoescisión del enlazador. Los términos "autoescindible" o "hidrolíticamente degradable" se utilizan como sinónimos.
Un "grupo funcional autoescindible" comprende un enlace hidrolíticamente degradable.
Si el enlace autoescindible se forma junto con un grupo amino primario o aromático de la unidad estructural biológicamente activa, se prefiere un grupo carbamato o amida.
Ejemplos de dichos compuestos o fármacos biológicamente activos se seleccionan del grupo que consiste en agentes activos del sistema nervioso central, antiinfecciosos, antialérgicos, inmunomoduladores, antiobesidad, anticoagulantes, antidiabéticos, antineoplásicos, antibacterianos, antifúngicos, analgésicos, anticonceptivos, antiinflamatorios, esteroides, vasodilatadores, vasoconstrictores y cardiovasculares. Los ejemplos incluyen ACTH, adenosina desaminasa, agalsidasa, albúmina, alfa-1 antitripsina (AAT), alfa-1 inhibidor de proteinasa (API), alglucosidasa, alteplasa, anistreplasa, ancrod serina proteasa, anticuerpos (monoclonales o policlonales y fragmentos o fusiones), antitrombina III, antitripsinas, aprotinina, asparaginasas, bifalina, proteínas morfogénicas óseas, calcitonina (salmón), colagenasa, DNasa, endorfinas, enfuvirtida, encefalinas, eritropoyetinas, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor IX, fibrinolisina, proteínas de fusión, hormonas folículo estimulantes, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), galactosidasa, glucagón, péptidos similares al glucagón como GLP-1, glucocerebrosidasa, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), gonadotropina coriónica (hCG), hemoglobinas, vacunas contra la hepatitis B, hirudina, hialuronidasas, iduronidasa, inmunoglobulinas, vacunas contra la influenza,
Interleucinas (1 alfa, 1 beta, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12), antagonista del receptor de IL-1 (rhIL-1 ra), insulinas, interferones (alfa 2a, alfa 2b, alfa 2c, beta 1a, beta 1b, gamma 1a, gamma 1b), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), lactasa, leuprolida, levotiroxina, hormona luteinizante, vacuna de limo, péptido natriurético, pancrelipasa, papaína, hormona paratiroidea, PDGF, pepsina, proteína activadora de fosfolipasa (PLAP), factor de activación plaquetaria alcetilhidrolasa (PAF-AH), prolactina, proteína C, octreótido, secretina, sermorelina, superóxido dismutasa (SOD), somatropinas (hormona del crecimiento), somatostatina, estreptoquinasa, sacarasa, fragmento de toxina tetánica, tilactasa, trombina, timosina, hormona estimulante del tiroides, tirotropina, factores de crecimiento transformantes, factor de necrosis tumoral (TNF), receptor de TNF-IgG Fc, activador de plasminógeno tisular (tPA), transferrina, TSH, urato oxidasa, uroquinasa, vacunas, proteínas vegetales como lectinas y ricinas, acarbosa, acivicina, alaproclato, alendronato, amantadina, ambrisentan, amikacina, amineptina, aminoglutetimida, amisulprida, amlodipina, amotosalen, amoxapina, amoxicilina, anfetamina, anfotericina B, ampicilina, amprenavir, amrinona, anagrelid, anileridina, antibióticos, apraclonidina, apramicina, arsén(III)-óxido, articaína, atenolol, atomoxetina, avizafone, baclofen, benazepril, benserazide, benzocaine, betaina anhidra, betaxolol, bleomicina, bosentan, bromfenac, brofaromine, busulfan, calcitonin, carvedilol, catina, catinona, carbutamid, cefaxina, celecoxib, ciprofloxacina, cladribina, clinafloxacina, clofarabina, dasatinib, deferoxamina, delavirdina, desipramina, daunorrubicina, dexmetilfenidato, dexmetilfenidato, diafenilsulfon, dizocilpina, dopamina, dobutamina, dorzolamida, doxorrubicina, duloxetina, eflornitina, enalapril, epinefrina, epirrubicina, ergolina, ertapenem, esmolol, enoxacina, etambutol, fenfluramina, fenoldopam, fenoterol, fingolimod, flecainida, fluvoxamina, ácido fólico, fosamprenavir, frovatriptán, furosemida, fluoexetina, gabapentina, gatifloxacina, gemiflocacina, gentamicina, grepafloxacina, hexilcaína, hidralazina, hidroclorotiazida, icofungipen, idarrubicina, imiquimod, inversina, isoproterenol, isradipina, kanamicina A, ketamina, labetalol, lamivudina, levobunolol, levodopa, levotiroxina, lisinopril, lomefloxacina, loracarbef, maprotilina, mefloquina, melfalán, memantina, meropenem, mesalazina, mescalina, metildopametilendioximetanfetamina, metoprolol, milnacipran, mitoxantrón, moxifloxacina, norepinefrina, norfloxacina, nortriptilina, neomicina B, nistatina , oseltamivir, ácido pamidrónico, paroxetina, pazufloxacina, pemetrexed, perindopril, fenmetrazina, fenelzina, pregabalina, procaína, pseudoefedrina, protriptilina, reboxetina, ritodrina, sabarrubicina, salbutamol, serotonina, sertralina, sitagliptina, sotalol, espectinomicina, sulfadiazina, sulfamerazina, sertralina, esprectinomicina, sulfalen, sulfametoxazol, tacrina, tamsulosina, terbutalina, timolol, tirofiban, tobramicina, tocainida, tosufloxacina, trandolapr il, ácido tranexámico, tranilcipromina, trimerexato, trovafloxacina, valaciclovir, valganciclovir, vancomicina, viomicina, viloxazina, vitaminas y zalcitabina.
Preferiblemente, el enlace entre el profármaco-enlazador y la unidad estructural bioactiva es hidrolíticamente degradable en condiciones fisiológicas (regulador acuoso a pH 7.4, 37°C) con vidas medias que varían de una hora a tres meses, incluyen aconitilos, acetales, amidas, anhídridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleámico, ortoésteres, fosfamidas, fosfoésteres, ésteres de fosfosililo, ésteres de sililo, ésteres sulfónicos, carbamatos aromáticos y combinaciones de los mismos. Los enlaces biodegradables preferidos son ésteres, carbonatos, fosfoésteres y ésteres de ácido sulfónico y los más preferidos son ésteres o carbonatos para unidades estructurales biológicamente activas o fármacos no unidos transitoriamente mediante un grupo amino primario o aromático.
Si el enlace autoescindible se forma junto con un grupo amino primario o aromático de la unidad estructural biológicamente activa, se prefiere un grupo carbamato o amida.
Un profármaco transitorio preferido se describe en el documento WO-A 2005/099768 y, por tanto, se selecciona de la fórmula general (I) y (II):
Figure imgf000031_0001
en donde X, Y1, Y2 , Y3 , Y4 , Y5 , R1, R2, R3, R4, Nu, W, n, y T de fórmula (I) y (II) tienen el siguiente significado: T representa una unidad estructural biológicamente activa que comprende una amina que se une a la unidad estructural de las estructuras mostradas en la fórmula (I) y (II) formando un -O-(C=O)-N-; -O-(C=S)-N-; -S-(C=O)-N-; o enlace -S-(C=S)-N-;
X representa una unidad estructural espaciadora;
Y1 e Y2 representan cada uno independientemente O, S o NR6;
Y3 representa O o S;
Y4 es O, NR6 o -C(R7)(R8)-;
Y5 es O o S;
Y4 representa O, NR6 o -C(R7)(R8);
R3 representa una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo o heteroalquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, grupos ciano, grupos nitro, halógenos, grupos carboxi, grupos carboxialquilo, grupos alquilcarbonilo o grupos carboxamidoalquilo;
R4 representa una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos o heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, alcoxis lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, lineales sustituidos o no sustituidos, ramificados o heteroalquiloxis, ariloxis o heteroariloxis cíclicas, grupos ciano y halógenos;
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos o heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, grupos carboxialquilo, grupos alquilcarbonilo, grupos carboxamidoalquilo, grupos ciano y halógenos;
R6 representa un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilos o heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, arilos, arilos sustituidos y heteroarilos sustituidos o no sustituidos;
R1 representa el hidrogel biodegradable de la presente invención;
W representa un grupo seleccionado entre alquilos, arilos, arilos sustituidos, heteroalquilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos;
Nu representa un nucleófilo;
n representa cero o un número entero positivo; y
Ar representa un hidrocarburo aromático multisustituido o un heterociclo aromático multisustituido.
Otro profármaco preferido de la presente invención se describe en el documento WO-A 2006/136586. Por consiguiente, se prefieren las siguientes estructuras seleccionadas de la fórmula general de (III), (IV) y (V):
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X y T de fórmula (III), (IV) y (V) tienen el siguiente significado:
T es la unidad estructural biológicamente activa;
X es una unidad estructural espadadora tal como R13-Y1;
Y1 es O, S, NR6, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroátomo que contenga un par de electrones libres o esté ausente;
R13 se selecciona de alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos acilo o grupos protectores para grupos hidroxilo; R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no sustituidos, ciano, nitro, halógeno, carboxi, carboxamida;
R1 es el hidrogel biodegradable de la presente invención.
En otra realización preferida más, una estructura preferida para un profármaco unido a un portador de la presente invención viene dada por un profármaco conjugado D-L, en donde
• D es la unidad estructural biológicamente activa; y
• L es una unidad estructural enlazadora no biológicamente activa -L1 representada por la fórmula (VI),
Figure imgf000033_0001
en donde la línea discontinua indica la unión a un grupo amino primario o secundario de una unidad estructural D biológicamente activa que contiene amina formando un enlace amida; y en donde X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3 y R3a de fórmula (VI) tienen el siguiente significado:
X es C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; u O-C(R4R4a);
X1 es C; o S(O);
X2 es C (R7, R7a); o C(R7, R7a)-C(R8, R8a);
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; y alquilo C1-4; o
Opcionalmente, uno o más de los pares R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a forman un enlace químico;
Opcionalmente, uno o más de los pares R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-7; o heterociclilo de 4 a 7 miembros;
Opcionalmente, uno o más de los pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A;
Opcionalmente, R3/R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-10; heterociclilo de 4 a 7 miembros; y heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; y
en donde L1 está sustituido con un grupo L2-Z y opcionalmente adicionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (VI) no esté reemplazado por un sustituyente; en donde
L2 es un enlace químico simple o un espaciador; y
Z es el hidrogel de acuerdo con la invención.
Los conjugados de profármaco de este tipo se describen en la solicitud de patente europea EP-A 08150973.
"Alquilo" significa una cadena de carbono de cadena lineal o ramificada. Cada hidrógeno de un carbono alquilo puede reemplazarse por un sustituyente.
“Alquilo C1-4” significa una cadena de alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, por ejemplo, si está presente al final de una molécula: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butil, tert-butilo, o, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, - CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquilo. Cada hidrógeno de un carbono alquilo C1-4 puede sustituirse por un sustituyente.
"Alquilo C1-6" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, si está presente al final de una molécula: alquilo C1-4, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo; tert-butilo, npentilo, n-hexilo, o por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -Ch(cH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquilo. Cada hidrógeno de un carbono alquilo C1-6 puede sustituirse por un sustituyente.
Por consiguiente, "alquilo C1-18" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono y "alquilo Cs-18" significa una cadena de alquilo que tiene de 8 a 18 átomos de carbono. Por consiguiente, "alquilo C1-50" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 50 átomos de carbono.
"Alquenilo C2-50" significa una cadena de alquenilo ramificada o no ramificada que tiene de 2 a 50 átomos de carbono, por ejemplo, si está presente al final de una molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, - CH=CH-CH=CH2, o por ejemplo, -CH=CH-, cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquenilo. Cada hidrógeno de un carbono de alquenilo C2-50 puede reemplazarse por un sustituyente como se especifica adicionalmente. Por consiguiente, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono. Opcionalmente, pueden producirse uno o más triples enlaces.
"Alquinilo C2-50" significa una cadena de alquinilo ramificada o no ramificada que tiene de 2 a 50 átomos de carbono, por ejemplo, si está presente al final de una molécula: -CeCH, -CH2-CECH, CH2-CH2-CECH, CH2-CEC-CH3, o por ejemplo, -CC-cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquinilo. Cada hidrógeno de un carbono alquinilo C2-50 puede reemplazarse por un sustituyente como se especifica adicionalmente. Por consiguiente, el término "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono con al menos un triple enlace carbonocarbono. Opcionalmente, pueden aparecer uno o más dobles enlaces.
"Cicloalquilo C3-7" o "anillo cicloalquilo C3-7" significa una cadena de alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que puede tener dobles enlaces carbono-carbono que están al menos parcialmente saturados, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono cicloalquilo puede reemplazarse por un sustituyente. El término "cicloalquilo C3-7" o "anillo cicloalquilo C3-7" también incluye biciclos con puente como norbonano o norboneno. Por consiguiente, "cicloalquilo C3-5" significa un cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilo C3-10 que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.
Por consiguiente, "cicloalquilo C3-10" significa un alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo C3-7; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo. El término "cicloalquilo C3-10" también incluye y carbomono y biciclos al menos parcialmente saturados.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Generalmente se prefiere que el halógeno sea flúor o cloro.
"Heterociclilo de 4 a 7 miembros" o "heterociclo de 4 a 7 miembros" significa un anillo con 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total, parcialmente o no saturado) en donde al menos un átomo del anillo de hasta 4 átomos del anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido = N(O)-) y en donde el anillo está unido a la unidad estructural de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de heterociclos de 4 a 7 miembros son azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina u homopiperazina.
"Heterobiciclilo de 9 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 9 a 11 miembros" significa un sistema heterocíclico de dos anillos con 9 a 11 átomos en el anillo, en donde al menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total, parcialmente o no saturado) en donde al menos un átomo del anillo de hasta 6 átomos del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluido -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O) -) y en donde el anillo está unido a la unidad estructural de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterobiciclo de 9 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina,, benzazepina, purina o pteridina. El término heterobiciclo de 9 a 11 miembros también incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano o heterociclos con puente como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
Preferiblemente, uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; CN; COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R 9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2 ; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50, en donde T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes y en los que alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en T, , -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; - N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; y -OC(O)N(R11R11a);
R9, R9a, R9b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; T; y alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50, en donde T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes y en los que alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en T, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; y -OC(O)N(R11R11a),
T se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-10; heterociclilo de 4 a 7 miembros; o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros, en donde T está opcionalmente sustituido con uno o más R10, que son iguales o diferentes;
R10 es halógeno; CN; oxo (=O); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2 ; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a);o alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
R11, R11a, R12, R12a, R12b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes. El término "interrumpido" significa que entre dos carbonos se inserta un grupo o al final de la cadena de carbonos entre el carbono y el hidrógeno.
L2 es un enlace químico simple o un espaciador. En el caso de que L2 sea un espaciador, se define preferiblemente como uno o más sustituyentes opcionales definidos anteriormente, siempre que L2 esté sustituido con Z.
Por consiguiente, cuando L2 es distinto de un enlace químico simple, L2-Z es COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50, en donde T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes y en los que alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; y -OC(O)N(R11R11a);
R9, R9a, R9b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; Z; T; y alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50, en donde T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes y en los que alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en T, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; y -OC(O)N(R11R11a),
T se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-10; heterociclilo de 4 a 7 miembros; o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros, en donde T está opcionalmente sustituido con uno o más R10, que son iguales o diferentes;
R10 es Z; halógeno CN; oxo (=O); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2 ; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a); o alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
R11, R11a, R12, R12a, R12b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; Z; o alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; siempre que uno de R9, R9a, R9b, R10, R11, R11a, R12, R12a, R12b sea Z.
Las estructuras preferidas para la fórmula (VI) se seleccionan del grupo que consiste en:
Ċ
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
en donde R es H; o alquilo C1-4; Y es NH; O; o S; y R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, X, X1, X2 tienen el significado indicado anteriormente.
Las estructuras incluso más preferidas para la fórmula (VI) se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Otros profármacos preferidos de la presente invención están representados por un conjugado de enlazador de fármaco D-L, en donde
D es una amina aromática que contiene una unidad estructural biológicamente activa; y
L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (VII),
Figure imgf000041_0002
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 a un grupo amino aromático de D formando un enlace amida; y en donde X, R1 y R1a de fórmula (VII) tienen el siguiente significado:
X es H o alquilo C1-50 opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados entre -NH-, -C(alquilo C1-4)-, -O-, -C(O)- o -C(O)NH-;
R1 y R1a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4;
opcionalmente, L1 está sustituido adicionalmente.
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un grupo portador Z que representa el hidrogel de la presente invención, en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2
Más preferiblemente, X en la fórmula (VII) incluye uno de los siguientes fragmentos, en donde la línea discontinua en el lado derecho indica la unión de L1 a D formando un enlace amida con el grupo amino aromático de D y la línea discontinua en el lado izquierdo indica la unión a la unidad estructural de X y en donde L1 está opcionalmente sustituido adicionalmente:
Más preferiblemente, X en la fórmula (VII) incluye uno de los siguientes fragmentos, en donde la línea discontinua en el lado derecho indica la unión de L1 a D formando un enlace amida con el grupo amino aromático de D y la línea discontinua en el lado izquierdo indica el vínculo con la unidad estructural de X:
Figure imgf000042_0001
Más preferiblemente, L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (VIII),
Figure imgf000042_0002
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 a un grupo amino aromático de D formando un enlace amida; y en donde X1, X2, R2 y R2a tienen el siguiente significado:
X1 es C(R1R1a) o un fragmento cíclico seleccionado entre cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros;
X2 es un enlace químico o se selecciona de C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O, o O-C(R3R3a),
en donde en el caso de que X1 sea un fragmento cíclico, X2 es un enlace químico, C(R3R3a), N(R3) u O; opcionalmente, en el caso de que X1 sea un fragmento cíclico y X2 sea C(R3R3a), se puede cambiar el orden del fragmento X1 y el fragmento X2 dentro de L1;
R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y N(R5R5a);
R1a, R2, R2a, R3a, R4a y R5a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; opcionalmente, uno de los pares R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a se unen para formar un heterociclo al menos parcialmente saturado de 4 a 7 miembros;
R5 es C(O)R6;
R6 es alquilo C1-4;
opcionalmente, uno de los pares R1a/R4a, R3a/R4a o R1a/R3a forman un enlace químico;
opcionalmente, L1 está sustituido adicionalmente.
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un grupo portador Z que representa el hidrogel de la presente invención,
en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2;
opcionalmente, L está sustituido adicionalmente.
Más preferiblemente, la unidad estructural L1 se selecciona de
Figure imgf000043_0001
Preferiblemente, en la fórmula (VIII) R1a, R2, R2a, R3a, R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4.
En otra realización preferida, L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (IX),
Figure imgf000043_0002
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 a un grupo amino aromático de D formando un enlace amida; y en donde X1, X2 y R2 de fórmula (IX) tienen el siguiente significado
X1 es C (R1R1a) o un fragmento cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros,
en donde en el caso de que X1 sea un fragmento cíclico, dicho fragmento cíclico se incorpora a L1 a través de dos átomos de anillo adyacentes y el átomo de anillo de X1, que es adyacente al átomo de carbono del enlace amida, también es un átomo de carbono;
X2 es un enlace químico o se selecciona de C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O, o O-C(R3R3a),
en donde en el caso de que X1 sea un fragmento cíclico, X2 es un enlace químico, C(R3R3a), N(R3) u O; opcionalmente, en caso de que X1 sea un fragmento cíclico y X2 sea C(R3R3a), el orden del fragmento X1 y el fragmento X2 dentro de L1 puede cambiarse y el fragmento cíclico se incorpora en L1 a través de dos átomos de anillo adyacentes;
R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y -N(R5R5a);
R1a, R2, R3a, R4a y R5a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4;
R5 es C(O)R6;
R6 es alquilo C1-4;
opcionalmente, uno de los pares R1a/R4a, R3a/R4a o R1a/R3a forman un enlace químico;
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un grupo portador Z que representa el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención,
en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IX) no sea reemplazado por L2;
opcionalmente, L está sustituido adicionalmente.
Más preferiblemente, la unidad estructural L1 se selecciona de
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
"Amina aromática que contiene la unidad estructural D biológicamente activa" significa la parte (unidad estructural o fragmento) del conjugado de enlazador de fármaco D-L, que resulta después de la escisión en un fármaco D-H (agente activo) de actividad biológica (conocida). Además, el término "que contiene amina aromática" significa que la unidad estructural D respectiva y análogamente el fármaco D-H correspondiente contienen al menos un fragmento aromático, que está sustituido con al menos un grupo amino.
El sustituyente amino del fragmento aromático de D forma junto con el fragmento de carbonilo (-C(O)-) en el lado derecho de L1 (como se muestra en la fórmula (I)) un enlace amida dentro del enlazador del fármaco conjugado D-L. En consecuencia, las dos partes D y L del conjugado de enlazador de fármaco D-L están conectadas (unidas químicamente) por un fragmento de amida de estructura general Y1-C(O)-N(R)-Y2. Y1 indica las partes restantes de la unidad estructural L1 e Y2 indica el fragmento aromático de D. R es un sustituyente tal como alquilo C1-4 o preferiblemente hidrógeno. Por ejemplo, dicho enlace amida se indica en la fórmula (I) mediante la línea discontinua añadida en diagonal sobre este enlace.
"Enlazador no biológicamente activo" significa un enlazador que no muestra los efectos farmacológicos del fármaco (D-H) derivado de la unidad estructural biológicamente activa.
Como se indicó anteriormente, el fragmento X1 de la unidad estructural L1 representada por la fórmula (IX) también puede ser un fragmento cíclico tal como cicloalquilo C3-7, fenilo o indanilo. En caso de que X1 sea un fragmento cíclico de este tipo, el fragmento cíclico respectivo se incorpora a L1 a través de dos átomos de anillo adyacentes (de dicho fragmento cíclico). Por ejemplo, si X1 es fenilo, el fragmento de fenilo de L1 se une al fragmento X2 de L1 a través de un primer átomo del anillo (fenilo) que está en la posición a (adyacente) a un segundo átomo del anillo (fenilo), que a su vez está unido al átomo de carbono del fragmento de carbonilo en el lado derecho de L1 de acuerdo con la fórmula (IX) (el fragmento de carbonilo que forma junto con el grupo amino aromático de D un enlace amida).
"Alquilo" significa una cadena de carbono de cadena lineal o ramificada (alquilo no sustituido). Opcionalmente, cada hidrógeno de un carbono alquilo se puede reemplazar por un sustituyente.
“Alquilo C1-4” significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-4 no sustituido), por ejemplo, si está presente al final de una molécula: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butil, tertbutilo, o por ejemplo,-CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquilo. Opcionalmente, cada hidrógeno de un carbono alquilo C1-4 puede reemplazarse por un sustituyente. Por consiguiente, "alquilo C1-50" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 50 átomos de carbono.
“Alquenilo C2-50” significa una cadena de alquenilo ramificada o no ramificada que tiene de 2 a 50 átomos de carbono (alquenilo C2-50 no sustituido), por ejemplo, si está presente al final de una molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=Ch-Ch=CH2 o por ejemplo, -CH=CH-, cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquenilo. Opcionalmente, cada hidrógeno de un carbono de alquenilo C2-50 puede reemplazarse por un sustituyente como se especifica adicionalmente. Por consiguiente, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono. Opcionalmente, pueden producirse uno o más triples enlaces.
"Alquinilo C2-50" significa una cadena de alquinilo ramificada o no ramificada que tiene de 2 a 50 átomos de carbono (alquinilo C2-50 no sustituido), por ejemplo, si está presente al final de una molécula: -CeCH, -CH2-CECH, CH2-CH2-CeCh, CH2-CEC-CH3, o por ejemplo, -CeC- cuando dos unidades estructurales de una molécula están unidas por el grupo alquinilo. Opcionalmente, cada hidrógeno de un carbono de alquinilo C2-50 puede reemplazarse por un sustituyente como se especifica adicionalmente. Por consiguiente, el término "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono con al menos un triple enlace carbono-carbono. Opcionalmente, pueden aparecer uno o más dobles enlaces.
"Cicloalquilo C3-7" o "anillo cicloalquilo C3-7" significa una cadena de alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que puede tener dobles enlaces carbono-carbono que están al menos parcialmente saturados (cicloalquilo C3-7 no sustituido), por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Opcionalmente, cada hidrógeno de un carbono cicloalquilo puede reemplazarse por un sustituyente. El término "cicloalquilo C3-7" o "anillo de cicloalquilo C3-7" también incluye biciclos con puente como norbonano (norbonanilo) o norboneno (norbonenilo). Por consiguiente, "cicloalquilo C3-5" significa un cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Generalmente se prefiere que el halógeno sea flúor o cloro.
"Heterociclilo de 4 a 7 miembros" o "heterociclo de 4 a 7 miembros" significa un anillo con 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total, parcialmente o no saturado) en donde al menos un átomo del anillo de hasta 4 átomos del anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en donde el anillo está unido a la unidad estructural de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno (heterociclilo de 4 a 7 miembros no sustituido). En aras de la exhaustividad, se indica que, por ejemplo, en el caso de que X1 sea heterociclilo de 4 a 7 miembros, también deben tenerse en cuenta los requisitos adicionales respectivos de X1. Esto significa que en este caso el respectivo heterociclilo de 4 a 7 miembros se incorpora en L1 a través de dos átomos de anillo adyacentes y el átomo de anillo de dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros, que está adyacente al átomo de carbono del enlace amida, también es un átomo de carbono. Ejemplos de heterociclos de 4 a 7 miembros son azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotizolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina u homopiperazina. Opcionalmente, cada hidrógeno de un heterociclilo de 4 a 7 miembros se puede reemplazar por un sustituyente.
"Heterobiciclilo de 9 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 9 a 11 miembros" significa un sistema heterocíclico de dos anillos con 9 a 11 átomos en el anillo, en donde al menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total, parcialmente o no saturado) en donde al menos un átomo del anillo de hasta 6 átomos del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluido -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en donde el anillo está unido a la unidad estructural de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno (heterobiciclilo de 9 a 11 miembros no sustituido). En aras de la exhaustividad, se indica que, por ejemplo, en el caso de que X1 sea heterobiciclilo de 9 a 11 miembros, también deben considerarse los requisitos adicionales respectivos de X1. Esto significa que en este caso el respectivo heterobiciclilo de 9 a 11 miembros se incorpora en L1 mediante dos átomos de anillo adyacentes y el átomo de anillo de dicho heterobiciclilo de 9 a 11 miembros, que es adyacente al átomo de carbono del enlace amida, también es un átomo de carbono.
Los ejemplos de un heterobiciclo de 9 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. El término heterobiciclo de 9 a 11 miembros también incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano o heterociclos con puente como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Opcionalmente, cada hidrógeno de un heterobiciclilo de 9 a 11 miembros se puede reemplazar por un sustituyente.
El enlazador L no biológicamente activo contiene una unidad estructural L1 representada por la fórmula (IX) como se describe y define anteriormente. Preferiblemente, la unidad estructural L1 se define como sigue:
X1 es C(R1R1a), ciclohexilo, fenilo, piridinilo, norbonenilo, furanilo, pirrolilo o tienilo,
en donde en el caso de que X1 sea un fragmento cíclico, dicho fragmento cíclico se incorpora a L1 mediante dos átomos de anillo adyacentes;
X2 es un enlace químico o se selecciona de (R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-O o (R3R3a)-C(R4R4a);
R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 o -N(R5R5a);
R1a, R3a, R4a y R5a se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4;
R5 es C(O)R6;
R6 es alquilo C1-4;
Más preferiblemente, la unidad estructural L1 se selecciona de
Ċ
Figure imgf000047_0001
en donde
R5 es C(O)R6;
R1, R1a, R2, R3 y R6 son independientemente entre sí alquilo C1-4; y
L1 está sustituido con una unidad estructural L2, preferiblemente R2 está sustituido con una unidad estructural L2, es decir, la sustitución de L1 se produce preferiblemente en R2.
En otra realización preferida más, la estructura preferida para un profármaco de la presente invención viene dada por un conjugado de profármaco.
D-O-Z0 (X),
en donde
D es una unidad estructural biológicamente activa que contiene un grupo hidroxilo que está acoplado a la unidad estructural Z0 a través del oxígeno del grupo hidroxilo; y en donde Z0 de fórmula (X) tiene el siguiente significado: Z0 es C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)OX0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1; o P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
R1, R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; o R1, R2 forman conjuntamente un grupo puente alquileno C1-6;
X0 es (X0A)m1-(X0B)m2;
m1; m2 son independientemente 0; o 1;
X0A es T0;
X0B es un grupo alquileno C1-10 ramificado o no ramificado que no está sustituido o está sustituido con uno o más R3, que son iguales o diferentes;
R3 es halógeno; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2 ; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a ; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); o T0;
R4, R4a, R4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; T0; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquinilo C2-4, en donde alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más R5, que son iguales o diferentes;
R5 es halógeno; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
R6, R6a, R6b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6; alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
T0 es fenilo; naftilo; azulenilo; indenilo; indanilo; cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 3 a 7 miembros; o heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, en donde T0 está opcionalmente sustituido con uno o más R7, que son iguales o diferentes;
R7 es halógeno; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2 ; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); oxo (=O), en donde el anillo está al menos parcialmente saturado; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6; alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más R9, que son iguales o diferentes;
R8, R8a, R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6; alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes;
R9, R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; CN; C(O)R11; C(O)OR11; OR11 C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11 N(R11R11a); NO2 ; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b) N(R11)C(O)OR11a; y OC(O)N(R11R11a);
R11, R11a, R11b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo Ci-a; alquenilo C2-6 ; y alquinilo C2-a, en donde alquilo C1-a; alquenilo C2-a; y alquinilo C2-a están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
Z1 es un hidrogel biodegradable de acuerdo con la presente invención, que está unida covalentemente a X0.
Tal unidad estructural D biológicamente activa que contiene hidroxilo puede ser, por ejemplo, paliperidona.
Preferiblemente, Z0 es C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; o S(O)2-X0-Z1. Más preferiblemente, Z0 es C(O)-X0-Z1; o C(O)O-X0-Z1. Incluso más preferiblemente, Z0 es C(O)-X0-Z1.
Preferiblemente, X0 no está sustituido.
Preferiblemente, m1 es 0 y m2 es 1.
Preferiblemente, X0-Z0 es C(R1R2)CH2-Z0, en donde R1, R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4, siempre que al menos uno de R1, R2 sea distinto de H; o (CH2)n-Z0, en donde n es 3, 4, 5, a, 7 u 8.
Preferiblemente, el portador Z1 está unida covalentemente a X0 mediante un grupo amida.
En otra realización preferida, L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (XI),
Figure imgf000049_0001
(XI),
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 al grupo hidroxilo aromático del fármaco D formando un grupo carbamato; y en donde R1, R2, R2a, R3, R3a y m de fórmula (XI) se definen como sigue:
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; heteroalquilo; cicloalquilo C3-7; y
Figure imgf000049_0002
R2, R2a, R3, R3a se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heteroalquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
m es independientemente 2, 3 o 4;
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un hidrogel de la presente invención,
en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2,
opcionalmente, L está sustituido adicionalmente.
En otra realización preferida, L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (XII),
Figure imgf000050_0001
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 a un grupo amino alifático del fármaco D formando un enlace amida; y en donde X1, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R4a de fórmula (XII) tienen el siguiente significado:
X1 se selecciona de O, S o CH-R1a,
R1 y R1a se seleccionan independientemente de H, OH, CH3 ,
R2, R2a, R4 y R4a se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4,
R3, R3a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 y R5,
R5 se selecciona de
Figure imgf000050_0002
Preferiblemente, uno del par R3/R3a es H y el otro se selecciona de R5.
Preferiblemente, uno de R4/R4a es H.
Opcionalmente, uno o más de los pares R3/R3a, R4/R4a, R3/R4 pueden formar independientemente uno o más fragmentos cíclicos seleccionados entre cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros.
Opcionalmente, R3, R3a, R4 y R4a están además sustituidos; Los sustituyentes adecuados son alquilo (como alquilo C1-6), alquenilo (como alquenilo C2-6), alquinilo (como alquinilo C2-6), arilo (como fenilo), heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo (como heterociclo aromático de 4 a 7 miembros) o unidades estructurales halógeno.
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un hidrogel de la presente invención,
en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2,
opcionalmente, L está sustituido adicionalmente.
Los sustituyentes adecuados son alquilo (como alquilo C1-6), alquenilo (como alquenilo C2-6), alquinilo (como alquinilo C2-6), arilo (como fenilo), heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo (como heterociclo aromático de 4 a 7 miembros) o unidades estructurales halógeno.
En otra realización preferida, L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (XIII),
Figure imgf000051_0001
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 a un grupo amino aromático del fármaco D formando un enlace amida; y en donde R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R4a de fórmula (XIII) se definen como sigue:
R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 y R4a se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4,
opcionalmente, dos cualesquiera de R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 y R4a pueden formar independientemente uno o más fragmentos cíclicos seleccionados entre cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros,
opcionalmente, R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 y R4a están además sustituidos; los sustituyentes adecuados son alquilo, como alquilo C1-6; alqueno, tal como alqueno C2-6; alquino, tal como alquino C2-6; arilo, como fenilo; heteroalquilo; heteroalqueno; heteroalquino; heteroarilo tal como heterociclo aromático de 4 a 7 miembros; o unidades estructurales halógeno.
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un hidrogel de la presente invención,
en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2,
opcionalmente, L está sustituido adicionalmente;
Los sustituyentes adecuados son alquilo (como alquilo C1-6), alquenilo (como alquenilo C2-6), alquinilo (como alquinilo C2-6), arilo (como fenilo), heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo (como heterociclo aromático de 4 a 7 miembros) o unidades estructurales halógeno.
Preferiblemente, uno de R4 o R4a es H.
Otro enlazador de profármaco preferido se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 7,585,837. Dicho enlazador L es un enlazador no biológicamente activo que contiene
i) una unidad estructural L1 representada por la fórmula (XIV),
Figure imgf000051_0002
en donde la línea discontinua indica la unión de L1 a un grupo funcional de un fármaco D, en donde dicho grupo funcional se selecciona entre amino, carboxilo, fosfato, hidroxilo y mercapto; y en donde R1, R2, R3 y R4 de fórmula (XIV) se definen como sigue:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, halógeno, nitro, -SO3H, -SO2NHR5 , amino, amonio, carboxilo, PO3H2 y OPO3H2 ;
R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;
ii) una unidad estructural L2, que es un enlace químico o un espaciador, y L2 está unido a un hidrogel de la presente invención,
en donde L1 está sustituido con una unidad estructural L2,
opcionalmente, L está sustituido adicionalmente;
Otro enlazador de profármaco preferido se describe en la solicitud internacional con el número WO-A 2002/089789. Dicho enlazador L se muestra en la fórmula (XV):
Figure imgf000052_0001
en donde la línea discontinua indica la unión de L a un grupo funcional de un fármaco D; y en donde X, Ar, L1, Y1, Y2 , R1, R2, R3, R4, R5, R6 de fórmula (XV) se definen como sigue:
R1 es un hidrogel de la presente invención;
L1 es un grupo de enlace bifuncional;
Y1 e Y2 son independientemente O, S o NR7;
R1-7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos C1-6, alquilos ramificados C3-12, cicloalquilos C3-8, alquilos sustituidos C1-6, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1 -6sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6;
Ar es una unidad estructural que cuando se incluye en la fórmula XI forma un hidrocarburo aromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido;
Z es un enlace químico o una unidad estructural que se transporta activamente a una célula diana, una unidad estructural hidrófoba o una combinación de los mismos.
Otro enlazador de profármaco preferido para usar con fármacos polinucleotídicos, tales como oligonucleótidos, se describe en el documento WO-A 2008/034122. Dicho enlazador L se muestra en la fórmula (XVI):
Figure imgf000052_0002
en donde A, R1, R2, R3, R4, L1, Y1, X, q y p de fórmula (XVI) se definen como sigue:
A es un grupo de protección o
Figure imgf000052_0003
R1 es un hidrogel de acuerdo con la presente invención;
Li y L'i son espaciadores seleccionados independientemente que tienen un par de electrones libres posicionado de cuatro a diez átomos de C(=Yi) o C(=Y'i), preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, y lo más preferiblemente de aproximadamente 4 a 5 átomos de C(=Y1) o C(=Y'1);
L2 y L'2 son enlazadores bifuncionales seleccionados independientemente;
Y1 e Y'1 son independientemente O, S o NR5 ;
X y X' son independientemente O o S;
R2, R'2 , R3, R'3 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C3-19 ramificado, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroalcoxi C1-6, heteroariloxi, alcanoilo C2-6, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C2-6, arilcarboniloxi, alcanoilo C2-6 sustituido, arilcarbonilo sustituido, alcanoiloxi C2-6 sustituido, ariloxicarbonilo sustituido, alcanoiloxi C2-6 sustituido y arilcarboniloxi sustituido, o R2 junto con R3 y R'2 junto con R'3 forman independientemente un ciclohidrocarburo no aromático sustituido o no sustituido que contiene al menos tres carbonos;
R4 y R'4 son polinucleótidos seleccionados independientemente y derivados de los mismos;
(p) y (p') son independientemente cero o un número entero positivo, preferiblemente cero o un número entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, más preferiblemente cero o 1; y
(q) y (q') son independientemente cero o 1,
con la condición de que R3 sea un hidrocarburo sustituido o no sustituido que tenga al menos tres carbonos cuando R2 sea H, y con la condición adicional de que L1 no sea lo mismo que C(R2)(R3).
Otro enlazador de profármaco preferido para usar con fármacos que contienen aminas se describe en el documento WO-A 2001/47562. Dicho enlazador L se muestra en la fórmula (XVII):
Figure imgf000053_0001
en donde la línea discontinua indica la unión del enlazador L al grupo amina de un fármaco D; y en donde Z, L y Ar de fórmula (XVII) tienen el significado siguiente:
Z es un hidrogel de acuerdo con la presente invención;
L es un enlace covalente, preferiblemente un enlace hidrolíticamente estable;
Ar es un grupo aromático;
Otro enlazador de profármaco preferido para su uso con unidades estructurales biológicamente activas que contienen amina heteroaromática se describe en la Patente de los Estados Unidos 7393953 B2. Dicho enlazador L se muestra en la Fórmula (XVIII):
Figure imgf000053_0002
(X V III),
en donde la línea discontinua indica la unión del enlazador L al grupo amina heteroaromática de un fármaco D; y en donde R1, L1 Y1 y p de fórmula (XVIII) tienen el significado siguiente:
R1 es un hidrogel de la presente invención;
Y1 es O, S o NR2;
p es 0 o 1
L1 es un enlazador bifuncional, como, por ejemplo,
-NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-, -NH(CH2CH2O)nC(O)-, -NH(CR4R5)nOC(O)-, -C(O)(CR4R5)nNHC(O)(CR8R7)qNR3-, -C(O)O(CH2)nO- -C(O)(CR4R5)nNR3-, -C(O)NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-, -C(O)O-(CH2CH2O)nNR3-, -C(O)NH(CR4R5)nO-, -C(O)O(CR4R5)nO-, -C(O)NH(CH2CH2O)n-,
Figure imgf000054_0001
R2 , R3 , R4, R5 , R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos C3-12 ramificados, cicloalquilos C3-8, alquilos C1-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos C1-6, alquilos C3-12 ramificados, cicloalquilos C3-8, alquilos C1-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6, NO2 , haloalquilo y halógeno;
n y q se seleccionan independientemente entre sí y cada uno es un número entero positivo.
Los enlazadores mencionados anteriormente son adecuados para su uso con varias unidades estructurales biológicamente activas. Las unidades estructurales biológicamente activas adecuados son polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos o unidades estructurales biológicamente activas de moléculas pequeñas.
