RU2012107137A - Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля - Google Patents

Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля Download PDF

Info

Publication number
RU2012107137A
RU2012107137A RU2012107137/04A RU2012107137A RU2012107137A RU 2012107137 A RU2012107137 A RU 2012107137A RU 2012107137/04 A RU2012107137/04 A RU 2012107137/04A RU 2012107137 A RU2012107137 A RU 2012107137A RU 2012107137 A RU2012107137 A RU 2012107137A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fragment
biologically active
group
hydrogel
prodrug
Prior art date
Application number
RU2012107137/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2554854C2 (ru
RU2554854C9 (ru
Inventor
Харальд РАУ
Ульрих ХЕРСЕЛЬ
Матиас КРУШ
Дирк ФЕТТЕР
Тобиас ФОЙГТ
Original Assignee
Асцендис Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Асцендис Фарма Ас filed Critical Асцендис Фарма Ас
Publication of RU2012107137A publication Critical patent/RU2012107137A/ru
Publication of RU2554854C2 publication Critical patent/RU2554854C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2554854C9 publication Critical patent/RU2554854C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

1. Биоразлагаемый нерастворимый в воде гидрогель на основе поли(этиленгликоля), содержащий фрагменты основной цепи, которые соединены гидролитически разрушаемыми связями, причем фрагменты основной цепи содержат реакционноспособные функциональные группы, где нерастворимый в воде гидрогель дополнительно характеризуется тем, что соотношение периода времени, необходимого для полного разложения гидрогеля посредством гидролиза разлагаемых связей на водорастворимые продукты разложения, содержащие один или более фрагментов основной цепи, и периода времени, необходимого для высвобождения первых 10 мол.% водорастворимых продуктов разложения, содержащих один или более фрагментов основной цепи, исходя из общего количества фрагментов основной цепи в гидрогеле, больше 1 и меньше или равно 2.2. Гидрогель по п.1, в котором гидролитически разрушаемые связи выбраны из группы, состоящей из аконитилов, ацеталей, ангидридов карбоновых кислот, сложных эфиров, иминов, гидразонов, полуамидов малеиновой кислоты, ортоэфиров, фосфамидов, сложных эфиров фосфорной кислоты, фосфосилиловых эфиров, силиловых эфиров, сложных эфиров сульфокислот, ароматических карбаматов и их комбинаций.3. Гидрогель по п.1, в котором реакционноспособные функциональные группы выбраны из группы, состоящей из карбоновой кислоты и ее активированных производных, амино-группы, малеинимида, тиола, сульфоновой кислоты и ее производных, карбоната и его производных, карбамата и его производных, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты и ее производных, фосфоновой кислоты и ее производных, галогенацетила, алкилгалог

Claims (71)

1. Биоразлагаемый нерастворимый в воде гидрогель на основе поли(этиленгликоля), содержащий фрагменты основной цепи, которые соединены гидролитически разрушаемыми связями, причем фрагменты основной цепи содержат реакционноспособные функциональные группы, где нерастворимый в воде гидрогель дополнительно характеризуется тем, что соотношение периода времени, необходимого для полного разложения гидрогеля посредством гидролиза разлагаемых связей на водорастворимые продукты разложения, содержащие один или более фрагментов основной цепи, и периода времени, необходимого для высвобождения первых 10 мол.% водорастворимых продуктов разложения, содержащих один или более фрагментов основной цепи, исходя из общего количества фрагментов основной цепи в гидрогеле, больше 1 и меньше или равно 2.
2. Гидрогель по п.1, в котором гидролитически разрушаемые связи выбраны из группы, состоящей из аконитилов, ацеталей, ангидридов карбоновых кислот, сложных эфиров, иминов, гидразонов, полуамидов малеиновой кислоты, ортоэфиров, фосфамидов, сложных эфиров фосфорной кислоты, фосфосилиловых эфиров, силиловых эфиров, сложных эфиров сульфокислот, ароматических карбаматов и их комбинаций.
3. Гидрогель по п.1, в котором реакционноспособные функциональные группы выбраны из группы, состоящей из карбоновой кислоты и ее активированных производных, амино-группы, малеинимида, тиола, сульфоновой кислоты и ее производных, карбоната и его производных, карбамата и его производных, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты и ее производных, фосфоновой кислоты и ее производных, галогенацетила, алкилгалогенидов, акрилоила и других альфа-бета-ненасыщенных акцепторов Михаэля, арилирующих агентов, таких как арилфториды, гидроксиламина, дисульфидов, таких как пиридил дисульфид, винилсульфона, винилкетона, диазоалканов, диазоацетильных соединений, оксирана и азиридина.
4. Гидрогель по п.1, в котором фрагмент основной цепи имеет молекулярный вес от 1 кДа до 20 кДа.
5. Гидрогель по п.1, в котором фрагменты основной цепи соединены посредством поперечносшивающих фрагментов, где каждый поперечносшивающий фрагмент имеет на конце по меньшей мере две гидролитически разрушаемые связи.
6. Гидрогель по п.5, в котором поперечносшивающие фрагменты имеют молекулярный вес в диапазоне от 0,5 кДа до 5 кДа.
7. Гидрогель по п.5, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент имеет в своей основе PEG.
8. Гидрогель по п.7, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент представлен одной молекулярной цепочкой на основе PEG.
9. Гидрогель по любому из пп.1-8, в котором каждый фрагмент основной цепи содержит в сумме по меньшей мере 16 соединяющих биоразлагаемых и реакционноспособных функциональных групп.
10. Гидрогель по п.9, в котором фрагмент основной цепи имеет четвертичный атом углерода в формуле
С(А-Нур)4,
где каждый А независимо представляет собой полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля), терминально присоединенную к четвертичному атому углерода стабильной ковалентной связью, а дистальный конец полимерной цепи ковалентно связан с дендритным фрагментом Hyp, причем каждый дендритный фрагмент Hyp имеет по меньшей мере четыре функциональные группы, представляющие собой соединяющие и реакционноспособные функциональные группы.
11. Гидрогель по п.10, в котором фрагменты основной цепи содержат разветвляющееся ядро следующей формулы:
Figure 00000001
,
где пунктирная линия означает присоединение к остальной части фрагмента основной цепи.
12. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.1-11, характеризующийся тем, что он состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями, и дополнительно несет спейсерные молекулы или блокирующие группы.
13. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.1-11, характеризующийся тем, что он состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями, и дополнительно несет стабильные связки с лигандами или хелатирующими группами.
14. Связанное с носителем пролекарство, содержащее гидрогель по любому из пп.1-11 в качестве носителя, в котором имеется несколько стабильных связок фрагментов основной цепи с временным линкером пролекарства L, к которому ковалентно присоединен биологически активный фрагмент D.
15. Связанное с носителем пролекарство по п.14, в котором биологически активный фрагмент D представляет собой полипептид, белок, олигонуклеотид или низкомолекулярный биологически активный фрагмент.
16. Связанное с носителем пролекарство по п.15, в котором биологически активный фрагмент D содержит аминную, гидроксильную, карбоксильную, фосфатную или меркапто-группу, и временный линкер пролекарства L, будучи небиологически активный линкером, образует вместе с указанной аминной, гидроксильной, карбоксильной, фосфатной или меркапто-группой конъюгат D-L.
17. Связанное с носителем пролекарство по п.14, в котором связка между D и L представляет собой карбаматную, карбонатную, амидную или сложноэфирную связку.
18. Связанное с носителем пролекарство по любому из пп.14-17, в котором временный линкер пролекарства L содержит фрагмент L1, который замещен фрагментом L2, и где L2 связан с группой-носителем Z, которая представляет собой гидрогель по любому из пп.1-10.
19. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором L2 присоединен к Z через терминальную группу, имеющую следующую структуру
Figure 00000002
,
где пунктирные линии означают присоединение к L2 и Z, соответственно.
20. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент содержит ароматический амин и в котором временный линкер пролекарства представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (VIII),
Figure 00000003
,
в котором пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической амино-группе биологически активного фрагмента D путем образования амидной связи;
X1 представляет собой C(R1R1a) или циклический фрагмент, выбранный из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила или 9-11-членного гетеробициклила;
X2 представляет собой химическую связь или выбран из С(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-C(C4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O или O-C(R3R3a),
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, X2 представляет собой химическую связь, C(R3R3a), N(R3) или О;
необязательно, в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент и X2 представляет собой C(R3R3a), порядок расположения фрагмента X1 и фрагмента X2 в составе L1 может поменяться;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-4 алкила и -N(R5R5a);
R1a, R2, R2a, R3a, R4a и R5a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;
необязательно, одна из пар R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a объединены с образованием 4-7-членного, по меньшей мере частично насыщенного гетероцикла;
R5 представляет собой C(O)R6;
R6 представляет собой C1-4 алкил;
необязательно, одна из пар R1a/R4a, R3a/R4a или R1a/R3a образует химическую связь;
необязательно, L1 дополнительно замещен.
ii) фрагмент L2, который представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с группой-носителем Z, представляющей собой гидрогель по любому из пп.1-11,
где L1 замещен одним фрагментом L2, при условии что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VIII), не заменен на L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
21. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент D содержит первичный или вторичный алифатический амин, и предпочтительная структура пролекарства по настоящему изобретению представляет собой пролекарственный конъюгат D-L, где
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий первичный или вторичный алифатический амин; и
L представляет собой небиологически активный линкерный фрагмент -L1, представленный формулой (VI),
Figure 00000004
где пунктирная линия означает присоединение к первичной или вторичной алифатической амино-группе биологически активного фрагмента путем образования амидной связи;
X представляет собой C(R4R4a); N(R4); О; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С или S(O);
X2 представляет собой C(R7,R7a) или C(R7,R7a)-C(R8,R8a);
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила; или
необязательно, одна или более из пар RW, R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a объединены с атомом, с которым они соединены, образуя С3-7 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил;
необязательно, одна или более из пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 объединены вместе с атомами, с которыми они соединены, образуя цикл А;
необязательно, R3/R3a объединены вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуя 4-7-членный гетероцикл;
А выбран из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен одной группой L2-Z и, необязательно, дополнительно замещен при условии, что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VI), не заменен на заместитель; где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой гидрогель по любому из пп.1-11.
22. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент D содержит гидроксильную группу, и структура пролекарства представляет собой пролекарственный конъюгат формулы (X)
Figure 00000005
в котором D представляет собой содержащий гидроксильную группу биологически активный фрагмент, который соединен с фрагментом Z0 через кислород гидроксильной группы;
Z0 представляет собой C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1 или P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
R1, R2 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила; или R1, R2 вместе образуют С1-6 алкиленовую мостиковую группу;
X0 представляет собой (X0A)m1-(X0B)m2;
m1; m2 независимо равны 0 или 1;
X0A представляет собой Т0;
X0B представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-10 алкиленовую группу, которая является незамещенной или замещена одним или более R3, которые являются одинаковыми или разными;
R3 представляет собой галоген; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a) или Т0;
R4, R4a, R4b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т0; C1-4 алкила; C2-4 алкенила и C2-4 алкинила, где C1-4 алкил; C2-4 алкенил и C2-4 алкинил необязательно замещены одним или более R5, которые являются одинаковыми или разными;
R5 представляет собой галоген; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
R6, R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и C2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Т0 представляет собой фенил; нафтил; азуленил; инденил; инданил; С3-7 циклоалкил; 3-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил, где Т0 необязательно замещен одним или более R7, которые являются одинаковыми или разными;
R7 представляет собой галоген; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); оксо (=O), где цикл является по меньшей мере частично насыщенным; C1-6 алкил; С2-6 алкенил или С2-6 алкинил, где С1-6 алкил; С2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или разными;
R8, R8a, R8b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и C2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R10, которые являются одинаковыми или разными;
R9, R10 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)R11;
C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a и OC(O)N(R11R11a);
R11, R11a, R11b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С1-6 алкила; C2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Z1 представляет собой гидрогель по любому из п.1-11, ковалентно присоединенный к X0.
23. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент D содержит ароматическую гидроксильную группу и в котором линкер пролекарства представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (XI),
Figure 00000006
,
где пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической гидроксильной группе биологически активного фрагмента D путем образования карбаматной группы;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; гетероалкила; С3-7 циклоалкила; и
Figure 00000007
R2, R2a, R3, R3a независимо выбраны из атома водорода, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического C1-4 алкила или гетероалкила;
m независимо равен 2, 3 или 4;
ii) фрагмент L2, который представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с гидрогелем по любому из пп.1-11,
где L1 замещен одним фрагментом L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп.14-23 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
25. Пролекарство по любому из пп.14-23 или фармацевтическая композиция по п.24 для применения в лекарственном средстве.
26. Способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у нуждающегося в таком лечении пациента, являющегося млекопитающим, одного или более состояний, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп.14-23 или фармацевтической композиции по п.24, или его фармацевтически приемлемой соли.
27. Биоразлагаемый нерастворимый в воде гидрогель на основе поли(этиленгликоля), содержащий фрагменты основной цепи, которые соединены гидролитически разрушаемыми связями, причем фрагменты основной цепи характеризуются молекулярным весом в диапазоне от 1 кДа до 20 кДа и имеют структуру С*-(А-Нур)х, где
С* представляет собой разветвляющееся ядро,
А представляет собой полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля),
Hyp представляет собой сверхразветвленный дендритный фрагмент,
х представляет собой целое число от 3 до 16;
и где сверхразветвленный дендритный фрагмент дополнительно содержит реакционноспособные функциональные группы и соединяющие функциональные группы.
28. Биоразлагаемый гидрогель по п.27, в котором фрагменты основной цепи соединены вместе посредством поперечносшивающих фрагментов, причем каждый поперечносшивающий фрагмент имеет на конце по меньшей мере две гидролитически разрушаемые связи.
29. Биоразлагаемый гидрогель по п.28, в котором поперечносшивающие фрагменты имеют молекулярный вес в диапазоне от 0,5 кДа до 5 кДа.
30. Биоразлагаемый гидрогель по п.28, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент имеет в своей основе PEG.
31. Биоразлагаемый гидрогель по п.30, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент представляет собой одну полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля).
32. Биоразлагаемый гидрогель по любому из пп.27-31, в котором каждый фрагмент основной цепи содержит в сумме по меньшей мере 16 соединяющих биоразлагаемых и реакционноспособных функциональных групп.
33. Биоразлагаемый гидрогель по п.32, в котором фрагмент основной цепи имеет четвертичный атом углерода формулы
С(А-Нур)4,
где каждый А независимо представляет собой полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля), терминально присоединенную к четвертичному атому углерода стабильной ковалентной связью, и дистальный конец полимерной цепи ковалентно связан с дендритным фрагментом Hyp, причем каждый дендритный фрагмент Hyp имеет по меньшей мере четыре функциональные группы, представляющие собой соединяющие и реакционноспособные функциональные группы
34. Биоразлагаемый гидрогель по п.33, в котором фрагменты основной цепи содержат разветвляющееся ядро следующей формулы:
Figure 00000001
,
где пунктирная линия означает присоединение к остальной части фрагмента основной цепи.
35. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагменты основной цепи содержат структуру следующей формулы:
Figure 00000008
,
где n представляет собой целое число от 5 до 50, и пунктирная линия означает присоединение к остальной части молекулы.
36. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагмент основной цепи содержит сверхразветвленный фрагмент Hyp следующей формулы:
Figure 00000009
,
где пунктирные линии означают присоединение к остальной части молекулы, и помеченные звездочкой атомы углерода имеют S-конфигурацию.
37. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагменты основной цепи содержат по меньшей мере один спейсер следующей формулы:
Figure 00000010
,
где одна из пунктирных линий означает присоединение к сверхразветвленному фрагменту Hyp, а вторая пунктирная линия означает присоединение к остальной части молекулы; и где m представляет собой целое число от 2 до 4.
38. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагменты основной цепи содержат по меньшей мере один спейсер следующей формулы:
Figure 00000011
,
где помеченная звездочкой пунктирная линия означает связь между гидрогелем и атомом N тиосукцинимидной группы по п.18, где другая пунктирная линия означает присоединение к Hyp, и где р представляет собой целое число от 0 до 10.
39. Биоразлагаемый гидрогель по любому из пп.34-38, в котором фрагменты основной цепи соединены посредством поперечносшивающих фрагментов, содержащих следующую структуру
Figure 00000012
где q представляет собой целое число от 3 до 100;
40. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.27-39, в котором гидрогель состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями и дополнительно несущих стабильные связки со спейсерными молекулами, или блокирующими группами, или их комбинациями.
41. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.27-39, в котором гидрогель состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями и дополнительно несущих стабильные связки с лигандами или хелатирующими группами.
42. Связанное с носителем пролекарство, содержащее биоразлагаемый гидрогель по любому из пп.27-39 в качестве носителя, в котором имеется несколько стабильных связок фрагментов основной цепи с временным линкером пролекарства L, к которому ковалентно присоединен биологически активный фрагмент D.
43. Связанное с носителем пролекарство по п.42, в котором биологически активный фрагмент D представляет собой полипептид, белок, олигонуклеотид или низкомолекулярный биологически активный фрагмент.
44. Связанное с носителем пролекарство по п.43, в котором биологически активный фрагмент содержит аминную, гидроксильную, карбоксильную, фосфатную или меркапто-группу, и временный линкер пролекарства L, будучи небиологически активным линкером, образует вместе с аминной, гидроксильной, карбоксильной, фосфатной или меркапто-группой конъюгат D-L.
45. Связанное с носителем пролекарство по любому из пп.42-44, в котором связка между D и L представляет собой карбаматную, карбонатную, амидную или сложноэфирную связку.
46. Связанное с носителем пролекарство по любому из пп.42-44, в котором временный линкер пролекарства L содержит фрагмент L1, который замещен фрагментом L2, и в котором L2 связан с группой-носителем Z, которая представляет собой гидрогель по любому из пп.1-11.
47. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором L2 присоединен к Z через терминальную группу, имеющую следующую структуру
Figure 00000002
,
в котором пунктирные линии означают присоединение к L2 и Z, соответственно.
48. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит ароматический амин и в котором временный линкер пролекарства L представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (VIII),
Figure 00000003
,
где пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической амино-группе биологически активного фрагмента D путем образования амидной связи;
X1 представляет собой C(R1R1a) или циклический фрагмент, выбранный из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила или 9-11-членного гетеробициклила;
X2 представляет собой химическую связь или выбран из C(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O или O-C(R3R3a),
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, X2 представляет собой химическую связь, С(R3R3a), N(R3) или О;
необязательно, в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент и X2 представляет собой С(R3R3a), порядок расположения фрагмента X1 и фрагмента X2 в составе L1 может поменяться;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-4 алкила и -N(R5R5a);
R1a, R2, R2a, R3a, R4a и R5a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;
необязательно, одна из пар R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a объединена с образованием 4-7 членного, по меньшей мере частично насыщенного гетероцикла;
R5 представляет собой C(O)R6;
R6 представляет собой С1-4алкил;
необязательно, одна из пар R1a/R4a, R3a/R4a или R1a/R3a образует химическую связь;
необязательно, L1 дополнительно замещен.
ii) фрагмент L2 представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с группой-носителем Z, представляющей собой гидрогель по любому из пп.25-31,
где L1 замещен одним фрагментом L2, при условии что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VIII), не заменен на L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
49. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит первичный или вторичный алифатический амин, и предпочтительная структура для пролекарства по настоящему изобретению представляет собой пролекарственный конъюгат D-L, где
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий первичный или вторичный алифатический амин; и
L представляет собой небиологически активный линкерный фрагмент -L1, представленный формулой (VI),
Figure 00000004
в котором пунктирная линия означает соединение с первичной или вторичной алифатической амино-группой биологически активного фрагмента путем образования амидной связи;
Х представляет собой С(R4R4a); N(R4); О; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С или S(O);
X2 представляет собой C(R7,R7a) или C(R7,R7a)-C(R8,R8a);
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила; или
необязательно, одна или более из пар R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a объединены с атомом, с которым они соединены, образуя С3-7 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил;
необязательно, одна или более из пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 объединены с атомами, с которыми они соединены, образуя цикл А;
необязательно, R3/R3a объединены вместе с атомом азота, с которым они соединены, с образованием 4-7-членного гетероцикла;
А выбран из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен одной группой L2-Z и необязательно дополнительно замещен, при условии, что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VI), не заменен на заместитель; где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой гидрогель по любому из пп.26-32.
50. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит гидроксильную группу, и структура пролекарства представляет собой пролекарственный конъюгат формулы (X)
Figure 00000013
,
где D представляет собой содержащий гидроксильную группу биологически активный фрагмент, который соединен с фрагментом Z0 через кислород гидроксильной группы;
Z0 представляет собой C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(О)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1 или P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
R1, R2 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила; или R1, R2 вместе образуют С1-6 алкиленовую мостиковую группу;
X0 представляет собой (X0A)m1-(X0B)m2;
m1; m2 независимо равны 0 или 1;
X0A представляет собой Т0;
X0B представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-10 алкиленовую группу, которая является незамещенной или замещена одним или более R3, которые являются одинаковыми или разными;
R3 представляет собой галоген; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a) или Т0;
R4, R4a, R4b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т0; C1-4 алкила; C2-4 алкенила и C2-4 алкинила, где С1-4 алкил; C2-4 алкенил и C2-4 алкинил необязательно замещены одним или более R5, которые являются одинаковыми или разными;
R5 представляет собой галоген; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
R6, R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Т0 представляет собой фенил; нафтил; азуленил; инденил; инданил; С3-7 циклоалкил; 3-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил, где Т0 необязательно замещен одним или более R7, которые являются одинаковыми или разными;
R7 представляет собой галоген; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); оксо (=O), где цикл является по меньшей мере частично насыщенным; C1-6 алкил; C2-6 алкенил или С2-6 алкинил, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или разными;
R8, R8a, R8b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R10, которые являются одинаковыми или разными;
R9, R10 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)R11;
C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a и OC(O)N(R11R11a);
R11, R11a, R11b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; C2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Z1 представляет собой гидрогель по любому из пп.26-32, который ковалентно присоединен к X0.
51. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит ароматическую гидроксильную группу, и в котором временный линкер пролекарства L представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (XI),
Figure 00000006
,
где пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической гидроксильной группе биологически активного фрагмента D путем образования карбаматной группы;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; гетероалкила; С3-7 циклоалкила и
Figure 00000014
;
R2, R2a, R3, R3a независимо выбраны из атома водорода, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического C1-4 алкила или гетероалкила;
m независимо равен 2, 3 или 4;
ii) фрагмент L2, который представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с гидрогелем по любому из пп.26-32,
где L1 замещен одним фрагментом L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп.42-51 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
53. Пролекарство по любому из пп.42-51 или фармацевтическая композиция по п.52 для применения в лекарственном средстве.
54. Способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у нуждающегося в таком лечении пациента, являющегося млекопитающим, одного или более состояний, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп.42-51, или фармацевтической композиции по п.52, или его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ получения гидрогеля, включающий стадию
(а) вступления в реакцию реагента основной цепи, имеющего формулу
Figure 00000015
,
где n представляет собой целое число от 3 до 100;
со поперечносшивающим реагентом следующей формулы
Figure 00000016
,
где q представляет собой целое число от 3 до 100;
каждый m независимо представляет собой целое число от 2 до 4;
в соотношении амин/активный сложный эфир от 2:1 до 1.05:1, предпочтительно дающего загрузку гидрогеля от 0,02 до 2 ммоль амина на грамм гидрогеля; и где реагенты растворяются в апротонном растворителе в присутствии подходящего основания.
56. Способ по п.55, в котором апротонный растворитель представляет собой ДМСО, а основание представляет собой N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин.
57. Способ по п.55, в котором реагенты диспергированы в алифатическом углеводороде в присутствии подходящего эмульгатора.