Preferiblemente, L2 se une a Z a través de un grupo terminal que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000054_0002
en donde las líneas discontinuas indican unión a L2 y Z, respectivamente.
La unidad estructural biológicamente activa puede comprender un grupo amina, hidroxilo, carboxilo, fosfato o mercapto.
Las unidades estructurales biológicamente activas pueden conjugarse con el enlazador profármaco transitorio a través de un enlace formado por una amina, tal como una amina alifática o aromática; hidroxilo, como una amina alifática o aromática; carboxilo; fosfato; o grupo mercapto proporcionado por la unidad estructural biológicamente activa.
Las aminas aromáticas adecuadas que contienen unidades estructurales D biológicamente activos son, por ejemplo, (-)-Carbovir, (±)-Himenina, (±)-Norcisaprida, (±)-Picumeterol, (R)-Aminoglutetimida, (R)-Clenbuterol, (S)-Aminoglutetimida, (S)-Clenbuterol, [6-p-aminofenilalanina]-angiotensina II, 10'-Demetoxiestreptonigrina, 17-Aminogeldanamicina, 1-Aminoacridina, 1-Deazaadenina, 1-NA-PP 1, 1-NM-PP 1, 2,7-Diaminoacridina, 2,7-Dimetilproflavina, 2-Amino-6(5H)-fenantridinona, 2-Aminoacridina, 2-amino-Carbanilida, 2-Aminohistamina, 2-Aminoperimidina, 2'-AMP, 2-cloroadenosina, 2'-desoxilotubercidina, 2-sulfanilamidoimidazol, 3,4-diaminocumarina, 3'-amino-4'-metoxiflavona, 3-aminoacridina, ácido 3-aminopicolínico, 3-desazaguanina, 4'-aminoflavona -Aminopiridina, 5'-ADP, 5-Aminoacridina, 5-amino-DL-Triptófano, 5-Aminonicotinamida, 5'-AMP, 5'-ATP, 5-Clorodesoxicitidina, 5'-CMP, 5-Dimetilamilorida, 5'-GDP, 5'-GMP, 5'-GTP, 5-Yodotubercidina, 5-Metilcitosina, 6-Aminoflavona, 6-Aminofenantridina, 6-Aminotimina, 6-Benciltioguanina, 6-Clorotacrina, 6-Yodoamilorida, 7,8 Dihidroneopterina, 7-Aminonimetazepam, 7-Metoxitacrina, 7-Metiltacrina, 9-Deazaguanina, 9-Fenetiladenina, Abacavir, Acadesina, Acediasulfona, Acefurtiamina, Acetil coenzima A, Aciclovir, Actimid, Actinomicina, Aciclovir, Adefovir, Adenallene, Adenina, Adenofostina A, Adenosina, Adenosina monofosfato, Adenosina trifosfato, Adenosilhomocisteína, Aditeren, Afloqualone, Alamifovir, Albofungin, Alfuzosin, Alitiamina, Alpiropride, Amanozine, Ambasilide, Ambucaine, Amdoxovir, Ameltolide, Ametopterin, Amfenac, Amflutizol, Amicicline, Amidapson, Amifampiridine, Amilorida, Aminacrina, Aminoacridina, Aminoantipirina, Aminobenzoato, Aminogenistein, aminoglutetimida, aminohipurato, Aminoisatin, Aminometradina, Aminonimetazepam, aminofenilalanina, Aminopotentidina, aminopterina, Aminopurvalanol A, Aminoquinuride, ácido aminosalicílico, amifenazol, Amifenosina, Amisometradina, amisulprida, Amiterol, amlexanox, Ammelin, amonafida, Amoxecaina, Amfenidona, Amfetinila, Amfotalida, Amprenavir, Ampurina, Amrinona, AMT, Amtamina, Amtizol, Angustimicina A, Anileridina, Apadenoson, Apraclonidina, Apricitabina, Arafluorocitosina, Aramina, Arazida, Aristeromicina, Arprinocida, Ascamicina, Ascensil, Aspiculamicina, Atólido, Azabón, Azacitidina, Azalina B, Azamulina, Azanidazol, Azepexol, Aztreonam, Baquiloprim, Basedol, Batanoprida, b-D-Adenosina, Bemitradina, Benfotiamina, Bentiamina, Benzamil, Benzocaína, Betoxicaína, Binodenoson, Biopterin, Bisbentiamine, Blasticidin, Bleomicina, Bleomicina A1, Bleomicina A2, Bleomicina A5, Bleomicina A6, Bleomicina DMA2, Brodimoprim, Bromfenac, Bromobuterol, Bromoprida, Bropirimina, Buciclovir, Bunazosina, Disulfuro de butiriltiamina, Cadeguomicina, AMPc, Candicidina, Capadenoson, Carbanilida, Carbodina, Carbovir, Carbutamida, Carumonam, CDP-dipalmitina, Cefcapenepivoxil, Cefclidina, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, cefempidona, cefepima, cefetamet, cefetecol, cefixima, cefluprenam, cefmatilen, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoselis, Cefotaxima, Cefotiam, Cefozopran, Cefpodoxima, Cefquinoma, Cefrom, Ceftazidima, Cefteram, Ceftibuten, Ceftiofur, Ceftiolene, Ceftióxido, Ceftizoxima, Ceftobiprol, Ceftriaxona, Cefuzonam, Centazolona, Cetotiamina, GMPc, Cloroprocaína, Cidofovir, Cifostodina, Cipamfilina, Cisaprida, Cladribina, Clafanona, Claforan, Cleboprida, Clenbuterol, Clenproperol, Clofarabina, Clorsulon, Coelenteramina, Coenzima A, Colchicamid, Cumarina 10, Coviracilo, Crotonosida, Ciclobut A, Ciclobut G, Cicloclenbuterol, Cicotiamina, Citaleno, Citarabina, Citarazida, Citidina, Citidina difosfato, Citidolina, Citosina D-(+)-Neopterina, Dactinomicina, D-Ametopterina, dAMP, Damvar, Daniquidona, Dapsona, Daptomicina, Daraprim, Darunavir, DATHF, Dazoprida, dCMP, dCTP, Debromohimenialdisina, decitabina, Declopramide, Deisopropilhidroxiatrazina, Delafloxacin, Delfantrina, Denavir, desoxiadenosina, desoxi-ATP, desoxicitidina, desoxiguanosina, Defosfocoenzima A, Decualinio, Desbutilbumetanida, desciclovir, Desoximinoxidil, dGMP, dGTP, Diacetiamina, diaminoacridina, diaveridina, Diclorobenzamil, diclorometotrexato, Diclorofenarsina, Didesoxicitidina, Dihidrobiopterina, Ácido dihidrofólico, Dimetialio, Dimetocaína, Dimetil metotrexato, Dinalina, DL-5,6,7,8-Ácido tetrahidrofólico, DL-Metotrexato, Dobuprida, Dovitinib, Doxazosina, Draflazina, Edatrexato, Elpetrigina, Elvucitabina, Emtricitabina, Entecavir, Enviradeno, Epcitabina, Epiroprim, Eritadenina, Etanterol, Etacridina, Etaden, Etilisopropilamilorida, Etoprina, Etoxazeno, Etravirina, Etriciguat, FAD, Famciclovir, Fazarabina, Fenamol, Fepratset, Fiacitabina, Flucitosina, Fludara, Fludarabina, Fluocitosina, Ácido fólico, Formicina A, Fosamprenavir, Furalazina, Fursultiamina, Furiltriazina, Ganciclovir, Ganciclovir, Gastracid, Gemcitabina, Giracodazol, Gloximonam, Glibutiazol, GSK 3B Inhibitor XII, GSK3B Inhibitor XII, Guanina, Guanina arabinósido, Guanosina, Hexil PABA, Hidroximetilclenbuterol, Hidroxiprocaína, Sulfato de hidroxitriamtereno, Ibacitabina, Iclaprim, Imanixil, Imiquimod, Indanocina, Ácido Iobenzámico, Ácido Iocetámico, Ácidolomeglámico, Iomeglamicacid, Ipidacrina, Iramina, Irsogladina, Isatoribina, Isobutamben, Isoritmon, Isosepiapterina, Ketoclenbuterol, Ketotrexate, Kopexil, Lamivudina, Lamotrigin Lamotrigina, Lamtidina, Lappaconina, Lavendamicina, L-Citidina, Lenalidomida, Leucinocaína, Leucovorina, L-g-Metilen-10-deazaaminopterina, Linifanib, Lintoprida, Lisadimato, Lobucavir, Lodenosina, Lomeguatrib, Lometrexol, Loxoribina, L-S-adenosilmetionina, mabuterol, medeyol, melarsenoxid, melarsoprol B, mesalazina, metabutetamina, metabutoxicaína, metahexamida, metazosina, metioprim, metotrexato, metilantranilato, Metioprim, Metoclopramida, Metoprina, Minoxidil, Mirabegron, Mitomicina, Mivobulina, Mocetinostat, Monocaína, Mosaprida, Mutamicina, N-(p-Aminofenetil)espiroperidol, N6-[2-(4-aminofenil)etil]adenosina de función, NAD+, NADH, NADH2, NADP+, NADPH2, Naepaine, Naminterol, Naretin, Nebidrazine, NECa , Nelarabina, Nelzarabina, Neolamin, Neotropina, Nepafenac, Nerisopam, Neurofort, Nifurprazina, Nimustina, Nitrina, ácido N-metiltetrahidrofólico, Nolatrexed, Nomifensina, Norcisaprida, N-Propionilprocainamida, N-Sulfanililnorfloxacina, o-Aminofenilalanina, Octotiamina, Olamufloxacina, Ormetoprim, Ortocaína, Oximonam, Oxybuprocaína, p-Aminoantipirina, p-Aminobenzoato, p-Amino-D-fenilalanina, Pancoprida, Parsalmida, Pasdrazida, Patocidina, Pelitrexol, Pemetrexed, Penciclovir, Peplomicina, Peraloprida, Fenamil, Fenazona, Fenazopiridina, P-aminobenzoato de fenilo, Fenil-PAS-Tebamina, Fleomicina D1, Pibutidina, Picumeterol, Pirazmonam, Piridocaína, Piritrexim, Porfiromicina, Pralatrexato, Pramipexol, Prazobind, Prazosina, Preladenant, Procainamida, Procaína, Proflavina, Proparacaína, Propoxicaína, Prosultiamina, Prucaloprida, Pseudoisocitidina, Psicofuranina, Pteridoxamina, ácido pteroiltriglutámico, Piramina, Pirimetamina, Questiomicina, Quinelorano, Racivir, Regadenoson, Renoquid, Renzaprida, Resiquimod, Resorceína, Retigabina, Reverset, riluzol, rociclovir, rufocromomicina, S-adenosilmetionina, sangivamicina, sapropterina, S-doxazosina, sepiapterina, silversulfadiazina, sinfungina, sipatrigina, esparfloxacina, esparsomicina, Estearil-CoA, Estearilsulfamida, Estreptonigrina, Succisulfona, Sufamonometoxina, Sulamserod, Sulfabromometazina, Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulfacrisoidine, Sulfaclomida, Sulfaclorazol, Sulfaclozine, Sulfacitina, Sulfadiasulfona, Sulfadiazina, Sulfadicramide, Sulfadimetoxina, Sulfadimidina, Sulfadoxina, Sulfaetoxipiridazina, sulfaguanidina, Sulfaguanole, sulfaleno, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, Sulfametoxidiazina, sulfametoxipiridazina, Sulfametomidina, sulfametopirazina, sulfametrol, sulfanilamida, Sulfanilamidoimidazole, Sulfanililglicina, Sulfaperin, sulfafenazol, Sulfaproxilina, Sulfapirazole, Sulfapiridina, Sulfasomizole, Sulfasimazina, Sulfatiadiazole, Sulfatroxazole, Sulfatrozol, Sulfisomidina, Sulfisoxazol, Tacedinalina, Tacrina, Talampanel, Talipexol, Talisomicina A, Tenofovir, Tenofovir disoproxilo, Terazosina, Tetrahidrobiopterinm, ácido tetrahidrofólico, Tetroxoprim, Tezacitabina, Tiamina, tiazosulfona, tioguanina, tiamiprina, tigemonam, timirdina, tinoridina, tiodazosina, tirapazamina, tiviciclovir, tocladesina, trancopal, triacantina, triamtereno, triapina, triciribina, trimazosina, Trimetoprim, Trimetrexato, Tritocualina, Troxacitabina, Tubercidina 5'-difosfato, Tuvatidina, Tirfostin AG 1112, Valaciclovir, Valganciclovir, Valopicitabina, Valtorcitabina, Velnacrina, Vengicida, Veradolina, Vidarabina, Viroxima, Vitaberina, Zalcitabina, Zhengguangmicina B2, Zinviroxima, Zorbamicina, Zoxazolamina, (±)-Saxitoxina, 2-Aminoperimidina, 6-Formilpterina, 8-13-Neurotensina, 8-Tioguanosina, 9-Deazaguanosina, 9-Desargininabradiquinina, a4-10-Corticotropina, Afamelanotida, Agmatina, Alarelina, Ambazona, Amilorida, Aminopterina, Ampirimina, Angiotensina, Angiotensina I, Angiotensina II, Antibiótico 0-129, Antipaína, Arginina, Argiprestocina, Astressina, Atriopeptina III, Aviptadil, Bencilisotiourea, Betaciamina, Bisindolilmaleimida IX, Bivalirrudina, Blasticidin S, Bleomycin B2, Bombesin 14, Buformin, Camostat, Cariporide, Carperitide, Cecropin P 1, Cetrorelix, Cilengitide, Creapure, Cianoginosina LR, Cianoviridina RR, Dalargina, Damvar, Deazaaminopterina, Defensina HNP 1, Deslorelina, Desmopresina, Dezaguanina, Dicloromeotrexato, Dihidroestreptomicina, Dimaprit, Dimetilamilorida, Diminazeno, DL-Metotrexato, D-Metotrexato, Ebrotidina, Edatrexato, Tirocalcitonina de anguila, Elastatinal, Elcatonina, Enterostatina, Enviomicina, Eptifibatida, Etilisopropilamilorida, Etilamida, Etoprina, Famotidina, Flupirtina, Furtereno, Galanina, Galegina, Grelina, Glucagón, Gonadoliberina A, Guanetidina, Guanfacina, Guanoxan, Guaniltiourea, Gusperimus, Hexamidina, Histatina 5, Histrelina, Homoarginina, Icatibant, Imetit, Insulinotropina, Isocaramidina, Calidina 10, Kemptide, Ketotrexato, Kiotorfina, Lactoferricina, Lamifiban, L-Bradiquinina, Leucoverina, Leucovorina A, Leupeptina, Leuprolida, Lometrexol, Lutrelina, m-Clorofenilbiguanida, Melagatran, Melanotan II, Melanotropin, Melittin, Metformina, Metotrexate dimetil ester, Metotrexato monohidrato, Metoxtrexato, Metilisotiourea, Metoprina Miacalcin, MIBG, Minoxidil, Mitoguazone, Mivobulin, Isetionato de mivobulina, moroxidina, nafarelina, neotina, nesiritida, netropsina, neurotensina, N-metiltetrahidrofolato, nociceptina, nolatrexed, novastan, panamidina, patocidina, pebac, peldesina, Pelitrexol, Pemetrexed, Pentamidine, Peramivir, Fenformina, Fenilbiguanida, galanina porcina, Pimagedina, Piritrexim, Pitresin, Angiotensinógeno porcino, Hormona liberadora de gastrina porcina, Neuropéptido Y porcino, PHI porcino, Pralatrexato, Proteína Humanina, Inhibidor de proteinasa E 64, Pirimetamina, Quinespar, Atriopeptina de rata, Resiquimod, Ribamidina, Rimorfina, Saralasina, Saxitoxina, Sermorelina, S-Etilisotiourea, Espantida, Estalimicina, Estilbamidina, Estreptomicina A, Sustancia P ácido libre, sulfaguanidina, hormona liberadora de LH sintética, talimustina, teprótida, tetracosactida, tetrahidrobiopterina, ácido tetrahidrofólico, péptido 14 activador del receptor de trombina, timopentina, tioguanina, tiotidina, tirapazamina, triamteren, Trimetrexato, Triptorelina, Tuberactinomicina B, Tuftsin, Urepearl, Viomicidina, Viprovex, Vitamina M, Xenopsina, Zanamivir, Zeocina, Ziconotida, Zoladex.
Preferiblemente, los fármacos adecuados con grupos amina aromáticos se pueden seleccionar de la lista que contiene (-)-Draflazina, (-)-Indocarbazostatina B, (+)-(R)-Pramipexol, (R)-(+)-Terazosina, (R)-Ganciclovir Fosfonato cíclico, (R)-Sufinosina, (R)-Zacoprida, (S)-Sufinosina, (S)-Clorhidrato de Zacoprida, 17-Aminogeldanamicina, 2-Aminoaristeromicina, 2-Aminoneplanocina A, 3-Cloroprocainamida, 3-Deazaadenosina, Ácido 4-Aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADME-Inmucilina-A, 5'-Homoneplanocina A, ácido 5-Aminosalicílico, 9-Aminocamptotecina, Succinato de abacavir, Abacavir Sulfato, Abanoquil Mesilato, Acadesina, Acriflavina, Aciclovir, Aciclovir Elaidato, Aciclovir Oleato, Adefovir, Adefovir Dipivoxil, Ademetionina Tosilato Sulfato, Adenalene, Adenofostina A, Adenofostina B, Adenosina, Aflocualona, Diacetato de Ageliferina, Dihidrocloruro de Ageliferina, Alamifovir, Clorhidrato de alfuzosina, Ambasilida, Nitrato de ambroxol, Amdoxovir, Ameltolida, Metilsulfato de amezinio, Amfenac Sódico, Clorhidrato de amilorida, Aminoglutetimida, Amisulprida, Amoxanox, Amprenavir, Ampidina, Amrinona, Bromhidrato de amselamina, Amatamina, Anakinra, Apadenoson, Clorhidrato de aplonidina, Apricitabina, Azacitidina, Azalanstat, Aztreonam, Aztreonam L-Lisina, Clorhidrato de Balapiravir, Batracilina, Belactina A, Benzocaína, Binodenosón, Sulfato de Bleomicina A2, Brodimoprim, Bromfenaco Sódico, Clorhidrato de Bromhexina, Clorhidrato de Bunazosina, Capadenosón, Clorhidrato de Capeserod, Carbovir, carboxiamidotriazol, Carumonam Sódico, Clorhidrato de Cefcapene Pivoxil, Cefdaloxima, Cefdaloxima Pentexil Tosilato, Cefdinir, Cefditoren Pivoxil, Cefepima, Cefetamet Pivoxil, Cefetecol, Cefixima, Cefluprenam, Cefmatilen hidrato de hidrocloruro, cefmenoxima Clorhidrato, cefodizima, cefodizima sódica, Cefoselis sulfato, cefotaxima sódica, Cefotiam hexetilo, Cefotiam hexetilo Clorhidrato, Cefotiam Clorhidrato, cefozopran, cefozopran Clorhidrato, Cefpiroma, cefpodoxima proxetilo, Cefquinoma, ceftarolina, ceftazidima, cefteram pivoxilo, Ceftibuten, Ceftobiprol, Ceftobiprol Medorcaril, Ceftrazonal Bopentil, Ceftrazonal Sódico, Ceftriaxona Sódica, Centanamicina, Cibrostatina 1, Cidofovir, Cimaterol, Tartrato de hidrógeno de cinitaprida, Cipamfilina, Cisapride Hidrato, Citicolina, Cladribina, Clitocina, Clofarabina, Sulfato de Clopidogrel, Cicaleno, Cidofovir cíclico, Cigalovir, Cistazosina, Citarabina, Ocfosfato de citarabina, Citaramicina, Citoclor, Dactinomicina, DADME-Imucilina-G, Dapropterina Dihidrocloruro, Dapsona, Darbufelona Mesilato, Darunavir, Delafloxacina, Denufosol Tetrasódico, Deoxivariolina B, Desacetilvinblastinahidrazida/Conjugado de folato, Detiviciclovir Diacetato, Dexelvucitabina, Dezocitidina, tetrafosfato de diadenosina, diaveridina, diclorobenzoprim, maleato de dicloguamina, didesoxicitidina, DI-VAL-L-DC, docosil cidofovir, lactato de dovitinib, mesilato de doxazosina, draflazina, DTPA-adenosilcobalamina, clorhidrato de ecenofloxacina, eicosil cidofovir, elacitarabina, elpetrigina, elvucitabina, Emtricitabina, Entecavir, Entinostat, Clorhidrato de epinastina, epiroprim, epofolato, etiltio-DADME-inmucilina-A, etinilcitidina, etravirina, etriciguat, famciclovir, filarizona, flucitosina, fosfato de fludarabina, fluorobenciltriamtereno, Fluorominoxidil, fluoroneplanocina A, Maleato de flupiritina, ácido folínico, fosamprenavir cálcico, fosamprenavir sódico, freselestat, ganciclovir, ganciclovir ácido elaídico, ganciclovir monofosfato, ganciclovir sódico, gemcitabina, gemcitabina elaidato, girodazol, Hepavir B, Heptaminol AMP Amidato, Hexadecil Cidofovir, Hexadeciloxipropil-Cidofovir, Hidroxiakalona, Iclaprim, Imiquimod, Inmunosina, Indanocina, Isobatzelina A, Isobatzelina B, Isobatzelina C, Isobatzelina D, Lamivudina, Lamotrigina, Lenalidomida, Leucetamina A, Leucovorin Calcium, Levoleucovorin Calcium, Liblomicina, Linifanib, Lintopride, Lirexapridea, Lobucavir, Lodenosina, Lomeguatrib, Lometrexol, Loxoribina, L-Simexonil Homocisteína, Linfostina, Clorhidrato de mabuterol, Makaluvamina A, Makaluvamina A, Makaluvamina B, Makaluvamina C, Managlinat Dialanetil, Meriolin-3, Metazosin, Metotrexato, Metiltio-DADME-Inmucilina-A, Clorhidrato de metoclopramida, Midoriamina, Minoxidil, Mirabegron, Mitomicina, Isetionato de mivobulina, Mocetinostat Dihidrobromuro, Citrato de Mosaprida, Mesilato de Mozenavir, Neldazosina, Nelzarabina, Nepafenaco, Clorhidrato de Nolatrexed, NO-Mesalamina, Noraristeromicina, O6-Bencilguanina, Olamufloxacina, Mesilato de Olamufloxacina, Omaciclovir, Oxifenarsina, PalauÁmina, Pancopride, Peldesina, Pelitrexol, Pemetrexed Disodium, Penciclovir, Penicilin G Procaina, Peplomicina, Picumeterol Fumarato, Pimeloilanilida O-Aminoanilida, PMEO-5-ME-DAPY, Pralatrexato, Pramipexol Clorhidrato, Prazosin Clorhidrato, Prefolic A, Preladenant, Procainamida Clorhidrato, Procaína Clorhidrato, Prucaloprida, Prucaloprida Clorhidrato, Prucaloprida Succinato, Piriferona, Pirimetamina, Quinelorano Clorhidrato, Clorhidrato de razaxabán, Regadenoson, Resiquimod, Clorhidrato de retigabina, Riluzol, Riociguat, Rociclovir, Rumicina 1, Rumicina 2, Sampirtina, Secobatzelina A, Secobatzelina B, Sulfadiazina de plata, Sipatrigina, Sonedenoson, Sotirimod, Esparfloxacina, Estiloguanidina, Sufinosina, Surfen, Sinadenol, Singuanol, Tacedinalina, Tacrina Hidroclorida, Talampanel, Talipexol Dihidroclorida, Talopterin, Tenofovir, Tenofovir DF, Terazosin Hidroclorida, Tetracosil Cidofovir, Tezacitabina, TGP, Dietanosulfonato de timiridina, Torcitabina, Clorhidrato de trantinterol, Tricomicina A, Clorhidrato de trimazosina, Glucuronato de trimetrexato, Troxacitabina, Clorhidrato de tribizina, Valaciclovir, Clorhidrato de valganciclovir, Estearato de valomaciclovir, valopicitabina, maleato de velnacrina, xilocidina.
Los fármacos adecuados con un grupo amina se pueden seleccionar del grupo que consiste en glicinato de afidicolina, acetato de Cetrorelix, fumarato de picumeterol, (-)-draflazina, (-)-indocarbazostatina B, (+)-(23,24)-dihidrodiscodermolida, (+)-(R)-Pramipexol, (R)-(+)- Amlodipina, (R)-(+)-Terazosina, (R)-Ganciclovir Fosfonato cíclico, (R)-Sufinosina, (R)-Zacoprida, (S)-(-)-Norketamina, (S)-Oxiracetam, (S)-Sufinosina, (S)-Zacoprida Clorhidrato, [90Y]-DOTAGA-Sustancia P, [ARG(Me)9] MS-10, [D-TYR1, ARG(Me)9] MS-10, [D-TYR1, AzaGLY7, ARG(Me)9] MS-10, [D-TYR1] MS-10, [Psi(CH2NH)TPG4]Vancomicina Aglicon, [TRP19] MS-10, 111IN-Pentetreótido, Clorhidrato de 13-Deoxiadriamicina, 17-Aminogeldanamicina, 19-O-Metilgeldanamicina, 1-Metil-D-Triptófano, 21-Aminoepotilona B, 2-Aminoaristeromicina, 2-Aminoneplanocina A, 3-Cloroprocainamida, 3-Deazaadenosina, 3-Matida, ácido 4-Aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADME-Inmucilina-A, 5,4'-Diepiarbecacina, 5'-Homoneplanocina A, ácido 5-Aminosalicílico, 8(R)-Fluoroidarrubicina Hidrocloruro, 99MTC-C(RGDFK*)2Hynic, 9-Aminocamtotecina, A-42867 Pseudoaglicona, Abacavir Succinato, Abacavir Sulfate, Abanoquil Mesilate, Abarelix, Acadesine, Acriflavina, Aciclovir, Aciclovir Elaidato, Aciclovir Oleato, Acilina, Adefovir, Adefovir Dipivoxil, Ademetionina Tosilate Sulfato, Adenaleno, Adenofostin A, Adenofostin B, Adenosina, Aerotricina 1, Aerotricina 16, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 5, Aerotricina 50, Aerotricina 55, Aflocualona, Diacetato de Ageliferina, Dihidrocloruro de Ageliferina, Aladapcina, Alamifovir, Mesilato de alatrofloxacina, Sal sódica de ácido alendrónico, Alestramustina, Clorhidrato de alfuzosina, Fumarato de aliskiren, Benzoato de alogliptina, Alfa-metilnorepinefrina, alfa-metiltriptófano, altemecidina, clorhidrato de alvespimicina, clorhidrato de amantadina, ambasilida, ambazona, nitrato de ambroxol, amdoxovir, ameltolida, amelubant, metilsulfato de amezinio, Amfenac Sódico, Amidox, Hidrato de Amifostina, Amicacina, Clorhidrato de Amilorida, Aminocandina, Aminoglutetimida, Aminoguanidina, Éster Hexílico del ácido Aminolevulínico, Éster Metílico del ácido Aminolevulínico, Amisulprida, Amlodipina, Besilato de amlodipina, Amoxanox, Amoxicilina Pulsys, Anfotericina B, Ampicilina sódica, Amprenavir, Ampidina, Amrinona, Clorhidrato de amrrubicina, Bromhidrato de amselamina, Amtamina, Anakinra, Clorhidrato de anamorelina, Mesilato de Anatibant, Acetato de angiopeptina, Anisperimus, Antagonista-G, Antida, Antida-1, Antida-2, Antida-3, Antileucina, Apadenoson, Apixaban, Clorhidrato de aplonidina, Apoptozol 1, Apoptozol 2, Apoptozol 3, Apricitabina, Arbecacina, Sulfato de arbecacina, arborcandina A, arborcandina B, arborcandina C, arborcandina D, arborcandina E, arborcandina F, argatroban monohidrato, argimesna, butirato de arginina, argiotoxina 636, armodafinilo, clorhidrato de arotinolol, Arterolano Maleato, Aspoxicilina, Atenolol, Atosiban, Atreleuton, Avorelin, Azacitidina, Azalanstat, Azaromicin SC, Azelnidipina, Azetirelin, Azodicarbonamida, Azoxibacilin, Aztreonam, Aztreonam L-Lysine, Azumamida A, baclofeno, bactobolina, hidrocloruro de balapiravir, balimicina, barusiban, batracilina, belactina A, belactosina A, belactosina C, benanomicina B, benexato ciclodextrina, benzocaína, hidrocloruro de besifloxacina, beta amiloide (12-20), Binodenoson, Bleomicina A2 Sulfato, Boceprevir, Bogorol A, Bolomicina, Brasilicardina A, Bremelanotida, Brivanib Alaninato, Brivaracetam, Brodimoprim, Bromfenac Sódico, Bromhexina Hidroclorida, Brostalicina Hidroclorida, Bunazosin Hidroclorida, Acetato de buserelina, Butabindida, Butamidina, Buteranol, Cabina 1, Péptido similar al calcio 1, Péptido similar al calcio 2, Cambrescidina 800, Cambrescidina 816, Cambrescidina 830, Cambrescidina 844, Camostat, Clorhidrato de canfosamida, capadenosón, clorhidrato de Capeserod, capravirina, caprazamicina A, caprazamicina B, caprazamicina C, caprazamicina E, Caprazamicina F, Capromorelin, Carafiban Maleato, Carbacol, Carbamazepina, Carbetocina, Carbovir, Carboxiamidotriazol, Cariporuro Clorhidrato, Carisbamato, Carpipramina, Carumonam Sódico, Caspofungina Acetato, Cefaclor, Clorhidrato de daloxato de cefcanel, clorhidrato de cefcapeno pivoxil, cefdaloxima, cefdaloxima pentexil tosilato, cefdinir, cefditoren pivoxil, cefepima, cefetamet pivoxil, cefetecol, cefixima, cefluprenam, Hidrato de clorhidrato de cefmatilen, clorhidrato de cefmenoxima, cefminox sódico, cefodizima, cefodizima sódica, sulfato de cefoselis, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefotiam hexetil, cefotiam hexetil clorhidrato, Cefotiam Clorhidrato, cefoxitina, cefozopran, cefozopran Clorhidrato, Cefpiroma, cefpodoxima proxetilo, cefprozil, Cefprocilo monohidrato, Cefquinoma, ceftarolina, ceftazidima, cefteram pivoxilo, Ceftibuten, Ceftobiprol, Ceftobiprol Medorcaril, Ceftrazonal Bopentil, Ceftrazonal sódica, Ceftriaxona sódica, Ceftrizoxima Alapivoxil, cefuroxima, Cefuroxima Axetil, Cefuroxima Pivoxetil, Centanamicina, Cefalexina Monohidrato, Ceranapril, Ceruletida Dietilamina, Cetefloxacina, Clorofusina, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Cloroteína, Cibrostatina 1, Cidofovir, Cilastatina sódica, Cilengitida, Cimaterol, Tartrato de hidrógeno de cinitaprida, Cipamfilina, Circinamida, Hidrato de cisaprida, Cispentacina, Citicolina, Citrulimicina A, Cladribina, Clitocina, Clofarabina, Clopidogrel Sulfato, Compuesto 301029, Coumamidina Gamma1, Coumamidina Gamma2, Cromoglicato Lisetil Clorhidrato, Cicaleno, Cidico-Cidofovir, Cicloserina, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cigalovir, Cipemicina, Cismetinil, Cistamidina A, Cistamina, Cistazosin, Cistocina, Citarabina, Citarabina Ocfosfato, Citaramicina, Citoclor, Citomodulina, Dabigatrán, Dabigatrán Etexilato, Dacopafant, Dactimicina, Dactinomicina, Dactilociclina A, Dactilociclina B, DADME-Inmucilina-G, Dalargin, Danegaptida Hidroclorida, Dapropterina Dihidroclorida, Dapsona, Darbufelona Mesilato Darifenacina Hidrobromida, Darinaparsina, Darunavir, Daunorrubicina, Davasaicina, Davunetida, Sulfato de debrisoquina, Decahidromoenomicina A, Decaplanina, Deferoxamina, Acetato de Degarelix, Delafloxacina, Clorhidrato de ácido delta-aminolevulínico, Deltibant, Clorhidrato de denagliptina, Clorhidrato de denibulina, Denufosol tetrasódico, Deoximetilespergualina, Deoxinegamicina, desoxivariolina B, Desacetilvinblastinehidrazida/ folato Conjugado, Des-F-Sitagliptina, Desglugastrin trometamina, deslorelina, Acetato de Desmopresina, Detiviciclovir diacetato, Dexelvucitabina, dexibuprofeno lisina, dextroanfetamina sulfato, Dezinamida, Dezocitidina, diadenosina tetrafosfato, diaveridina, Diclorobenzoprim , Maleato de dicloguamina, didemnina X, didemnina Y, didesoxicitidina, difurazona, dilevalol, clorhidrato de dilevalol, disermolida, fosfato de disopiramida, DI-VAL-L-DC, docosil cidofovir, dolastatina 14, dolastatina C, Clorhidrato de donitriptán, mesilato de donitriptán, lactato de dovitinib, mesilato de doxazosina, clorhidrato de doxorrubicina, Doxiciclina Hiclato, D-Penicilamina, Draflazina, Droxidopa, DTPA-Adenosilcobalamina, Ebrotidina, Ecenofloxacin Hidroclorida, Efegatran Sulfato Hidrato, Eflornitina Hidroclorida, Eglumegad Hidrato, Eicosil Cidofovir, Elacitarabina, Elastatinal B, Elastatinal C, Elpetrigina, Elvucitabina, Emtricitabina, Enalkiren, Enigmol, Eniporida Mesilato, Entecavir, Entinostat, Epinastina Hidroclorida, Epiroprim, Epirrubicin Hidroclorida, Epitalon, Epofolato, Epostatina, ácido Aminocaproico Epsilon, Eremomicina, Mesilato de Eribulina, Erucamida, Clorhidrato de Esafloxacina, Acetato de Eslicarbazepina, Etaquina, Etanolamina, Etiltio-DADME-Immucilina-A, Etinilcitidina, Etravirine, Etriciguat, Exalamide, Examorelin, Exatecan Mesilato, Ezatiostat Hidroclorida, Famciclovir, Famotidina, Citrato de bismuto de famotidina, Favipiravir, Feglimicina, Felbamato, Fenleuton, Fidarestat, Fidexaban, Filaminast, Filarizona, clorhidrato de fingolimod, flucitosina, fosfato de fludarabina, fluorobenciltriamtereno, fluorominoxidil, fluoroneplanocina A, maleato de flupiritina, fluvirucina B2, maleato de fluvoxamina, ácido folínico, fortimicina A, Fosamprenavir Calcio, Fosamprenavir Sódico, Fosfomicina Trometamol, Fradafiban, Freselestat, Frovatriptán, Fudosteína, Furamidina, Péptido G1, Gabadur, Gabapentina, Gabexato Mesilato, Clorhidrato de Galarrubicina, Galmic, Galnon, Ganciclovir, Ganciclovir ácido Elaídico, Ganciclovir Monofosfato, Ganciclovir Sódico, Ganirelix, Acetato de Ganirelix, Clorhidrato de Garomefrina, Gemcitabina, Elaidato de Gemcitabina, Mesilato de Gemifloxacina, Gilatida, Girodazol, Glaspimod, Sulfato de glucosamina, gludopa, glutatión monoetiléster, glutatión monoisopropiléster, glicina-prolina-melfalán, glicopina, glicotiohexido alfa, golotimod, goserelina, antagonista del factor de crecimiento 116, péptido liberador de hormona del crecimiento 2, Acetato de Guanabenz, Sulfato de Guanadrel, Monosulfato de Guanetidina, Clorhidrato de Guanfacina, Clorhidrato de Gusperimus, Halovir A, Halovir B, Halovir C, Halovir D, Halovir E, Hayumicina B, Hayumicina C1, Hayumicina C2, Hayumicina D, Helvecardina A, Helvecardina B, Hepavir B, Heptaminol AMP Amidato, Hexa-D-Arginina, Hexadecil Cidofovir, Hexadeciloxipropil-Cidofovir, Dihidrocloruro de histamina, Histaprodifeno, Histrelina, Acetato de histrelina, Angiotensina II humana, Hidrostatina A, Hidroxiacalona, Hidroxiurea, Hipeptina, Ibutamoren Mesilato, Acetato de Icatibant, Iclaprim, Icofungipen, Clorhidrato de Idarrubicina, Ilatreotida, Ilonidap, Imetit, Imidafenacina, Imidazenil, Imiquimod, Inmunosina, Impentamine, Inciclinida, Indanocina, Indantadol Hidroclorida, Indoxam, Inogatran, Intrifiban, Iobenguane[131l], lodorrubidazona (P), lotriside, Sulfato de isepamicina, isobatzelina A, isobatzelina B, isobatzelina C, isobatzelina D, isobutiramida, isodoxorrubicina, yoduro de isopropamida, mesilato de ispinesib, istaroxima, jantinomicina A, jantinomicina B, Jantinomicina C, Jaspina B, Kahalalida F, Kaitocefalina, Kanamicina, Kanamicina B1, Katanosina A, Katanosina B, Kistamicina A, L-4-Oxalisina, Clorhidrato de Labetalol, Labradimil, Lagatida, Lamifiban, Lamivudina, Lamotrigina, Lanicemina 2(S)-hidroxisuccinato, clorhidrato de lanicemina, lanomicina, acetato de larazotida, clorhidrato de lazabemida, Clorhidrato de éster metílico de L-Dopa, L-Dopamida, Lecirelina, Lenalidomida, Clorhidrato de lenampicilina, Leucetamina A, Leucovorina cálcica, Acetato de leuprolida, Leurrubicina, Leustroducsina A, Leustroducsina B, Leustroducsina C, Leustroducsina H, Levetiracetam, Levodopa, Levodopa 3-O-Glucósido, Levodopa 4-O-Glucósido, Levoleucovorina cálcica, L-Histidinol, L-Homotiocitrulina, Liblomicina, Linagliptina, Linifanib, Lintoprida, Lirexaprida, Lirimilast, Lisinopril, Dimesilato de L-lisina-D-anfetamina, Loboforina A, Lobucavir, Lodenosina, Loloatin B, Lomeguatrib, Lometrexol, Lonafarnib, Loracarbef Hidrato, Loviride, Loxoribina, L-Simexonil Homocisteína, L-Tiocitrulina, Linfostina, Lisobactina, Clorhidrato de mabuterol, Makaluvamina A, Makaluvamina A, Makaluvamina B, Makaluvamina C, Managlinato Dialanetil, Matristatina A2, Melagatran, Melanotan II, Clorhidrato de memantina, Memno-Péptido A, Meprobamato, Meriolin-3, Mersacidina, Metaraminol, Metazosina, Clorhidrato de metformina, Metotrexato, Metil Bestatina, Metildopa, Metiltio-DADME-Inmucilina-A, Clorhidrato de metoclopramida, Metirosina, Clorhidrato de Mexiletina, Micafungina Sódica, Midaxifilina, Mideplanina, Midoriamina, Tartrato de Milacainida, Milacemida-[2H], Clorhidrato de Milnacipran, Minamestano, Clorhidrato de Minociclina, Minoxidil, Mirabegron, Mitomicina, Mivazerol, isotionato de mivobulina, mizoribina, dihidrobromuro de mocetinostat, modafinilo, sulfona de modafinilo, Cloruro de moenomicina A, sal de bismuto, mofegilina, clorhidrato de mofegilina, monamidocina, monodansil cadaverina, tetrahidrato de montirelin, citrato de mosaprida, moxilubant, maleato de moxilubant, mesilato de mozenavir, etinileno de M-fenileno, Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomicina E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Muramil dipéptido C, mureidomicina A, mureidomicina B, mureidomicina C, mureidomicina D, micestericina E, miriocina, mesilato de nafamostat, acetato de nafarelina, Naglivan, Namitecan, napsagatran, nebostinel, Fumarato de nebracetam, neldazosina, nelzarabina, nemonoxacina, conjugado de neomicina B-hexaarginina, neomicina-acridina, nepafenaco, clorhidrato de nepicastat, clorhidrato de neramexano, ácido neridrónico, trifluoroacetato de netamiftida, Sulfato de Netilmicina, Nocatiacina I, Nocatiacina II, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, NO-Gabapentina, Clorhidrato de Nolatrexed, NO-Mesalamina, Noraristeromicina, Nuvanil, O6Bencilguanina, Ocimumósido A, Octacosamicina A, Octacosamicina B, Octreoter, Acetato de Octreotida, Oglufanida Disódica, Olamufloxacina, Mesilato de Olamufloxacina, Olcegepant, Clorhidrato de Olradipina, Omaciclovir, Ombrabulina, Clorhidrato de Ombrabulina, Onnamida A, Opiorfina, Acetato de Orbofiban, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Carboxilato de Oseltamivir, Fosfato de Oseltamivir, Otamixaban, Clorhidrato de Otenabant, Ovotiol A, Oxazofurina, Oxcarbazepina, Oxiglutation Sódico, Oxiracetam, Oxolide, Oxinor, Oxifenarsina, Ozarelix, Pachymedusa Dacnicolor Triftofilina-1, Paecilaminol, Pafuramidina Maleato, PalauÁmina, Paldimicina B, Pamidrononato Sódico, Pancopride, Papuamide A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Parasina I, Paromomicina, Pasireotida, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacina, Mesilato de pazufloxacina, PEG-Vancomicina, Pelagiomicina C, Peldesina, Pelitrexol, Pemetrexed Disódico, Penciclovir, Penicilina G Procaína, Gluconato de Pentamidina, Isetionato de Pentamidina, Lactato de Pentamidina, Peplomicina, Peramivir, Perfanazina 4-Aminobutirato, Phakellistatina 5, PHE-ARG-Beta-naftilamida, fentermina, Phortress, fosfolina, clorhidrato de pibutidina, pimeloilanilida O-aminoanilida, piracetam, pirarrubicina, pivampicilina, maleato de pixantrona, pluraflavina A, pluraflavina B, Plusbacin A1, Plusbacin A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4, PMEO-5-ME-DAPY, Pneumocandina A0, Pneumocandina B0, Pneumocandina B0 2-fosfato, Pneumocandina D0, Polaprezinc, polidiscamida A, inhibidor de elastasa de leucocitos humanos unidos a polímeros, posestatina, PPl 17-24, pradimicina E, pradimicina FA-2, pralatrexato, clorhidrato de pramipexol, tartrato de pranedipina, clorhidrato de prazosina, prefolico A, pregabalina, Preladenant, fosfato de primaquina, probestina, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de procaína, pro-diazepam, prostatina, prucaloprida, clorhidrato de prucaloprida, succinato de prucaloprida, pseudomicina A', pseudomicina B', piloricidina B, Piradizomicina, Pirazinamida, Pirazinoilguanidina, Piriferona, Pirimetamina, Clorhidrato de quinelorano, R-(+)- Aminoindano, Ralfinamida, Ramoplanina A'1, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix, Ravidomicina N-óxido, Clorhidrato de Razaxabán, Reblastatina, Regadenoson, Relcovaptán, Clorhidrato de Remacemida, Resiquimod, Restricticina, Clorhidrato de Retaspimicina, Clorhidrato de retigabina, Rodopeptina C1, Rodopeptina C2, Rodopeptina C3, Rodopeptina C4, Rodoestreptomicina A, Rodoestreptomicina B, Ribavirin, Ribavirin Eicosenato cis, Ribavirin Eicosenato trans, Ribavirin Elaidato, Ribavirin Oleato, Rilmazafona Hidroclorida Dihidrato, Riluzol, Rimacalib Hidroclorida, Rimeporida Hidroclorida, Riociguat, Ritipenem Acoxil, Robalzotan Hidroclorida, Robalzotan Tartrato Hidrato, Rociclovir, Romurtida, Rotigaptida, Roxifiban Acetato, Ruboxil, Rufinamida, Rumicina 1, Rumicina 2, Sabarrubicina Hidroclorida, Sabiporide Mesilato, Safinamide Mesilato, Safingol, Sagamacin, Sampatrilat, Sampirtina, Saprisartan, Saquinavir, Saquinavir Mesilato, Sardomizida Hidroclorida, Sardomozida, Sausureamina C, Saxagliptin, Secobatzelina A, Secobatzelina B, Seglitida, Selank, Seletracetam, Clorhidrato de Semapimod, Senicapoc, Mesilato de Sepimostat, Seproxetina, Seraspenida, Carbonato de Sevelámero, Clorhidrato de Sevelámero, Shepherdin, Sibrafiban, Silodosina, Sulfadiazina de Plata, Sipatrigina, Hidrato de Sitafloxacina, Fosfato de sitagliptina monohidrato, S-nitrosoglutatión, sofigatran, Sonedenoson, Sotirimod, Esparfloxacin, Esperabilina A, Esperabilina B, Esperabilina C, Esperabilina D, Esfingofungina F, Epinorfina, Episulosina, Equalamina Lactato, Estreptomicina, Estiloguanidina, Substancia P(8-11), Sufinosina, sulcefalosporina, sulfostina, sulfazocina, tosilato de sultamicilina, inhibidor de tripsina de girasol-1, surfen, sinadenol, singuanol, tabimorelin, tacedinalina, clorhidrato de tacrina, tageflar, talabostat, Clorhidrato de talaglumetad, talampanel, diclorhidrato de talipexol, clorhidrato de talimustina, talopterina, taltirelina, tanespimicina, tanogitran, targinina, tecnecio (99MTC) Depreotida, teicoplanina-A2-1, teicoplanina-A2-2, teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Clorhidrato de telavancina, Telinavir, Temozolomida, Temurtida, Tenidap, Tenidap Sódica, Tenofovir, Tenofovir DF, Clorhidrato de Terazosina, Tetracosil Cidofovir, Clorhidrato de tetraciclina, Tetrafibricina, Texenomicina A, Tezacitabina, TGP, Tioacet, Tiotio, Trazarina, Timoctonan, Timopentina, Tiamdipina, Tigeciclina, Clorhidrato de tilarginina, Dietanosulfonato de timiridina, Timodepresina, Tipifarnib, Inhibidor de la Enzima de la Proteasa TNF-Alfa, Tobramicina, Clorhidrato de Tocainida, Tocaramida A, Tomopenem, Topostatina, Torcitabina, Tosufloxacina, Tosufloxacina Tosilato, Ácido Tranexámico, Clorhidrato de Trantinterol, Sulfato de tranilcipromina, trelanserina, triflutato de tresperimus, tricomicina A, triciribina, fosfato de triciribina, clorhidrato de trientina, clorhidrato de trimazosina, glucuronato de trimetrexato, trimexautida, trimidox, Trovafloxacino, Trovafloxacino Hidrato, Trovafloxacino Mesilato De Clorhidrato, Trovafloxacino Mesilato, Troxacitabina, Clorhidrato De Trybizina, Tubastrina, Tuftsina, Tiroservatida, Tirfostina 47, Ubenimex, valaciclovir, clorhidrato de valganciclovir, valnemulina, estearato de valomaciclovir, valonomicina A, valopicitabina, valpromida, valrocemida, vamicamida, clorhidrato de vancomicina, vancoresmicina, Clorhidrato de vapitadina, Varespladib, varespladib metil, varespladib mofetil, maleato de velnacrina, venorfina, vigabatrina, clorhidrato de vilazodona, vindesina, clorhidrato de viramidina, viranamicina-B, vitamina B3, péptido W, xemilofiban, xilocidina, Zanamivir, zileuton, clorhidrato de zoniporide, clorhidrato de zorrubicina.
Las unidades estructurales biológicamente activas que contienen amina secundaria adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en clorhidrato de (-)-3-O-acetilespectalina, clorhidrato de (-)-3-O-tert-Bocespectalina, (-)-cicloprolol, (-)- Norcloro-[18F]fluoro-homoepibatidina, (-)-Clorhidrato de salbutamol, (-)-Salmeterol, (+)-(S)-Hidroxicloroquina, (+)- Isamoltan, (+)-R-Pramipexol, (R)-(+)-Amlodipina, (R)-Clevidipina, (R)-NSP-307, (R)-Teludipina, (R)-Tionisoxetina, (S)-Clevidipina, (S)-N-Desmetiltrimebutina, (S)-Noremopamilo, [99Tc]Demobesina 4, [Glu1,Nle17,Nle30]-polipéptido pancreático(2-36), [Nle17,Nle30]-polipéptido pancreático (2-36), [psi[CH2NH]Tpg4]Aglicona de vancomicina, 15bbeta-metoxiardeemina, 3-bromometcatinona, 4,5-dianilinoftalimida, 4-hidroxiatomoxetina, 5-metilurapidil, 7-oxostaurosporina, 99mTc-c (RGDfK*)2HYNIC, A-42867 pseudoaglicona, succinato de abacavir, sulfato de abacavir, Abarelix, acarbosa, clorhidrato de acebutolol, aceclofenaco, acilina, adafostina, maleato de adaprolol, Oxalato de adaprolol, adecipenol, hidrocloruro de adrogólido, aglaistatina C, Alchemix, Alinidina, Alkasar-18, Alminoprofeno, Alniditán, alfa-metilepinefrina, clorhidrato de alprafenona, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de alprenoxima, Altromicina A, Altromicina C, clorhidrato de alvespimicina, Nitrato de ambroxol, clorhidrato de anfebutamona, clorhidrato de amibegron, hidrato de amifostina, amineptina, aminocandina, aminoquinol, amitivir, amlodipina, besilato de amlodipina, amocarzina, amodiaquina, clorhidrato de amosulalol, Amoxapina, Amsacrina, Clorhidrato de anabasina, Anisperimus, Antide-1, Aranidipino, Araprofeno, Clorhidrato de arbutamina, Ardeemina, Tartrato de arformoterol, Argatroban monohidrato, Argiopina, Clorhidrato de arotinolol, Asperlicina E, Atenolol, Mesilato de atevirdina, azatioprina, azelnidipina, azepinostatina, balamapimod, balimicina, balofloxacina, balofloxacina dihidrato, bambuterol, hidrato de bamirastina, banoxantrona, Baogongteng A, barixibat, clorhidrato de barnidipina, Batoprazina, Batzelina A, Batzelina B, Batzelina C, Becampanel, Bederocin, Bedoradrina sulfate, Befunolol hidroclorida, Belactin B, Belotecan hidroclorida, Benazepril hidroclorida, Bendroflumetiazida, Benidipina hidroclorida, Clorhidrato de berlafenona, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de bevantolol, biemnidina, Clorhidrato de bifemelano, mesilato de binospirona, bioxalomicina alfa 1, bis(7)-cognitina, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, fumarato de bisoprolol, mesilato de bitolterol, sulfato de bleomicina A2, boholmicina, bopindolol, bosutinib, Brinazarona, Brinzolamida, Bulaquina, Bumetanida, Buteranol, Butofilolol, Clorhidrato de cadrofloxacina, Hidrato de Caldaret, Dihidrocloruro de Calindol, Capridina beta, Clorhidrato de carmoterol, Clorhidrato de carteolol, Carvedilol, Acetato de caspofungina, Acetato de ceftarolina fosamil, ceftizoxima sódica, ceftobiprol, clorhidrato de celiprolol, cerebrocrast, dietilamina de ceruletida, cevipabulina, chinoina-169, cloptosina, clorhidrato de clordiazepóxido, cloroorienticina A, cloroorienticina B, Cilazapril, Cilnidipina, Ciluprevir, Cimaterol, Clorhidrato de Cinacalcet, Cinamicina, Clorhidrato de ciprofloxacina, Sal de plata de ciprofloxacina, Butirato de clevidipina, Clitocina, Clopenfendioxano, Clorhidrato de cloranolol, Clozapina, Conantokina-R, Conofilina, Crisnatol mesilato, Cronidipina, Dabelotina mesilato, Dabigatran, Dabigatran etexilato, Dalbavancin, Dapivirina, Dapropterina dihidroclorida, Dasantafil, Debromoshermilamina, Decaplanina, Acetato de degarelix, clorhidrato de delapril, mesilato de delavirdina, clorhidrato de delfaprazina, clorhidrato de delucemina, demetilalosamidina, clorhidrato de demexiptilina, denopamina, desoximetilespergualina, clorhidrato de desoxiespergualina, Conjugado de desacetil vinblastina hidrazida/folato, Desbutil benflumetol, Desbutilhalofantrina hidrocloruro, Desferri-salmicina A, Desferrisalmicina B, Desferri-salmicina C, Desferri-salmicina D, Desipramina hidrocloruro, Desloratadina, Dexfenfluramina hidrocloruro, Dexketoprofeno meglumina, hidrocloruro de dexmetilfenidato, hidrocloruro de dexniguldipina, dexsotalol, diazepinomicina, diclorobenzoprima, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, Sal de zinc de diclofenaco, Dietilnorespermina, Dihidrexidina, Dilevalol, Clorhidrato de dilevalol, Dinapsolina, Dinoxilina, Clorhidrato de dipivefrina, Discodermida, Acetato de discodermida, Discorhabdina D, Discorhabdina P, Discorhabdina S, Discorhabdina T, Discorhabdina U, clorhidrato de dobutamina, fosfato de dobutamina, dopexamina, clorhidrato de dopexamina, doripenem, clorhidrato de dorzolamida, clorhidrato de d-pseudoefedrina, Droxinavir, clorhidrato de duloxetina, duocarmicina A, duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Dynemicina A, Dynemicina C, Ebaniclina, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Efaroxan, Efegatran sulfato hidratado, Efepristin, Etanol de clorhidrato de efonidipina, Elagolix sódico, Elansolid C1, Elarofiban, Elbanizina, Clorhidrato de Elgodipina, Mesilato de elinafida, Elinogrel potásico, Elnadipina, Maleato de enalapril, Nitrato de enalapril, Enalaprilato, Enazadrem, Enkastin (D), Enkastin (D), Enkastin (D), Enkastin AD, Enkastin AE, Enkastin ID, Enkastin IE, Enkastin VD, Enkastin VE, Enoxacina, Epibatidina, Epostatin, Eremomicina, Ersentilida, Ersentilida hidrocloruro, Ertapenem sódico, Esculeogenina A, Esculeósido A, Esmolol hidrocloruro, Esperamicina A1, Etamsilato, Etoxi-idazoxano, Eugenodilol, Ezlopitant, Falnidamol, Farglitazar, Fasobegron hidrocloruro, Fasudil hidrocloruro, Felodipina, Fenoldopam mesilato, Fenoterol hidrobromuro, Fepradinol, Ferroquina, Ferulinolol, Finafloxacina hidrocloruro, Flecainida acetato, Florbetaben, Florbetapir F 18, Flufenoxina, Flumezapina, Fluodipina, Fluoxetina hidrocloruro, Fluparoxan, Flupirtina maleato, Foetidina 1, Foetidina 2, Ácido folínico, Formoterol fumarato, Forodesine hidroclorida, Fosaprepitant dimeglumina, Fosopamina, Frovatriptan, Furnidipina, Furosemida, Gaboxadol, Sal de dimeglumina del ácido gadobénico, gadopentetato de dimeglumina, gadoterato de meglumina, galactomicina I, galactomicina II, mesilato de ganoxacina, gatifloxacina, gefitinib, glucolanomicina, glutapirona, clorhidrato de gosogliptina, clorhidrato de grepafloxacina, Gypsetina, Halofuginona hidrobromida, Helvecardina A, Helvecardina B, Herqulina B, Hesperadina, Himastatina, Hispidospermidina, Homoepibatidina, Hidroclorotiazida, Hidroflumetiazida, Hidroxicloroquina sulfato, Ibopamina, Clorhidrato de Idazoxan, Clorhidrato de Iganidipina, Imidapril, Clorhidrato de imidapril, Imidazoacridinona, Imisopasem manganeso, Immepip, Immepir, Incadronato, Indacaterol, Clorhidrato de indantadol, Clorhidrato de indeloxazina, Indolmicina, Inogatran, Intoplicina, hidrocloruro de lofetamina I-123, hidrocloruro de Iptakalim, hidrocloruro de cloruro de isavuconazonio, sulfato de Isepamicina, tartrato de isofagomina, isoquina, isproniclina, isradipina, Iturelix, Kaitocefalina, Clorhidrato de ketamina, Kopsinina, Korupensamina A, Korupensamina B, Korupensamina C, Kosinostatina, Labedipinedilol A, Labedipinedilol B, Labetalol hidroclorida, Labradimil, Lacidipina, Ladasten, Tartrato de ladostigil, Lagatide, Landiolol, Ditosilato de lapatinib, Clorhidrato de Lenapenem, Hidrato de clorhidrato de Lenapenem, Lerisetrón, Leucovorina cálcica, Levobetaxolol clorhidrato, Levobunolol clorhidrato, Levoleucovorina cálcica, Levonebivolol, Liblomicina, Linaprazan, Lisinopril, Litoxetina, Lobenzarit sódico, Lodamina, Clorhidrato de lofexidina, Clorhidrato de lomefloxacina, Lorcaserina, Lotrafiban, Loviride, Clorhidrato de lubazodona, Lumiracoxib, Clorhidrato de mabuterol, Makaluvamina D, Makaluvamina E, Makaluvamina F, Makaluvone, Manidipine hidroclorida, Clorhidrato de manifaxina, Manzamina B, Manzamina D, Clorhidrato de maprotilina, Maropitant, Clorhidrato de masnidipina, Clorhidrato de mecamilamina, Meclofenamato sódico, ácido mefenámico, clorhidrato de mefloquina, melagatrán, melogliptina, meluadrina, tartrato de meluadrina, Memoquin, sulfato de mepindolol, parche transdérmico de mepindolol, meropenem, clorhidrato de metanfetamina, metoctramina, Meticlotiazida, metilhistaprodifeno, clorhidrato de metilfenidato, metipranolol, metolazona, fumarato de metoprolol, succinato de metoprolol, tartrato de metoprolol, mezacoprida, Michellamina B, Microcina J25, Sulfato de micronomicina, Midafotel, Milacemida-[2H], Clorhidrato de minaprina, Mirabegrón, Mitomicina, Clorhidrato de mitoxantrona, Isetionato de mivobulina, Modipafant, Clorhidrato de Moexipril, Moexiprilato, Montirelin tetrahidrato, Moranolina, Motesanib difosfato, Moxifloxacino hidrocloruro, Moxonidina hidrocloruro hidratado, Muraminomicina I, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, N1,N8-Bisnorcimserina, Nadolol, Naproxeno piperazina, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nardeterol, Sildenafil N-desmetilado, Nebivolol, Nemonaprida, Neomicina-acridina, Neratinib, Sulfato de netilmicina, Clorhidrato de nicardipina, Nifedipina, Clorhidrato de nifekalant, clorhidrato de niguldipina, nilvadipina, nimodipina, nipradilol, nisoldipina, hidrato de dihidrocloruro de nitracrina, nitrendipina, nitrofenaco, nitroso-nifedipina, noberastina, citrato de noberastina, NO-ciprofloxacina, N-octil-beta-valienamina, clorhidrato de nolomirol, norfloxacina, norsegolina, clorhidrato de Nortopixantrona, clorhidrato de Nortriptilina, N-tert butil isoquina, Oberadilol, Oberadilol monoetil maleato, Odanacatib, Olanzapina, Pamoato de olanzapina, Clorhidrato de olradipina, Ontazolast, OPC-17083, Orbifloxacina, Sulfato de orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Oritavancina, Clorhidrato de Osemozotan, Osutidina, Clorhidrato de otenabant, ovotiol B, clorhidrato de oxprenolol, ozenoxacino, pafenolol, palauÁmina, fumarato de palindora, panobinostat, hemifumarato de parodilol, hidrocloruro de parogrelil, paroxetina, ascorbato de paroxetina, camsilato de paroxetina, Clorhidrato de paroxetina, mesilato de paroxetina, triclorhidrato de pazeliptina, triclorhidrato de pazeliptina monohidrato, pelitinib, pelitrexol, sulfato de penbutolol, pentostatina, peplomicina, perindopril, perzinfotel, fendioxano, clorhidrato de pibutidina, Fumarato de picumeterol, pindolol, clorhidrato de pirbuterol, compuesto B de Pittsburgh, maleato de pixantrona, clorhidrato de plerixafor, camptotecina de poliglutamato, clorhidrato de pozaniclina, pradimicina A, pradimicina B, pradimicina D, pradimicina FA-1, Pradimicina FL, Pradimicina FS, Pradimicina L, Pradimicina S, Pradofloxacina, Pramipexol hidroclorida, Pranedipina tartrato, Pranidipine, Prefolic A, Premafloxacina, Clorhidrato de premafloxacina, premafloxacina de magnesio, fosfato de primaquina, prisotinol, clorhidrato de procaterol hemihidrato, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de protriptilina, proxodolol, pumaprazol, pirindamicina A, pirindamicina B, Clorhidrato de quinapril, quinpramina, rac-debromoflustramina E, radezolid, rafabegron, ralfinamida, ramipril, mesilato de rasagilina, razupenem, mesilato de reboxetina, repinotan, clorhidrato de repinotan, clorhidrato de reproterol, clorhidrato de retaspimicina, Hidrocloruro de retigabina, Rodoestreptomicina A, Rodoestreptomicina B, Rifabutin, Rilmenidina dihidrógeno fosfato, Rimoterol hidrobromida, Risotilida, Rivaniclina, Robenacoxib, Clorhidrato de rolapitant, mesilato de safinamida, sagandipina, salbostatina, nitrato de salbutamol, sulfato de salbutamol, salmaterol, xinafoato de salmeterol, clorhidrato de sarizotan, sausureamina C, sazetidina-A, selodenosón, sertralina, Clorhidrato de sertralina, Setazindol, Clorhidrato de sezolamida, Shishijimicina A, Shishijimicina B, Shishijimicina C, Sibanomicina, Clorhidrato de sibenadet, Silodosina, Clorhidrato de sitamaquina, Hidrato de sodio Sivelestat, Sofiniclina, Clorhidrato de solabegron, clorhidrato de solpecainol, soraprazán, clorhidrato de sotalol, esparfloxacina, dialdehído de espermina, espirapril, espiroquinazolina, lactato de escualamina, estreptomicina, Stressin1-A, maleato de sumanirol, suprofenac 1, suprofenac 2, suprofenac 3, maleato de suronacrina, tafamidis meglumina, succinato de tafenoquina, talarozol, talibegrón, hidrocloruro de talibegrón, talniflumato, talotrexina, Taltobulina, clorhidrato de taludipina, clorhidrato de tamsulosina, tanespimicina, tanogitran, tauropirona, tazopsina, clorhidrato de tecalcet, tecastemizol, tecnecio (99mTc) apcitida, tecnecio (99mTc) bicisato, Telatinib, hidrocloruro de telavancina, mesilato de temacrazina, hidrocloruro de temafloxacina, hidrocloruro de temocapril, sulfato de terbutalina, hidrocloruro de terodilina, hidrocloruro de tertatolol, hidrocloruro de tetracaína, tetrahidrodercitina 1, tetrindol, Tezampanel, Thiamet-G, tiofedrina, tiamdipina, tiamenidina, tianeptina sódica, tiapafant, clorhidrato de tienoxolol, tigeciclina, clorhidrato de tilisolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, Clorhidrato de tinazolina, clorhidrato de tirofibán, clorhidrato de tizanidina, toborinona, ácido tolfenámico, tomatina, clorhidrato de tomoxetina, clorhidrato de topixantrona, torasemida, trabectedina, trandolapril, trandolaprilato, clorhidrato de trantinterol, Dietanolamina de treprostinil, triflutato de tresperimus, dinemicina C de triacetilo, clorhidrato de trientina, trifluproxim, trimetazidina, glucuronato de trimetrexato, trombodipina, troxipida, tulatromicina A, tulatromicina B, Clorhidrato de tulobuterol, Ufenamato, Ulifloxacina, Ulimorelina, Uncialamicina, Urapidil, Utibapril, Utibaprilat, Clorhidrato de vabicaserina, Clorhidrato de vancomicina, Vandetanib, Vanidipinedilol, Vaninolol, Clorhidrato de vapitadina, Tartrato de vareniclina, varlitinib, succinato de vatalanib, vatanidipina, hidrocloruro de vatanidipina, mesilato de vestipitant, vicenistatina, vildagliptina, hidrocloruro de viloxazina, hidrocloruro de vofopitant, voglibosa, voreloxina, xamoterol fumarato, Ximelagatrán, itrio-90 edotreotida, clorhidrato de zabicipril, clorhidrato de zabiciprilat (), clorhidrato de zabofloxacina, fumarato de zanapezil, clorhidrato de zelandopam, zilpaterol, zolmitriptán.
Las unidades estructurales biológicamente activas que contienen amina adecuados también se pueden seleccionar del grupo que consiste en Fab (fragmento, unión a antígeno), fragmentos F(ab)2 , Fc (fragmento, cristalizable), fragmento pFc', Fv (fragmento, variable), scFv (fragmento variable de cadena simple), di-scFv/diacuerpos, acoplador de células T biespecíficas, CDR (regiones determinantes de complementariedad), anticuerpos de dominio único (sdABs/Nanocuerpos), cadenas pesadas (a, 5, £, y, -) o fragmentos de cadena pesada, cadenas ligeras (A, k) o fragmentos de cadena liviana, fragmentos VH (región variable de la cadena pesada), fragmentos VL (región variable de la cadena liviana), fragmentos VHH, fragmentos VNAR , fragmentos de anticuerpos derivados de tiburón y proteínas de andamio de afinidad, proteínas de andamio de afinidad derivadas del dominio Kunitz, proteínas de andamio de afinidad derivadas de centirina, proteínas de andamio de afinidad derivadas de ubiquitina, proteínas de andamio de afinidad derivadas de lipocalina, proteínas de andamio de afinidad derivadas de anquirina, Versacuerpos (proteínas de andamio de afinidad ricas en disulfuro), proteínas de andamio de afinidad derivadas de fibronectina, fragmentos de anticuerpos derivados de camélidos y proteínas de andamio de afinidad, fragmentos de anticuerpos derivados de llama y proteínas de andamio de afinidad, proteínas de andamio de afinidad derivadas de transferrina, inhibidores de proteasa de tipo Squash con proteínas de andamio de afinidad derivadas de andamio de nudos de cisteína.
Los fármacos adecuados que contienen grupos hidroxilo aromáticos son, por ejemplo, (-)-cis-Resorcilida, (-)-Indocarbazostatina B, (-)-Salmeterol, (-)-ácido subersico, (+)-alfa-Viniferina, (+)-Etorfina, (+)-Indocarbazostatina, (+)-SCH-351448, (R)-Gosipol, (S)-(+)-Curcufenol, (S)-Metilnaltrexona bromuro, [8]-Gingerol, [Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,Arg (Me)9] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7, Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1] MS-10, [psi[CH2NH]Tpg4]Vancomicina aglicona, [Trp19] MS-10, clorhidrato de 13-desoxiadriamicina, 14-metoximetopón, 14-fenilpropoximetopón, 18,19-deshidrobuprenorfina clorhidrato, 2,12-dimetileurotinona, 2'-hidroximateucinol, 2-metoxiestradiol, 2-metileurotinona, ácido 3,5-dicafeoilquínico, 3-bromodiosmetina, 3-bromodiosmina, 3-clorodiosmetina, 3-clorodiosmina, 4',7,8-trihidroxiisoflavona, ácido 4-aminosalicílico 4-hidroxiatomoxetina, 4-lodopropofol, 5-lodofredericamicina A, 5Z-7-oxozeanol, 6-carboxigenisteína, 6-O-mPEG4-Nalbupina, 6-O-mPEG5-Nalbufina, 7-Metilcapilarisina, clorhidrato de 8(R)-Fluoroidarubicina, 8',9'-Dehidroascoclorina, 8-Carboxi-iso-ianteran A, 8-Paradol, 8-Prenilapigenina, 8-Prenilnaringenina, 9-hidroxicrisamicina A, pseudoaglicona A-42867, Abarelix, acacetina, aclarrubicina, Acolbifeno hidrocloruro, Acotiamida hidrocloruro hidratado, Acrovestone, Actinoplanona A, Actinoplanona B, Aculeacina Agamma, Adafostin, Adarotena, Adxantromicina A, Aerotricina 1, Aerotricina 16, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 50, Aerotricina 55, Ácido ajolémico, Alchemix, Aldifeno, alfa-mangostina, alfa-metilepinefrina, alfametilnorepinefrina, alfa-peltatina, altromicina A, altromicina B, altromicina C, Altromicina D, Altromicinas, Hidrato de alvimopan, Clorhidrato de alvocidib, Amamistatina A, Amamistatina B, Amarogentina, Amelubant, Amidox, Aminocandina, Amodiaquina, Amoxicilina trihidrato, Clorhidrato de amrubicina, Amurensina H, Anguilosporal, Anidulafungina, Ankinomicina, Anamicina, Anulina C, Antimicina A11, Antimicina A12, Antimicina A13, Antimicina A14, Antimicina A15, Antimicina A16, Apicularen A, Apicularen B, Apigenina, Apomina, clorhidrato de apomorfina, arbidol, clorhidrato de arbutamina, tartrato de arformoterol, artepilina C, clorhidrato de arzoxifeno, aspoxicilina, atalafilidina, Atalafilinina, ácido atrarico, Avorelin, Axitiroma, Azaresveratrol, Azatoxina, Azepinostatina, Baicaleína, Baicalina, Balimicina, Balsalazida disódica, Banoxantrona, Acetato de bazedoxifeno, Clorhidrato de bazedoxifeno, Sulfato de bedoradrina, Benadrostina, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, Benastatina C, Benastatina D, Benzobromarona, Berefrine, Berupipam maleate, beta-Mangostin, Biemnidina, Biocanina A, Bioxalomicina alpha 1, Bioxalomycin alpha 2, Subsalicilato de bismuto, Bisfenol, Bix, Bizelesina, Bogorol A, Brandisianina A, Brandisianina B, Brandisianina C, Brasilicardina A, ácido carboxílico de Brevifolin, Breinina A, Breinina B, Bromotopsentina, Piridoxalfosfato de buflomedil, clorhidrato de buprenorfina, acetato de buserelina, buteína, buteranol, butorfano, tartrato de butorfanol, Calebina A, Calocumarina A, Caloporosida D, Caloporosida E, Caloporosida F, Calfostina A, Calfostina B, Calfostina C, Calfostina D, Calfostina I, Capilarisina, Capsazepina, Carbazomadurina A, Carbazomadurina B, Carbetocina, Carbidopa, Carmoterol hidroclorida, Caspofungina acetato, Casigalol A, Cefetecol, Cefoperazona sódica, Cefpiramida sódica, Cefprozil, Cefprozil monohidrato, Acetato de Cetrorelix, Caetoatrosina A, Cafurosida, Cloroorienticina A, Cloroorientician B, Condramida A, Condramida B, Condramida C, Cinatriacetina A, Cinatriacetina B, cis-6-Shogaol, Citpresina I, Citreamicina-Alpha, Citreamicina-eta, Citrusinina-I, Clausenamina A, Combretastatina A-1, Combretastatina A-2, Combretastatina A-3, Combretastatina B-1, Combretastatina B-2, Combretastatina B-3, Combretastatina B-4, Combretastatina D-1, Combretastatina D-2, complestatina, alcohol de coniferol, conofilina, corinecandina, Cosalano, crisamicina C, crobenetina, clorhidrato de crobenetina, curtisiana A, curtisiana B, curtisiana D, cloruro de cianidina monohidrato, Ciclocomunol, Cicloproparadicicol, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cirtominetina, Citogenina, Citosporona B, Citotrienina I, Citotrienina II, Dactilociclina A, Dactilociclina B, Dalargina, Dalbavancina, Damunacantal, Dafnodorina A, Dafnodorina B, Dafnodorina C ((-)-enantiómero), Darbufelona, Darbufelona mesilato, Daunorrubicina, ácido dauricroménico, Davidigenina, Clorhidrato de desacetil moxisilito, Decaplanina, Decil galato, Deferasirox, Dehidrozingerona, Delfinidina, Denopamina, Deoximulundocandina, Dersalazina, N-óxido de desacetilravidomicina, desglugastrina trometamina, deslorelina, acetato de desmopresina, succinato de desvenlafaxina, dexanabinol, dextrorfano, dexilosilbenanomicina A, D-fluviabactina, ácido diazafilónico, diazepinomicina, Dieckol, Diflunisal, Dihidrexidina, Dihidroavenantramida D, Dihidrogranaticina B, Dihidrohonoquiol B, Dihidroraloxifeno, Dilevalol, Dilevalol hidroclorida, Dinapsolina, Dinoxilina, Dioncoquinona A, Dioncoquinona B, Gosipolato de dipotasio, clorhidrato de dobutamina, fosfato de dobutamina, dopexamina, clorhidrato de dopexamina, dosmalfato, clorhidrato de doxorrubicina, doxorrubicina, morfolinilo, DoxoTam 12, clorhidrato de doxiciclina, dronabinol, droxidopa, duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Dutomicina, Dinemicina A, Dinemicina C, Econazol Sulfosalicilato, Ecopipam, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 757, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Edotecarina, Edotreotida itrium, Eflucimiba, Eflumast, Elansolid C1, Eldacimiba, ácido elágico-4-galato, Acetato de eliptinium, Elsibucol, Eltrombopag olamina, Emodin, Enazadrem, Enofelast, Entacapone, ent-Estriol, Epidoxoform, Epigalocatequina-3-galato, Epirrubicina hidroclorida, Eplivanserina, Eplivanserina fumarato, Eplivanserina mesilato, Epocarbazolina A, Epocarbazolina B, Eprotiroma, Bromhidrato de eptazocina, Erabulenol A, Erabulenol B, Eremomicina, Estetrol, Estradiol, Estriol, Etalocib de sodio, Etamsilato, Etinilestradiol, Galato de etilo, Etopósido, Eurotinona, Euxantona, Evernimicina, Exifona, Ezetimiba, Fadolmidina clorhidrato, Feglimicina, Mesilato de fenoldopam, bromhidrato de fenoterol, fidaxomicina, fidexabán, fluostatina A, fluostatina B, foetidina 1, foetidina 2, folipastatina, formobactina, fumarato de formoterol, Fosopamina, Frederina, Fulvestrant, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B, Fusidienol, Galactomicina I, Galactomicina II, Galarrubicina hidrocloruro, Galocitabina, ácido gambógico, gamma-mangostina, gamma-tocotrienol, Ganirelix, acetato de Ganirelix, Garvalona C, Garveatin E, Garveatin F, Genisteína-7-fosfato, Gigantol, Gilvusmicina, Glucopiericidinol A1, Glucopiericidinol A2, Gludopa, Glicotiohexido alfa, Goserelina, Granaticina B, Griseusina C, Hatomarrubigina A, Hatomarrubigina B, Hatomarrubigina C, Hatomarrubigina D, Hayumicina A, Hayumicina B, Hayumicina C1, Hayumicina C2, Hayumicina D, Heliquinomicina, Helvecardina A, Helvecardina B, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Hidrosmina, Histrelina, Acetato de histrelina, Hongoquercina A, Hongoquercina B, Diepóxido de honoquiol, Diepóxido de honoquiol, Angiotensina II humana, Metioduro de hidromorfona, Himenistatina 1, Hipeptina, Hipericina, Hiperósido, Icariina, Idarrubicina clorhidrato, Idronoxil, Ifenprodil, Imidazoacridinona, Inciclinida, Indacaterol, Indanocina, Integracina A, Integracina B, Integracina C, Integramicina, Integrastatina A, Integrastatina B, Intoplicina, lodoclorhidroxiquina, lododiflunisal, lodorrubidazona (p), loloprida (1231), loxiprida, Iralucast, Iralucast sódico, Irciniastatina A, Irciniastatina B, Isalmadol, Isobavacalcona, Isodoxorrubicina, Iso-ianteran A, Isoliquiritigenina, Isomolpan Hidroclorida, Isoquina, Isovanihuperzina A, Jadomicina B, Jasplaquinolida cadsufilina C, caitocefalina, campanol A, campanol B, canglemicina A, capurimicina A1, capurimicina A3, capurimicina A3, ceocorina D, ceocorina E, cigamicina A, cigamicina B, cigamicina C, cigamicina D, cigamicina E, cigamicinona, cistamicina A, clainetina A, clainetina B, codaistatina A, codaistatina B, codaistatina C, codaistatina D, corupensamina A, corupensamina B, corupensamina C, corupensamina D, cosinostatina, Clorhidrato de labetalol, lacaridiona A, lactonamicina, lactosilfenil trolox, ladirrubicina, sal sódica de alfa 20 sulfato de lamelarina, lamifiban, acetato de lanreotida, lasofoxifeno, tartrato de lasofoxifeno, latamoxef sódico, ácido L-chicórico, L-Dopamida, Lecirelin, Ledazerol, Acetato de leuprolida, Leurrubicina, Clorhidrato de levalbuterol, Levodopa, Levodopa 3-O-glucósido, Levodopa 4-O-glucósido, Tartrato de levorfanol, L-fluviabactina, Lipiarmicina B3, Lipiarmicina B4, Liquiritin apiósido, Sal de magnesio del ácido litospérmico B, Lobatamida C, Lobatamida F, Loloatina B, Luminacina D, Luteolina, Macrocarpina A, Macrocarpina B, Macaluvamina D, Macaluvamina E, Malonoben, P-cumarato de maltolilo, Manopeptimicina beta, Manzamina F, Marinopirrol A, Marmelin, Masoprocol, Mastprom, Mateuorienato A, Mateuorienato B, Mateuorienato C, Medicarpina, Melevodopan hidroclorida, Mellein, Meluadrina, Tartrato de meluadrina, Memno-péptido A, Clorhidrato de meptazinol, Mesalazina, Metaraminol, Metanobactina, Galato de metilo, Metildopa, Bromuro de metilnaltrexona, Metirosina, Micacocidina A, Micacocidina B, Micafungina sódica, Micelamina B, Mideplanina, Mimopezilo, Clorhidrato de minociclina, Miproxifeno, Clorhidrato de mitoxantrona, Mivazerol, Modecainida, Molugina, Monohidroxietilrutósido, Glucurónido de morfina, Clorhidrato de morfina, Sulfato de morfina, Hidrógeno maleato de moxifetina, Mumbaistatina, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micofenolato de mofetilo, Sal sódica del ácido micofenólico, Mirciacitrina I, Mirciacitrina II, Mirciafenona B, Ácido Miricérico A, Mitolbilina, ácido Mitolbilina, Éster metílico del ácido de mitolbilina, mitolbilinol, namidina A, nabilona, N-acetilcolquinol, acetato de nafarelina, clorhidrato de nalbufina, clorhidrato de nalfurafina, N-alilsecoboldina, nalmefeno, clorhidrato de naloxona, Clorhidrato de naltrexona, naltrindol, napsamicina A, napsamicina B, napsamicina C, napsamicina D, nardeterol, N-ciclopentil-tazopsina, nebicapona, mesilato de nelfinavir, nemorrubicina, neparensinol A, neparensinol B, Neparensinol C, Nerfilina I, Nicanartina, Nitecapona, Nocardiona A, Nocatiacina I, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, NO-Mesalamina, Nordamunacantal, Nostociclopéptido M1, Notramicina, N-tert butil isoquina, Obelmicina H, Ocromicinona, Galato de octilo, acetato de Odapipam, O-Demetilclorotricina, O-Demetilmurrayafolina A, Oenoteína B, Oquicenona, Pamoato de olanzapina, Olcegepant, Olsalazina sódica, Onjixantona I, Onjixantona II, Oolongomobisflavan A, Oolongomobisflavan C, Sulfato de orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabin, Ortosomicina A, Ortosomicina B, Ortosomicina C, Ortosomicina D, Ortosomicina E, Ortosomicina F, Ortosomicina G, Ortosomicina H, Osutidina, Oximidina III, Clorhidrato de oximetazolina, diclorhidrato de oximorfazol, clorhidrato de oximorfona, oxifenarsina, Ozarelix, paeciloquinina A, paeciloquinina D, paeciloquinona B, paeciloquinona D, Sal sódica de pancratistatina-3,4-fosfato cíclico, Panorina, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Paracetamol, Parvisporina B, PEG-vancomicina, Penicilida, Clorhidrato de pentazocina, Pepticinamina E, Phafiaol, Phakellistatina 7, Phakellistatina 8, Phakelistatina 9, Fenocalasina A, Mesilato de fentolamina, Phlorofucofuroeckol, Phomopsichalasina, Ftalascidina, Salicilato de fisostigmina, Piceatannol, Pidobenzona, Pinocembrina, pipendoxifeno, pirarrubicina, compuesto B de Pittsburgh, platencina, platensimicina, pluraflavina A, pluraflavina B, pluraflavina E, neumocandina A0, neumocandina B0, neumocandina B0 2-fosfato, neumocandina D0, Fosfato de poliestradiol, policétomicina, popolohuanona E, pradimicina A, pradimicina B, pradimicina D, pradimicina E, pradimicina fA-1, pradimicina FA-2, pradimicina FL, pradimicina FS ((+)-enantiómero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Prinaberol, Probucol, Clorhidrato de procatero1Hemihidrato, Propofol, Galato de propilo, ácido protocatecuico, Aldehído protocatecuico, Pseudohipericina, Purpuromicina, Pirindamicina A, Pirindamicina B, Quercetina-3-O-metil éter, Clorhidrato de quinagolida, Quinobeno, rac-Apogosipolona, Rac-Tolterodina, Clorhidrato de raloxifeno, Ramoplanina A'1, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelina, N-óxido de ravidomicina, Rawsonol, Reblastatina, Clorhidrato de reproterol, Resobeno, Resortiomicina, Clorhidrato de retaspimicina, Rodiocianósido B, Ácido rododauricrománico A, Rifabutina, Rifalazil, Rifamexil, Rifampicina, Rifapentina, Rifaximina, Hidrobromuro de rimoterol, Riodoxol, Roituquina, Rotigaptide, Rotigotina, Roxindol Mesilato, Ruboxil, Rufigalol, Rumicina 1, Rumicina 2, Rusufelina A, Sabarrubicina hidroclorida, Saintopina, Saintopina E, Saquiomicina A, Saquiomicina E, Salazopiridazina, Salbutamol nitrato, Salbutamol sulfato, Sal sódica de ácido salcaprozico, ácido salicilazobenzoico, Salicilialamida A, Salicilialamida B, Salifenilalamida, Salmaterol, Xinafoato de salmeterol, Saloxina, ácido salvianólico L, Sampatrilat, Sangliferin A, Sangliferin B, Sangliferin C, Sangliferin D, Saptomicina D, Sapurimicina, Saricandina, Secoisolariciresinol diglucósido, Seglitida, Clorhidrato de semorfona, shishijimicina A, shishijimicina B, Shishijimicina C, Clorhidrato de sibenadet, silicristina, sinomenina, sivifeno, siwenmicina, sootepenseona, espinorfina, espinosulfato A, espinosulfato B, espiroximicina, estaquibocina A, estaquibocina B, estaquibocina C, estaquibotrina C, Estaquibotridial, Estaplabina, Esterenina A, Esterenina C, Esterenina D, Estreptopirrol, Succinobucol, Sulfasalazina, Sulfazocina, Susalimod, Simbioimina, Siriacusina A, Siriacusina B, Siriacusina C, Tageflar, Taiwanhomoflavona A, TAP-doxorrubicina, clorhidrato de tapentadol, Taramanon A, Tazofelona, Tazopsina, Tebufelona, Depreotida tecnecio Tc 99m, Teicoplanina-A2-1, Teicoplanina-A2-2, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Clorhidrato de telavancina, Temoporfina, Tenipósido, Tenuifolisida A, Tenuifolisida B, Tenuifolisida C, Sulfato de terbutalina, Terprenina, Clorhidrato de tetraciclina, ácido tetragaloilquínico, Tetrahidrocurcumina, Tetrahidroequinocandina B, Tetrahidroertianolina, Tenorfina, Rutosido de teofilina, Tiazinotrienomicina B, Tiazinotrienomicina F, Tiazinotrienomicina G, Tielavina G, Tielocina B3, Timopentina, Tigeciclina, Tipelucast, Tocotrienol, Tocaramida A, Tolcapone, Tolterodina Tartrato, Topotecan Acetato, Topotecan Hidroclorida, Topsentina B1, Trabectedina, trans-resveratrol, traxoprodil, mesilato de traxoprodil, trimidox, trifendiol, troglitazona, tubastrina, tubulisina A, tubulisina B, tubulisina C, tucaresol, tiropeptina A10, tiropeptina A6, Tiropeptina A9, Tiroservatida, Tirfostina 47, ácido uncarínico A, ácido uncarínico B, Uncialamicina, Valrubicina, Clorhidrato de vancomicina, Veinamitol, Venorfina, Verticilatina, Vexibinol, Vialinina B, Vinaxantona, W Péptido, Wiedendiol A, Wiedendiol B, Woodorien, Xamoterol Fumarato, Xantoangelol E, Xantofulvina, Xantomegnina, Xipamida, Yataquemicina, Zelandopam hidroclorida, Zorrubicina hidroclorida.