58. Способ по п.57, в котором алифатический углеводород представляет собой н-гептан, и эмульгатор представляет собой поли(этиленгликоль) 30 диполигидроксистеарат.
59. Способ по любому из пп.55-58, дополнительно включающий стадии отделения микрочастиц, промывки и фракционирования по размеру частиц посредством механического просеивания.
60. Гидрогель по любому из пп.1 или 27 или получаемый способом по п.55 или 56 в форме покрытия, сетки, стента или микрочастицы, получаемый измельчением механическими способами, такими как перемешивание, разбивание, режущая прессовка или размалывание, и при необходимости просеиванием.
61. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) вступление в реакцию биологически активного фрагмента с гидрогелем, получаемым способом по п.55 или 56, с формированием временной связки, и удаление непрореагировавшего биологически активного фрагмента промывкой и фильтрованием;
(b) необязательно, блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп подходящим блокирующим реагентом и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
62. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(a) соединение спейсерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент;
(b) вступление в реакцию конъюгата биологически активный спейсерный фрагмент со стадии (а) с реакционноспособными функциональными группами гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный спейсерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(c) необязательно, блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп подходящим блокирующим реагентом и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
63. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(a) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент;
(b) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (а) с реакционноспособными функциональными группами гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием
(c) необязательно, блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп подходящим блокирующим реагентом и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
64. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(a) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с N-гидроксисукцинимидным эфиром N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты, дающая малеимид-функционализированный гидрогель, и удаление непрореагировавшего N-гидроксисукцинимидного эфира N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты промывкой и фильтрованием;
(b) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит свободную тиольную группу (-SH);
(с) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (b) с малеимид-функционализированным гидрогелем со стадии (а) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 5,5 до 8, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(с) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп тиол-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 34-500 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
65. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с N-гидроксисукцинимидным эфиром N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты, дающая малеимид-функционализированный гидрогель, и удаление непрореагировавшего N-гидроксисукцинимидного эфира N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты промывкой и фильтрованием;
(b) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит свободную тиольную группу (-SH), и в котором биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку;
(c) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (b) с малеимид-функционализированным гидрогелем со стадии (а) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 2 до 5, в котором линкер соединен с тиольной группой и биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(d) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп тиол-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 34-500 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
66. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с низкомолекулярным спейсерным реагентом, содержащим защищенную тиольную группу, дающая тиол-функционализированный гидрогель, в котором тиольная группа связана с защитной группой, и удаление непрореагировавшего спейсерного реагента промывкой и фильтрованием;
(b) снятие защиты с тиол-функционализированного гидрогеля со стадии (а); и удаление снятой защитной группы промывкой и фильтрованием;
(c) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит малеимидный фрагмент;
(d) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (с) с тиол-функционализированным гидрогелем со стадии (b) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 5,5 до 8, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(e) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп малеимид-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 100-300 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
67. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с низкомолекулярным спейсерным реагентом, содержащим защищенную тиольную группу, дающая тиол-функционализированный гидрогель, в котором тиольная группа связана с защитной группой, и удаление непрореагировавшего спейсерного реагента промывкой и фильтрованием
(b) снятие защиты с тиол-функционализированного гидрогеля со стадии (а); и удаление снятой защитной группы промывкой и фильтрованием;
(c) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит малеимидный фрагмент, и в котором биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку;
(d) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (b) с тиол-функционализированным гидрогелем со стадии (а) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 2 до 5, в котором линкер соединен с тиольной группой, и биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(e) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп малеимид-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 100-300 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
68. Способ получения инъецируемого через иглу пролекарства, включающий стадии:
(a) получение пролекарства способом по любому из пп.61-67 в форме микрочастиц;
(b) просеивание микрочастиц;
(c) отбор фракции с диаметром гранул пролекарства между 25 и 80 мкм;
(d) суспендирование отобранной фракции гранул со стадии (с) в водном буферном растворе, пригодном для инъекции.
69. Пролекарство, полученное способом по п.68, которое можно инъецировать через иглу с внутренним диаметром меньше 300 мкм.
70. Пролекарство по п.69, которое можно инъецировать через иглу с внутренним диаметром меньше 225 мкм.
71. Пролекарство по п.69, которое можно инъецировать через иглу с внутренним диаметром меньше 175 мкм.
RU2012107137A 2009-07-31 2010-07-30 Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля RU2554854C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09167026.5 2009-07-31
EP09167026 2009-07-31
EP09172339.5 2009-10-06
EP09172339 2009-10-06
PCT/EP2010/061155 WO2011012715A1 (en) 2009-07-31 2010-07-30 Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2012107137A true RU2012107137A (ru) 2013-09-10
RU2554854C2 RU2554854C2 (ru) 2015-06-27
RU2554854C9 RU2554854C9 (ru) 2017-02-03

Family

ID=43027631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012107137A RU2554854C9 (ru) 2009-07-31 2010-07-30 Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11559482B2 (ru)
EP (2) EP3782649A1 (ru)
JP (1) JP5904941B2 (ru)
KR (1) KR101770844B1 (ru)
CN (1) CN102573913B (ru)
AU (1) AU2010277556B2 (ru)
BR (1) BR112012002280B1 (ru)
CA (1) CA2769162C (ru)
ES (1) ES2833035T3 (ru)
HK (1) HK1173082A1 (ru)
HR (1) HRP20201609T1 (ru)
HU (1) HUE052816T2 (ru)
IL (1) IL217743A (ru)
LT (1) LT2459220T (ru)
MX (1) MX343925B (ru)
MY (1) MY156872A (ru)
NZ (1) NZ597960A (ru)
PL (1) PL2459220T3 (ru)
RU (1) RU2554854C9 (ru)
SG (1) SG177761A1 (ru)
SI (1) SI2459220T1 (ru)
WO (1) WO2011012715A1 (ru)
ZA (1) ZA201200686B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2543375C1 (ru) * 2013-07-29 2015-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010277559B2 (en) 2009-07-31 2016-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
US9265723B2 (en) 2009-07-31 2016-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Long acting insulin composition
KR101756493B1 (ko) 2009-10-29 2017-07-10 아센디스 파마 에이에스 생분해성 하이드로겔의 살균
SI2512450T1 (en) 2009-12-15 2018-05-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S A dry growth hormone composition transiently bound to a polymeric carrier
WO2011089215A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
WO2011089214A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
DK2525830T3 (en) 2010-01-22 2016-08-15 Ascendis Pharma As DIPEPTID-BASED PRODRUG LINKERS TO ALIFATIC AMINE-CONTAINING MEDICINES
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
JP6017422B2 (ja) 2010-08-10 2016-11-02 エコール・ポリテクニーク・フェデラル・ドゥ・ローザンヌ（ウペエフエル）Ｅｃｏｌｅ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｆｅｄｅｒａｌｅ ｄｅ Ｌａｕｓａｎｎｅ （ＥＰＦＬ） 赤血球結合療法
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
US10451897B2 (en) 2011-03-18 2019-10-22 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Components with multiple energization elements for biomedical devices
CA2831340A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Robert T. Lum Excipient compatibility with ezatiostat
EP2723357A4 (en) * 2011-06-21 2015-04-01 Bvw Holding Ag MEDICAL DEVICE COMPRISING BOSWELLIC ACID
MX349950B (es) * 2011-08-12 2017-08-22 Ascendis Pharma As Profarmacos de treprostinil enlazados a un portador.
EP3643306A3 (en) 2011-08-12 2020-08-26 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
CN103874480A (zh) 2011-08-12 2014-06-18 阿森迪斯药物股份有限公司 前列环素的缓释组合物
US20150010634A1 (en) 2011-10-12 2015-01-08 Ascendis Pharma Ophthamology Division A/S Prevention and treatment of ocular conditions
KR20150000464A (ko) * 2011-11-03 2015-01-02 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 펩티드의 방출가능한 연결을 위한 티로신 기재의 링커
US8857983B2 (en) 2012-01-26 2014-10-14 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic lens assembly having an integrated antenna structure
CA2868925C (en) 2012-04-25 2020-01-21 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
US20140073589A1 (en) * 2012-06-27 2014-03-13 Shire Ag Amphetamine Prodrugs
PT2888258T (pt) * 2012-08-21 2019-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteno de paliperidona
PT3321254T (pt) 2012-08-21 2020-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de aripiprazol e seu uso em imunoensaios
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
AU2013305938B2 (en) 2012-08-21 2017-08-17 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
PL3462173T3 (pl) 2012-08-21 2021-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała przeciwko rysperydonowi i ich zastosowanie
PL3354751T3 (pl) 2012-08-21 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała dla arypiprazolu i ich zastosowanie
AU2013305965B2 (en) 2012-08-21 2017-08-24 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
JP6389176B2 (ja) 2012-08-21 2018-09-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールハプテンに対する抗体及びその使用
US10980860B2 (en) * 2012-10-11 2021-04-20 Ascendis Pharma A/S Diagnosis, prevention and treatment of diseases of the joint
AU2013328785B2 (en) 2012-10-11 2016-07-21 Ascendis Pharma A/S Hydrogel prodrugs
WO2014056923A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S Vegf neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions
JP6290243B2 (ja) 2012-12-07 2018-03-07 アセンディス ファーマ エー／エス 担体連結プロスタノイドプロドラッグ
US20140271885A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Intezyne Technologies, Inc. Copolymers for stable micelle formulations
DK2988732T3 (da) * 2013-04-22 2023-06-26 Ascendis Pharma As Modificerede hydrogeler
EP2988783A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Ascendis Pharma A/S Hydrogel-linked prodrugs releasing modified drugs
EP3010486B1 (en) 2013-06-19 2023-11-22 The Regents of The University of California Chemical structures for localized delivery of therapeutic agents
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
BR112016007371A2 (pt) 2013-10-01 2017-08-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos para cromatografia por afinidade e para extensão da meia-vida de um agente terapêutico
US20180042996A1 (en) * 2013-10-08 2018-02-15 Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S Hydrogel-Linked IL-1ra Prodrug
CN103554296B (zh) * 2013-10-12 2015-09-16 天津大学 一种亚油酸改性葡聚糖及制备高分子脂质体的方法
CA2929201A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Ascendis Pharma Relaxin Division A/S Relaxin prodrugs
US9675607B2 (en) * 2013-11-13 2017-06-13 Northwestern University Epimorphic regeneration and related hydrogel delivery systems
CN103706233A (zh) * 2013-12-17 2014-04-09 杨亮月 一种环氧乙烷零排放处理体系及方法
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
NZ723879A (en) 2014-02-21 2018-03-23 Ecole Polytechnique Fed Lausanne Epfl Glycotargeting therapeutics
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
AU2015229014B2 (en) * 2014-03-14 2019-07-25 The Regents Of The University Of California TCO conjugates and methods for delivery of therapeutic agents
CN106714854B (zh) 2014-07-17 2020-09-04 加利福尼亚大学董事会 用于生物医学应用的可控的自退火微凝胶颗粒
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2955569C (en) 2014-08-06 2023-02-14 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
US9599842B2 (en) 2014-08-21 2017-03-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Device and methods for sealing and encapsulation for biocompatible energization elements
US9383593B2 (en) 2014-08-21 2016-07-05 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods to form biocompatible energization elements for biomedical devices comprising laminates and placed separators
US10381687B2 (en) 2014-08-21 2019-08-13 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods of forming biocompatible rechargable energization elements for biomedical devices
US9923177B2 (en) * 2014-08-21 2018-03-20 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biocompatibility of biomedical energization elements
US10361405B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes
US9793536B2 (en) 2014-08-21 2017-10-17 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Pellet form cathode for use in a biocompatible battery
US10627651B2 (en) 2014-08-21 2020-04-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization primary elements for biomedical devices with electroless sealing layers
US9715130B2 (en) 2014-08-21 2017-07-25 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form separators for biocompatible energization elements for biomedical devices
US10361404B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Anodes for use in biocompatible energization elements
US9941547B2 (en) 2014-08-21 2018-04-10 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes and cavity structures
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016063959A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 日油株式会社 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する抗体―薬物複合体
US11298427B2 (en) 2015-05-29 2022-04-12 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising a pyroglutamate linker
CA2992602A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-vegf antibodies
US11458041B2 (en) * 2015-10-08 2022-10-04 Ocular Therapeutix, Inc. Punctal plug and bioadhesives
US20170136144A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 John C. Herr Compositions and methods for vas-occlusive contraception
CA3008809A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
WO2017101883A1 (zh) * 2015-12-18 2017-06-22 韩捷 一种可在生理条件下降解的水凝胶
WO2017112704A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Viking Scientific, Inc. Hydrogel prodrug for treatment
WO2017142879A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 The Regents Of The University Of California Methods for immune system modulation with microporous annealed particle gels
US10345620B2 (en) 2016-02-18 2019-07-09 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization elements incorporating fuel cells for biomedical devices
MX2018009938A (es) 2016-03-01 2019-03-14 Ascendis Pharma Bone Diseases As Profarmacos de hormona paratiroidea (pth).