Fármacos adecuados con un grupo hidroxilo pueden seleccionarse del grupo que consiste en (-)-(2R*,3R*,11bS*)-Dihidrotetrabenazina, (-)-(2R*,3S*,11bR*)-Dihidrotetrabenazina, (-)-2-(2-Bromohexadecanoil)paclitaxel, (-)-4',5'-Didemetoxipicropodofilina, (-)-4'-Demetoxipicropodofilina, (-)-Bromuro de 9-Dehifármacolantaminio, (-)-Caliqueamicinona, (-)-Cicloprolol, (-)-cis-resorcilida, (-)-Indocarbazostatina B, (-)-Kendomicina, (-)-colavenol, (-)-Salmeterol, (-)-ácido subérico, (+)-(2R*,3R*,11bS*)-Dihidrotetrabenazina, (+)-(2R*,3S*,11bR*) - Dihidrotetrabenazina, (+)-(S) -Hidroxicloroquina, (+) - 23,24-Dihidrodiscodermolida, (+)-Almuheptolida A, (+)-alfa-Viniferina, (+)-Azacalanolida A, (+) -Dihidrocalanolida A, (+)-Etorfina, (+)-Indocarbazostatina, (+)-Isamoltan, (+)-SCH-351448, (+)-Sotalol, (E)-p-ácido cumaroilquínico, (R)-Almocalant, (R)-Dixirazina diclorhidrato, (R)-Gosipol, (R)-Sulfinosina, (S)-(+)-Curcufenol, (S)-Almocalant, (S)-Metilnaltrexona bromuro, (S)-Oxiracetam, (S)-Sulfinosina, (Z)-Indenaprost, [8]-Gingerol, [Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1] MS-10, [N-Melle4]-ciclosporina, [psi[CH2NH]Tpg4]Vancomicina aglicona, [Trp19] MS-10, 111In-Pentetreotida, 11-Hidroxieptilona D, 11-Ceto-Beta- ácido boswélico, clorhidrato de 13-desoxadriamicina, 14alfa-lipoil andrografólido, 14beta-hidroxidocetaxel-1,14-acetónido, 14beta-hidroxitaxotere, 14-demetilmicoticina A, 14-hidroxiclaritromicina, 14-isobutanoilandrografolida, 14-metoximetopón, 14-fenilpropoximetopón, 14-pivaloilandrografólido, 15-Metilepotilona B, 16-Metiloxazolomicina, 17-Aminogeldanamicina, 17beta-Hidroxiportmanina, Clorhidrato de 18,19-dehidrobuprenorfina, 18-hidroxicoronaridina, 19-O-Demetilscitoficina C, 19-O-Metilgeldanamicina, 1 alfa, 25-Dihidroxivitamina D3-23,26-lactona, 1 alfa-hidroxivitamina D4, 1-oxorapamicina, 2,12-Dimetileurotinona, 21-Aminoepotilona B, 22-Ene-25-oxavitamina D, 22-Oxacalcitriol, 24(S)-Ocotilol, 24-Deoxiascomicina, 25-Anhidrocimigenol-3-O-beta-D-xilopiranósido, 26-Fluoroepotilona, 2 -Aminoaristeromicina, 2-Aminoneplanocina A, 2'-Hidroximateucinol, 2-Metoxiestradiol, 2-Metileurotinona, 2'-Palmitoilpaclitaxel, ácido 3,5-dicafeoilquínico, 3,7a-Diepialexina, 36-Dihidroisoroliniastatina 1, 3-Alil farnesol, 3-Bromodiosmetina, 3-Bromodiosmina, 3-Clorodiosmetina, 3- Clorodiosmina, 3-Deazaadenosina, 3-Epimaxacalcitol, 4,6-dieno-Cer,4',7,8-Trihidroxiisoflavona, 41-Demetilhomooligomicina B, 44-Homooligomicina B, ácido 4-aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADMe-inmucilina-A, 4-Demetilepotilona B, 4-Demetilpenclomedina, 4'-Etinilestavudina, 4-hidroxiatomoxetina, 4"-hidroximevastatina lactona, 4- lodopropofol, 5(R)-hidroxitriptolida, 5,4'-diepiarbecacina, 5,6-deshidroascomicina, 5'-epiequisetina, 5-etiltioribosa, 5- lodofredericamicina A, 5-N-acetil-15balfa-hidroxiardemina, 5-feniltioacicloridina, 5-tiaepotilona, 5Z-7-oxozeaenol, 6alfa-7-epipaclitaxel, ácido 6alfa-fluoroursodesoxicólico, 6-Carboxigenisteína, 6'-Homoneplanocina A, 6-Hidroxiscitositoficina B, 6-O-mPEG4-Nalbupina, 6-O-mPEG5-Nalbufina, 7,7a-Diepialexina, ácido 7-cloroquinurénico, 7-Deoxitaxol, 7- Metilcapilarisina, clorhidrato de 8(R)-Fluoroidarrubicina, 8', 9'-Dehidroascoclorina, 8-Carboxi-isoiantirato A, 8-Paradol, 8-Prenilapigenina, 8-Prenilnaringenina, 9,11-Dehidrocortexolona 17alfa-butirato, 9,9-Dihidrotaxol, 9-[18F]Fluoropropil-(+)-dihidrotetrabenazina, 99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC, 9-Aminocamptotecina, 9-Hidroxicrisamicina A, 9-Hidroxirisperidona, A-42867 pseudoaglicona, succinato de abacavir, sulfato de abacavir, clorhidrato de abaperidona, Abarelix, Meturo de abietaquinona, abiraterona, acacetina, acadesina, acarbosa, acaterina, clorhidrato de acebutolol, acemanano, sal sódica del ácido aceneurámico, aciclovir, aclarrubicina, clorhidrato de acolbifeno, clorhidrato de acotiamida, acrovestone, actinoplanona A, Actinoplanona B, Aculeacina Agamma, Acilina, Adamantil globotriaosilceramida, Adafostina, maleato de adaprolol, Adaprolol Oxalato, Adaroteno, Adecifenol, Adelmidrol, Ademetionina tosilato sulfato, Adenofostina A, Adenofostina B, Adenosina, Adlupulón, Adxantromicina A, Aerotricina 1, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 5, Aerotricina 50, Aerotricina 55, Clorhidrato de Afeletecan, Agelasfina 517, Agelasfina 564, Aglaiastatina A, Aglaiastatina B, Ácido Ajulemico, Albaconazol, Albifilina, Bromuro de albitiazolio, Albociclina K3, Alchemix, dipropionato de alclometasona, cloruro de alcuronio, aldecalmicina, aldifeno, alemcinal, alfacalcidol, alisamicina, fumarato de alisquiren, Alkasar-18, alixina, almocalant, benzoato de alogliptina, alfa-C-galactosilceramida, alfa-galactosilceramida, alfa-galactosilceramida-BODIPY, alfa-lactosilceramida, alfa-mangostina, alfa-metilepinefrina, alfa-metilnorepinefrina, alfa-peltatina, alfapirona I, clorhidrato de alprafenona, clorhidrato de alprenolol, Alprostadil, Altemicidin, Altorirtina C, Altromicina A, Altromicina B, Altromicina C, Altromicina D, Altromicina, Alvespimicina hidroclorida, Alvimopan hidrato, Alvocidib hidroclorida, Amamistatina A, Amamistatina B, Amarogentina, Nitrato de ambroxol, Amdoxovir, Amelometasona, Amelubant, Clorhidrato de amibegron, Amidox, Amicacina, Aminocandina, Amlexanox, Amocidina A, Amodiaquina, Clorhidrato de amosulalol, trihidrato de amoxicilina, anfidinolida E, anfidinolida T1, anfinidina A, anfotericina B, amprenavir, clorhidrato de amrubicina, amurensina H, amicolamicina, amicomicina, anandamida, andenaleno, ANDREA-1, Androstanolona, Anguilosporal, Anguinomicina C, Anguinomicina D, Anidulafungina, Anguinomicina, Anamicina, Anocherimolina, Anulina C, Anteliatina, Antida, Antida-1, Antida-2, Antida-3, Antiflamina-1, Antiflamina-3, Antimicina A11, Antimicina A12, Antimicina A13, Antimicina A14, Antimicina A15, Antimicina A16, Apadenosina, Apalcilina sódica, Apaziquona, Afidicolin, Glicinato de Afidicolin, Apicularen A, Apicularen B, Apigenina, Clorhidrato de Aplaviroc, Apomina, Clorhidrato de apomorfina, Apricitabina, Aragusterol A, Aragusterol C, Aranorosina, Aranorosinol A, Aranorosinol B, Aranosa, Arbecacina, Arbecacina sulfato, Arbidol, Arborcandina A, Arborcandina B, Arborcandina C, Arborcandina D, Arborcandina E, Arborcandina F, Arbutamina hidroclorida, Arcazolid A, Arcazolid B, tartrato de arformoterol, argiotoxina-636, maleato de arimoclomol, arisostatina A, arisugacina A, clorhidrato de arotinolol, artepilina C, fumarato de artilida, arundifungina, clorhidrato de arzoxifeno, ascosterosida, ácido asiático, Asiaticosida, Asimadolina, Asperlicina B, Asperlicina E, Aspoxicilina, Asamicina I, Asamicina II, Sulfato de astromicina, Atalafilidina, Atalafilinina, Sulfato de atazanavir, Atenolol, Atigliflozina, Atorvastatina, Atorvastatina cálcica, Atorvastatina-Aliskiren, Atosiban, Atovacuona, ácido atrarico, Atrinositol, Auristatina E, Aurotioglucosa, Australifungina, Australina, Avicenol A, Avicequinona A, Avicina D, Avicina G, Avorelin, Axitiroma, Azacitidina, Azaresveratrol, Azaromicina SC, Azatoxina, Embonato de azelastina, Azepinostatina, Azitromicina, Complejo de cobre azitromicina, Bactobolin, Bafilomicina A1, Bafilomicina C1, Baicaleina, Baicalina, Balimicina, Balofloxacina, Balofloxacina dihidrato, Balsalazida disodio, Bambuterol, Banoxantrona, Baogongteng A, Barixibat, Barusiban, Acetato de bazedoxifeno, Clorhidrato de bazedoxifeno, becatecarina, beciparcilo, dipropionato de beclometasona, becocalcidiol, Sulfato de bedoradrina, befloxatona, Clorhidrato de befunolol, Begacestat, Belactina B, Clorhidrato de belotecán, Benadrostina, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, Benastatina C, Benastatina D, Benexato ciclodextrina, bengazol A, bengazol B, benzobromarona, beraprost sódico, berefrina, maleato de berupipam, bervastatina, hidrocloruro de besifloxacina, ácido beta-boswélico, beta-mangostina, propionato de butirato de betametasona, dipropionato de betametasona, Sal sódica de beta-sialosilcolesterol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol, biapenem, biemnidina, bimatoprost, bimoclomol, bimoclomol 1-óxido, bimosiamosa, binfloxacina, binodenosón, biocanina A, bioxalomicina alfa 1, Bioxalomicina alfa2, clorhidrato de bipranol, bisabosqual B, bisabosqual D, subsalicilato de bismuto, fumarato de bisoprolol, bisfenol, mesilato de bitolterol, Bix, bizelesina, sulfato de bleomicina A2, bogorol A, bohemina, boholmicina, bolinaquinona, Borrelidin, Bosentan, Brandisianina A, Brandisianina B, Brandisianina C, Brasilicardina A, Brasilinolida A, Brasilinolida B, Brecanavir, Breflate, ácido carboxílico de Brevifolin, Breinin A, Breinin B, Brivanib, Brivudina, Bromotopsentina, Bryostatina 1, Briostatina 10, Briostatina 11, Briostatina 12, Briostatina 13, Briostatina 9, Budesonida, Buflomedil piridoxalfosfato, ácido Bungeolico, Buprenorfina hidroclorida, Buserelin acetate, Butalactina, Buteina, Buteranol, Butixocort, Butofilolol, Butorfano, Tartrato de butorfanol, Bisoclamisol, Cabazitaxel, Cabina 1, Cadralazina, Clorhidrato de cadrofloxacina, Citrato de cafeína, Calanolida A, Calanolida B, Calbistrina A, Calbistrina B, Calbistrina C, Calbistrina D, Calcipotriol, Calcitriol, Péptido similar al calcio 1, Calebina A, Calocoumarina A, Caloporosida B, Caloporosida C, Caloporosida D, Caloporosida E, Caloporosida F, Calfostina A, Calfostina B, Calfostina C, Calfostina D, Calfostina I, Calteridol cálcico, Cambrescidina 800, Cambrescidina 816, Cambrescidina 830, Cambrescidina 844, Camiglibosa, Campestanol ascorbil fosfato, Canadensol, Canagliflozina, Candelalida B, Candelalida C, Cangrelor tetrasódico, Canventol, Capadenoson, Capecitabina, Capillarisina, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Capridina beta, Capsazepina, Carabersat, Carbazomadurina A, Carbazomadurina B, Carbetocina, Carbidopa, Carbovir, Caribaeosida, Carisbamato, Carmoterol clorhidrato, Carpesterol, Carquinostatina A, Carsatrina, Clorhidrato de carteolol, carteramina A, carvastatina, carvedilol, acetato de caspofungina, casigalol A, castanospermina, cefbuperazona sódica, cefcanel, cefetecol, cefonicida sódica, cefoperazona sódica, sulfato de cefoselis, Cefpiramida sódica, Cefprozil, Cefprozil monohidrato, Celgosivir, Celicalim, Clorhidrato de celiprolol, Cefalostatina 1, Cefalostatina 2, Cefalostatina 3, Cefalostatina 4, Cefalostatina 7, Cefalostatina 8, Cefalostatina 9, Ceramidastina, Cerebrosida A, Cerebrósido B, Cerebrósido C, Cerebrósido D, Cerivastatina sódica, Ceruletida dietilamina, Cetefloxacina, Cetromicina, Acetato de Cetrorelix, Chackol, Chaetoatrosina A, Chafurosida, ácido quenodesoxicólico, Quetocina, Quinoína-169, Cloptosina, Clorazicomicina, Clorofusina, Clorogentisilquinona, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Autoinductor de cólerae-1, Alfoscerato de colina, Condramida A, Condramida B, Condramida C, Ciclesonida, Cicletanina, Cidofovir, Cimaterol, bromuro de cimetropio, cinatrina A, cinatrina B, cinatrina C1, cinatrina C2, cinabaramida A, cinatriacetina A, cinatriacetina B, cinolazepam, clorhidrato de ciprofloxacina, ciproquiren, cis-6-shogaol, citicolina, Citpresina I, Citreamicina-Alfa, Citreamicina-eta, Citropeptina, Citrulimicina A, Citrusinina-I, Cladribina, Claritromicina, Clausenamina A, Ácido clavárico, Clavarinona, Clavulanato de potasio, Clazosentan, Clevudina, Clorhidrato de clindamicina, clitocina, clobenósido, clofarabina, clopitepina, clorhidrato de cloranolol, cocositol, colabomicina A, coleneuramida, coleofomona B, colestimida, colforsina, clorhidrato de daproato de colforsina, ácido coletoico, colupulon, Combretastatina A-1, Combretastatina A-2, Combretastatina A-3, Combretastatina B-1, Combretastatina B-2, Combretastatina B-3, Combretastatina B-4, Combretastatina D-1, Combretastatina D-2, Complestatina, Conagenina, Coniferol Alcohol, Coniosetina, Conocurvona, Conofilina, Contignasterol, Contulacina G, Cortexolona 17alpha-propionato, Corinecandina, Cosalane, Cositecan, Costatolida, Coumamidina Gamma1, Coumamidina Gamma2, Crasicaulina A, Crelastatina A, Crisamicina C, Crisnatol mesilato, Crobenetina, Clorhidrato de crobenetina, Cromacalima, Crosoptina A, Crosoptina B, Curtisian A, Curtisian B, Curtisian D, Curvularol, Cianidina Cloride Monohidrato, Ciclamenol, Ciclandelato, Ciclipostin A, Ciclocomunol, Ciclohexanediol, Ciclomarin A, Ciclooctatina, Cicloplatam, Cicloproparadicicol, Ciclosporina A, Cyclosporina J, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cigalovir, Cipemicina, Cirtominetina, Cistocina, Cistotiazole C, Cistotiazole D, Cistotiazole F, Citaleno, citarabina, citaramicina, citoblastina, citocalasina B, citoclor, citogenina, ácido citospórico, citosporona B, citostatina, citotrienina I, citotrienina II, citotrienina III, citotrienina IV, citoxazona, DACH-Pt(II)-bis-ascorbato, Dacinostato, Dactimicina, Dactilfungina A, Dactilfungina B, Dactilociclina A, Dactilociclina B, Dactilorina B, DADMe-Inmucilina-G, DADMe-Inmucilina-H, Dalargina, Dalbavancina, Dalfopristina mesilato, Dalvastatina, Damunacantal, Danofloxacina, Dapagliflozina, Dafnodorin A, Dafnodorin B, Dafnodorin C ((-)-enantiómero), Dapropterina diclorhidrato, Darbufelona, Mesilato de darbufelona, Darunavir, Dasantafil, Dasatinib, Daunorrubicina, ácido dauricroménico, Davidigenina, Davunetida, Clorhidrato de deacetilmoxisilita, Decahidromoenomicina A, Decaplanina, Decarestrictina C, Decarestrictina D, Decatromicina A, Decatromicina B, Decitabina, Decursinol, Decil galato, Deferasirox, Deferiprona, Deflazacort, Deforolimus, Acetato de Degarelix, Dehidelona, Dehidrodolastatina-13, Dehidrozingerona, Delafloxacina, Delaminomicina A, Delaminomicina B, Delaminomicina C, Delimotecán sódico, Delfinidina, glucósido delta-tocoferol, Deltibant, Demetimunomicina, Demetomicina, Demetilalosamidina, Demetilasterriquinona B-1, Denopamina, Denufosol tetrasódico, Desoxienterocina, Desoxilaildomicina, desoximulundocandina, desoxinojirimicina, clorhidrato de desoxiespergualina, Propionato de deprodona, Dersalazina, Desacetileuterobina, N-óxido de desacetilravidomicina, Desacetilvinblastinahidrazida, Desacetilvinblastinahidrazida/conjugado de folato, Desbutil benflumetol, Desbutilhalofantrina hidrocloruro, Desferri-danoxamina, Desferri-nordanoxamina, Desferri-salmicina A, Desferri-salmicina B, Desferri-salmicina C, Desferri-salmicina D, Desglugastrina trometamina, Desisobutirilciclesonida, Deslorelina, Desmetileleuterobina, Desmin-370, Acetato de desmopresina, Desoxiepotilona B, Desoxieptilona F, Desoxilaulimalida, Desvenlafaxina succinato, Dexametasona, Dexametasona beloxil, Dexametasona cipecilato, Dexametasona Palmitato, Dexametasona fosfato sódico, Dexanabinol, Dexelvucitabina, Dextrorfano, Dexilosilbenanomicina A, D-fluviabactina, DHA-paclitaxel, tetrafosfato de diadenosina, ácido diazafilónico, diazepinomicina, dicumarol, dictostatina 1, didemnina X, didemina Y, didesoxiinosina, Dieckol, diepoxina-sigma, diflomotecán, diflunisal, Digalactosildiacilglicerol, digoxina, diheteropeptina, dihidrexidina, dihidroaveantramida D, dihidrocostatolida, dihidroeponemicina, dihidrogranaticina B, dihidroheptaprenol, dihidrohonokiol B, Dihidroisosteviol, dihidroraloxifeno, Dilevalol, Dilevalol hidrocloruro, Dilmapimod, Dimelamol, Dimetandrolona, Dimetilcurcumina, di-mPEG5-Atazanavir, Dinafina, Dinapsolina, Dinoxilina, Dioncoquinona A, Dioncoquinona B, Dioxolano timina nucleósido, Dipivefrina hidroclorida, gosipolato de dipotasio, Dipiridamol, Complejo dipiridamol beta-ciclodextrina, Diquafosol tetrasódico, Diritromicina, Discodermida, Acetato de discodermida, Disermolida, Cromproxato disódico, Letusato disódico, Disorazol E1, Clorhidrato de dobutamina, Fosfato de dobutamina, Docetaxel, docosanol, docosil cidofovir, dofequidar fumarato, dolastatina 13, dopexamina, clorhidrato de dopexamina, doqualast, doramectina, doranidazol, doretinel, doripenem, dorrigocina A, dorrigocina B, dosmalfato, Lactato de dovitinib, Doxefazepam, Doxercalciferol, Doxifluridina, Clorhidrato de doxorrubicina, Doxorrubicina, Morfolinilo, DoxoTam 12, Hiclato de doxiciclina, Dridocainida, Dronabinol, Droxidopa, Droxinavir, DTPA-adenosilcobalamina, Duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Duramicina, Dutomicina, Dinemicina A, Dinemicina C, Ecdisterona, Ecenofloxacina clorhidrato, Ecomustina, Econazol Sulfosalicilato, Ecopipam, Ecraprost, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 757, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Edotecarina, Edotreótido itrio, Efepristina, Eflucimiba, Eflumast, Eicosil cidofovir, Elacitarabina, Elansolid C1, Eldacimiba, Eldecalcitol, Eleuterobina, Eleuterósido B, Eliprodil, Elisapterosina B, ácido elágico-4-galato, Acetato de eliptinio, Elocalcitol, Clorhidrato de elomotecán, Elsibucol, Eltanolona, Eltrombopag olamina, Elvitegravir, Elvucitabina, Emacalima, Embelina, Emestrina C, Emodina, Emtricitabina, Enalquiren, Enazadrem, Enfumafungina, Englerina A, Enigmol, Encastina (D), Encastina AD, Encastina AE, Encastina ID, Encastina IE, Encastina VD, Encastina VE, Enocitabina, Enofelast, Enoloxona, Enoxacina, Enprostil, Enrasentan, Enrofloxacina, Entacapona, Entecavir, ent-Estriol, Eperezolid, Eperezolid N-óxido, Epervudina, Epicoclioquinona A, Epidoxoformo, Epigalocatequina-3-galato, Clorhidrato de epirrubicina, epispongiadiol, eplivanserina, fumarato de eplivanserina, mesilato de eplivanserina, epocarbazolina A, epocarbazolina B, epofolato, eponemicina, epoprostenol sódico, Epotilona A, N-óxido de epotilona A, N-óxido de epotilona B, Epotilona E, Epoxomicina, Epoxivibsanina B, Eprotiroma, Eptaloprost, Eptastatina sódica, Tartrato de eptastigmina, Bromhidrato de eptazocina, Erabulenol A, Erabulenol B, Erectumina A, Eremomicina, Eremofileno A, Eribulin mesilato, Eriocalixin B, Eritoran tetrasodium, Ersentilide, Ersentilide clorhidrato, Ertapenem sódico, Erilosida A, Erilosida F, Eritritol, Eritrodiol, Eritromicina, Eritromicina Acistrato, Eritromicina salnacedina, Eritromicina estinoprato, Esafloxacina Clorhidrato, Esculeogenina A, Esculeósido A, Esmolol clorhidrato, Hidrato de espatropato, Esperatrucina, Estetrol, Estradiol, Acetato de estradiol, Estren, Estriol, Etalocib de sodio, Etamsilato, Etanolamina, Etinilestradiol, Galato de etilo, Etiltio-DADMe-inmucilina-A, Etinilcitidina, Dicloacetato de etiprednol, etopósido, Sal disódica de fosfato de etopósido, eugenodilol, eugenosedina A, eufodendroidina D, eurotinona, euxantona, evernimicina, everolimus, mesilato de exatecan, exifona, ezetimiba, glucurónido de ezetimiba, clorhidrato de fadolmidina, Faeriefungina A, Faeriefungina B, Clorhidrato de fandofloxacino, Faropenem medoxomil, Faropenem sódico, Clorhidrato de Fasobegron, Fativiracina A1, Favipiravir, Febradinol, Febuprol, Feglimicina, Mesilato de fenoldopam, hidrobromuro de fenoterol, ferpifosato de sodio, Ferulinolol, Fesoterodina fumarato, Fexofenadina clorhidrato, Fidaxomicina, Fidexabán, Filibuvir, Fimbrigal P, Finafloxacina clorhidrato, Fingolimod clorhidrato, Finrozol, Fleroxacina, Flomoxef Sódico, Flopristina, Floxuridina, Fosfato de fludarabina, Fludelona, Fludesoxiglucosa (18F), Flunisolida, Flunoprost, Fluocinonida, Fluoroindolocarbazol A, Fluoroindolocarbazol B, Fluoroindolocarbazol C, Fluoroneplanocina A, Fluostatina A, Fluostatina B, Clorhidrato de flupentixol, Clorhidrato de flufenazina, Fluritromicina, Furoato de fluticasona, Propionato de fluticasona, Fluvastatina sódica, Fluvirucin B2, Foetidina 1, Foetidina 2, Ácido folínico, Folipastatina, Fondaparinux sódico, Formamicina, Formestano, Formobactina, Formosina A, Formoterol fumarato, Forodesina clorhidrato, Fosopamina, Fosteabina hidrato de sodio, Frederina, Fucoxantina, Fudosteína, Fuladectina componente A3, Fuladectina componente A4, Fulvestrant, Fumagalona, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B, Fuscósido B, Fusidato de plata, Fusidienol, Gaboxadol, Gabusectina, Éster metílico de gabusectina, gadobutrol, sal trisódica del ácido gadocolético, gadomelitol, gadoterato de meglumina, Gadoteridol, galactomicina I, galactomicina II, galactosilactosa, hidrocloruro de galamustina, hidrobromuro de galantamina, hidrocloruro de galarrubicina, galocitabina, ácido gambógico, gamma-mangostina, gamma-tocotrienol, ganciclovir, ganciclovir ácido elaídico, Monofosfato de ganciclovir, ganciclovir sódico, ganefromicina alfa, ganefromicina beta, gangliósido GM1, Ganirelix, acetato de Ganirelix, ácido ganodérico X, mesilato de garenoxacina, clorhidrato de garomefrina, Garvalona C, garveatina E, Garveatina F, Gatifloxacina, Gemcitabina, Elaidato de Gemcitabina, Gemeprost, Mesilato de gemifloxacina, Genipina, Genisteína-7-fosfato, Gigantol, Gilatida, Gilvusmicina, Gimestat, Girodazol, Glaucocalixina A, Glemanserina, Glenvastatina, Glidobactina PF-1, Glucarolactama de potasio, Glucolanomicina, Glucolipsina A, Glucolipsina B, Glucopiericidinol A1, Glucopiericidinol A2, Sulfato de glucosamina, Gludopa, Glufosfamida, glicopina, glicotiohexido alfa, Ácido glicirricínico, gomfostenina, Goodierosida A, Goodierosida B, Goralatide, Goserelina, granaticina B, hidrocloruro de grepafloxacina, griseusina C, halistatina 1, halistatina 2, halistatina 3, propionato de halobetasol, hidrocloruro de halofantrina, hidrobromuro de halofuginona, halometasona, acetato de halopredona, halovir A, halovir B, Halovir C, Halovir D, Halovir E, Halxazona, Haperforina B1, Hatomamicina, Hatomarubigina A, Hatomarubigina B, Hatomarubigian C, Hatomarubigina D, Hatalin, Hayumicina A, Hayumicina B, Hayumicina C1, Hayumicina C2, Hayumicina D, Hederacolchisida E, Heliquinomicina, Helvecardina A, Helvecardina B, Heptaminol AMP Amidato, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Hexadecil cidofovir, Hexadeciloxipropil-cidofovir, Hexafluorocalcitriol, Hidrosmina, Himastatina, Histrelina, Acetato de histrelina, Hongoquercina A, Hongoquercina B, Diepóxido de honokiol, Angiotensina II humana, Hialuronato de sodio, Aceponato de hidrocortisona, Metioduro de hidromorfona, Hidrostatina A, Hidroxiacalona, Sulfato de hidroxicloroquina, Hidroximicotrienina A, Hidroximicotrienina B, Hidroxifoslactomicina B, Clorhidrato de hidroxicina, Himenistatina 1, Hipeptina, Hipericina, Hiperósido, Hipocolamida, Hipocolarida, fumarato de ibutilida, icarina, acetato de icatibant, hidrocloruro de idarrubicina, idebenona, idremcinal, idronoxil, ifenprodil, ilatreotida, iliparcil, ilonidap, iloprost, imidazoacridinona, imipenem, Inmunosina, Implitapida, Inciclinida, Indacaterol, Indanaprost (S), Indanocina, Sulfato de indinavir, Indometacina-Simvastatina, Indinaprost, Mebutato de Ingenol, Inofilum B, Inoilum P, Inosiplex, Integracida A, Integracida B, Integracina A, Integracina B, Integracina C, Integramicina, Integrastatina A, Integrastatina B, Intoplicina, lobitridol, lodixanol, lodoclorhidroxiquina, lododiflunisal, lodorrubidazona (p), lofratol, lohexol, loloprida (1231), lomeprol, lopamidol, lopentol, lopromida, lotrisida, lotrol, loversol, loxilan, loxiprida, bromuro de ipratropio, Iralucast, Iralucast sódico, Irciniastatina A, Irciniastatina B, Clorhidrato de irinotecán, Irofulven, Isalmadol, Sulfato de isepamicina, Isobavacalcona, Isodoxorrubicina, Isoeleuterobina A, Tartrato de isofagomina, Isofloxitepina, Isohomohalicondrina B, Iso-iantheran A, Isoliquiritigenina, Clorhidrato Isomolpan, isoquina, isosorbida 5-mononitrato, isospongiadiol, isovanihuperzina A, isoxazoldehídolona, isoxazolfludelona, itavastatina cálcica, Itrocinonida, Ixabepilona, Jadomicina B, Jantinomicina A, Jantinomicina B, Jantinomicina C, Jasplacinolida, Jorumicina, kadsuflina C, kahalalida F, kaitocefalina, kampanol A, kampanol B, Kanamicina, Kanglemicina A, Kansuinina B, kappa-Conotoxina P VIIA, Kapurimicina A1, Kapurimicina A3, Karalicina, Karnamicina B1, Katanosina A, Katanosina B, Kehokorin D, Kehokorin E, Khafrefungina, Kifunensina, Figamicina A, Figamicina B, Figamicina C, Figamicina D, Figamicina E, Figamicinona, Kijimicina, Kinsenosida, Kistamicina A, Klainetina A, Klainetina B, Kobifuranona B, Kobiin, Kodaistatina A, Kodaistatina B, Kodaistatina C, Kodaistatina D, Korupensamina A, Korupensamina B, Korupensamina C, Korupensamina D, Kosinostatina, Kuehneromicina A, Kurasoina B, Kinostatina-227, Kinostatina-272, Labedipinedilol A, Labedipinedilol B, clorhidrato de Labetalol, Labradimil, Lacaridiona A, Lactonamicina, Lactosilfenil trolox, Ladirrubicina, Lagatide, Laherradurina, Sal sódica de 20-sulfato de lamelarina, Lamifiban, Lamivudina, Landiolol, Acetato de lanreótida, Lantiopeptina, Larotaxel dihidrato, Lasinavir, Lasofoxifeno, Tartrato de lasofoxifeno, Lasonolida A, Latamoxef sódico, Latanoprost, Latrunculina S, Lavanduquinocina, ácido L-Chicórico, L-Dopamida, Lecirelina, Ledazerol, Leinamicina, Lemuteporfina, Clorhidrato de Lenapenem, Hidrato de clorhidrato de Lenapenem, Leptofuranina A, Leptofuranina B, Lersivirina, Lestaurtinib, acetato de leuprolida, leurrubicina, leustroducsina A, leustroducsina B, leustroducsina C, leustroducsina H, hidrocloruro de levalbuterol, hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de levobunolol, levodopa, levodopa 3-O-glucósido, Levodopa 4-O-glucósido, levodropropizina, levofloxacina, sal de arginina de levonadifloxacina, levonebivolol, tartrato de levorfanol, lexacalcitol, L-fluviabactina, L-histidinol, liblomicina, Regalizsaponina C2, Lificiguat, Limaprost alfadex, Linaprazan, Linopristina, Lipiarmicina B3, Lipiarmicina B4, Liquiritin apiosido, Lisofilina, Sal de magnesio del ácido litospérmico B, Lobatamida C, Lobatamida F, Loboforina A, Loboforina B, Lobucavir, Lodenafil, Lodenosina, Loloatina B, Clorhidrato de lomefloxacina, Lometrexol, Longestina, Lopinavir, Lorazepam, Lormetazepam, Lornoxicam, Losartán, Losartán potásico, Losigamona, Loteprednol etabonato, Lovastatina, Loxorribina, L-treitol ceramida, L-treitol-C6-piridinio-ceramida-bromuro, Lubeluzol, Lumefantrina, Luminacina D, Lupulona, Lurtotecán, Luteolina, Lu-Tex bis(gluconato), Lisobactina, Clorhidrato de mabuterol, Macquarimicina B, Macrocarpina A, Macrocarpina B, Macrolactina M, Ácido madecásico, Madecasosida, Macaluvamina D, Macaluvamina E, Malonoben, P-cumarato de maltolilo, manitimus, manopeptimicina alfa, manopeptimicina beta, manopeptimicina delta, manopeptimicina epsilon, manopeptimicina gamma, manoalida, manumicina A, manumicina B, manumicina C, manumicina E, Manumicina F, Manumicina G, Manzamina F, Marbofloxacina, Maribavir, Marimastat, Marinopirrol A, Marmelin, ácido maslínico, Masoprocol, Mastprom, Mateuorienato A, Mateuorienato B, Mateuorienato C, Mazocalim, Medicarpina, Clorhidrato de mefloquina, Megovalicina A, Megovalicina B, Megovalicina C, Megovalicina D, Megovalicina G, Megovalicina H, Clorhidrato de melevodopa, Meleína, Meloxicam, Meluadrina, Tartrato de meluadrina, Memno-péptido A, Sulfato de mepindolol, Parche transdérmico de Mepindolol, Clorhidrato de meptazinol, Meropenem, Mesalazina, Metaraminol, Glucuronato de Metesind, Metanobactina, Metoxatona, Bromuro de metscopolamina, Bestatina de metilo, galato de metilo, metildopa, bromuro de metilnaltrexona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, metiltio-DADMe-inmucilina-A, maleato de metisergida, metildigoxina, Metipranolol, Metirosina, Fumarato de metoprolol, Succinato de metoprolol, Tartrato de metoprolol, Metrifonato, Metronidazol, Micacocidina A, Micacocidina B, Micafungina sódica, Michelamina B, Michigazona, Microbisporicina A2, Microcolina A, Sulfato de micronomicina, Acetato de midecamicina, Mideplanina, Miglitol, Miglustat, Milataxel, Milbemicina alfa-9, Lactato de milrinona, Mimopezilo, Minerval, Clorhidrato de minociclina, Miporamicina, Mipragosida, Miproxifeno, Mirabegrón, clorhidrato de mirodenafil, misaquinolida, misoprostol, fumarato de mitemcinal, clorhidrato de mitoxantrona, mivazerol, mizoribina, modecainida, moditromicina, Cloruro de moenomicina A, sal de bismuto, Molugina, Furoato de mometasona, Momordin Ic, Monamidocina, Monlicina A, Monogalactosildiacilglicerol, Monohidroxietilrutósido, Monofosforil lípido A, montelucast sódico, glucurónido de morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, gadolinio de motexafina, lutecio de motexafina, moxidectina, hidrogenomaleato de moxifetina, hidrocloruro de moxifloxacina, mesilato de mozenavir, Multiforisina A, Mumbaistatina, Mupirocina, Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomicina E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Muramil dipéptido C, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micalamida A, Micestericina E, Micolactona A, Micolactona B, Micofenolato de mofetilo, Sal sódica del ácido micofenólico, Mirciacitrina I, Mirciacitrina II, Mirciafenona B, ácido miricérico A, Mitolbilin, ácido de Mitolbilin, Éster metílico del ácido de Mitolbilin, Mitolbilinol, N4-Hexadecil-dC-AZT, N-9-Oxadecil-6-metil-DGJ, Namidina A, Nabilona, N-Acetilcolquinol, N-acetilesperamicina A1, N-acetilesperamicina A1B, N-acetilesperamicina A2, Nadifloxacina, Nadolol, acetato de nafarelina, Naftopidil, Nafuredin, Nafuredin-gamma, Nagstatina, Clorhidrato de nalbufina, clorhidrato de nalfurafina, N-alilsecoboldina, nalmefeno, clorhidrato de naloxona, clorhidrato de naltrexona, naltrindol, Namitecan, napsamicina A, napsamicina B, napsamicina C, napsamicina D, nardeterol, Naroparcil, Navuridina, N-Ciclopentil-tazopsina, Nebicapona, Nebivolol, Nectrisina, Neldazosina, Nelfinavir mesilato, Nelivaptan, Nelzarabina, Nemifitida ditriflutato, Nemonoxacina, Nemorrubicina, Neocimicigenósido A, Neocimicigenósido B, Neolaulimalida, Neomicina B-conjugado de arginina, Neomicina-acridina, Nepadutant, Neparensinol A, Neparensinol B, Neparensinol C, Nerfilina I, Neristatina 1, Nesbuvir, Sulfato de netilmicina, Netivudina, Neu5Ac2en, Ngercheumicina A, Ngercheumicina B, N-hexacosanol, Nicanartina, Nifekalant hidrocloruro, Nileprost beta-ciclodextrina clatrato, Nipradolol, Nitecapona, Nitropravastatina, N-Nonil-desoxigalactojirimicina, Nocardiona A, Nocatiacina I, Nocatiacina II, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, N-Octil-beta-valienamina, NO-hidrocortisona, Noladin éter, NO-Mesalamina, Nooglutil, Noraristeromicina, Nordamunacantal, Norfloxacina, Norfloxacina succinil, Nortopixantrona clorhidrato, Nostociclopéptido M1, Notramicina, NO-ácido ursodesoxicólico, N-Retinoil-D-glucosamina, N-tert-butil isoquina, Nubiótico 2, Nutlin-2, Obelmicina H, Oberadilol, Oberadilol Monoetil maleato, ácido obeticólico, Ocromicinona, Ocimumósido A, Ocimumósido B, Octacosamicina