EP3439670A4 (en) 2016-04-08 2019-11-27 The Regents of the University of California MODIFIED HYALURONIC ACID HYGELS AND PROTEINS FOR THE TEMPORARY RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
CN105963792B (zh) * 2016-04-29 2019-03-22 深圳迈普再生医学科技有限公司 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
US11896671B2 (en) 2016-07-13 2024-02-13 Ascendis Pharma A/S Conjugation method for carrier-linked prodrugs
AU2017336250C1 (en) 2016-09-29 2023-08-03 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Incremental dose finding in controlled-release PTH compounds
CN117257922A (zh) 2016-09-29 2023-12-22 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 具有低峰-谷比的pth化合物
IL290054B2 (en) 2016-09-29 2024-03-01 Ascendis Pharma Growth Disorders As Combined treatment with CNP agonists with controlled release
CN117838873A (zh) 2016-09-29 2024-04-09 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 控释pth化合物的剂量方案
EP3562523A4 (en) 2016-12-29 2020-09-30 Tempo Therapeutics, Inc. PROCESSES AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF A MEDICAL IMPLANT SITE
PT3592392T (pt) 2017-03-10 2023-11-23 Georgia Tech Res Inst Biomateriais manipulados por fasl com função imunomoduladora
TW201842936A (zh) 2017-03-22 2018-12-16 美商建南德克公司 水凝膠交聯化的玻尿酸前藥組合物及方法
JOP20190245A1 (ar) * 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
CN108864258A (zh) * 2017-05-12 2018-11-23 北京康明海慧生物科技有限公司 具有抑制肿瘤功能的peg化多肽及其制备方法与应用
WO2018232176A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
CN107583104B (zh) * 2017-10-31 2020-12-01 无锡中科光远生物材料有限公司 一种可注射的用于脊柱修复的凝胶材料
BR112020008631A2 (pt) * 2017-11-02 2020-10-20 Tarsius Pharma Ltd. conjugado de fosforilcolina-tuftsina para tratamento de inflamação ocular
CN107880288A (zh) * 2017-11-29 2018-04-06 桂林华诺威生物科技有限公司 一种透明质酸钠凝胶的制备方法
CN108096630B (zh) * 2018-01-29 2020-09-04 暨南大学 一种载淫羊藿苷和去铁胺的聚乳酸基骨组织支架及制备方法和应用
MX2020009857A (es) 2018-03-28 2021-01-08 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Conjugados de interleucina-2 (il-2).
FR3079421A1 (fr) * 2018-03-28 2019-10-04 Edix Sa Presentations injectables, seringues et compositions a liberation prolongee et/ou controlee de lanreotide
CN110865130B (zh) * 2018-08-27 2023-08-22 北京海晶生物医药科技有限公司 一种盐酸奥洛他定及其有关物质的检测方法
SG11202101971XA (en) 2018-09-26 2021-03-30 Ascendis Pharma As Novel hydrogel conjugates
TW202027794A (zh) * 2018-10-03 2020-08-01 瑞士商諾華公司 血管生成素樣３多肽之持續遞送
CN111077235B (zh) * 2018-10-19 2023-09-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩杂质的方法
JP2022516314A (ja) 2019-01-04 2022-02-25 アセンディス ファーマ オンコロジー ディヴィジョン エー／エス 自然免疫アゴニストのための持続性局所性薬物レベル
BR112021011592A2 (pt) 2019-01-04 2021-10-26 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Conjugados de agonistas de receptor de reconhecimento de padrão
EP3906018A1 (en) 2019-01-04 2021-11-10 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Induction of sustained local inflammation
US20220054478A1 (en) 2019-01-04 2022-02-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Minimization of systemic inflammation
US11471497B1 (en) 2019-03-13 2022-10-18 David Gordon Bermudes Copper chelation therapeutics
IL295911A (en) * 2019-06-07 2022-10-01 Likarda Llc Targetable microparticle dissolution of hydrogels
WO2020254612A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pd properties
WO2020254617A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 compounds with localized pk properties
AU2020295724A1 (en) 2019-06-21 2021-12-02 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Tyrosine kinase inhibitor conjugates
CN114026080A (zh) 2019-06-21 2022-02-08 阿森迪斯药物股份有限公司 含有提供π-电子对的杂芳族氮的化合物的缀合物
EP3986471A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Ascendis Pharma A/S Conjugates of an electron-donating nitrogen or tertiary amine comprising compounds
WO2020254607A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 compounds with localized pd properties
WO2020254606A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma A/S Conjugates of heteroaromatic nitrogen-comprising compounds
WO2020254613A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pk properties
US20220305136A1 (en) 2019-06-21 2022-09-29 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 conjugates
KR102658962B1 (ko) * 2019-06-26 2024-04-23 주식회사 바이오오케스트라 미셀 나노입자 및 이의 용도
CA3145024A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Molly Sandra Shoichet Hydrogel compositions and uses thereof
CN112168820B (zh) * 2019-07-05 2023-09-29 中国科学院生物物理研究所 SRCAP ATPase抑制剂在结直肠癌治疗中的应用
EP4021951A1 (en) * 2019-08-29 2022-07-06 Paul Douglas Godfrin Hydrogels as oral delivery dosage forms, methods of making and using same
TW202128141A (zh) * 2019-11-19 2021-08-01 美商盧伯利索先進材料有限公司 用雙縮二胍鹽化之聚胺酯組成物
IL294327A (en) 2020-01-03 2022-08-01 Ascendis Pharma As Conjugates undergoing intramolecular rearrangements