A, Octacosamicina B, acetato de octreótido, galato de octilo, acetato de odapipam, O-desmetilclorotricina, O-desmetilmurraiafolina A, odiparcilo, Oenoteína B, Ofloxacina, Okicenona, Olamufloxacina, Mesilato de Olamufloxacina, Pamoato de Olanzapina, Olcegepant, ácido oleanólico, Oleoil-L-Valinol amida, Olsalazina sódica, Omaciclovir, Ombrabulina, Clorhidrato de ombrabulina, Onjixantona I, Onjixantona II, Onnamida A, Oolongomobisflavan A, Oolongomobisflavan C, OPC-17083, Opiorfina, Clorhidrato de opipramol, Orbifloxacina, Sulfato de orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabin, Ornoprostil, Ortataxel, Ortosomicina A, Ortosomicina B, Ortosomicina C, Ortosomicina D, Ortosomicina E, Ortosomicina F, Ortosomicina G, Ortosomicina H, Ospemifeno, Osutidina, Oxaspirol A, Oxaspirol B, Oxazepam, Oxazofurina, Oxeclosporina, Oximidina III, Oxiracetam, Bromuro de Oxitropio, Oxolide, Clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de oximetazolina, oximetacilo, diclorhidrato de oximorfazol, clorhidrato de oximorfona, OxInor, oxifenarsina, Ozarelix, ozenoxacina, Pachastrisamina, Pachimedusa dacnicolor Triptofilina-1, Paciforgina, Paclitaxel, Paclitaxel ceribato, Paecilaminol, Paeciloquinina A, Paeciloquinina D, Paeciloquinona B, Paeciloquinona D, Pafenolol, PalauÁmina, Paldimicina B, Palinavir, Palmidrol, Pamapimod, Pamaquesida, Fosfato disódico de pancratistatina, Sal sódica de pancratistatina-3,4-fosfato cíclico, Panipenem, Panorina, Pantetina, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Paquinimod, Paracetamol, Parasin I, Paricalcitol, Parodilol Hemifumarato, Paromomicina, Parvisporina B, Patelazol A, Patelazol B, Patelazol C, Patupilona, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacina, Mesilato de pazufloxacina, Pefloxacina, PEG40000-Paclitaxel, PEG5000-paclitaxel, Camtotecina conjugada con PEG, PEG-vancomicina, Pelitrexol, Peloruside A, Penasterol, Penbutolol sulfato, Penciclovir, Penicilida, Pentazocina hidroclorida, Pentostatina, Peplomicina, Pepticinamina E, Peramivir, Perciquinina, Periciazina, Perilil alcohol, Perfenazina, Persin, Petrosaspongiolida M, PG-camptotecina, Pafiaol, Pakelistatina 7, Pakelistatina 8, Pakelistatina 9, Paseolinona, fenocalasina A, fenprocumón, mesilato de fentolamina, Pilinopsida A, Plorofucofuroeckol, Pomactina A, Pomactina B, Pomoidrida A, Pomopsicalasina, Porboxazola A, Porboxazole B, Posfolina, Ptalascidina, Pisostigmina salicilato, Piceatanol, Fumarato de picumeterol, pidobenzona, pimecrolimus, pimilprost, pindolol, pinitol, pinocembrina, pipendoxifeno, pipotiazina, pirarrubicina, clorhidrato de pirbuterol, pirfenoxona, pirodomast, pironetina, piroxicam, compuesto B de Pittsburgh, Pladienolida A, Pladienolide B, Pladienolida C, Pladienolida D, Pladienolida E, Plantagosido, Platencina, Platensimicina, Plaunotol, Plevitrexed, Plitidepsina, Pluraflavina A, Pluraflavina B, Pluraflavina E, Plusbacina A1, Plusbacina A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4, Pneumocandina A0, Pneumocandina B0, Pneumocandina B0 2-fosfato, Pneumocandina D0, Podofilotoxina, Poliestradiol fosfato, Policetomicina, Inhibidor de elastasa de leucocitos humanos unido a polímeros, Ponalrestat, Popolohuanona E, Posaconazole, Posizolid, Potasio embelato, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+)-enantiómero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Pradofloxacina, Prasterona, Prednicarbato, Prednisolona, Acetato de prednisolona, Farnesilato de prednisolona, Prednisona, Prefolic A, Premafloxacina, Clorhidrato de premafloxacina, Preusina, Prinaberel, Prisotinol, Pristinamicina IA, Pristinamicina IIA, Proamipida, Probestina, Probucol, Clorhidrato de procaterol hemihidrato, prolilmeridamicina, clorhidrato de propafenona, propeptina T, propofol, clorhidrato de propranolol, galato de propilo, prostanit, prostatina, prostratina, ácido protocatecuico, aldehido protocatecuico, proxodolol, prulifloxacina, Clorhidrato de prulifloxacina, mesilato de prulifloxacina, clorhidrato de pseudoefedrina, pseudohipericina, pseudomicina A', pseudomicina B', purpuromicina, purvalanol A, picnantuquinona A, picnantuquinona B, piloricidina B, Piridavona, Pirindamicina A, Pirindamicina B, Piripiropeno A, Piripiropeno B, Piripiropeno C, Piripiropeno D, Pirrolosporina A, Cuartromicina A1, Cuartromicina A2, Cuartromicina A3, Quartromicina D1, Quartromicina D2, Quartromicina D3, Quercetina-3-O-metil éter, Quetiapina fumarato, Clorhidrato de quinagolida, Quinidina, Quinobeno, Quinoxapeptina C, Mesilato de quinupristina, racapogosipolona, Rac-Tolterodina, Rafabegrón, Clorhidrato de raloxifeno, Raltitrexed, Raluridina, Rameswaralida, Ramoplanina A'1, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix, Ranimustina, Ranolazina, Rapamicina, N-óxido de ravidomicina, Rawsonol, Razupenem, Rebamipida citrato de bismuto tetrametiledamina, Reblastatina, Regadenoson, Remiciren mesilato, Remiprostol, Remogliflozin etabonato, Repandiol, Clorhidrato de reproterol, resobeno, resortiomicina, retapamulina, clorhidrato de retaspimicina, revatropato, reveromicina A, rodiocianósido A, rodiocianósido B, ácido rododauricrománico A, rodostreptomicina A, rodostreptomicina B, Ribavirina, Ribavirina eicosenato cis, Ribavirina eicosenato trans, Ribavirina elaidato, Ribavirina oleato, Rifabutina, Rifalazil, Rifamexil, Rifampicina, Rifapentina, Rifaximina, Rilmacalima hemihidrato, Rimexolona, Hidrobromuro de rimoterol, riodoxol, ritipenem acoxil, ritonavir, tartrato de rivastigmina, rivenprost, ácido rocagloico, bromuro de rocuronio, rofleponida, palmitato de rofleponida, roitucina, rocitamicina, roliniastatina 1, romurtida, Roquinimex, rosaprostol sódico, roscovitina, roselipina 1A, roselipina 1B, roselipina 2A, roselipina 2B, rostafuroxina, rosuvastatina cálcica, rosuvastatina sódica, rotigaptida, rotigotina, Roxatidina citrato de bismuto, mesilato de roxindol, roxitromicina, rubiginona A1, rubiginona a2, rubiginona B1, rubiginona C1, rubitecan, ruboxil, rufigalol, gluconato de rufloxacina, clorhidrato de rufloxacina, rumicina 1, Rumicin 2, Rusufelina A, Sabarrubicina hidroclorida, Safingol, Saintopin, Saintopin E, Saishin N, Saciomicina A, Saciomicina E, Salazopiridazina, Salbostatina, Salbutamol nitrato, Salbutamol sulfato, Sal sódica del ácido salcaprozico, ácido salicilazobenzoico, salicilihalamida A, salicilihalamida B, salinamida A, salinosporamida A, salifenilhalamida, salmaterol, xinafoato de salmeterol, saloxina, ácido salvianólico L, samaderina X, sampatrilat, Sanfetrinem, Sanfetrinem cilexetil, Sanfetrinem sódico, Sangliferina A, Sangliferina B, Sangliferina C, Sangliferina D, Sapacitabina, Saptomicina D, Sapurimicina, Saquinavir, Saquinavir mesilato, Sarcofitol A, Sarcofitol B, Saricandina, Sausureamina D, Sausureamina E, Sazetidina-A, Escopinast fumarato, Escopolamina, Escifostatina, Secalciferol, Secobatzelina A, Secobatzelina B, Secoisolariciresinol diglucósido, Securioside A, Securioside B, Seglitida, Selamectina, Selank, Selodenoson, Semagacestat, Semduramicina, Clorhidrato de semorfona, Seocalcitol, Seprilosa, Sergliflozina etabonato, Ácido serofendico, Sesilosida, Setamicina, Setazindol, Sheferidina, Shishijimicina A, Shishijimicina B, Shishijimicina C, Sal de sialosilcolesterol-alfa sódica, Sibanomicina, clorhidrato de sibenadet, sibiscosida, citrato de sildenafil, silodosina, siltenzepina, silicristina, simotaxel, simvastatina, sinomenina, hidrato de sitafloxacina, fosfato de ascorbilo de sitostanol, sivifeno, siwenmicina, Sizofiran, Smilagenina, Socorromicina, Cromoglicato de sodio, Oxibato de sodio, Clorhidrato de Solabegron, Clorhidrato de solpecainol, Sonedenoson, Sootepenseona, Soraprazan, Sorbicilactona A, Sorivudina, so-Simvastatina-6-one, Clorhidrato de sotalol, esparfloxacina, esparoxomicina A1, esparoxomicina A2, esperabilina A, esperabilina B, esperabilina C, esperabilina D, esfingofungina F, espinorfina, espinosulfato A, espinosulfato B, espirocardina A, espirocardina B, espiroximicina, Espirucostatina A, Espirucostatina B, Espisulosina, Espongiadiol, Espongistatina 1, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, Espongistatina 9, Esporeamicina A, Esporeamicina B, Escualamine Lactato, Esqualestatina I, Estaquibocina A, Estaquibocina B, Estaquibocina C, Estaquiotrina C, Estacibotridial, Estaplabina, Estarrizina, Estavudina, Esteleramacrina A, Esteleramacrina B, Esterenina A, Esterenina C, Esterenina D, Estreptomicina, Estreptopirrol, Estiloguanidina, Suberosenol A, Succinobucol, Sugamadex sódico, Sulfasalazina, Sulfinosina, Sulfircina C, Sulopenem, Sulopenem etzadroxil, Sulfazocina, Sulfoquinovosildiacilglicerol, Sulprostona, Sulucast, inhibidor de tripsina de girasol-1, tosilato de suplatast, maleato de suronacrina, susalimod, swiftiapregneno, simbioimina, sinadenol, singuanol, siriacusina A, siriacusina B, siriacusina C, Sizigiol, Tacalcitol, Tacapenem pivoxil, Tacalonolida E, Tacrolimus, Tafluprost, Tageflar, Taiwanhomoflavona A, Takanawaeno A, Takanawaeno B, Takanawaeno C, Talibegron, Talibegron clorhidrato, Talnetant, Tamandarin A, Tamandarin B, Tamolarizina Hidroclorida, Tanespimicina, TAP-doxorrubicina, Tapentadol clorhidrato, Taramanon A, Tasquinimod, Ácido taurohiodesoxicólico, tautomicina, taxuyunanina, tazofelona, tazopsina, tebipenem, tebipenem cilexetilo, tebipenem pivoxil, tebufelona, tecadenosón, tecnecio Tc 99m depreotida, teicoplanina-A2-1, Teicoplanina-A2-2, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Clorhidrato de telavancina, Telbivudina, Telinavir, Telitromicina, Clorhidrato de temafloxacina, Temazepam, Temoporfina, Tempol, Temsirolimus, Temurtida, Tenidap, Tenipósido, Tenoxicam, Tenuifolisida A, Tenuifolisida B, Tenuifolisida C, Tenuifolisida D, Sulfato de terbutalina, Tartrato de terestigmina, Terfenadina, Teriflunomida, Terlakiren, Ternatina, Terprenina, Terreulactona A, Terreulactona B, Terreulactona C, Terreulactona D, Tertatolol hidroclorida, Tesetaxel, Testosterona glucósido, Tetracosil cidofovir, clorhidrato de tetraciclina, tetrafibricina, ácido tetragaloilquínico, tetrahidrocortisol, Tetrahidrocurcumina, Tetrahidroecinocandina B, Tetrahidroertianolina, Tetrahidroxiquinona, Tetromicina A, Tetromicina B, Tetronotiodina, Texenomicina A, Tezacitabina, Tezosentán, Tezosentán disódico, Tenorfina, Teopederina D, Teoperidina E, rutósido de teofilina, termozimocidina, tiamet-G, tiamfenicol, tiarrubrina E, tiarrubrina F, tiarrubrina G, tiarrubrina H, tiazinotrienomicina B, tiazinotrienomicina F, Tiazinotrienomicina G, Tiazohalostatina, Tielavin G, Tielocin B3, Tiofedrina, Tiomarinol, Tiomarinol B, Tiomarinol C, Tiomarinol D, Tiomarinol E, Tiomarinol F, Tioviridamida, Tioxamicina, Trazarina, Timimalno, Timectacina, Timopentina, Tidembersat, Clorhidrato de Tienoxolol, Tigeciclina, Clorhidrato de Tilisolol, Hemihidrato de timolol, Maleato de timolol, Tipelucast, Tipranavir, Tiquesida, Tisocalcitato, Tixocortol burirato propionato, Toborinona, Tobramicina, Tocotrienol, Tocaramida A, Tolcapone, Toloxatona, Tolterodina Tartrato, Tolvaptan, Tolitoxina, Tomatina, Tomeglovir, Tonabersat, Clorhidrato de topixantrona, acetato de topotecán, clorhidrato de topotecano, Topovale, Topsentina B1, Torcitabina, Torezolid, Tosedostat, Tosufloxacina, Tosufloxacina Tosilato, Trabectedina, Tradecamida, trans-Resveratrol, Trantinterol hidrocloruro, Travoprost, Traxoprodil, Traxoprodil mesilato, Trecadrina, Trecetilida fumarato, Treprostinil dietanolamina, Treprostinil sódico, Acetónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, tricodimerol, tricomicina A, tricostatina D, triciferol, triciribina, fosfato de triciribina, trifluridina, trilostano, trimegestona, trimidox, trimoprostil, trifeniol, tripterina, Triptolida, Troglitazona, Trovafloxacina, Trovafloxacina hidrato, Trovafloxacina hidrocloruro mesilato, Trovafloxacina mesilato, Troxacitabina, Tsucubamicina A, Tubastrina, Tubelactomicina A, Tuberactomicina B, Tuberactomicina D, Tuberactomicina E, Tubingensina B, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, Tucaresol, Tuftsin, Tulatromicina A, Tulatromicina B, Tulobuterol hidroclorida, Turbostatina 1, Turbostatina 2, Turbostatina 3, Turbostatina 4, Tiropeptina A10, Tiropeptina A6, Tiropeptina A9, Tiroservatida, Tirfostina 47, Ubenimex, Ucraina, Ulifloxacina, ácido uncarínico A, ácido uncarínico B, Uncialamicina, Unoprostona, Ester isopropílico de unoprostona, ácido ursodesoxicólico, ustilipid A, Ustilipid B, Ustilipid C, Uvalol, Vadimezan, clorhidrato de valganciclovir, valnemulina, valonomicina A, valopicitabina, valrrubicina, clorhidrato de vancomicina, vancoresmicina, Vanidipinedilol, Vaninolol, Variapeptina, Vebufloxacina, Veinamitol, Velnacrina Maleato, Velusetrag, Venorfina, Vermisporina, Vernacalant hidrocloruro, Verticilatina, Vexibinol, Vialinin B, Vicenistatina, Vinaxantona, Vindesina, Vinfosiltina sulfato, Vinleucinol, Vinilamicina, Viquidacina, Viramidina Clorhidrato, Viranamicina-A, Viranamicina-B, Viscosina, Vitilevuamida, Voclosporina, Voglibosa, Volinanserina, Volpristina, Voreloxina, W Peptido, Wiedendiol A, Wiedendiol B, Woodorien, Xamoterol Fumarato, Xantoangelol E, Xantofulvina, Xantomegnina, Xenovuleno A, Xipamida, Xiocidina, Yatakemicina, yohimbina, Clorhidrato de zabofloxacina, Zahavina B, Zalcitabina, Zampanolida, Zanamivir, Zankiren, Ácido Zaragózico D3, Clorhidrato de zelandopam, Z-Eleuterobina, Zenarestat, Zidovudina, Zilascorb (2H), Zilpaterol, Zonampanel, Clorhidrato de zorrubicina, trihidrocloruro de zosuquidar, zotarolimus, propionato de zoticasona, clorhidrato de zuclopentixol.
Fármacos adecuados con grupos carboxilo se pueden seleccionar de la lista que contiene (-)-ácido súbico, (+)- ácido desoxoartelínico, (+)- Hemipalmitoilcarnitinio, (+)- Indobufeno, (+)- SCH-351448, ácido (E)-p-cumaroilquínico, (Z)-Indenaprost, [111In-DTPA-Pro1,Tyr4]bombesina, [90Y]-DOTAGA-sustancia P, [psi[CH2NH]Tpg4] Vancomicina aglicona, 111In-pentetreotida, Ácido 11-ceto-beta-boswélico, ácido 15-metoxipinusolidico, 1-metil-D-triptófano, ácido 3,5-dicafeoilquínico, 3-MATIDA, ácido 3-O-acetiloleanólico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 6-alfafluoroursodesoxicólico, 6-carboxigenisteína, ácido 7-cloroquinurénico, 8-carboxi-iso-ianteran A, 99mTcc(RGDfK*)2HYNIC, A-42867 pseudoaglicona, aceclofenaco, acemetacina, sal sódica del ácido acetilénico, ácido acetil-11-ceto-beta-boswélico, ácido acetil-beta-boswélico, acetilcisteína, ácidos acimílico, acipimox, acitazanolast, acrivastina, Actarit, Adapaleno, Adaroteno, Sulfato de tosilato de ademetionina, Adxantromicina A, Ácido Ajulemico, Alacepril, Aladapcina, Aleglitazar, Alitretinoína, Alminoprofeno, Benzoato de alogliptina, ácido alfa-linolénico, ácido alfa-lipoico, alfa-metiltriptófano, Alprostadil, Altemicidina, Ácido alutacenoico B, Hidrato de alvimopan, Amiglumida, Aminaptina, Ácido aminocaproico, Clorhidrato de ácido aminolevulínico, Amlexanox, Amoxicilina trihidrato, Anfotericina B, Amsilaroteno, Anakinra, Antiflamina-1, Antiflamina-2, Antiflamina-3, Apalcilina sódico, Aplaviroc hidroclorida, Argatroban monohidrato, Argimesna, Artelinato, Artepilina C, Artesunato, Arundifungina, Ascosterosida, Asiantic ácido, Aspirina, Aspoxicilina, Asamicina I, Asamicina II, Ataluren, Atorvastatina, Atorvastatina cálcica, Atrasentan, Azaromicina SC, Ácido azelaico, Azepinostatina, Azilsartán, Azoxibacilina, Aztreonam, Aztreonam L-lisina, Azumamida E, Baclofeno, Bafilomicina C1, Baicalina, Balimicina, Balofloxacina, Balofloxacina dihidrato, Balsalazida disódica, Bamirastina hidratada, Belactosina A, Belactosina C, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, Clorhidrato de benazepril, Bentocianina A, Besilato de bepotastina, Beraprost sódico, Clorhidrato de besifloxacina, Ácido Beta-Boswélico, Beta-hidroxi-beta-metilbutirato, Betamipron, Sal sódica de betasialosilcolesterol, Bevirimat, Bexaroteno, Bezafibrato, Biapenem, Bilastina, Bimosiamosa, Bindarit, Binfloxacina, Bifenil-indanona A, Boc-Belactosina A, Borrelidina, Brasilicardina A, Brasilinolida A, Bremelanotida, ácido carboxílico de brevifolina, Bucilamina, Bumetanida, ácido bungeólico, Hemiadipato de buprenorfina, Carbamato de buprenorfina-Val, Butibufeno, Hemisuccinato de butoctamida, Butizamida, Cabina 1, Clorhidrato de cadrofloxacina, Calbistrina A, Calbistrina B, Calbistrina C, Calbistrina D, Péptido similar al calcio 1, Péptido similar al calcio 2, Caloporosida B, Caloporosida C, Caloporosida D, Caloporosida E, Caloporosida F, Calpinactam, Calteridol calcio, Camprofen, Candesartan, Candoxatril, Candoxatrilat, Canfosfamida hidroclorida, Canrenoato de potasio, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Captopril, Carbidopa, Carmoxirol hidrocloruro, Carprofeno, Cefaclor, Cefalexina monohidrato, Cefbuperazona sódica, Cefcanel, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefetecol, Cefixima, Cefmatilen hidrocloruro hidratado, Cefmenoxima hidrocloruro, Cefminox sódico, Cefodizima, Cefonicid sódico, Cefoperazona sódica, Cefoselis sulfato, Cefotiam clorhidrato, Cefoxitina, Cefpimizol sódico, Cefpiramida sódica, Cefprozil, Cefprozil monohidrato, Ceftarolina fosamil acetato, Ceftazidima, Ceftibuten, Ceftobiprole, Cefuroxima, Ceranapril, Cerivastatina sódica, Ceruletida dietilamina, Cetefloxacina, Clorhidrato de cetirizina, ácido quenodesoxicólico, Quinoína-169, Clorambucilo, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Fenofibrato de colina, Tioctato de colina, Crolactomicina, Cilastatina sódica, Cilazapril, Cilengitida, Cilomilast, Ciluprevir, Cinaciguat, Cinalucast, Cinatrin A, Cinatrin B, Cinatrin C1, Cinatrin C2, Cinatrin C3, Cinatriacetina A, Cinatriacetina B, Ciprofibrato, Ciprofloxacina hidroclorida, Circinamida, Cispentacina, Citrulimicina A, ácido clavárico, Clavulanato de potasio, Clinofibrato, Sulfato de clopidogrel, ácido coletoico, Complestatina, Conagenina, Cosalano, Fosfato de creatina, Ciclocreatina, Cicloplatam, Ciclotialidina, Citomodulina, ácido citospórico, Dabigatrán, Daglutril, Dalargina, Dalbavancina, Clorhidrato de danegaptido, danofloxacina, darinaparsina, darusentan, ácido dauricroménico, davunetida, decahidromoenomicina A, decaplanina, decatromicina A, decatromicina B, deferasirox, delafloxacina, clorhidrato de delapril, deltibant, Deoxilaidlomicina, Deoxinegamicina, dersalazina, Desacetilvinblastinahidrazida/conjugado de folato, Desferri-danoxamina, Desferri-nordanoxamina, trometamina Desglugastrina, desmina-370, dexibuprofeno, lisina dexibuprofeno, dexcetoprofeno, colina dexcetoprofeno, dexcetoprofeno D, L-lisina, dexcetoprofeno lisina, dexcetoprofeno meglumina, dexcetoprofeno trometamol, Dexloxiglumida, Dexpemedolac, dextro-Ciprofibrato, Dexilosilbenanomicina A, Diacereína, ácido diazafilónico, Di-Calcifor, Difenoxina, Diflunisal, Dihidroavenantramida D, Dihidrogranaticina B, Dihidroisosteviol, ácido dihidrolipoico, Disalazina, Disila-bexaroteno, Cromproxato disódico, Letusato disódico, Doqualast, Doripenem, Dormitroban, Dorrigocina A, Dorrigocina B, Droxidopa, DTPA-adenosilcobalamina, Duramicina, Dinemicina A, Ecabet Sódico, Clorhidrato de ecenofloxacina, sulfosalicilato de econazol, ácido edético, edotreotida de itrio, efletirizina, clorhidrato de eflornitina, Hidrato de eglumetad, Elansolid C1, Elarofiban, Elastatinal B, Elastatinal C, Elsibucol, Eltrombopa golamina, Elvitegravir, Emricasan, Enalapril maleato Enalapril nitrato, Enalaprilat, Enfumafungina, Encastina (D), Encastina AD, Encastina AE, Encastina ID, Encastina IE, Encastina VD, Encastina VE, Enoloxona, Enoxacina, Enrasentan, Enrofloxacina, Epalrestat, ácido epidioximanádico A, ácido epidioximandico B, Epitalon, Epofolato, Epoprostenol sódico, Epostatina, Epristeride, Eprosartan mesilato, Eprotiroma, Eptaloprost, Eptastatina sódica, Eptastigmina Tartrato, Eptifibatida, Erdosteina, Eremomicina, Ertapenem sódico, Ertiprotafib, Erilosida F, Esafloxacina Clorhidrato, Esonarimod, ácido etacrínico, Etalocib sódico, Etodolac, Etretina, Evatanepag, Evernimicina, Exisulind, Ezetimiba glucurónido, Clorhidrato de fandofloxacina, Faranoxi, Farglitazar, Faropenem sódico, Clorhidrato de Fasobegron, Febuxostat, Feglimicina, Felbinac, Felbinac Lisina Sal, Fenbufen, Fexofenadina clorhidrato, Fidexaban, Finafloxacina clorhidrato, Fleroxacina, Flobufeno, flomoxef sódico, flunoprost, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, fluvastatina sódica, ácido folínico, fondaparinux sódico, fosfosal, fradafiban, furosemida, fudosteína, furprofeno, péptido G1, gabadur, gabapentina, Gabapentina enacarbil, gabusectina, sal de dimeglumina del ácido gadobénico, gadobutrol, sal trisódica del ácido gadocolético, gadodenterato, gadomelitol, gadopentetato de dimeglumina, gadoterato de meglumina, gadoteridol, ácido gambogico, gamendazol, ácido Gamma-Linolénico, Ganefromicina Alfa, Ganefromicina Beta, Gangliósido GM1, ácido Ganoderic X, Mesilato de Garenoxacina, Gastrazol, Gatifloxacina, Gemfibrozil, Mesilato de Gemifloxacina, Gemopatrilat, Gilatida, Gimatecán, Giripladib, Glaspimod, Glucarolactama de potasio, Gludopa, Ester monoetílico de glutatión, éster monoisopropílico de glutatión, glicina-prolina-melfalan, glicopina, ácido glicirricínico, golotimod, Goodierosida B, Goralatida, Grepafloxacin hidroclorida, GS-143, Haterumadioxina A, Haterumadioxina B, Helvecardina A, Helvecardina B, Clorhidrina del ácido heptelídico, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Homoindanomicina, Hongoquercina A, Hongoquercina B, angiotensina II humana, hialuronato de sodio, hidrostatina A, ibuprofeno, acetato de icatibant, icofungipen, IIdrapril, ifetroban, ilepatril, iloprost, imidapril, hidrocloruro de imidapril, imiglitazar, imipenem, Indanaprost (S), Indanomicina, Indeglitazar, Indobufen, Indol-3-ácido propiónico, Indometacina, Indometacina trometamol, Indoxam, Indinaprost, Inogatran, Inosiplex, lododiflunisal, ácido yodofilítico-[123I], ácido lodosteárico, Iralucast, Iralucast sódico, Isalsteína, ácido isobongkrekico, Isotretinoína, Itavastatina cálcica, Itriglumida, Kaitocefalina, Kanglemicina A, Kapurimicina A1, Kapurimicina A3, Ketoprofeno, Ketoprofeno lisina, Ketorolac, Ketorolac trometamina, Khafrefungina, Kijimicina, Kistamicina A, L-4-Oxalisina, Labradimil, Lamectacin, Lamifiban, Lantiopeptina, Lapaquistat acetato, Larazotida acetato, Laropiprant, Latamoxef sódico, ácido L-chicórico, hidrocloruro de lenapenem, hidrocloruro de lenapenem hidrato, hidrocloruro de levocabastina, dihidrocloruro de levocetirizina, levo-ciprofibrato, levodopa, levodopa 3-O-glucósido, levodopa 4-O-glucósido, Levofloxacina, sal de arginina de levonadifloxacina, L-homotiocitrulina, licofelona, Regaliz-saponina C2, Lidorestat, Limaprost alfadex, Limazocic, ácido linoleico 18:2w6-cis, 9-cis, Linotroban, Lintitript, Lipohexina, Lisinopril, Succinato de litio, Sal de magnesio del ácido litospérmico B, Loloatin B, Clorhidrato de lomefloxacina, Lometrexol, Longestina, Lonidamina, Loracarbef hidrato, Lorglumida, Lotrafiban, Loxiglumida, L-Simexonil homocisteína, L-Tiocitrulina, Lubiprostona, Lumiracoxib, Lu-Tex bis(gluconato), ácido lisinado-betulónico, Acetilsalicilato de lisina, Macrocarpina B, ácido madecásico, Maracenin A1, Maracenin A2, Maracenin B1, Maracenin B2, Maracenin C1, Maracenin c2, Maracenin D1, Maracenin D2, Marbofloxacino, ácido maslínico, Matristatin A1, Matristatin A2, Mateuorienato A, Mateuorienato B, Mateuorienato C, Mebrofenin, Meclinertant, ácido mefenámico, Melagatrán, Memno-péptido A, Meptazinol-Val-carbamato, Meropenem, Mersacidina, Mesalazina, Metesind glucuronato, Metanobacatin, Metotrexato, Metoxatina, Metildopa, Metilenolactocina, Metilhomoindanomicina, Metiapril, Metirosina, Micacocidina A, Micacocidina B, Midafotel, Midoriamina, Milrinona Lactato, Minerval, Mipitroban, ácido mispírico, Mixanpril, Sal de bismuto de cloruro de moenomicina A, Clorhidrato de moexipril, Moexiprilat, Mofezolac, Momordin Ic, Monamidocina, Oleato de monoetanolamina, Montelucast sódico, Glucurónido de morfina, Clorhidrato de moxifloxacina, Mumbaistatina, Mupirocina, Muraglitazar, Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomicina E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micaperoxido A, Micaperoxido B, Micestericina E, Sal sódica del ácido micofenólico, ácido miricérico A, ácido mitolbilina, nadifloxacina, clorhidrato de nafagrel, clorhidrato de nafagrel hemihidrato, nagstatina, napirimus, napsagatran, napsamicina A, napsamicina B, napsamicina C, napsamicina D, nateglinida, Naveglitazar, Nebostinel, Nemonoxacina, Neu5Ac2en, Niacina, Niglizina, Nileprost betaciclodextrina clatrato, Nooglutil, Norfloxacina, Norfloxacina succinilo, ácido obeticólico, Octacosamicina A, Octacosamicina B, O-Demetilclorotricina, Ofloxacina, Olamufloxacina, Mesilato de Olamufloxacina, Pamoato de Olanzapina, ácido Oleanólico, Olmesartán, Clorhidrato de Olopatadina, Olsalazina sódica, Omapatrilat, Onnamida A, OPC-17083, Opiorfina, Orbifloxacina, ácido oreganico, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Carboxilato de oseltamivir, Ovotiol A, Ovotiol B, Ovotiol C, Oxaprozina, Oxeglitazar, Oxiglutationa sodio, Oximorfona-Val-carbamato, Oxinor, Ozagrel clorhidrato, Ozenoxacina, Pactimiba, Padoporfina, Paeciloquinona B, Paeciloquinona D, Paldimicina B, Palovaroteno, Panipenem, Parasin I, ácido parinárico, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacina, Pazufloxacina mesilato, Pefloxacina, PEG-vancomicina, Pelagiomicina C, Peliglitazar, Pelitrexol, Pelretin, Penasterol, Penicilamina, Peramivir, Perindopril, PG-camptotecina, ácido falolénico C, Pomoidride A, Pomoidride B, Ciclocreatina fosfínica, Fosfosalsalato, Salicilato de fisostigmina, Pibaxizina, Pidotimod, Piraxostat, Piretanida, Pirfenoxona, Pirprofeno, Pivagabina, Maleato de pixantrona, Placotenina, Platencina, Platensimicina, Plevitrexed, Pluraflavina E, Plusbacina A1, Plusbacina A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4, Polialtidina, Pomisartan, Ponalrestat, Poststatina, PPI17-24, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+)-enantiómero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Pradofloxacina, Pralatrexato, Pranoprofeno, Prefólico A, pregabalina, premafloxacina, clorhidrato de premafloxacina, acetato de cobre prezatida, proamípida, probenecida, probestina, procisteína, proglumida, propagermanio, hemisuccinato de propofol, prostatina, succinato de prostratina, ácido protocatético, complejo de protoporfirina IX galio (III), prulifloxacina, clorhidrato de prulifloxacina, mesilato de prulifloxacina, pseudomicina A', pseudomicina B', picnantuquinona A, picnantuquinona B, Piloricidina B, Piridazomicina, Pirrolosporina A, Quiflapon Sódico, Clorhidrato de Quinapril, Quinlucast, Rafabegron, Ragaglitazar, Raltitrexed, Ramatroban, Ramipril, Raxofelast, Razupenem, Rebamipida bismuto citrato tetrametiledamina, rebamipida bismuto L-tartrato tetrametiledamina, repaglinida, resobeno, reveromicina A, ácido rododauricrománico A, ridogrel, robenacoxib, ácido rocagloico, rolafagrel, Romazarit, Romurtida, Rosaprostol sódico, Rosuvastatina cálcica, Rosuvastatina sódica, Gluconato de rufloxacina, Clorhidrato de rufloxacina, Rumicina 1, Rumicina 2, Salazopiridazina, Sal sódica del ácido salcaprozico, ácido salicilazobenzoico, S-alilmercaptocaptopril, salmisteína, ácido salvianólico L, samixogrel, sampatrilat, sanfetrinem, sanfetrinem sódico, sapurimicina, clorhidrato de sarpogrelato, sausureamina A, sausureamina B, sausureamina C, sausureamina D, Sausureamina E, Escabronina G, ácido escopadulcico B, Securiósido A, Securiósido B, Selank, Semduramicina, Seocalcitol, Seratrodast, ácido serofendic, Sesiloside, Esperdina, Sal sialosilcolesterol-alfa sódica, hidrato de sitafloxacina, S-nitrosocaptopril, S-nitrosoglutatión, sodelglitazar, cromoglicato de sodio, oxibato de sodio, sofalcona, clorhidrato de Solabegron, sorbicilactona A, esparfloxacina, Esfingofungina F, Espinorfina, espirapril, espiriprostil, espiroglumida, espiroximicina, escualestatina I, Estaquibocina A, Estaquibocina B, Estaquibocina C, Estaplabina, Estarrizina, Esterenina D, ácido subtilopentadecanoico, Succinobucol, Sulfotidina, citrato de bismuto, Sugamadex sódico, Sulfasalazina, Sulindac, Sulopenem, Sulucast, Inhibidor 1 de tripsina de girasol, Susalimod, Tafamidis meglumina, Tageflar, Talaglumetad clorhidrato, Talibegron, clorhidrato de talibegron, talopterina, taltobulina, tamibaroteno, tanogitran, tanomastat, TAP-doxorrubicina, tarenflurbil, targinina, ácido tazaroténico, tebipenem, teicoplanina-A2-1, teicoplanina-A2-2, teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, clorhidrato de telavancina, telmesteína, telmisartán, clorhidrato de temafloxacino, clorhidrato de temocapril, temurtida, tenosal, terbogrel, tartrato de terestigmina, fumarato de tericalant, tesaglitazar, tetomilast, ácido tetradecilselenoacético, Tetrafibricina, ácido tetragaloilquínico, Tetrahidroequinocandina B, Tetronotiodina, Tezampanel, Termozimocidina, Tiazohalostatina, Tielavin G, Tielocin, Tielocin B3, Tiofoscarnet, Tioxamicina, Trazarina, Factor humoral tímico gamma-2, timopentina, clorhidrato de tiagabina, tibenelast, ticolubant, clorhidrato de tilarginina, tiliquinatina, timodepresina, tipelucast, tiplasinina, clorhidrato de tirofibán, tisartán, ácido tolfenámico, Tolmetina, Tolrestatina, Tomopenem, Tosufloxacina, Tosufloxacina Tosilato, Trandolapril, Trandolaprilat, ácido tranexámico, Tranilast, Treprostinil dietanolamina, Treprostinil sódico, Tretinoína, ácido triacetilsiquímico, Tricomicina A, Triflusal, Trimexautida, Trimoprostil, Tripterina, Tropesina, Trovafloxacina, Trovafloxacina hidrato, Trovafloxacina hidrocloruro mesilato, Trovafloxacina mesilato, Tubelactomicina A, Tuberactomicina D, Tuberactomician E, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, Tucaresol, Tuftsin, Ácido turbinárico, Tiroservatida, Ubenimex, Ulifloxacina, ácido uncarínico A, ácido uncarínico B, Unoprostona, ácido ursodesoxicólico, Fosfato de ácido ursólico, Utibapril, Utibaprilat, Vadimezan, Valonomicina A, Valproato Semisódico, ácido valproico, Valsartán, Clorhidrato de vancomicina, Varespladib, Vebufloxacino, Vedaprofeno, Veliflapon, Verlucast, Vinaxantona, Viquidacina, Viranamicina-A, Viscosina, Vitilevuamida, Voreloxina, Péptido W, Xantofulvina, Clorhidrato de Zabicipril, Clorhidrato de Zabiciprilat, Clorhidrato de Zabofloxacino, Zaltoprofeno, Zanamivir, ácido Zaragozic D3, Zenarestat, Zofenoprilat, Zofenoprilat arginina, Zolasartan, Zonampanel.
Fármacos adecuados con un grupo fosfato se pueden seleccionar del grupo que consiste en adenofostina A, adenofostina B, atrinositol, piridoxalfosfato de buflomedil, citostatina, fosfato de fludarabina, fosfluconazol, fosfonoclorina, fosfosal, fosfopamina, fosquidona, fostamatinib, monofosfato de ganciclovir, Genisteína-7-fosfato,, hidroxifoslactomicina B, leustroducsina A, leustroducsina B, leustroducsina C, leustroducsina H, mangafodipir trisódico, difosfato sódico de menadiol, fosfato de miproxifeno, monofosforil lípido A, fosfolina, fosfosalsalato, neumoidecandina B0-2-fosfato,tafluposide, triciribina fosfato, ácido ursólico fosfato.
Fármacos adecuados con un grupo tiol pueden seleccionarse del grupo que consiste en Acetilcisteína, Antileucinato, Argimesna, Bucilamina, Butixocort, Captopril, Ácido dihidrolipoico, Gemopatrilat, Glutatión monoetil éster, Glutatión monoisopropil éster, Midoriamin, Omapatrilat, Ovontiol A, Ovontiol B, Ovotiol C, Penicilamina, Rebimastat, Shepherdina, Zofenoprilat, Zofenoprilat arginina.
La Figura 6 muestra un dibujo esquemático de una sección relevante de un hidrogel que comprende enlaces permanentes de las unidades estructurales de andamio con un enlazador profármaco transitorio al que se une covalentemente una unidad estructural biológicamente activa. Una unidad estructural hiperramificada (óvalo, "Hip") comprende enlaces permanentes (diamantes blancos) al enlazador del profármaco transitorio (flecha negra) o una unidad estructural espaciadora conectada a una unidad estructural del andamio y en el otro lado conectado a una unidad estructural de entrecruzamiento (línea negra gruesa). La delgada línea negra indica una cadena polimérica basada en PEG que se extiende desde un núcleo de ramificación (no mostrado). Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande, que no se dibujó por completo.
La Figura 6a muestra el enlace directo de un enlazador de profármaco transitorio a la unidad estructural hiperramificada, mientras que la Figura 6b muestra un enlace indirecto del enlazador de profármaco transitorio a la unidad estructural hiperramificada. En la Figura 6b, el enlazador de profármaco transitorio está acoplado a la unidad estructural hiperramificada a través de una unidad estructural espaciadora (línea gris gruesa), que está acoplada al enlazador de profármaco transitorio a través de un enlace permanente (diamante blanco). En cada caso, la unidad estructural de fármaco (círculo blanco grande) se acopla al enlazador de profármaco transitorio a través de un enlace biodegradable (flecha blanca).
Degradación de hidrogel
La degradación del hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención es una reacción de múltiples etapas en donde se escinde una multitud de enlaces degradables dando como resultado productos de degradación que pueden ser solubles en agua o insolubles en agua. Sin embargo, los productos de degradación insolubles en agua pueden comprender además enlaces degradables de modo que se puedan escindir de forma que se obtengan productos de degradación solubles en agua. Estos productos de degradación solubles en agua pueden comprender una o más unidades estructurales de andamio. Se entiende que las unidades estructurales de andamio liberadas pueden, por ejemplo, estar conjugadas permanentemente con grupos espaciadores o bloqueantes o enlazadores o grupos de afinidad y/o productos de degradación del enlazador profármaco y que también los productos de degradación solubles en agua pueden comprender enlaces degradables.
Las estructuras del núcleo de ramificación, las cadenas poliméricas basadas en PEG, las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas y las unidades estructurales unidas a las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas se pueden inferir de las descripciones correspondientes proporcionadas en las secciones que cubren los diferentes hidrogeles de la presente invención. Se entiende que la estructura de un degradante depende del tipo de hidrogel de acuerdo con la invención que sufre degradación.
La cantidad total de unidades estructurales de andamio se puede medir en solución después de la degradación completa del hidrogel de acuerdo con la invención, y durante la degradación, las fracciones de productos de degradación del andamio solubles se pueden separar del hidrogel insoluble de acuerdo con la invención y se pueden cuantificar sin interferencia de otros productos de degradación solubles liberados del hidrogel de acuerdo con la invención. Un objeto de hidrogel de acuerdo con la invención puede separarse del exceso de agua del regulador de osmolalidad fisiológica mediante sedimentación o centrifugación. La centrifugación se puede realizar de tal manera que el sobrenadante proporcione al menos el 10% del volumen del hidrogel hinchado de acuerdo con la invención. Los productos de degradación de hidrogel soluble permanecen en el sobrenadante acuoso después de dicha etapa de sedimentación o centrifugación, y los productos de degradación solubles en agua que comprenden una o más unidades estructurales de andamio son detectables sometiendo partes alícuotas de dicho sobrenadante a métodos de separación y/o analíticos adecuados.
Preferiblemente, los productos de degradación solubles en agua se pueden separar de los productos de degradación insolubles en agua mediante filtración a través de filtros de 0.45 |jm, después de lo cual los productos de degradación solubles en agua se pueden encontrar en el flujo continuo. Los productos de degradación solubles en agua también pueden separarse de los productos de degradación insolubles en agua mediante una combinación de una etapa de centrifugación y filtración.
Por ejemplo, las unidades estructurales de andamio pueden portar grupos que exhiben absorción de UV a longitudes de onda en las que otros productos de degradación no exhiben absorción de UV. Dichos grupos que absorben selectivamente UV pueden ser componentes estructurales de la unidad estructural de andamio, tales como enlaces amida, o pueden introducirse en el andamio mediante la unión a sus grupos funcionales reactivos por medio de sistemas de anillos aromáticos tales como grupos indoílo.
La Figura 7 muestra un dibujo esquemático de diferentes productos de degradación. El producto de degradación de ejemplo de la Figura 7a resulta de la degradación de un hidrogel biodegradable que lleva grupos funcionales conjugados. Desde un núcleo de ramificación central (©) se extienden cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG (líneas negras delgadas), en cuyos extremos se unen unidades estructurales dendríticas hiperramificadas ("Hip"; óvalos). Tales unidades estructurales dendríticas hiperramificadas contienen una serie de enlaces permanentes (diamantes blancos) a unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y, por el otro lado, conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento (asterisco) o conjugados como ligandos de afinidad o grupos quelatantes (óvalos negros). Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
El producto de degradación de ejemplo de la Figura 7b resulta de la degradación de un profármaco portador de hidrogel. Desde un núcleo de ramificación central (©) se extienden cuatro cadenas poliméricas basadas en PEG (líneas negras delgadas), en cuyos extremos se unen unidades estructurales dendríticas hiperramificadas ("Hip"; óvalos). Tales unidades estructurales dendríticas hiperramificadas contienen una serie de enlaces permanentes a unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural del andamio y en el otro lado conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento (asterisco) o unidades estructurales espaciadoras (rectángulo blanco) que están conectadas a conectores profármacos transitorios (flecha negra). Se entiende que dicha unidad estructural espaciadora es opcional y depende del tipo de hidrogel de acuerdo con la invención. Las líneas discontinuas indican la unión a una unidad estructural más grande que no se muestra.
Se entiende que las unidades estructurales dendríticas hiperramificadas de los productos de degradación comprenden enlaces más permanentes a unidades estructurales espaciadoras conectadas a una unidad estructural de andamio y en el otro lado conectados a una unidad estructural de entrecruzamiento, conjugados o enlazadores profármacos transitorios que los que se muestran en las Figuras 7a y 7b.
Síntesis de hidrogeles reactivos biodegradables
Los hidrogeles reactivos biodegradables se pueden preparar mediante una variedad de métodos diferentes. Tales métodos se describen, por ejemplo, en WO-A 2006/003014. Un proceso de síntesis particular basado en polimerización por radicales o iónica se basa en el uso de un macromonómero de entrecruzamiento o un monómero de entrecruzamiento, los llamados reactivos de entrecruzamiento, que llevan al menos dos grupos funcionales interconectables y un macromonómero funcional, el llamado reactivo de estructura. Los reactivos de andamio llevan al menos un grupo funcional interconectable y al menos un grupo funcional químico que no está destinado a participar en la etapa de polimerización. Pueden estar presentes o no monómeros diluyentes adicionales. La copolimerización de estos componentes da como resultado un hidrogel de acuerdo con la invención que contiene grupos funcionales reactivos proporcionados por la unidad estructural de andamio. Con el fin de asegurar que el grupo funcional reactivo esté disponible para las reacciones después de la finalización de la polimerización, las condiciones para la polimerización de interconexión se eligen de tal manera que los grupos funcionales reactivos no se modifiquen. Alternativamente, los grupos funcionales reactivos pueden protegerse mediante el uso de un grupo protector reversible conocido por el experto en la técnica, que se elimina después de la polimerización. Los grupos funcionales interconectables útiles incluyen grupos polimerizables por radicales como vinilo, vinilbenceno, acrilato, acrilamida, metacilato, metacrilamida y grupos polimerizables iónicamente como oxetano, aziridina y oxirano.
En un método alternativo de preparación, el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención se genera mediante reacciones de enlazador química. En una alternativa, el material de partida es un material de partida macromolecular con funcionalidades complementarias que experimenta una reacción tal como una reacción de condensación o adición, que es un reactivo de andamio heteromultifuncional, que comprende una serie de grupos funcionales polimerizables.
Alternativamente, el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención se puede formar a partir de dos o más materiales de partida macromoleculares con funcionalidades complementarias que experimentan una reacción tal como una reacción de condensación o adición. Uno de estos materiales de partida es un reactivo de entrecruzamiento con al menos dos grupos funcionales polimerizables idénticos y el otro material de partida es un reactivo de andamio homomultifuncional o heteromultifuncional, que también comprende varios grupos funcionales polimerizables.
Los grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de entrecruzamiento incluyen amino primario y secundario terminal, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados como grupos vinilsulfona. Los grupos funcionales polimerizables adecuados presentes en el reactivo de andamio incluyen amino primario y secundario, ácido carboxílico y derivados, maleimida, tiol, hidroxilo y otros aceptores de Michael alfa, beta insaturados como grupos vinilsulfona.
Si los grupos funcionales polimerizables del reactivo de entrecruzamiento se utilizan subestequiométricamente con respecto a los grupos funcionales polimerizables de andamio, el hidrogel biodegradable resultante de acuerdo con la invención será un hidrogel reactivo biodegradable con grupos funcionales reactivos libres unidos a la estructura de andamio, es decir, a las unidades estructurales de andamio.
Síntesis de profármacos de hidrogel
El profármaco de hidrogel de la presente invención se puede preparar a partir del hidrogel reactivo biodegradable o el hidrogel reactivo biodegradable modificado de la presente invención mediante métodos convenientes conocidos en la técnica. Para un practicante de la técnica está claro que existen varias rutas. Por ejemplo, el enlazador de profármaco mencionado anteriormente, al que se une covalentemente la unidad estructural biológicamente activa, puede hacerse reaccionar con los grupos funcionales reactivos del hidrogel de la presente invención con o sin que portar ya la unidad estructural activa en parte o en su totalidad.
Opcionalmente, un enlazador de profármaco puede conjugarse primero con una unidad estructural biológicamente activa y el conjugado de enlazador de profármaco y unidad estructural biológicamente activa resultante puede entonces reaccionar con los grupos funcionales reactivos del hidrogel biodegradable. Alternativamente, después de la activación de uno de los grupos funcionales reactivos del profármaco enlazador, el conjugado enlazador-hidrogel puede ponerse en contacto con la unidad estructural biológicamente activa en el segundo paso de reacción y la unidad estructural biológicamente activa en exceso (por ejemplo, exceso de fármaco) puede eliminarse mediante lavado y filtración después de la conjugación de la unidad estructural biológicamente activa con el enlazador de profármaco unido a hidrogel. A pesar del gran tamaño del poro del hidrogel de acuerdo con la invención, la unidad estructural biológicamente activa permanece unida dentro del hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención mediante la unión covalente de un grupo funcional químico adecuado presente en la unidad estructural biológicamente activa al segundo grupo funcional químico del enlazador de profármacos.
Preferiblemente, la unión covalente formada entre los grupos funcionales reactivos proporcionados por las unidades estructurales de andamio y los grupos funcionales químicos del enlazador del profármaco son enlaces permanentes. Los grupos funcionales reactivos adecuados para la unión del enlazador de profármaco al hidrogel reactivo biodegradable incluyen ácido carboxílico y derivados, carbonato y derivados, hidroxilo, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleámico y derivados, cetona, amino, aldehído, tiol y disulfuro.
Un proceso preferido para la preparación de un profármaco de acuerdo con la presente invención es el siguiente: Un material de partida preferido para la síntesis del reactivo de andamio es una tetraamina de PEG de 4 brazos o una octaamina de PEG de 8 brazos, teniendo el reactivo de PEG un peso molecular que varía de 2000 a 10000 Dalton, lo más preferiblemente de 2000 a 5000 Da. A tales derivados de PEG de múltiples brazos, los residuos de lisina se acoplan secuencialmente para formar el reactivo de andamio hiperramificada. Se entiende que las lisinas pueden protegerse parcial o totalmente por grupos protectores durante las etapas de acoplamiento y que también el reactivo de la estructura final puede contener grupos protectores. Un bloque de construcción preferido es bis-boc lisina.
Alternativamente, en lugar de adiciones secuenciales de residuos de lisina, puede ensamblarse primero una unidad estructural de polilisina dendrítica y posteriormente acoplarse a la tetraamina de PEG de 4 brazos o la octaamina de PEG de 8 brazos. Es deseable obtener un reactivo de andamio que lleve 32 grupos amino, por lo que se unirían siete lisinas a cada brazo de un PEG de 4 brazos, o se unirían cinco lisinas a cada brazo de un PEG de 8 brazos. En otra realización, el derivado de PEG de múltiples brazos es un tetra- u octacarboxi PEG. En este caso, las unidades estructurales dendríticas pueden generarse a partir de ácido glutámico o aspártico, y el reactivo de andamio resultante llevaría 32 grupos carboxi. Se entiende que todos o una fracción de los grupos funcionales reactivos del reactivo de andamio pueden estar presentes en forma libre, como sales o conjugados con grupos protectores. Se entiende que, por razones prácticas, el número de lisinas del reactivo de andamio por brazo de PEG estará entre seis y siete, más preferiblemente aproximadamente siete.
Un proceso preferido para la preparación de un hidrogel que comprende la etapa de (a) hacer reaccionar un reactivo de andamio que tiene la fórmula que se muestra a continuación:
Figure imgf000075_0001
en donde n es un número entero de 3 a 100;
con un reactivo de entrecruzamiento de la siguiente fórmula:
Figure imgf000075_0002
en donde cada m es independientemente un número entero que varía de 2 a 4, y
q es un número entero de 3 a 100;
en una relación amina/éster activo de 2:1 a 1.05:1, dando como resultado preferiblemente una carga de hidrogel de 0.02 a 2 mmol de amina por g de hidrogel; y en donde los reactivos se disuelven en un disolvente aprótico en presencia de una base adecuada.
La síntesis del reactivo de entrecruzamiento comienza a partir de un PEG lineal con un peso molecular que varía de 0.2 a 5 kDa, más preferiblemente de 0.6 a 2 kDa, que está esterificado con un semiéster de un ácido dicarboxílico, la mayoría ácido adípico o ácido glutárico. El grupo protector preferido para la formación de semiéster es el grupo bencílico. Los semiésteres de PEG de ácido bis dicarboxílico resultantes se convierten en compuestos carboxi más reactivos tales como cloruros de acilo o ésteres activos, por ejemplo, ésteres de pentafluorofenilo o N-hidroxisuccinimida, los ésteres de N-hidroxisuccinimida más preferidos, de los cuales se muestra una estructura preferida a continuación:
Figure imgf000076_0001
en donde cada m es independientemente un número entero que varía de 2 a 4, y
q es un número entero de 3 a 100.
Otro aspecto de la presente invención es un hidrogel obtenible mediante este proceso.
En una realización preferida de la invención, el hidrogel reactivo biodegradable es un artículo conformado tal como un revestimiento, malla o una cánula intraluminal o una micropartícula. Tal hidrogel de acuerdo con la invención se tritura preferiblemente mediante procesos mecánicos tales como agitación, trituración, corte, prensado o molienda y, opcionalmente, tamizado.
Más preferida es la siguiente estructura:
Figure imgf000076_0002
Alternativamente, los semiésteres de PEG de ácido bis-dicarboxílico pueden activarse en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC o HOBt o PyBOP.
En una realización alternativa, el reactivo de andamio lleva grupos carboxilo y el reactivo de entrecruzamiento correspondiente se seleccionaría de cadenas de PEG terminadas en amino que contienen éster.
El reactivo de andamio y el reactivo de entrecruzamiento se pueden polimerizar para formar el hidrogel de acuerdo con la invención usando polimerización en emulsión inversa. Después de seleccionar la estequiometría deseada entre el andamio y los grupos funcionales polimerizables del de entrecruzamiento, el andamio y el de entrecruzamiento se disuelven en DMSO y se emplea un emulsificador adecuado con un valor de HLB seleccionado apropiadamente, preferiblemente Arlacel P135, para formar una emulsión inversa usando un agitador mecánico y controlando la velocidad de agitación. La polimerización se inicia mediante la adición de una base adecuada, preferiblemente N,N,N',N'-tetrametiletilen diamina. Después de agitar durante un período de tiempo apropiado, la reacción se detiene mediante la adición de un ácido, tal como ácido acético y agua. Las perlas se recolectan, lavan y fraccionan de acuerdo con el tamaño de partícula mediante tamizado mecánico. Opcionalmente, los grupos protectores se pueden eliminar en esta etapa.
En una realización alternativa de esta invención, las unidades estructurales multifuncionales se acoplan a los grupos funcionales reactivos del hidrogel reactivo biodegradable polimerizado para aumentar el número de grupos funcionales reactivos que permite aumentar la carga de fármaco del hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención. Tales unidades estructurales multifuncionales pueden proporcionarse mediante derivados adecuadamente sustituidos de lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina u oligolisina, PEI de bajo peso molecular, ornitina, ácido diaminobutírico. Preferiblemente, la unidad estructural multifuncional es lisina. Además, dicho hidrogel de acuerdo con la invención puede funcionalizarse con un espaciador que lleve el mismo grupo funcional reactivo, por ejemplo, los grupos amino se pueden introducir en el hidrogel reactivo biodegradable modificado acoplando un espaciador heterobifuncional, tal como COOH-(EG)6-NH-fmoc adecuadamente activado, y eliminando el grupo protector de fmoc.
En una realización, un compuesto de fármaco puede reaccionar directamente con un hidrogel reactivo biodegradable para formar un enlace transitorio covalente que da como resultado un profármaco de hidrogel de acuerdo con la invención. Tal enlace transitorio entre el fármaco y el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención es preferiblemente un carbamato, éster, amida o carbonato.
En otra realización, un compuesto farmacológico se conjuga primero a un espaciador de tal manera que el enlace entre el compuesto farmacológico y el espaciador es un enlace transitorio covalente, como un enlace carbamato, éster, amida o carbonato, y posteriormente se hace reaccionar con el hidrogel reactivo biodegradable forma un profármaco de acuerdo con la invención.
En otra realización más, un compuesto farmacológico se conjuga primero con un enlazador de tal manera que el enlace entre el compuesto farmacológico y el enlazador es un enlace transitorio covalente tal como un enlace carbamato, éster, amida o carbonato, y posteriormente se hace reaccionar con un hidrogel reactivo biodegradable para formar un profármaco de acuerdo con la invención.
Además, dicho hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención puede funcionalizarse con un espaciador que lleve un grupo funcional reactivo diferente al proporcionado por el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención. Por ejemplo, los grupos funcionales reactivos de maleimida se pueden introducir en el hidrogel de acuerdo con la invención acoplando un espaciador heterobifuncional adecuado tal como Mal-(EG)6-NHS al hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención. Dicho hidrogel reactivo biodegradable modificado se puede conjugar adicionalmente con reactivos enlazadores de fármacos, que llevan un grupo tiol reactivo en la unidad estructural enlazadora para formar profármacos enlazados a portadores de acuerdo con la presente invención.
Después de cargar el conjugado fármaco-enlazador al hidrogel reactivo biodegradable modificado que contiene grupo maleimido funcionalizado, todos los grupos funcionales reactivos restantes se tapan con reactivos de bloqueo adecuados, tales como mercaptoetanol, para prevenir reacciones secundarias no deseadas.
En una realización preferida de la invención, los conjugados de enlazador de fármaco, en donde la unidad estructural de fármaco comprende un enlace de disulfuro (-S-S-) y en donde un grupo tiol libre está conectada a la unidad estructural de enlazador, se hacen reaccionar con un hidrogel funcionalizado con maleimida en temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 2-5, preferiblemente pH 2.5-4.5, más preferiblemente pH 3.0-4.0. Posteriormente, un conjugado de fármaco-enlazador-hidrogel resultante se trata con un compuesto de bajo peso molecular que comprende un grupo tiol, preferiblemente con un compuesto que contiene tiol de 34-500 Da, más preferiblemente con mercaptoetanol a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 2-5, preferiblemente pH 2.5-4.0, más preferiblemente pH 2.5-3.5.
En otra realización preferida de la invención, los conjugados de enlazador de fármaco, en donde la unidad estructural de fármaco comprende un enlace de disulfuro (-S-S-) y en donde un grupo maleimida está conectada a la unidad estructural de enlazador, se hacen reaccionar con un hidrogel funcionalizado con tiol de acuerdo con la invención a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 2-5, preferiblemente pH 2.5-4.5, más preferiblemente pH 3.0-4.0. Posteriormente, el correspondiente conjugado fármaco-enlazador-hidrogel resultante se trata con un compuesto de bajo peso molecular que comprende un grupo maleimida, preferiblemente un compuesto que contiene maleimida de 100-300 Da, por ejemplo, N-etil-maleimida, a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 2-5, preferiblemente pH 2.5-4.0, más preferiblemente pH 2.5-3.5.
En otra realización preferida de la invención, los conjugados de enlazador de fármaco en donde un grupo tiol libre está conectada a la unidad estructural de enlazador, se hacen reaccionar con un hidrogel funcionalizado con maleimida a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 5.5-8, preferiblemente pH 6.5-7.5. Posteriormente, un conjugado de fármacoenlazador-hidrogel resultante se trata con un compuesto de bajo peso molecular que comprende un grupo tiol, preferiblemente con un compuesto que contiene tiol de 34-500 Da, más preferiblemente con mercaptoetanol a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 5.5-8, preferiblemente pH 6.5-7.5.
En otra realización preferida de la invención, los conjugados de enlazador de fármaco, en donde un grupo maleimida está conectada a la unidad estructural de enlazador, se hacen reaccionar con un hidrogel funcionalizado con tiol de acuerdo con la invención a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferido a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 5.5-8, preferiblemente pH 6.5-7.5. Posteriormente, el correspondiente conjugado fármaco-enlazador-hidrogel resultante se trata con un compuesto de bajo peso molecular que comprende un grupo maleimida, preferiblemente un compuesto que contiene maleimida de 100-300 Da, por ejemplo, N-etilmaleimida, a temperaturas entre temperatura ambiente y 4°C, más preferido a temperatura ambiente, en una solución acuosa tamponada de pH 5.5-8, preferiblemente 6.5-7.5.
Un método particularmente preferido para la preparación de un profármaco de la presente invención comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula C(A'-X1)4, en donde A'-X1 representa A antes de su unión a Hip o un precursor de Hip y X1 es un grupo funcional químico adecuado, con un compuesto de fórmula Hip' -X2, en donde Hip'-X2 representa Hip antes de su unión a A o un precursor de Hip y X2 es un grupo funcional químico adecuado para reaccionar con X1;
(b) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto resultante de la etapa (a) en una o más etapas adicionales para producir un compuesto de fórmula C(A-Hip)4 que tiene al menos cuatro grupos funcionales químicos;
(c) hacer reaccionar los al menos cuatro grupos funcionales químicos del compuesto resultante del paso (b) con un reactivo precursor de entrecruzamiento basado en poli(etilenglicol), en donde el reactivo precursor de entrecruzamiento se usa en una cantidad subestequiométrica en comparación con el número total de grupos funcionales de C(A-Hip)4 para producir un hidrogel de acuerdo con la invención;
(d) hacer reaccionar los grupos funcionales reactivos restantes sin reaccionar (que representan los grupos funcionales reactivos de andamio comprendidos en el Hidrogel reactivo biodegradable de la presente invención) en el andamio del hidrogel del paso (c) con un conjugado covalente de unidad estructural biológicamente activa y profármaco transitorio enlazador o hacer reaccionar primero los grupos funcionales reactivos sin reaccionar con el enlazador profármaco transitorio y posteriormente con la unidad estructural biológicamente activa;
(e) proteger opcionalmente los grupos funcionales reactivos restantes que no han reaccionado para producir un profármaco de la presente invención.
Específicamente, los hidrogeles de la presente invención se sintetizan como sigue:
Para la polimerización en masa, el reactivo de andamio y el reactivo de entrecruzamiento se mezclan en una relación amina/éster activo de 2:1 a 1.05:1
Tanto el reactivo de andamio como el reactivo de entrecruzamiento se disuelven en DMSO para dar una solución con una concentración de 5 a 50 g por 100 ml, preferiblemente de 7.5 a 20 g por 100 ml y lo más preferiblemente de 10 a 20 g por 100 ml.
Para efectuar la polimerización, se añaden de 2 a 10% (vol.) N,N,N',N'-tertrametiletilen diamina (TMEDA) a la solución de DMSO que contiene el reactivo de entrecruzamiento y el reactivo de andamio y la mezcla se agita durante 1 a 20 segundos y se dejó de pie. La mezcla solidifica en menos de 1 min.
Tal hidrogel de acuerdo con la invención se tritura preferiblemente mediante procesos mecánicos tales como agitación, trituración, corte, prensado o molienda y, opcionalmente, tamizado. Para la polimerización en emulsión, la mezcla de reacción está compuesta por la fase dispersa y la fase continua.
Para la fase dispersa, se mezclan el reactivo de andamio y el reactivo de entrecruzamiento en una relación amina/éster activo de 2:1 a 1.05:1 y se disuelven en DMSO para dar una solución con una concentración de 5 a 50 g por 100 ml, preferiblemente de 7.5 a 20 g por 100 ml y más preferiblemente de 10 a 20 g por 100 ml.
La fase continua es cualquier disolvente, que no sea miscible con DMSO, no sea básico, aprótico y presente una viscosidad inferior a 10 Pa*s. Preferiblemente, el disolvente no es miscible con DMSO, no es básico, aprótico, presenta una viscosidad inferior a 2 Pa*s y no es tóxico. Más preferiblemente, el disolvente es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado con 5 a 10 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, el disolvente es n-heptano. Para formar una emulsión de la fase dispersa en la fase continua, se agrega un emulsionante a la fase continua antes de agregar la fase dispersa. La cantidad de emulsionante es de 2 a 50 mg por ml de fase dispersa, más preferiblemente de 5 a 20 mg por ml de fase dispersa, lo más preferiblemente de 10 mg por ml de fase dispersa. El emulsionante tiene un valor HLB de 3 a 8. Preferiblemente, el emulsionante es un triéster de sorbitol y un ácido graso o un conjugado de poli(ácido graso hidroxílico)-poli(etilenglicol). Más preferiblemente, el emulsionante es un conjugado de poli(hidroxiácido graso)-polietilenglicol, con un poli(etilenglicol) lineal de un peso molecular en el rango de 0.5 kDa a 5 kDa y unidades de poli(hidroxiácido graso) de un peso molecular en el intervalo de 0.5 kDa a 3 kDa en cada extremo de la cadena. Lo más preferiblemente, el emulsionante es poli(etilenglicol) dipolihidroxi estearato, Cithrol DPHS (Cithrol DPHS, antes Arlacel P135, Croda International Plc).
Se generan gotas de la fase dispersa agitando con un impulsor de flujo axial con una geometría similar a los agitadores como Isojet, Intermig, Propeller (EKATO Rühr- und Mischtechnik GmbH, Alemania), más preferiblemente similar a Isojet con un diámetro de 50 a 90 % del diámetro del reactor. Preferiblemente, se inicia la agitación antes de la adición de la fase dispersa. La velocidad del agitador se establece entre 0.6 y 1.7 m/s. La fase dispersa se agrega a temperatura ambiente y la concentración de la fase dispersa es del 2% al 70%, preferiblemente del 5 al 50%, más preferiblemente del 10 al 40% y lo más preferiblemente del 20 al 35% del volumen total de reacción. La mezcla de fase dispersa, emulsionante y fase continua se agita durante 5 a 60 minutos antes de añadir la base al efecto de polimerización. Se añaden de 5 a 10 equivalentes (referidos a cada enlace amida a formar) de una base a la mezcla de fase dispersa y continua. La base es aprótica, no nucleofílica y soluble en la fase dispersa. Preferiblemente, la base es aprótica, no nucleófila, bien soluble tanto en fase dispersa como en DMSO. Más preferiblemente, la base es aprótica, no nucleófila, bien soluble tanto en fase dispersa como en DMSO, una base amina y no tóxica. Lo más preferiblemente, la base es N,N,N',N'-tertrametiletilen diamina (TMEDA). Se continúa agitando en presencia de base durante 1 a 16 h.
Durante la agitación, las gotitas de la fase dispersa se endurecen para convertirse en perlas de hidrogel entrecruzadas de acuerdo con la invención que se pueden recolectar y el fraccionamiento según el tamaño se realiza en una máquina de tamizado continuo vibratorio con una plataforma de 75 |jm y 32 |jm para dar micropartículas de hidrogel de acuerdo con la invención.
Los hidrogeles biodegradables de la presente invención se obtienen a partir del método de preparación descrito anteriormente en forma de micropartículas. En una realización preferida de la invención, el hidrogel reactivo biodegradable es un artículo conformado tal como un revestimiento, una malla o una cánula intraluminal o una micropartícula. Lo más preferiblemente, los hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados o los conjugados de profármaco enlazador de fármacos conectados a hidrogel se forman en perlas en micropartículas que pueden administrarse por vía subcutánea o intramuscular por medio de una jeringa estándar. Tales perlas blandas pueden tener un diámetro de entre 1 y 500 micrómetros. Preferiblemente, tales hidrogeles biodegradables que comprenden grupos funcionales conjugados o los conjugados de profármaco enlazador de fármaco conectados a hidrogel biodegradables tienen un diámetro de entre 10 y 100 micrómetros si se suspenden en un regulador de formulación acuosa isotónica, más preferiblemente un diámetro de entre 20 y 100 micrómetros, lo más preferiblemente un diámetro de entre 25 y 80 micrómetros.
Preferiblemente, tales hidrogeles biodegradables en perlas que comprenden grupos funcionales conjugados o los conjugados de profármaco enlazador de fármacos conectados a hidrogel biodegradables se pueden administrar mediante inyección a través de una aguja de menos de 0.6 mm de diámetro interno, preferiblemente a través de una aguja de menos de 0.3 mm de diámetro interno más preferiblemente a través de una aguja de un diámetro interior menor de 0.25 mm, incluso más preferiblemente a través de una aguja menor de 0.2 mm de diámetro interior, y más preferiblemente a través de una aguja de un diámetro interior menor a 0.16 mm.
Se entiende que los términos "se puede administrar por inyección", "inyectable" o “facilidad de inyección" se refieren a una combinación de factores tales como una cierta fuerza aplicada al émbolo de una jeringa que contiene el hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención hinchado en un líquido a una cierta concentración (p/v) y a una cierta temperatura, una aguja de un diámetro interno dado conectada a la salida de dicha jeringa, y el tiempo requerido para extrudir un cierto volumen del hidrogel biodegradable de acuerdo con el invención de la jeringa a través de la aguja.
Para proporcionar la facilidad de inyección, un volumen de 1 ml de hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención hinchado en agua a una concentración de al menos 5% (p/v) y contenido en una jeringa provista de un émbolo de un diámetro de 4.7 mm puede ser extrudido a temperatura ambiente en 10 segundos aplicando una fuerza de menos de 50 Newton.
Preferiblemente, la facilidad de inyección se logra para un hidrogel biodegradable de acuerdo con la invención hinchado en agua a una concentración de aproximadamente 10% (p / v).
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un profármaco de hidrogel de la presente invención o una sal farmacéutica del mismo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto más de la presente invención es un profármaco de hidrogel de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso como medicamento.
En caso de que los profármacos de hidrogel de acuerdo con la invención contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus correspondientes sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Así, los profármacos de hidrogel de acuerdo con la invención que contienen grupos ácidos pueden utilizarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos.
Los profármacos de hidrogel de acuerdo con la invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden usarse de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico. ácido, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por el experto en la materia. Si los profármacos de hidrogel de acuerdo con la invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betaínas (zwiteriones). Las respectivas sales pueden obtenerse por métodos habituales que son conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo, poniéndolos en contacto con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los profármacos que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora como la EMEA (Europa) y/o la FDA (Estados Unidos) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferiblemente en humanos.
"Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes, o de disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable (vehículo farmacéuticamente aceptable).
El término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Dicho excipiente farmacéutico puede ser líquidos estériles, como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, incluido el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo. El agua es un excipiente preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son excipientes preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferiblemente como excipientes líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, trehalosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua y etanol. La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH, como, por ejemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, ácido HEPES (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico), MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), o puede contener detergentes, como Tween®, poloxámeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal®, o aminoácidos como, por ejemplo, glicina, lisina o histidina. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida. La composición se puede formular como supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales como los triglicéridos. La formulación oral puede incluir excipientes estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin. Dichas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del agente terapéutico (fármaco o ingrediente activo), preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de excipiente para proporcionar la forma adecuada para la administración al paciente. La formulación debe adaptarse al modo de administración.
También se describe un método para tratar, controlar, retrasar o prevenir en un paciente mamífero, preferiblemente en un ser humano, que necesita el tratamiento de una o más afecciones que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco de hidrogel de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Ejemplos
Materiales y métodos
Materiales: Exendina-4 de cadena lateral protegida (J. Eng et al., J. Biol. Chem. 1992, 267(11), 7402-7405) en resina de amida Rink se obtuvo de Peptide Specialty Laboratories GmbH, Heidelberg, Alemania. La insulina humana se obtuvo de Biocon Ltd., Bangalore, India.
El amino PEG5000 de 4 brazos se obtuvo de JenKem Technology, Beijing, P. R. China. El amino PEG2000 de 4 brazos se obtuvo de CreativePEGWorks, Winston Salem, Carolina del Norte, Estados Unidos.
El éster NHS del ácido N-(3-maleimidopropil)-21-amino-4,7,10,13,16,19-hexaoxa-heneicosanoico (Mal-PEG6-NHS) se obtuvo de Celares GmbH, Berlín, Alemania.
La resina de cloruro de 2-clorotritilo, HATU y aminoácidos eran de Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Ts, Alemania, si no se indica lo contrario. Fmoc-Asp(OH)-OMe se obtuvo de Bachem AG, Bubendorf, Suiza. El ácido S-tritil-6-mercaptohexanoico (Trt-MHA) se obtuvo de PolyPeptide (Francia).
Todos los demás productos químicos eran de Sigma-ALDRICH Chemie GmbH, Taufkirchen, Alemania.
La síntesis en fase sólida se realizó en resina de cloruro de 2-clorotritilo (TCP) con una carga de 1.3 mmol/g. Se utilizaron jeringas equipadas con fritas de polipropileno como recipientes de reacción.
La carga del primer aminoácido a las resinas se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Desprotección de Fmoc:
Para la eliminación del grupo protector Fmoc, la resina se agitó con 2/2/96 (v/v/v) piperidina/DBU/DMF (dos veces, 10 minutos cada una) y se lavó con DMF (diez veces).
Desprotección de Mmt:
Para la eliminación del grupo protector de Mmt, la resina se trató con HFIP/DCM 1/9 (v/v) (15 veces, 1 minutos cada una) y se lavó con DCM (diez veces).
Condición de acoplamiento estándar para ácidos:
El acoplamiento de ácidos (ácidos alifáticos, Fmoc-aminoácidos) a los grupos amino libres en la resina se logró agitando la resina con 3 eq de ácido, 3 eq de PyBOP y 6 eq de DIEA en relación con los grupos amino libres en la resina (calculado con base en la carga teórica de la resina) en DMF a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la resina se lavó con DMF (10 veces).
Protocolo de escisión para resina de cloruro de 2-clorotritilo:
Una vez completada la síntesis, la resina se lavó con DCM, se secó al vacío y se trató dos veces durante 30 minutos con DCM/HFIP 6/4 (v/v). Los eluidos se combinaron, los volátiles se eliminaron bajo una corriente de nitrógeno y el producto se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones de HPLC que contenían el producto se combinaron y liofilizaron.
Los productos que contienen amina obtenidos como sales de TFA se convirtieron en las correspondientes sales de HCl usando resina de intercambio iónico (Discovery DSC-SAX, Supelco, Estados Unidos). Este paso se realizó en caso de que se esperara que el TFA residual interfiriera con por ejemplo, reacciones de acoplamiento posteriores. Purificación por RP-HPLC:
La RP-HPLC se realizó en una columna C18 ReproSil-Pur 300 ODS-35|j de 100x20 mm y 100x40 mm (Dr. Maisch, Ammerbuch, Alemania) conectada a un sistema Waters 600 HPLC y un detector de absorbancia Waters 2487. Se utilizaron gradientes lineales de la solución A (TFA al 0.1% en H2O) y la solución B (TFA al 0.1% en acetonitrilo). Se liofilizaron las fracciones de HPLC que contenían el producto.
Para las perlas de hidrogel, se utilizaron jeringas equipadas con fritas de polipropileno como recipientes de reacción o para las etapas de lavado.
Analítica:
Se realizó espectrometría de masas de ionización por electroapersión (ESI-MS) en un instrumento Thermo Fisher Orbitrap Discovery equipado con el sistema Waters Acquity UPLC.
Los espectros de EM de los productos de PEG mostraron una serie de unidades estructurales (CH2CH2O)n debido a la polidispersidad de los materiales de partida de PEG. Para facilitar la interpretación, en los ejemplos solo se proporciona una única señal m/z representativa.
La cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) se realizó usando un sistema Amersham Bioscience AEKTAbasic equipado con una columna Superdex2005/150 GL (Amersham Bioscience/GE Healthcare) equipada con un filtro de entrada de 0.45 jm, si no se indica lo contrario. Como fase móvil se utilizó fosfato de sodio 20 mM, NaCl 140 mM, pH 7.4.
Ejemplo 1
Síntesis de reactivo de andamio 1g y 1h
Figure imgf000082_0001
Se sintetizó el reactivo de andamio 1g a partir de Amino PEG5000 de 4 brazos 1a de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000082_0002
Para la síntesis del compuesto 1b, se disolvió tetraamina 1a de 4-brazos-PEG5000 (PM aproximadamente 5200 g/mol, 5.20 g, 1.00 mmol, sal de HCl) en 20 ml de DMSO (anhidro). Boc-Lys(Boc)-OH (2.17 g, 6.25 mmol) en 5 ml de DMSO (anhidro), EDC HCl (1.15 g, 6.00 mmol), HOBt-^O (0.96 g, 6.25 mmol) y colidina (5.20 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con 1200 ml de diclorometano y se lavó con 600 ml de H2SO40.1 N (2 x), salmuera (1 x), NaOH 0.1 M (2 x) y salmuera/agua 1/1 (v/v) (4 x). Las capas acuosas se volvieron a extraer con 500 ml de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar 6.3 g del producto crudo 1 b en forma de aceite incoloro. El compuesto 1 b se purificó mediante RP-HPLC.
Rendimiento 3.85 g (59%) de producto vitreo incoloro 1b.
MS: m/z 1294.4 = [M+5H]5+ (calculado = 1294.6).
El compuesto 1 c se obtuvo agitando 3.40 g del compuesto 1 b (0.521 mmol) en 5 ml de metanol y 9 ml de HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante 15 min. Los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
MS: m/z 1151.9 = [M+5H]5+ (calculado = 1152.0).
Para la síntesis del compuesto 1d, se disolvieron 3.26 g del compuesto 1c (0.54 mmol) en 15 ml de DMSO (anhidro).
2.99 g de Boc-Lys(Boc)-OH (8.64 mmol) en 15 ml de DMSO (anhidro), y se agregaron 1.55 g de EDC HCl (8.1 mmol), 1.24 g de HOBtH2O (8.1 mmol) y 5,.2 ml de colidina (43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con 800 ml de DCM y se lavó con 400 ml de H2SO4 0.1 N (2 x), salmuera (1 x), NaOH 0.1 M (2 x) y salmuera/agua 1/1 (v/v) (4 x). Las capas acuosas se volvieron a extraer con 800 ml de DCM. Las fases orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar un producto crudo vitreo.
El producto se disolvió en DCM y se precipitó con éter dietílico enfriado (-18°C). Este procedimiento se repitió dos veces y el precipitado se secó al vacío.
Rendimiento: 4.01 g (89%) de producto vitreo incoloro 1d, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
MS: m/z 1405.4 = [M+6H]6+ (calculado = 1405.4).
El compuesto 1e se obtuvo agitando una solución del compuesto 1d (3.96 g, 0.47 mmol) en 7 ml de metanol y 20 ml de HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante 15 min. Los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
MS: m/z 969.6 = [M+7H]7+ (calculado = 969.7).
Para la síntesis del compuesto 1f, se disolvió el compuesto 1e (3.55 g, 0.48 mmol) en 20 ml de DMSO (anhidro). Boc-Lys(Boc)-OH (5.32 g, 15.4 mmol) en 18.8 ml de DMSO (anhidro), EDC HCl (2.76 g, 14.4 mmol), HOBt-^O (2.20 g, 14.4 mmol) y 10.0 ml de colidina (76.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con 800 ml de DCM y se lavó con 400 ml de H2SO4 0.1 N (2 x), salmuera (1 x), NaOH 0.1 M (2 x) y salmuera/agua 1/1 (v/v) (4 x). Las capas acuosas se volvieron a extraer con 800 ml de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo 1f como un aceite incoloro.
El producto se disolvió en DCM y se precipitó con éter dietílico enfriado (-18°C). Este paso se repitió dos veces y el precipitado se secó al vacío.
Rendimiento 4.72 g (82%) de producto vítreo incoloro 1f que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: m/z 1505.3 = [M+8H]8+ (calculado = 1505.4).
Se obtuvo 1g de reactivo de andamio agitando una solución del compuesto 1f (PM ca 12035 g/mol, 4.72 g, 0.39 mmol) en 20 ml de metanol y 40 ml de HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante 30 min. Los volátiles se eliminaron al vacío.
Rendimiento 3.91 g (100%), reactivo de andamio de producto vítreo 1 g.
MS: m/z 977.2 = [M+9H]9+ (calculado = 977.4).
Síntesis de reactivo de andamio 1h
Figure imgf000084_0001
Se sintetizó el reactivo de andamio 1h como se describe para 1g excepto por el uso de PEG2000 de 4 brazos en lugar de PEG5000 de 4 brazos.
MS: m/z 719.4 = [M+8H]8+ (calculado = 719.5).
Ejemplo 2
Síntesis de reactivos de entrecruzamiento 2d, 2e, 2f y 2g
El reactivo de entrecruzamiento 2d se preparó a partir de monobencil éster de ácido adípico (English, Arthur R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33(1), 344-347) y PEG2000 de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000085_0001
Se enfrió a 0°C una solución de PEG2000 (2a) (11.0 g, 5.5 mmol) y semiéster de adipato de bencilo (4.8 g, 20.6 mmol) en diclorometano (90.0 ml). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (4.47 g, 21.7 mmol) seguida de una cantidad catalítica de DMAP (5 mg) y la solución se agitó y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche (12 h). El matraz se almacenó a 4°C durante 5 h. El sólido se filtró y el disolvente se eliminó completamente por destino al vacío. El residuo se disolvió en 1000 ml 1/1 (v/v) de éter/acetato de etilo y se almacenó a temperatura ambiente durante 2 horas mientras se formaba una pequeña cantidad de un sólido escamoso. El sólido se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite®. La solución se almacenó en un matraz bien cerrado a -30°C en el congelador durante 12 h hasta que se completó la cristalización. El producto cristalino se filtró a través de una frita de vidrio y se lavó con éter enfriado (-30°C). La torta de filtración se secó al vacío. Rendimiento: 11.6 g (86%) de 2b como un sólido incoloro. El producto se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
MS: m/z 813.1 = [M+3H]3+ (calculado = 813.3)
En un autoclave de vidrio de 500 ml, se disolvió el éster bis-bencílico del ácido bis-adípico PEG2000-bis-adípico 2b (13.3 g, 5.5 mmol) en acetato de etilo (180 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbón (0.4 g). La solución se hidrogenó a 6 bar, 40°C hasta que cesó el consumo de hidrógeno (5-12 h). El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una capa de Celite® y el disolvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 12.3 g (cuantitativo) de 2c en forma de aceite amarillento. El producto se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
MS: m/z 753.1 = [M+3H]3+ (calculado = 753.2)
Una solución de semiéster 2c del ácido PEG2000-bis-adípico (9.43 g, 4.18 mmol), N-hidroxisuccinimida (1.92 g, 16.7 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (3.44 g, 16.7 mmol) en 75 ml de DVM (anhidro) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el precipitado se filtró. Se evaporó DCM y el residuo se recristalizó en THF.
Rendimiento: 8.73 g (85%) de reactivo de entrecruzamiento 2d como un sólido incoloro.
MS: m/z 817.8 = [M+3H]3+ (calculado = 817.9).
Síntesis de 2e
Figure imgf000086_0001
Se sintetizó 2e como se describe para 2d excepto por el uso de ácido glutárico en lugar de ácido adípico MS: m/z 764.4 = [M+3H]3+ (calculado = 764.5).
Síntesis de 2f
Figure imgf000086_0002
Se sintetizó 2f como se describe para 2d excepto por el uso de PEG600 en lugar de PEG2000 MS: m/z 997.5 = [M+H]+ (calculado = 997.8)
Síntesis de 2g
Figure imgf000086_0003
Se sintetizaron 2g como se describe para 2d excepto por el uso de PEG 1000 en lugar de PEG2000 MS: m/z 697.4 = [M+2H]2+ (calculado = 697.3)
Ejemplo 3
Preparación de perlas de hidrogel 3a, 3b, 3c, 3d y 3e que contienen grupos amino libres
Se añadió una solución de 275 mg 1g y 866 mg 2d en 14 ml de DMSO a una solución de 100 mg de Arlacel P135 (Croda International Plc) en 60 ml de heptano. La mezcla se agitó a 700 rpm con un agitador de metal personalizado durante 10 minutos a temperatura ambiente para formar una suspensión. Se añadió 1.0 ml de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) para efectuar la polimerización. Después de 2 h, la velocidad del agitador se redujo a 400 rpm y la mezcla se agitó durante 16 h más. Se agregaron 1.5 ml de ácido acético y luego después de 10 minutos se agregaron 50 ml de agua. Después de 5 min, se detuvo el agitador y se drenó la fase acuosa. Para el fraccionamiento del tamaño de las perlas, la suspensión de hidrogel de agua se tamizó en húmedo en tamices de acero de 75, 50, 40, 32 y 20 |jm. Las fracciones de perlas que se retuvieron en los tamices de 32, 40 y 50 |jm se reunieron y se lavaron 3 veces con agua, 10 veces con etanol y se secaron durante 16 h a 0.1 mbar para dar 3a como un polvo blanco.
Se preparó 3b como se describe para 3a excepto por el uso de 300 mg 1g, 900 mg 2d, 10.8 ml de DMSO, 1.1 ml de TMEDA y 1.6 ml de ácido acético.
Se preparó 3c como se describe para 3a excepto por el uso de 322 mg 1h, 350 mg 2f, 2.9 ml de DMSO, 1.6 ml de TMEDA, 2.4 ml de ácido acético y una velocidad de agitación de 1000 rpm.
Se preparó 3d como se describe para 3a excepto por el uso de 300 mg 1g, 810 mg 2e, 6.3 ml de DMSO, 1.1 ml de TMEDA, 1.6 ml de ácido acético y una velocidad de agitación de 1000 rpm.
Se preparó 3e como se describe para 3a excepto por el uso de 1200 mg 1g, 3840 mg 2d, 28.6 ml de DMSO, 425 mg de Arlacel P135, 100 ml de heptano y 4.3 ml de TMEDA. Para el procesamiento se agregaron 6.6 ml de ácido acético y luego, después de 10 min, se agregaron 50 ml de agua y 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
El contenido de grupos amino del hidrogel se determinó mediante la conjugación de un fmoc-aminoácido con los grupos amino libres en el hidrogel y la posterior determinación de fmoc como describen Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206.
Se determinó que el contenido de grupos amino de los diversos hidrogeles estaba entre 0.13 y 1.1 mmol/g.
Ejemplo 4
Preparación de perlas de hidrogel funcionalizadas con maleimida 4a, 4b, 4c y 4d, y determinación de la sustitución de maleimida
Se añadió una solución de 600 mg de Mal-PEG6-NHS (1.0 mmol) en 4.5 ml de acetonitrilo/agua 2/1 (v/v) a 200 mg de perlas de hidrogel seco 3a. Se añadieron 500 |jl de regulador de fosfato de sodio (pH 7.4, 0.5 M) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las perlas 4a se lavaron cinco veces cada una con 2/1 (v/v) acetonitrilo/agua, metanol y 1/1/0.001 (v/v/v/)acetonitrilo/agua/TFA.
Para la determinación del contenido de maleimida, se liofilizó y pesó una alícuota de perlas de hidrogel 4a. Se hizo reaccionar otra alícuota de perlas de hidrogel 4a con exceso de mercaptoetanol (en regulador de fosfato de sodio 50 mM, 30 minutos a temperatura ambiente), y el consumo de mercaptoetanol se detectó mediante la prueba de Ellman (Ellman, G.L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95). Se determinó que el contenido de maleimida era 0.13 mmol/g de hidrogel seco.
Se prepararon 4b y 4c y 4d como se describió anteriormente excepto por el uso de 3b y 3c y 3e, respectivamente. Carga 4b: 0.14 mmol/g
Carga 4c: 0.9 mmol/g
Carga 4d: 0.13 mmol/g
Ejemplo 5
Preparación de hidrogel marcado con ácido indol acético 5
Se añadió una solución de 15 mg de ácido 3-indol acético (87 jmol), 14 jL de N,N'-diisopropilcarbodiimida (87 jmol) y 27 mg de 1-hidroxibenzotriazol hidratado (174 jmol) en 0.4 ml de DMF a 15 mg de perlas de hidrogel seco en 3d en una jeringa equipada con un filtro de frita. La suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. 5 se lavó cinco veces con DMF y se incubó por 5 minutos con una solución de 0.05 ml de piperidina en 1 ml de DMF a temperatura ambiente. 5 se lavó cinco veces con DMF, cinco veces con diclorometano, cinco veces con etanol y se secó al vacío.
Ejemplo 6
Preparación de hidrogel conjugado con destiobiotina 6
Se preparó hidrogel 6 conjugado con destiobiotina a partir de 3b y destiobiotina como se describe para 5 excepto por el uso de destiobiotina y 3b en lugar de ácido indol acético y 3a.
Ejemplo 7
Síntesis del reactivo enlazador 7
Figure imgf000087_0001
Fmoc-Asp(OMe)OH (150 mg, 0.41 mmol), H2N-(CH2)2-N(CHa)-boc (36 jL, 0.34 mmol), HATU (156 mg, 0.41 mmol) y DIEA (214 jl, 1.23 mmol) se disolvieron en 1 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente, se acidificó con AcOH (100 jL) y se purificó mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 119 mg (0.23 mmol)
MS Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CHa)-boc): m/z 548.4 = [M+Na]+ (calculado = 548.3)
Se disolvió Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) (119 mg, 0.23 mmol) en DMF (1.0 ml), se añadieron piperidina (50 |jL) y DBU (15 |jL) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió AcOH (100 jl) y se purificó NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 73 mg (0.18 mmol, sal de TFA)
MS NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 326.2 = [M+Na]+ (calculado = 326.2)
Se disolvieron ácido 6-tritilmercaptohexanoico (102 mg, 0.26 mmol), (PfpO)2CO (103 mg, 0.26 mmol) y colidina (170 jl, 1.31 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y luego se añadió a una solución de NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) (73 mg, 0.18 mmol) en DMF (1.0 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, se acidificó con AcOH (100 jL) y se purificó TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) mediante RP-HPLC. Rendimiento: 61 mg (0.09 mmol)
MS TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 698.5 = [M+Na]+ (calculado = 698.3)
Se disolvió TrtS(CH2)sCONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) (61 mg, 0.09 mmol) en dioxano/H2O 9:1 (1.0 ml), LiOH (4.3 mg, 0.18 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Se añadió AcOH (50 jl) y se purificó 7 mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 53 mg (0.08 mmol)
MS 7: m/z 684.4 = [M+Na]+ (calculado = 684.3 g/mol)
Ejemplo 8
Síntesis de conjugado de enlazador-exendina 8
Figure imgf000088_0001
Se disolvieron 7 (22 mg, 33 jmol), PyBOP (23 mg, 44 jmol) y DIEA (31 jL, 0.18 mmol) en DMF (600 jL) y se añadieron inmediatamente a 220 mg (22 jmol) de resina unida, exendina protegida de cadena lateral con extremo N libre. Después de la incubación durante 1.5 h a temperatura ambiente, la resina se lavó con 10x DMF, 10x DCM y se secó al vacío. El producto se separó de la resina y se purificó mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 15.2 mg
MS 8: m/z 1496.7 = [M+3H]3+ (calculado = 1497)
Ejemplo 9
Preparación de profármaco de hidrogel de exendina-enlazador 9
Se añadió hidrogel 4b (600 j l suspendidos en acetonitrilo/agua/TFA 1/1/0.001 (v/v/v), 7.3 jmol de grupos maleimido) a una solución de exendina-enlazador-tiol 8 (15.2 mg, 3.4 jmol) en 500 jL de acetonitrilo/agua/TFA 1/1/0.001 (v/v/v). Se añadió regulador fosfato (300 jL, pH 7.4, 0.5 M) y la muestra se incubó a temperatura ambiente durante 15 min. El consumo completo de tiol se confirmó mediante la prueba de Ellman. Se añadió mercaptoetanol (10 jl, 146 jmol) y la muestra se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. El hidrogel 9 se lavó (10 veces) con acetonitrilo/agua 1/1 (v/v) y se almacenó en AcOH al 0.1% a 4°C.
Ejemplo 10
Síntesis del reactivo enlazador 10d
El reactivo enlazador 10d se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000089_0001
Se disolvió cloruro de 4-metoxitritilo (3 g, 9.71 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de etilendiamina (6.5 ml, 97.1 mmol) en DCM (20 ml). Después de dos horas, la solución se vertió en éter dietílico (300 ml) y se lavó tres veces con salmuera 30/1 (v/v)/solución de NaOH 0.1 M (50 ml cada una) y una vez con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida para obtener el intermedio protegido con Mmt (3.18 g, 9.56 mmol).
El intermedio protegido con Mmt (3.18 g, 9.56 mmol) se disolvió en DCM anhidro (30 ml). Se añadieron ácido 6-(tritilmercapto)-hexanoico (4.48 g, 11.47 mmol), PyBOP (5.67 g, 11.47 mmol) y DIEA (5.0 ml, 28.68 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con éter dietílico (250 ml) y se lavó tres veces con salmuera 30/1 (v/v)/solución de NaOH 0.1 M (50 ml cada una) y una vez con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. 10a se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 5.69 g (8.09 mmol).
MS: m/z 705.4 = [M+H]+ (calculado = 705.0).
Síntesis del intermedio reactivo enlazador 10b:
A una solución de 10a (3.19 g, 4.53 mmol) en THF anhidro (50 ml) se añadió BH3 THF (solución 1 M, 8.5 ml, 8.5 mmol) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió más BH3 THF (solución 1 M, 14 ml, 14 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de metanol (8.5 ml), se añadió N,N-dimetil-etilendiamina (3 ml, 27.2 mmol) y la solución se calentó a reflujo y se agitó durante tres horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) a temperatura ambiente, se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (2 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el intermedio de amina en crudo (3.22 g).
Se disolvió el intermedio de amina en DCM (5 ml), se disolvió BOc2O (2.97 g, 13.69 mmol) en DCM (5 ml) y DIEA (3.95 ml, 22.65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el intermedio protegido con Boc y Mmt crudo (3 g).
MS: m/z 791.4 = [M+H]+, 519.3 = [M-Mmt+H]+ (calculado = 791.1).
Se añadió HCl acuoso 0.4 M (48 ml) a una solución del intermedio protegido con Boc y Mmt en acetonitrilo (45 ml). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (10 ml) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Posteriormente, el valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5.5 mediante la adición de una solución de NaOH 5 M, se eliminó el acetonitrilo a presión reducida y la solución acuosa se extrajo con DCM (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se utilizó 5b crudo sin purificación adicional.
Rendimiento: 2.52 g (3.19 mmol).
MS: m/z 519.3 = [M+H]+ (calculado = 519.8 g/mol).
Síntesis del intermedio reactivo enlazador 10c:
Se disolvieron 10b (780 mg, 0.98 mmol, ~65% de pureza) y NaCNBH3 (128 mg, 1.97 mmol) en metanol anhidro (13 ml). Se añadió una solución de 2,4-dimetoxibenzaldehído (195 mg, 1.17 mmol) en DCM (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó 10c mediante cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes.
Rendimiento: 343 mg (0.512 mmol).
MS: m/z 669.37 = [M+H]+, (calculado = 669.95).
Síntesis del reactivo enlazador 10d:
Se desprotegió la resina de TCP cargada con Fmoc-Aib (980 mg, ~0.9 mmol) con DMF/piperidina, se lavó con DMF (5 veces) y DCM (6 veces) y se secó al vacío. La resina se trató con una solución de cloroformiato de p-nitrofenilo (364 mg, 1.81 mmol) y colidina (398 pl, 3.0 mmol) en THF anhidro (6 ml) y se agitó durante 30 min. La solución de reactivo se eliminó por filtración y la resina se lavó con THF (5 veces) antes de agregar una solución de amina 5c (490 mg, 0.7 mmol) y DIEA (1.23 ml, 7.1 mmol) en THF anhidro (6 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la solución de reactivo se eliminó por filtración y la resina se lavó con DCM (5 veces). El enlazador se escindió de la resina y se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones de producto se llevaron a pH 6 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se concentró a presión reducida. La suspensión resultante se repartió entre NaCl acuoso saturado y DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad para proporcionar el reactivo enlazador 10d.
Rendimiento: 230 mg (0.29 mmol).
MS m/z 798.41 = [M+H]+, (calculado = 798.41).
Ejemplo 11
Síntesis del conjugado 11b de enlazador de insulina conjugado con aA1
Figure imgf000090_0001
Síntesis del conjugado de enlazador de insulina protegido 11a
Figure imgf000090_0002
Se disolvió el reactivo enlazador 10d en DCM (20 mg/ml) y se activó con carbodiimida-resina (1.9 mmol/g, 10 eq.) durante 1 h. La solución del reactivo enlazador activado se añadió a una solución de insulina (1.2 eq.) y DIEA (3.5 eq.) En DMSO (100 mg de insulina/ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La solución se acidificó con ácido acético, el DCM se evaporó a presión reducida y el conjugado 11a de enlazador de insulina protegido conjugado con NaA1 se purificó mediante RP-HPLC.
Se trató 11a liofilizado con una mezcla de 90/10/2/2 (v/v/v/v) HFIP/TFA/agua/trietilsilano (2 ml/100 mg de 11a) durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y todos los volátiles se eliminaron bajo una corriente de nitrógeno. El conjugado 11b de enlazador de insulina conjugado con NaA1 se purificó mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 139 mg (0.023 mmol) a partir de 62 mg (0.078 mmol) de enlazador 10d
MS: m/z 1524.45 = [M+4H]4+ (calculado = 1524.75).
Ejemplo 12
Preparación de profármaco de hidrogel-enlazador de insulina 12
Figure imgf000091_0001
Se cargó hidrogel 4a funcionalizado con maleimida seco (82 mg, 10.3 |jmol de grupos maleimido) en una jeringa equipada con un filtro. Se añadió una solución de insulina-enlazador-tiol 11b (27.8 mg, 4.6 jmol) en 1.0 ml de acetonitrilo/agua/TFA1/1/ 0.001 (v/v/v) y la suspensión se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió regulador acetato (0.4 ml, pH 4.8, 1.0 M) y la muestra se incubó a temperatura ambiente durante 1 h. El consumo de tiol se controló mediante la prueba de Ellman. El hidrogel se lavó 10 veces con 1/0.43/0.001 (v/v/v) acetonitrilo/agua/TFA y 2 veces con 1/1/0.2/0.25 (v/v/v/v) 1.0 M de sarcosina pH 7.4/acetonitrilo/regulador fosfato 0.5 M pH 7.4/agua. Finalmente, el hidrogel se suspendió en la solución de sarcosina y se incubó durante 2 h a temperatura ambiente.
Hidrogel enlazador de insulina 12 se lavó 10 veces con acetonitrilo/agua/TFA 1/1/0.001 (v/v/v) y se almacenó a 4°C. Carga de insulina de 12: 175 mg de insulina/g de hidrogel enlazador de insulina
Ejemplo 13
Síntesis del conjugado enlazador de pramipexol 13b
Síntesis del intermedio 13a de pramipexol glicina
Figure imgf000091_0002
Se disolvieron Boc-Gly-OH (659 mg, 3.76 mmol), PyBOP (2.35 g, 4.51 mmol) y N-metilmorfolina (4.14 ml, 37.6 mmol) en DMSO (20 ml). Se añadió diclorhidrato de pramipexol (2.14 g, 7.52 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Una vez completada la reacción, la solución se diluyó con 300 ml de solución de NaOH 1 M, se saturó con NaCl y se extrajo con DCM (8 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante RP-HPLC. Después de la liofilización se obtuvieron 721 mg (1.49 mmol, sal de TFA) del derivado protegido con Boc.
MS: m/z 369.2 = [M+H]+, 737.4 = [2M+H]+ (calculado = 369.5 g/mol).
Para la desprotección de boc, el intermedio se disolvió en HCl metanólico 3 M (10 ml), se añadió HCl acuoso concentrado (400 jl) y la mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el 13a se secó al vacío.
Rendimiento: 490 mg (1.44 mmol, sal de doble HCl).
MS: m/z 269.1 = [M+H]+ (calculado = 269.4).
Síntesis de 13b
Figure imgf000092_0001
Se suspendieron 6-(tritilmercapto)hexano-1-amina (1.21 g, 3.22 mmol) y se añadieron cloroformiato de p-nitrofenilo (0.78 g, 3.86 mmol) en THF seco (15 ml) DIEA (841 pl, 4.83 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la acidificación mediante la adición de ácido acético, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante RP-HPLC. Se obtuvieron 1.21 g (2.25 mmol) de carbamato de pnitrofenilo después de la liofilización.
El carbamato (801 mg, 1.48 mmol) se disolvió en DMSO (4.4 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de 13a (490 mg, 1.44 mmol) y DIEA (800 pL, 4.60 mmol) en DMSO (7 ml) en 30 min. La mezcla se agitó durante 4.5 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución se diluyó con una solución de NaOH 0.5 M (300 ml) y se extrajo con DCM (6 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, el disolvente se evaporó a presión reducida y el conjugado se purificó por RP-HPLC para obtener 254 mg (0.323 mmol, sal de TFA) del intermedio protegido con tritilo.
MS: m/z 670.3 = [M+H]+ (calculado = 670.0 g/mol).
Para la desprotección, se incubó el intermedio (248 mg, 0.32 mmol) en HFIP (6 ml) y TES (240 pl) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron y el 13b se purificó mediante RP-HPLC. Rendimiento: 167 mg (0.31 mmol, sal de TFA).
MS: m/z 428.2 = [M+H]+ (calculado = 428.6 g / mol)
Ejemplo 14
Síntesis de conjugado de hidrogel-enlazador-pramipexol 14a y 14b
Figure imgf000092_0002
Se hicieron reaccionar micropartículas 4a de hidrogel derivado con maleimida (100 pl con carga de 30 umol/ml, 3 pmol) con el compuesto 13b (2.3 mg, 4.3 pmol) en acetonitrilo/agua 1/1 (420 pl) y regulador fosfato 0.5 M pH 7.4 (52 pl) durante 10 minutos a temperatura ambiente. El hidrogel se lavó 20 veces con acetonitrilo/agua 1/1. Las maleimidas restantes reaccionaron con 2-mercaptoetanol (34 pl, 0.48 mmol) en acetonitrilo/agua 1/1 (3 ml) y regulador fosfato 0.5 M pH 7.4 (0.4 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. El hidrogel cargado se lavó 20 veces con acetonitrilo/agua 1/1, 20 veces con regulador fosfato pH 7.4 y se incubó en el mismo regulador (1.5 ml) a 37°C.
Carga de pramipexol 14a: 27 mg/g
Se preparó hidrogel enlazador de pramipexol de alta carga 14b como se describió anteriormente excepto por el uso de 88 mg de 13b y 100 mg de 4c.
Carga de pramipexol 14b: 152 mg/g
Ejemplo 15
Preparación de perlas de hidrogel derivado con maleimida bloqueada con mercaptoetanol 15
Se añadieron 2 ml de una solución de mercaptoetanol (0.7 M en 1/1/0.001 acetonitrilo/agua/TFA (v/v/v)) a 100 mg de 4b suspendidos en 1/1/0.001 acetonitrilo/agua/TFA (v/v/v). La solución se ajustó a pH 7.0 con regulador fosfato (pH 7.4, 0.5 M) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. 15 se lavó con acetonitrilo/agua/ FA 1/1/0.001 (10 veces).
Ejemplo 16
Cinética de liberación in vitro
Fármaco-enlazador-hidrogel 9, 12 y 14a, respectivamente, (que contenían aproximadamente 1 mg de fármaco) se suspendieron en 2 ml de fosfato de sodio 60 mM, EDTA 3 mM, Tween-20 al 0.01%, pH 7.4, y se incubaron a 37°C. Las suspensiones se centrifugaron a intervalos de tiempo y el sobrenadante se analizó mediante RP-HPLC a 215 nm y eSI-MS (para 9 y 12) o mediante medición de absorbancia a 263 nm (para 14a). Las señales de UV que se correlacionan con el fármaco liberado se integraron (9 y 12) o se usaron directamente (14a) y se representaron frente al tiempo de incubación.
Se aplicó un software de ajuste de curvas para estimar el correspondiente tiempo medio de liberación.
Se determinaron las vidas medias in vitro de 14 d, 18 d y 8 d para 9, 12 y 14a, respectivamente. La cinética de liberación in vitro de 9 a pH 7.4 y 37°C se muestra en la Figura 8.
Ejemplo 17
Degradación in vitro de 15 a pH 9 y 37°C
La hidrólisis acelerada de las perlas de hidrogel 15 se vio afectada incubando 5 mg de 15 en 2.0 ml de regulador borato de sodio 0.5 M, pH 9.0 a 37°C. Se tomaron muestras a intervalos de tiempo y se analizaron mediante cromatografía de exclusión por tamaño. Las señales de UV correspondientes a los productos de degradación solubles en agua liberados por hidrogel que comprenden una o más unidades estructurales de andamio (correspondientes a los grupos funcionales reactivos) se integraron y representaron frente al tiempo de incubación, véase la figura 9.
Se encontró que el período de tiempo para la degradación completa del hidrogel por hidrólisis de los enlaces degradables en productos de degradación solubles en agua que comprenden una o más unidades estructurales de andamio es de 94 horas, que es 1.45 veces más largo que el período de tiempo de liberación del primer 10% en moles de productos de degradación solubles en agua que comprende una o más unidades estructurales de andamio (que corresponde en este material de hidrogel al primer 10% en moles de grupos funcionales reactivos) que se encontró que era de 65 horas.
Ejemplo 18
Degradación in vitro de 15 a pH 7.4 y 37°C
La hidrólisis de las perlas de hidrogel 15 se vio afectada incubando 5 mg de 15 en 2.0 ml de fosfato de sodio 100 mM, EDTA 3 mM, pH 7.4 a 37°C. Se tomaron muestras a intervalos de tiempo y se analizaron por SEC (véase Materiales y métodos). Las señales de UV correspondientes a los productos de degradación solubles en agua liberados por hidrogel que comprenden una o más unidades estructurales de andamio (correspondientes a los grupos funcionales reactivos) se integraron y representaron frente al tiempo de incubación, véase la figura 10.
Se encontró que el período de tiempo para la degradación completa del hidrogel por hidrólisis de los enlaces degradables en productos de degradación solubles en agua que comprenden una o más unidades estructurales de andamio es de 117 días, que es 1.43 veces más largo que el período de tiempo de liberación de comprendiendo el primer 10% en moles de productos de degradación solubles en agua una o más unidades estructurales de andamio (que corresponde en este material de hidrogel al primer 10% en moles de grupos funcionales reactivos) que se encontró que era de 82 días. Esta relación de 1.43 es esencialmente idéntica al valor de 1.45 (véase el ejemplo 17) para las condiciones aceleradas a pH 9, lo que muestra que se pueden utilizar condiciones aceleradas para el análisis de degradación de muestras de hidrogel.
Ejemplo 19
Degradación in vitro de 5 a pH 9 y 37°C
La hidrólisis de las perlas de hidrogel 5 se vio afectada incubando 5 mg de 5 en 2.0 ml de regulador borato de sodio 0.5 M, pH 9.0 a 37°C. Se tomaron muestras a intervalos de tiempo y se analizaron por SEC (véase Materiales y métodos). Las señales de UV a 280 nm correspondientes a productos de degradación solubles en agua liberados por hidrogel que contienen grupos funcionales reactivos marcados con indol-acetilo que comprenden se integraron y representaron frente al tiempo de incubación, véase la Fig.11.
Se encontró que el período de tiempo para la degradación completa del hidrogel por hidrólisis de los enlaces degradables en productos de degradación solubles en agua que comprenden una o más unidades estructurales de andamio que comprenden grupos funcionales reactivos marcados con indol-acetilo es de 75 h, que es 1.44 más largo que el período de tiempo de liberación del primer 10% en moles de grupos funcionales reactivos marcados con indol-acetilo, que resultó ser de 52 h (figura 11).
Ejemplo 20: Síntesis de hemiésteres de ácido paliperidona dicarboxílico
Procedimiento general para la síntesis de ésteres de paliperidona:
Se disolvió paliperidona (1 eq) en DCM seco y se añadieron sucesivamente tritetilamina (4.4 eq), una cantidad catalítica de d Ma P y el anhídrido cíclico adecuado (4 eq). A continuación, se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles y la mezcla resultante se diluyó con ACN/agua 1/1 TFA al 0.1% y se acidificó hasta que el pH alcanzó aproximadamente 4. El producto respectivo se purificó por RP-HPLC y las fracciones de HPLC que contenían el producto se liofilizaron.
Síntesis de intermedio (16a):
Figure imgf000094_0001
Se sintetizó 16a como se describe de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de ésteres de paliperidona a partir de 50 mg de paliperidona y anhídrido adípico para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 68 mg (0.102 mmol, 87%, sal de TFA).
MS: m/z 555.3 = [M+H]+. (Calculado = 555.6)
Síntesis de intermedio (16b):
Figure imgf000094_0002
Se sintetizó 16b a partir de 130 mg de paliperidona y anhídrido subérico según el procedimiento general, dando lugar a un sólido blanco.
Rendimiento: 93 mg (0.133 mmol, 43%, sal de TFA).
MS: m/z 583.3 = [M+H]+ (calculado = 583.7)
Síntesis de intermedio (16c):
Figure imgf000094_0003
Se sintetizó 16c a partir de 500 mg de paliperidona y anhídrido pimélico para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 483 mg (0.799 mmol, 68%, sal de HCl).
MS: m/z 569.3 = [M+H]+ (calculado = 569.7)
Ejemplo 21
Preparación de perlas de hidrogel (17a), (17b) y (17c) que contienen grupos amino libres
Se añadió una solución de 720 mg 1 g y 1180 mg 2d en 7.3 ml de DMSO a una solución de 300 mg de Arlacel P135 (Croda International Plc) en 60 ml de heptano. La mezcla se agitó a 1200 rpm con un agitador de metal personalizado durante 10 minutos a temperatura ambiente para formar una suspensión. Se añadieron 2.6 ml de N,N,N',N'-tetrametiletilen diamina (TMEDA) para efectuar la polimerización. Después de 2 h, la velocidad del agitador se redujo a 500 rpm y la mezcla se agitó durante 16 h más. Se agregaron 4 mL de ácido acético y luego después de 10 minutos se agregaron 50 mL de agua. Después de 5 min, se detuvo el agitador y se drenó la fase acuosa. Para el fraccionamiento del tamaño de las perlas, la suspensión de hidrogel de agua se tamizó en húmedo en tamices de acero de 75, 50, 40, 32 y 20 |jm. Las fracciones de perlas retenidas en los tamices de 32, 40 y 50 |jm se combinaron y se lavaron 3 veces con agua, 10 veces con etanol y se secaron durante 16 h a 0.1 mbar para dar 17a como un polvo blanco.
Se preparó 17b como se describe para 17a excepto por el uso de 900 mg 1g, 886 mg 2 g, 6.7 ml de DMSO, 3.2 ml de Tm EdA, 5.0 ml de ácido acético y una velocidad de agitación de 1500 rpm.
Se preparó 17c como se describe para 17a excepto por el uso de 1200 mg 1h, 1300 mg 2f, 9.9 ml de DMSO, 6.1 ml de Tm EdA, 9.4 ml de ácido acético y una velocidad de agitación de 1000 rpm.
Ejemplo 22
Síntesis de hidrogeles modificados con Ado (18a), (18b) y (18c) e hidrogel modificado con Lys (18d): hidrogeles modificados con Ado (18a, 18b, 18c):
Figure imgf000095_0001
El hidrogel 17a, 17b y 17c, respectivamente, en una jeringa equipada con una frita de polipropileno se lavó con una solución de diisopropiletilamina al 1% en DMF y diez veces con DMF.
A continuación, se realizó el acoplamiento de Fmoc-Ado-OH agitando 17a, 17b y 17c, respectivamente, con 3.5 eq de fmoc-Ado-OH, 3.5 eq de PyBOP y 8.75 eq de DIPEA en DMF (usando 0.2 mmol/ml concentración de fmoc-Ado-OH). Después de 45 min, se lavó el hidrogel con DMF (10 veces), luego con DCM (10 veces).
La desprotección de Fmoc se logró agitando el hidrogel dos veces con una solución 96/2/2 DMF/piperidina/DBU (v/v) durante 5 minutos cada una. Los 18a, 18b y 18c, respectivamente, se lavaron luego con DMF (10 veces) y etanol (10 veces) y finalmente se secaron al vacío.
Hidrogel modificado con Lys (18d):
Figure imgf000095_0002
El hidrogel 17a en una jeringa equipada con una frita de polipropileno se lavó con una solución de diisopropiletilamina al 1% en DMF y diez veces con DMF.
A continuación, se realizó el acoplamiento de Fmoc-Lys (Fmoc)-OH agitando 17a con 3.5 eq de Fmoc-Lys (Fmoc) -OH, 3.5 eq de PyBOP y 8.75 eq de DIPEA en DMF (usando concentración de 0.2 mmol/ml de fmoc Lys-OH).
Después de 45 min, se lavó el hidrogel con DMF (10 veces), luego con DCM (10 veces). La desprotección de Fmoc se logró agitando el hidrogel dos veces con una solución 96/2/2 DMF/piperidina/DBU (v/v) durante 5 minutos cada una. A continuación, se lavó 18d con DMF (10 veces) y etanol (10 veces) y finalmente se secó al vacío.
Ejemplo 23
Síntesis de hidrogel-enlazador de paliperidona (19a), (19b), (19c), (19d), (19e), (19f) y (19g):
Figure imgf000096_0001
Protocolo general para el acoplamiento paliperdiona-enlazador:
Se pesó 18c (1 eq de contenido de amina) en una jeringa equipada con una frita de polipropileno y se agitó con 3 eq de paliperidona-éster 16a, 3 eq de PyBOP y 7.5 eq de DIPEA en DMF seca (usando 0.2 mmol/ml concentración de paliperidona-éster 16a) durante 2 h. Paliperidona-enlazador-hidrogel 19a se lavó con DMF ( 8 veces), luego con una solución 96/2/2 v/v DMF/piperidina/DBU (10 veces), luego se lavó adicionalmente con DMF (10 veces) y finalmente con un ACN/agua 1/1 solución de TFA al 0.1% (10 veces).
La carga de paliperidona se determinó mediante hidrólisis total de muestras de hidrogel-enlazador de paliperidona a pH 12 durante 4 h a 37°C y cuantificación de paliperidona liberada por UPLC y detección a 280 nm usando una curva de calibración de paliperidona.
Se sintetizaron 19b, 19c, 19d, 19e, 19f y 19g, respectivamente, como se describió anteriormente excepto por el uso de hidrogel 18c, 18a, 18b, 18a, 18d y 18d, respectivamente, y éster de paliperdiona 16b, 16a, 16a, 1 6 c, 16a y 16c, respectivamente.
La carga de diferentes conjugados de paliperidona-enlazador-hidrogel se resume en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000096_0002
Se suspendió el hidrogel enlazador de paliperidona en regulador PBS.
Concentración de paliperidona en suspensión de hidrogel enlazador de paliperidona (p/v): 19f: 100 mg/ml 19g: 112 mg/ml
Ejemplo 24
Cinética de liberación in vitro
Estudios de liberación in vitro a pH 7.4:
Se lavaron tres veces muestras de hidrogel-enlazador de paliperidona (19a a 19 g, respectivamente) (por duplicado) que contenían aproximadamente 0.85 mg de paliperidona con regulador fosfato de pH 7.4 (60 mM, EDTA 3 mM, Tween-20 al 0.01%) y se rellenaron hasta 1.5 ml usando el mismo regulador. Las muestras se incubaron a 37°C y se analizaron alícuotas de sobrenadante en varios puntos de tiempo mediante UPLC y detección a 280 nm. Se integraron los picos correspondientes a la paliperidona liberada y se calculó la cantidad de paliperidona por comparación con una curva de calibración. Se representó gráficamente la cantidad de paliperdona liberada frente al tiempo y se determinó la vida media de liberación utilizando software de ajuste de curvas asumiendo una cinética de liberación de primer orden.
La cinética de liberación in vitro de 19a se muestra en la Figura 12.
Los tiempos de vida media de otros enlazadores de hidrogel mencionados en la Tabla 1 se describen en la siguiente tabla (Tabla 2):
Tabla 2
Figure imgf000097_0001
Ejemplo 25
Estudio de farmacocinética de paliperidona en ratas
La farmacocinética de 19c se determinó midiendo la concentración de paliperidona en plasma después de la aplicación subcutánea de una dosis única en ratas.
Se usó un grupo que consistía en 5 ratas Wistar macho (200-250 g) para estudiar los niveles de paliperidona en plasma durante un período de 28 días. Cada uno de los animales recibió una única inyección subcutánea de 500 |jl de suspensión de 19c en regulador acetato pH 5, que contenía 7 mg de paliperidona (14 mg de paliperidona/ml). Por animal y punto de tiempo, se extrajeron sublingualmente 200 jL de sangre para obtener 100 jL de plasma de Li-Heparina. Las muestras se recolectaron antes de la aplicación y después de 4 h, 2, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25 y 28 días después de la inyección. Las muestras de plasma se congelaron dentro de los 15 minutos posteriores a la extracción de sangre y se almacenaron a -80°C hasta su análisis.
La cuantificación de las concentraciones plasmáticas de paliperidona se llevó a cabo utilizando un UPLC Waters Acquity acoplado a un espectrómetro de masas Thermo LTQ Orbitrap Discovery mediante una sonda ESI y con Waters BEH C18 (50 x 2.1 mm D.I., tamaño de partícula de 1.7 jm ) como columna analítica (fase móvil A: formiato de amonio 10 mM pH 4.0, fase móvil B: acetonitrilo, T = 45°C). El sistema de gradiente comprendía un gradiente lineal de 10% B a 50% B en 4 min, una fase de lavado isocrática con 95% B (1.5 min) y una fase de reacondicionamiento (2.5 min) con un caudal de 0.25 ml/min. La detección de los iones se realizó en el modo de monitorización de reacción seleccionado (SRM), monitorizando los pares de transición en los iones precursores m/z 427.2 a los iones producto m/z 207.1 para paliperidona y iones precursores m/z 376.1 a la m/z 165.1 iones producto para el estándar interno (IS) haloperidol.
Se obtuvieron muestras de sangre siguiendo inyecciones s.c.de hidrogel-paliperidona en tubos heparinizados en diferentes momentos. El plasma se recogió centrifugando la sangre y se almacenó congelado a -80°C hasta el análisis. Después de la adición de NaOH acuoso (50 jl, NaOH 0.5 M) las muestras de plasma descongeladas (~95 jl) se enriquecieron con 220 pg de haloperidol (10 j l de una solución acuosa de haloperidol c = 22 pg/jl) y se extrajeron con éter dietílico (2 x 500 jl). La capa acuosa se congeló en un baño de nitrógeno líquido y la capa orgánica se transfirió a un tubo separado. El disolvente de la fase orgánica combinada se eliminó en una corriente de nitrógeno a 40°C y el residuo se secó al vacío. Los residuos en diferentes puntos de tiempo se disolvieron en la fase móvil A: fase móvil B = 7:3 (v/v) (100 jl) y se inyectaron alícuotas (15 jl) en el sistema HpLC-MS.
La curva de calibración se obtuvo trazando el área del pico de paliperidona frente a la cantidad nominal de estándares de calibración. Los resultados se ajustaron al análisis de regresión lineal utilizando 1/X2 como factor de ponderación.
Las áreas de los picos de paliperidona de los experimentos de cuantificación en diferentes puntos de tiempo se ponderaron con relación a la relación área de picos media IS de todos los experimentos/área de picos IS. Las áreas de pico resultantes se usaron para calcular la concentración de paliperidona en plasma de rata (ng mL-1).
No se observó ninguna explosión de paliperidona y se observó una liberación sostenida de paliperidona durante 28 días.
Los resultados se muestran en la Figura 13.
Se midió la farmacocinética de 19e como se describe para 19c. Los resultados se muestran en la Figura14.
Ejemplo 26
Ruta sintética alternativa para 1g
Para la síntesis del compuesto 1b, a una suspensión a 45°C de tetraamina 4-Arm-PEG5000 (1a) (50.0 g, 10.0 mmol) en 250 ml de iPrOH (anhidro), boc-Lys (boc)-OSu (se añadieron 26.6 g, 60.0 mmol) y DIEA (20.9 ml, 120 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min.
Posteriormente, se añadió n-propilamina (2.48 ml, 30.0 mmol). Después de 5 min, la solución se diluyó con 1000 ml de MTBE y se almacenó durante la noche a -20°C sin agitación. Se decantaron y descartaron aproximadamente 500 ml del sobrenadante. Se agregaron 300 mL de MTBE frío y después de 1 minutos de agitación se recogió el producto mediante filtración a través de un filtro de vidrio y se lavó con 500 ml de MTBE frío. El producto se secó al vacío durante 16 h.
Rendimiento: 65.6 g (74%) de 1b como un sólido grumoso blanco
MS: m/z = 937.4 = [M+7H]7+ (calculado = 937.6).
El compuesto 1c se obtuvo agitando el compuesto 1b del paso anterior (48.8 g, 7.44 mmol) en 156 ml de 2-propanol a 40°C. Se añadió una mezcla de 196 ml de 2-propanol y 78.3 ml de cloruro de acetilo con agitación en 1-2 min. La solución se agitó a 40°C durante 30 minutos y se enfrió a -30°C durante la noche sin agitación. Se agregaron 100 mL de MTBE frío, la suspensión se agitó durante 1 minutos y se enfrió durante 1 h a -30°C. El producto se recogió mediante filtración a través de un filtro de vidrio y se lavó con 200 ml de MTBE frío. El producto se secó al vacío durante 16 h.
Rendimiento: 38.9 g (86%) 1c como un polvo blanco.
MS: m/z = 960.1 [M+6H]6+ (calculado = 960.2).
Para la síntesis del compuesto 1d, a una suspensión a 45°C de 1c del paso anterior (19.0 g, 3.14 mmol) en 80 ml de 2-propanol se añadió boc-Lys(boc)-OSu (16.7 g, 37.7 mmol) y DIEA (13.1 ml, 75.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 45°C. Posteriormente, se añadió n-propilamina (1.56 ml, 18.9 mmol). Después de 5 min, la solución se precipitó con 600 ml de MTBE frío y se centrifugó (3000 min-1, 1 min). El precipitado se secó al vacío durante 1 hora y se disolvió en 400 ml de THF. Se añadieron 200 ml de éter dietílico y el producto se enfrió a -30°C durante 16 h sin agitación. La suspensión se filtró a través de un filtro de vidrio y se lavó con 300 ml de MTBE frío. El producto se secó al vacío durante 16 h.
Rendimiento: 21.0 g (80%) 1d como blanco
MS: m/z 1405.4 = [M+6H]6+ (calculado = 1405.4).
El compuesto 1e se obtuvo disolviendo el compuesto 1d del paso anterior (15.6 g, 1.86 mmol) en HCl 3 N en metanol (81 ml, 243 mmol) y agitando durante 90 minutos a 40°C. Se agregaron 200 ml de MeOH y 700 ml de iPrOH y la mezcla se almacenó durante 2 h a -30°C. Para completar la cristalización, se agregaron 100 ml de MTBE y la suspensión se almacenó a -30°C durante la noche. Se agregaron 250 mL de MTBE frío, la suspensión se agitó durante 1 minuto y se filtró a través de un filtro de vidrio y se lavó con 100 mL de MTBE frío. El producto se secó al vacío.
Rendimiento: 13.2 g (96%) 1e como un polvo blanco.
MS: m/z = 679.1 = [M+10H]10+ (calculado = 679.1).
Para la síntesis del compuesto 1f, a una suspensión a 45°C de 1e del paso anterior, (8.22 g, 1.12 mmol) en 165 ml de 2-propanol se añadió boc-Lys(boc)-OSu (11.9 g, 26.8 mmol) y DIEA (9.34 ml, 53.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Posteriormente, se añadió n-propilamina (1.47 ml, 17.9 mmol). Después de 5 minutos la solución se enfrió a -18°C durante 2 h, luego se agregaron 165 mL de MTBE frío, la suspensión se agitó durante 1 minutos y se filtró a través de un filtro de vidrio. Posteriormente, la torta del filtro se lavó con 4 x 200 ml de MTBE/iPrOH frío 4:1 y 1 x 200 ml de MTBE frío. El producto se secó al vacío durante 16 h.
Rendimiento: 12.8 g, PM (90%) 1f como un sólido grumoso amarillo pálido
MS: m/z 1505.3 = [M+8H]8+ (calculado = 1505.4).
Se obtuvo 1g de reactivo de andamio disolviendo 4ArmPEG5kDa (-LysLys2Lys4(boc)8)4 (1f) (15.5 g, 1.29 mmol) en 30 ml de MeOH y enfriando a 0°C. Se añadió HCl 4 N en dioxano (120 ml, 480 mmol, enfriado a 0°C) en 3 minutos y se retiró el baño de hielo. Después de 20 min, se añadió HCl 3 N en metanol (200 ml, 600 mmol, enfriado a 0°C) en 15 minutos y la solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución del producto se precipitó con 480 ml de MTBE frío y se centrifugó a 3000 rpm durante 1 min. El precipitado se secó al vacío durante 1 hora y se redisolvió en 90 ml de MeOH, se precipitó con 240 ml de MTBE frío y la suspensión se centrifugó a 3000 rpm durante 1 minuto nuevamente. El producto se secó al vacío.
Rendimiento: 11.5 g (89%) como copos de color amarillo pálido.
MS: m/z = 1104.9 [M+8H]8+ (calculado = 1104.9).
Ejemplo 27
Procedimiento de derivación para PEG multifuncionalizados con amino, incluido 1g, para análisis por HPLC en fase reversa.
Los derivados de PEG funcionalizados con amino con múltiples grupos amino son difíciles de analizar por RP-HPLC, ya que típicamente eluyen temprano, muestran picos anchos y tienen una absorción muy débil por detección UV. Por lo tanto, la pureza de estos derivados de PEG no puede analizarse directamente mediante RP-HPLC ya que las impurezas normalmente no se resuelven del pico principal. La derivación con ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico produce amidas aromáticas que muestran picos más nítidos y una mejor resolución en el análisis RP-HPLC. Además, la detección UV a 340 nm permite la cuantificación relativa directa del contenido de grupos amino de diferentes especies presentes en el derivado de PEG funcionalizado con amino.
Se sintetizó éster N-succinimidílico del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico a partir del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico, N-hidroxisuccinimida y diciclohexilcarbodiimida en diclorometano y se purificó por HPLC de fase reversa.
Solución de PEG: se disuelven 10 mg del PEG multifuncionalizado con amino en 90 |jl de solución de reactivo de derivación de DMSO: se disuelven 5 mg de éster N-succinimidílico del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico en 65 j l de DMSO.
A 25 j l de solución de PEG se añadió la solución de reactivo de derivación (2 eq por grupo amino libre) y diisopropiletilamina (3 eq por grupo amino libre) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron 500 j l de acetonitrilo y luego 800 j l de NaOH 0.1 N y la mezcla se agitó durante 60 minutos más. Se acidificaron 10 jL de la solución con 5 jL de ácido acético y se diluyeron con 100 jL de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (TFA) 90:10:0.1 (v/v/v) y se analizaron mediante UPLC de fase reversa (eluyente: 0.05 % TFA en agua/TFA al 0.04% en acetonitrilo).
Ejemplo 28
Síntesis de conjugado de paracetamol 20
Figure imgf000099_0001
Se disolvió paracetamol (1 mmol) en 10 ml de THF y se añadieron cloroformiato de nitrofenilo (1.1 mmol) y DIEA (1.1 mmol). Después de 30 min, se añadió N,N-bis[3-(metilamino)propil]metilamina (2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 20 se purificó mediante RP-HPLC.
Rendimiento 83 mg (14%).
MS: m/z = 351.26 [M+H]+.
Ejemplo 29
Síntesis de conjugado enlazador-paracetamol 21
Figure imgf000100_0001
A una solución de 20 (17 |jmol) en DMF (300 |jl) se añadieron anhídrido succinico solido (65 |jmol) y DIEA (173 jimol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 50 min. 21 se purificó mediante RP-HPLC. Rendimiento: 7.7 mg (79%). Ejemplo 30
Síntesis de conjugado hidrogel-paracetamol 22
Figure imgf000100_0002
Se suspendieron 100 mg de hidrogel 3e funcionalizado con amina (0.13 mmol de amina/g de hidrogel seco) en DMF. Se añadió una solución de 21 (6 jimol), PyBOP (22 jimol) y DIEA (31 jimol) en DMF (0.5 ml) y la mezcla se agitó a 22°C durante 2 h. El hidrogel cargado resultante se lavó con DMF (10 veces), diclorometano (10 veces) y etanol (5 veces) y se secó al vacío.
Ejemplo 31
Síntesis de conjugado enlazador-paracetamol 23
Figure imgf000100_0003
A una solución de 20 (17 jimol) en DMF (300 jiL) se añadieron anhídrido glutárico sólido (79 jimol) y DIEA (173 jimol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 50 min. 23 se purificó mediante RP-HPLC. Rendimiento: 6.4 mg (64%).
Ejemplo 32
Síntesis de conjugado de hidrogel-paracetamol 24
Figure imgf000101_0001
Se suspendieron 80 mg de hidrogel 3e funcionalizado con amina (0.13 mmol de amina/g de hidrogel seco) en DMF. Se añadió una solución de 23 (5 |jmol), PyBOP (19 jmol) y DIEA (27 |jmol) en DMF (0.5 ml) y la mezcla se agitó a 22°C durante 3 h. El hidrogel cargado resultante se lavó con DMF (10 veces), diclorometano (10 veces) y etanol (5 veces) y se secó al vacío.
Ejemplo 33
Liberación de paracetamol in vitro
Los conjugados 22 y 24 de hidrogel-paracetamol se disolvieron en fosfato de sodio 60 mM, pH 7.4, y se incubaron a 37°C. Se analizaron alícuotas del sobrenadante mediante RP-HPLC a 242 nm y MS para el paracetamol liberado. La EM mostró liberación de paracetamol sin modificar.
t1/2 (22) = 19 d.
t1/2 (24) = 15 d.
Ejemplo 34
Síntesis de éster de cetirizina 25
Figure imgf000101_0002
Se cargó acido 3-hidroxibutirico (0.56 mmol) en resina de 2-clorotritilo (0.35 mmol) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La resina se lavó con diclorometano (7 veces), DMF (7 veces) y diclorometano (7 veces). Se añadió una solución de diclorhidrato de cetirizina (1.25 mmol), DIC (1.46 mmol), HOSu (1.39 mmol) y DIEA (3.13 mmol) en diclorometano (3 ml) a la resina y se incubó durante 15 h. El intermedio 25 se escindió de la resina mediante la adición de una solución de HFlP (2 ml) en diclorometano (3 ml) e incubación durante 10 min. Este paso se repitió una vez y todos los volátiles se eliminaron de los eluidos combinados bajo una corriente de nitrógeno. El producto 25 (rendimiento del 2%) se purificó mediante RP-HPLC y se analizó mediante RP-HPLC-MS.
Ejemplo 35
Síntesis del conjugado de hidrogel de cetirizina 26
Figure imgf000102_0001
Se suspendieron 100 mg de hidrogel 3e funcionalizado con amina (0.13 mmol de amina/g de hidrogel seco) en DMF (0.6 ml). Se añadió una solución de 25 (7.1 |jmol), PyBOP (23 |jmol) y DIEA (28 |jmol) en DMF (0.6 ml) a la suspensión de hidrogel y la mezcla se incubó durante 3 h. La solución se descartó y el hidrogel se lavó con DMF (7 veces) y etanol (5 veces) y se secó al vacío.
Ejemplo 36
Liberación de cetirizina in vitro
La liberación de cetirizina de 26 se logró mediante hidrólisis en regulador de fosfato de sodio 60 mM a pH 7.4 y 37°C. Se libera cetirizina no modificada según la evaluación mediante RP-HPLC/MS.
ti/2 = 31 h.
Ejemplo 37
Síntesis del reactivo enlazador 27f
El reactivo enlazador 27f se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento:
A una solución de N-metil-N-boc-etilendiamina (2 g, 11.48 mmol) y NaCNBH3 (819 mg, 12.63 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió 2,4,6-trimetoxibenzaldehído (2.08 mg, 10.61 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, se acidificó con HCl 3 M (4 ml) y se agitó durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se añadió a una solución saturada de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo 5 x con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron al vacío. La N-metil-N-boc-N'-tmobetilendiamina (27a) resultante se secó completamente a alto vacío y se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 3.76 g (11.48 mmol, 89% de pureza, 27a: producto protegido con doble Tmob = 8:1)
MS: m/z 355.22 = [M+H]+, (calculado = 354.21).
A una solución de 27a (2 g, 5.65 mmol) en CH2Cl2 (24 ml) COMU (4.84 g, 11.3 mmol), N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH (2.08 g, 4.52 mmol ) y se añadieron colidina (2.65 ml, 20.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (250 ml) y se lavó 3 x con H2SO4 0.1 M (100 ml) y 3 x con salmuera (100 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer con CH2O 2 (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el residuo se concentró hasta un volumen de 24 ml. 27b se purificó usando cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 5.31 g (148 %, 6.66 mol)
MS: m/z 796.38 = [M+H]+, (calculado = 795.37).
Para una solución de 27b [5.31 g, máx. 4.51 mmol ref. a N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH] en THF (60 ml) se añadió DBU (1.8 ml, 3% v/v). La solución se agitó durante 12 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con CH2O 2 (400 ml) y se lavó 3 x con H2SO4 0.1 M (150 ml) y 3 x con salmuera (150 ml). Las fases acuosas se extrajeron nuevamente con CH2O 2 (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se aisló 27c tras la evaporación del disolvente y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS: m/z 574.31 = [M+H]+, (calculado = 573.30).
Se disolvió 27c (5.31 g, 4.51 mmol, crudo) en MeCN (26 ml) y se agregaron COMU (3.87 g, 9.04 mmol), ácido 6-tritilmercaptohexanoico (2.12 g, 5.42 mmol) y colidina (2.35 ml, 18.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se diluyó con CH2O 2 (400 ml) y se lavó 3 x con H2SO4 0.1 M (100 ml) y 3 x con salmuera (100 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer con CH2O 2 (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se aisló 7i tras la evaporación del disolvente. El producto 27d se purificó usando cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 2.63 g (62 %, 94% de pureza)
MS: m/z 856.41 = [M+H]+, (calculado = 855.41).
A una solución de 27d (2.63 g, 2.78 mmol) en i-PrOH (33 ml) y H2O (11 ml) se añadió LiOH (267 mg, 11.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 70 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2O 2 (200 ml) y se lavó 3 x con H2SO4 0.1 M (50 ml) y 3 x con salmuera (50 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer con CH2O 2 (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se aisló 27e tras la evaporación del disolvente. 27e se purificó usando cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 2.1 g (88 %)
MS: m/z 878.4 = [M+Na]+, (calculado = 878.40)
A una solución de 27e (170 mg, 0.198 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se añadió DCC (123 mg, 0.59 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. Después de 5 min, se añadió N-hidroxisuccinimida (114 mg, 0.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en acetonitrilo al 90% más TFA al 0.1% (3.4 ml). La mezcla bruta se purificó mediante RP-HpLC. Las fracciones de producto se neutralizaron con regulador fosfato 0.5 M pH 7.4 y se concentraron. La fase acuosa restante se extrajo con DCM y se aisló 27f tras la evaporación del disolvente.
Rendimiento: 154 mg (81%)
MS: m/z 953.4 = [M+H]+, (calculado = 953.43)
Ejemplo 38
Síntesis del conjugado conector NEB29-insulina 28
Figure imgf000104_0001
Se disolvió insulina (644 mg, 0.111 mmol) en 6.5 ml de DMSO. Se añadieron 3 ml de regulador borato de sodio 0.5 M enfriado (4°C) (pH 8,5) y 27f (70 mg, 0.073 mmol) en 2.5 ml de DMSO y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 400 pl de AcOH y el conjugado de insulina protegido se purificó mediante RP HPLC.
Rendimiento: 172 mg (0.025 mmol).
MS: m/z 1662.27 = [M+4H]4+ (calculado = 1662.48).
La eliminación de los grupos protectores se vio afectada por el tratamiento de las fracciones de producto liofilizado con 6 ml de HFIP/TFA/TES/agua 90/10/2/2 (v/v/v/ v) durante 1 hora a temperatura ambiente. El conjugado 28 de enlazador de insulina conjugado con NeB29 se purificó mediante RP HPLC.
Rendimiento: 143 mg (0.023 mmol).
EM: m/z 1531.46 = [M+4H]4+ (calculado = 1531.71).
Ejemplo 39
Preparación de hidrogel enlazador de insulina 29
Figure imgf000104_0002
Se preparó 29 como sigue: Se añadió una suspensión de hidrogel 4d funcionalizado con maleimida en HCl pH 2.5, Tween-20 al 0.01% (58.3 ml, 958 pmol de grupos maleimido) a un reactor de síntesis en fase sólida. Se añadió una solución de insulina-enlazador-tiol 28 (117 ml, 460 pmol) en 2.5 HCl, 0.01% de Tween-20 a 4d. La suspensión se incubó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió regulador succinato (4.8 ml, pH 4.0, 150 mM; EDTA 1 mM, Tween-20 al 0,01%) para producir un pH de 3.6 y la suspensión se incubó a temperatura ambiente durante 90 min. El consumo de tiol se controló mediante la prueba de Ellman. El hidrogel se lavó 10 veces con regulador succinato (pH 3.0, 50 mM; EDTA 1 mM, Tween-20 al 0.01%) y 2 veces con regulador succinato (pH 3.0, 50 mM; EDTA 1 mM, Tween-20 al 0.01%) que contenía mercaptoetanol 10 mM. Finalmente, el hidrogel se suspendió en el regulador que contenía mercaptoetanol y se incubó durante 3 h a temperatura ambiente. hidrogel-enlazador de insulina 29 se lavó 10 veces con regulador succinato (pH 3.0, 50 mM; EDTA 1 mM, Tween-20 al 0.01%) y 6 veces con regulador succinato/Tris (pH 5.0, 10 mM; 85 g/L de trehalosa Tween-20 al 0,.1%).
Carga de insulina de 29: 18.7 mg de insulina/ml de suspensión de hidrogel enlazador de insulina
Ejemplo 40
Facilidad de inyección del profármaco de hidrogel-enlazador de insulina 29
Se intercambiaron 5 ml de profármaco de hidrogel enlazador de de insulina 29 (distribución del tamaño de la perla de 32-75 |jm), 18 mg de insulina/ml de suspensión de profármaco de hidrogel-enlazador de insulina) en ácido succínico/tris (10 mM, 40 g/L de manitol; l0 g/L de trehalosa dihidrato; 0.05% TWEEN-20). La suspensión de profármaco de hidrogel-enlazador de insulina se introdujo en una jeringa de 1 ml (57 mm de longitud) mediante una aguja de 20 G. La aguja de 20 G se reemplazó por una aguja de 30 G y se colocó en el soporte de la jeringa (Aqua Computer GmbH&Co. KG) y la medición se inició con una velocidad del pistón de 172 mm/min (igual a 50 jL/s) (Soporte de prueba de fuerza: Multitest 1-d, software de registro de datos: EvaluatEmperor Lite, versión 1.16-015, Forge Gauge: BFG 200 N (todo Mecmesin Ltd., Reino Unido). Los experimentos con velocidades de pistón crecientes que se muestran en la siguiente tabla se llevaron a cabo con una nueva muestra de profármaco de hidrogel enlazador de insulina. Los experimentos con agua y etilenglicol se llevaron a cabo en consecuencia. Para todos los experimentos se usó la misma aguja de 30 G. En la Figura 16 se muestra la fuerza frente al flujo usando una aguja de 30 G.
Figure imgf000105_0001
Ejemplo 41
Preparación de perlas de hidrogel (30) y (30a) que contienen grupos amino libres
Se añadió una solución de 275 mg 1 g y 866 mg 2d en 14 ml de DMSO a una solución de 100 mg de Arlacel P135 (Croda International Plc) en 60 ml de heptano. La mezcla se agitó a 700 rpm con un agitador metálico personalizado durante 10 minutos a 25°C para formar una suspensión. Se añadió 1.0 ml de N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina para efectuar la polimerización. Después de 2 h, la velocidad del agitador se redujo a 400 rpm y la mezcla se agitó durante 16 h más. Se agregaron 1.5 ml de ácido acético y luego después de 10 minutos se agregaron 50 ml de agua. Después de 5 min, se detuvo el agitador y se drenó la fase acuosa. Para el fraccionamiento del tamaño de las perlas, la suspensión de hidrogel de agua se tamizó en húmedo sobre tamices de acero de malla de 75, 50, 40, 32 y 20 jm. Las fracciones de perlas que se retuvieron en los tamices de 32, 40 y 50 jm se combinaron y se lavaron 3 veces con agua, 10 veces con etanol y se secaron durante 16 h a 0.1 mbar para dar 30 como un polvo blanco. Se preparó 30a como se describe para 30 excepto por el uso de 1200 mg 1g, 3840 mg 2d, 28.6 ml de DMSO, 425 mg de Arlacel P135, 100 ml de heptano y 4.3 ml de TMEDA. Para el procesamiento se agregaron 6.6 ml de ácido acético y luego, después de 10 min, se agregaron 50 ml de agua y 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
El contenido de grupos amino del hidrogel se determinó mediante la conjugación de un fmoc-aminoácido con los grupos amino libres en el hidrogel y la posterior determinación de fmoc como lo describe Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206.
Se determinó que el contenido de grupos amino de 30 y 30a estaba entre 0.11 y 0.16 mmol/g.
Abreviaturas:
ACN acetonitrilo
AcOH Ácido acético
Acp-OH 4-(2-aminoetil)-1-carboximetilpiperazina
Ado Ácido 8-amino-3,6-dioxa-octanoico
Boc t-butiloxicarbonilo
DBU 1,3-diazabiciclo[5.4.0]undeceno
DCC N,N'-diciclohexil carbodiimida
DCM Diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP dimetilaminopi ridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
eq equivalente estequiométrico
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HFIP hexafluoroisopropanol
HOBt N-hidroxibenzotriazol
IS estándar interno
iPrOH isopropanol
LCMS Cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas
Lys Lisina
Mal 3- maleimido propionilo
Mal-PEG6- NHS Éster NHS del ácido N-(3-maleimidopropil)-21-amino-4,7,10,13,16,19-hexaoxa-heneicosanoico MHA Ácido 6-mercaptohexanoico
Mmt 4- metoxitritilo
MS Espectrometría de masas
MW Masa molecular
n.d. no determinado
NHS N-hidroxisuccinimida
PEG poli(etilenglicol)
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
rpm revoluciones por minuto
RP-HPLC Cromatografía líquida de alta resolución en fase reversa
RT Temperatura ambiente
SEC Cromatografía de exclusión por tamaño
SRM Monitorización de reacción seleccionada
TCP Resina de cloruro de 2-clorotritilo
TES trietilsilano
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
Tmob 2,4,6-trimetoxibencilo
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA N,N,N',N'-tertrametiletilen diamina
UPLC Cromatografía líquida de ultrarrendimiento
UV Ultravioleta
VIS visible

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Un hidrogel insoluble en agua a base de poli(etilenglicol) biodegradable que comprende unidades estructurales de andamio que se unen entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento, estando terminada cada unidad estructural de entrecruzamiento por al menos dos enlaces hidrolíticamente degradables, caracterizadas las unidades estructurales de andamio por tener un peso molecular en el rango de 1 kDa a 20 kDa y tener la estructura C*-(A-Hip)x, en donde
C* es un núcleo de ramificación,
A es una cadena polimérica basada en poli(etilenglicol),
Hip es una unidad estructural dendrítica hiperramificada,
x es un número entero de 3 a 16;
y en donde la unidad estructural dendrítica hiperramificada comprende además grupos funcionales reactivos y grupos funcionales interconectados.
2. El hidrogel biodegradable de la reivindicación 1, en donde el núcleo de ramificación comprende en forma unida un polialcohol, oligoalcohol, poliamina u oligoamina.
3. El hidrogel biodegradable de la reivindicación 1 o 2, en donde el núcleo de ramificación comprende en forma unida pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarosa, sorbitol, fructosa, manitol, glucosa, celulosa, amilosa, almidón, hidroxialquil almidón, polivinilalcohol, dextrano, hialuronano, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, oligolisina, polietilenimina o polivinilamina.
4. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el núcleo de ramificación comprende pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, oligolisina, PEI de bajo peso molecular, hexaglicerina o tripentaeritritol en forma unida.
5. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde x es un número entero de 4 a 8.
6. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada Hip tiene un peso molecular en el intervalo de 0.4 kDa a 4 kDa.
7. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde las unidades estructurales de entrecruzamiento tienen un peso molecular en el intervalo de 0.5 kDa a 5 kDa y en donde cada unidad estructural de entrecruzamiento está basada en PEG.
8. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde cada unidad estructural de andamio comprende en suma al menos 16 grupos funcionales biodegradables y reactivos interconectados.
9. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde las unidades estructurales de andamio tienen un carbono cuaternario de fórmula
C(A-Hip)4,
en donde cada A es independientemente una cadena polimérica basada en poli(etilenglicol) unida terminalmente al carbono cuaternario mediante un enlace covalente permanente y el extremo distal de andamio polimérico está unido covalentemente a una unidad estructural dendrítica Hip, teniendo cada unidad estructural dendrítica Hip al menos cuatro grupos funcionales que representan los grupos funcionales interconectados y reactivos.
10. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada A se selecciona independientemente de la fórmula -(CH2)nl(OCH2CH2)nX-,
en donde
nl es 1 o 2;
n es un número entero en el rango de 5 a 50; y
X es un grupo funcional químico que une covalentemente A e Hip.
11. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde cada Hip tiene al menos 3 ramificaciones y al menos 4 grupos funcionales reactivos.
12. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Hip es un polipéptido hiperramificado.
13. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde Hip comprende lisinas en forma unida.
14. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde cada unidad estructura1Hip comprende entre 5 y 32 lisinas.
15. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde Hip comprende heptalisinilo.
16. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde las unidades estructurales de andamio comprenden un núcleo de ramificación de la siguiente fórmula:
Figure imgf000108_0001
en donde la línea discontinua indica unión al resto de la unidad estructural de andamio.
17. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde las unidades estructurales de andamio comprenden una estructura de la siguiente fórmula:
Figure imgf000108_0002
en donde n es un número entero de 5 a 50 y la línea discontinua indica unión a la unidad estructural de la molécula.
18. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde las unidades estructurales de andamio comprenden unidades estructurales hiperramificadas Hip de la siguiente fórmula:
Figure imgf000108_0003
en donde las líneas discontinuas indican unión a la unidad estructural de la molécula y los átomos de carbono marcados con asteriscos indican configuración S.
19. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde las unidades estructurales de andamio comprenden al menos un espaciador de la siguiente fórmula:
Figure imgf000109_0001
en donde una de las líneas discontinuas indica unión a la unidad estructural hiperramificada Hip y la segunda línea discontinua indica unión al resto de la molécula; y
en donde m es un número entero de 2 a 4.
20. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde las unidades estructurales de andamio comprenden al menos un espaciador de la siguiente fórmula:
Figure imgf000109_0002
en donde la línea discontinua sin marcar indica unión a Hip;
la línea discontinua marcada con el asterisco indica el enlace entre el hidrogel y el N de un grupo tiosuccinimida, y
en donde p es un número entero de 0 a 10.
21. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde las unidades estructurales de andamio están unidas entre sí a través de unidades estructurales de entrecruzamiento que comprenden la siguiente estructura
Figure imgf000109_0003
en donde
q es un número entero de 3 a 100.
22. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde las unidades estructurales de entrecruzamiento consisten en PEG, que está conectado simétricamente a través de enlaces éster a dos espaciadores dicarboxílicos alfa, omega-alifáticos proporcionados por unidades estructurales de andamio conectadas a la unidad estructural dendrítica hiperramificada a través de enlaces amida.
23. Un conjugado que comprende un hidrogel de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el hidrogel está compuesto de unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y que además portan enlaces permanentes a moléculas espaciadoras o grupos de bloqueo o combinaciones de los mismos.
24. Un conjugado que comprende un hidrogel de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el hidrogel está compuesto por unidades estructurales de andamio interconectadas por enlaces hidrolíticamente degradables y que además portan enlaces permanentes a ligandos o grupos quelatantes.
25. El conjugado de la reivindicación 24, en donde los ligandos se seleccionan del grupo que consiste en 4-aminobenzamidina, 3-(2'-aminobenzohidriloxi)tropano, £-aminocaproil-p-clorobencilamida, ácido 1-amino-4-[3-(4,6-diclorotriazin-2-ilamino)-4-sulfofenilamino]antraquinona-2-sulfónico, 2-(2'-amino-4'-metilfeniltio)-N,N-dimetilbencilamina diclorhidrato, angiopoyetina-1, aptámeros, ácido arotinoide, avidina, biotina, calmodulina, cocaetileno, citosporona B, N,N-Dihexil-2-(4-fluorofenil)indol-3-acetamida, N,N-dipropil-2-(4-clorofenil)-6,8-dicloroimidazo [1,2-a] piridin-3-acetamida, 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-(p-aminofenil) monofosfato, S-hexil-L-glutatión, (S,S)-4-fenil-a-(4-feniloxazolidin-2-iliden)-2-oxazolina-2-acetonitrilo, hidroxamato de Pro-Leu-Gly, ácido 2-(4-(2-(trifluorometil)fenil) piperidin-1-carboxamido)benzoico, cloruro de trimetil(m-aminofenil)amonio, urocortina III, cofactores como trifosfato de adenosina, s-adenosil metionina, ácido ascórbico, cobalamina, coenzima A, coenzima B, coenzima M, coenzima Q, coenzima F420, trifosfato de citidina, mononucleótido de flavina, dinucleótido de flavina y adenina, glutatión, hemo, lipoamida, menaquinona, metanofurano, metilcobalamina, molibdopterina, NAD+, NADP+, azúcares nucleotídicos, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato, fosfato de piridoxal, polihistidinas, pirroloquinolina quinona, riboflavina, estreptavidina, tetrahidrobiopterina, tetrahidrometanopterina, ácido tetrahidrofólico, proteína transportadora de biotina carboxilo (BCCP), proteína de unión a quitina, proteína de unión a glutatión FK506 (FKBP), etiqueta FLAG, proteína verde fluorescente, glutatión-S-transferasa, hemaglutinina (HA), proteína de unión a maltosa, etiqueta myc, NusA, epítopo de proteína C, etiqueta S, etiqueta estreptocócica, tiorredoxinas y proteínas de andamio de afinidad.
26. El conjugado de la reivindicación 24, en donde los grupos quelatantes se seleccionan del grupo que consiste en ácido 2,2'-bipi ridilo, ácido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, mesilato de deferoxamina, deferriferricromo, dietilentriamina, 2,3-dimercapto-1-propanol, ácido dimercaptosuccínico, dimetilglioxina, 2,2'-dipiridilo, etilendiamina, etilendiaminotetra(ácido metilenfosfónico), ácido 1,2-bis(2-amino-5-bromofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, 8-hidroxiquinolina, iminodiacetato, iminodi(ácido metilfosfónico), L-mimosina, nitrilotriacetato, oxalato, 1,10-fenantrolina, ácido fítico, tartrato, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetato, N,N,N',N'-tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina, triaminotietilamina, ácido iminodiacético, tiourea y 2-picolilamina.
27. Un profármaco unido a un portador que comprende un hidrogel biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como portador, en donde existen varios enlaces permanentes de las unidades estructurales de andamio, cada uno con un profármaco transitorio L enlazador al que se une covalentemente una unidad estructural D biológicamente activa.
28. El profármaco unido a un portador de la reivindicación 27, en donde el enlace transitorio entre D y L es un enlace carbamato, carbonato, amida o éster.
29. El profármaco unido a un portador de la reivindicación 27 o 28, en donde el profármaco transitorio L enlazador comprende una unidad estructural L1, que está sustituida con una unidad estructural L2 y en donde L2 está unida a un grupo portador Z, que es el hidrogel de cualquiera de las reivindicaciones 1 al 22.
30. El profármaco unido a un portador de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde -L es una unidad estructural enlazadora no biológicamente activa -L1 representada por la fórmula (VI),
Figure imgf000110_0001
en donde la línea discontinua indica la unión a un grupo amino primario o secundario de una unidad estructural D biológicamente activa que contiene amina formando un enlace amida; y en donde X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3, and R3a de fórmula (VI) tienen el siguiente significado:
X es C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; o O-C(R4R4a);
X1 es C; o S(O);
X2 es C(R7, R7a); o C(R7, R7a)-C(R8, R8a);
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; y alquilo C1-4;
Opcionalmente, uno o más de los pares R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a forman un enlace químico;
Opcionalmente, uno o más de los pares R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-7; o heterociclilo de 4 a 7 miembros;
Opcionalmente, uno o más de los pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A;
Opcionalmente, R3/R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-10; heterociclilo de 4 a 7 miembros; y heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; y
en donde L1 está sustituido con un grupo L2-Z y opcionalmente adicionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (VI) no esté reemplazado por un sustituyente;
en donde
L2 es un enlace químico simple o un espaciador; y
Z es el hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
31. El profármaco unido a un portador de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en donde la unidad estructural biológicamente activa se selecciona del grupo que consiste en polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos y unidades estructurales biológicamente activas de moléculas pequeñas.
32. El profármaco unido a un portador de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, en donde L2 está unido a Z a través de un grupo terminal que tiene la siguiente estructura
Figure imgf000111_0001
en donde las líneas discontinuas indican la unión a L2 y Z, respectivamente.
33. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32 o una sal farmacéutica del mismo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
34. El profármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32 o la composición farmacéutica de la reivindicación 33 para su uso en un medicamento.
35. Un proceso para la preparación de un hidrogel que comprende el paso de
(a) hacer reaccionar un reactivo de andamio que tiene la fórmula
Figure imgf000111_0002
en donde n es un número entero de 3 a 100;
con un reactivo de entrecruzamiento de la siguiente fórmula
Figure imgf000112_0001
en donde
q es un número entero de 3 a 100;
cada m es independientemente un número entero de 2 a 4;
en una relación amina/éster activo de 2:1 a 1,05:1, dando como resultado una carga de hidrogel de 0.02 a 2 mmol de amina por g de hidrogel; y en donde los reactivos se disuelven en un disolvente aprótico en presencia de una base adecuada.
36. Un hidrogel obtenible a partir de un proceso de la reivindicación 35.
37. El hidrogel de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o 36 en forma de recubrimiento, malla, cánula endoluminal o micropartícula obtenible por trituración mediante procesos mecánicos tales como agitación, trituración, corte, prensado o molienda y, opcionalmente, tamizado.
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