CN111138293B (zh) * 2020-01-10 2023-07-07 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法
KR20220151622A (ko) 2020-02-06 2022-11-15 오큘라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 안질환 치료를 위한 조성물 및 방법
KR102375663B1 (ko) * 2020-03-24 2022-03-16 재단법인대구경북과학기술원 무손실 세포 염색 방법 및 장치
KR20220157462A (ko) 2020-03-25 2022-11-29 오큘라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제를 함유하는 안구 임플란트
AU2021269007A1 (en) 2020-05-04 2022-11-24 Ascendis Pharma A/S Hydrogel irradiation
CN113694261B (zh) * 2020-05-21 2022-09-09 江苏百赛飞生物科技有限公司 一种抗菌复合涂层及其制备方法和制品
WO2021243309A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Sollievo Pharmaceuticals, Inc Parenteral delivery of avizafone
AU2021286177A1 (en) 2020-06-03 2022-12-01 Ascendis Pharma Oncology Division A/S IL-2 sequences and uses thereof
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
CA3184998A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Samuel WEISBROD Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof
KR20230057447A (ko) 2020-08-28 2023-04-28 아센디스 파마 온콜로지 디비전 에이/에스 글리코실화된 il-2 단백질 및 이의 용도
AU2021349316A1 (en) 2020-09-28 2023-04-27 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Improvement of physical and mental well-being of patients with hypoparathyroidism
CN112316156B (zh) * 2020-10-27 2022-03-15 四川大学 具抗氧化和抗菌性的胶原蛋白修复膜、其制备方法及应用
KR102437315B1 (ko) * 2020-11-02 2022-08-30 아주대학교산학협력단 하이브리드 하이드로겔 및 이의 생의학적 용도
MX2023011059A (es) 2021-04-01 2023-09-29 Ascendis Pharma As Uso de hormona del crecimiento de accion prolongada para tratamiento de enfermedades inducidas por inflamacion.
CN113304139B (zh) * 2021-06-30 2022-04-29 贵州医科大学 Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用
CN113398145B (zh) * 2021-07-02 2022-10-14 合肥康诺生物制药有限公司 含nad与氨氯地平的药物组合物及其用途
CN113461979A (zh) * 2021-07-19 2021-10-01 吉林大学 一种通过血红蛋白催化交联的仿贻贝类水凝胶的制备方法
WO2023110727A2 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Novel cancer treatments with tlr7/8 agonists
CN114469926B (zh) * 2022-01-28 2023-06-27 吉林省健维天然生物科技有限公司 二氢槲皮素的新用途及二氢槲皮素水凝胶的制备方法
CN115109275B (zh) * 2022-08-29 2022-11-01 杭州艾名医学科技有限公司 一种动态交联可降解水凝胶、制备方法及应用
CN115444840B (zh) * 2022-09-15 2023-08-25 四川大学 一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用
CN115322397B (zh) * 2022-09-23 2024-04-30 福州大学 一种预防术后腹腔粘连的两性离子水凝胶及其制备方法
CN115537017B (zh) * 2022-09-27 2023-09-01 四川大学 一种水凝胶及其制备方法和应用
WO2024094673A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth treatment regimen comprising two pth compounds

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0627911T3 (da) 1992-02-28 2000-11-20 Univ Texas Fotopolymeriserbare bionedbrydelige hydrogeler somvævskontaktmaterialer og bærere med reguleret frigivelse
US20020064546A1 (en) * 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
UA72189C2 (ru) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
US20050260259A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
US7393953B2 (en) 2002-04-04 2008-07-01 Enzon, Inc. Polymeric acyl derivatives of indoles
CA2513483C (en) * 2003-01-17 2011-11-29 Cornell Research Foundation, Inc. Injectable hydrogel microspheres from aqueous two-phase system
PL1620118T3 (pl) 2003-04-08 2014-11-28 Yeda Res & Dev Leki odwracalnie pegylowane
WO2005000360A2 (en) 2003-05-23 2005-01-06 Nektar Therapeutics Al, Corporation Peg derivatives having an amidocarbonate linkage
MXPA06010782A (es) * 2004-03-23 2007-03-28 Complex Biosystems Gmbh Ligador de profarmaco.
US7968085B2 (en) * 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
DE102004051715A1 (de) 2004-10-23 2005-06-30 Clariant Gmbh Flüssigwaschmittel enthaltend Farbfixiermittel
KR100665672B1 (ko) 2005-04-13 2007-01-09 성균관대학교산학협력단 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
JP2009523494A (ja) 2006-01-12 2009-06-25 ヒストジェニックス コーポレイション 破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための、及び靱帯及び腱の損傷の処置のための方法
WO2008034122A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
GB0619175D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Univ Nottingham Polymer
JP5539725B2 (ja) * 2006-11-27 2014-07-02 アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 分岐末端反応物及びそれから製造されるポリマーヒドロゲル組織接着剤
JP2010519183A (ja) * 2007-02-06 2010-06-03 インセプト エルエルシー 生理溶液の溶出のためのタンパク質の沈殿を用いる重合
US20080220047A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-11 Sawhney Amarpreet S Low-swelling biocompatible hydrogels
US8961947B2 (en) 2007-04-13 2015-02-24 Kuros Biosurgery Ag Polymeric tissue sealant
LT2237799T (lt) 2008-02-01 2019-07-25 Ascendis Pharma A/S Provaistas, apimantis besiskaidantį linkerį
CN103550847A (zh) * 2008-04-28 2014-02-05 佐吉尼克斯股份有限公司 用于治疗偏头痛的新制剂
KR101756493B1 (ko) * 2009-10-29 2017-07-10 아센디스 파마 에이에스 생분해성 하이드로겔의 살균
EP2438930A1 (en) * 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2543375C1 (ru) * 2013-07-29 2015-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
EP2459220B1 (en) 2020-09-09
PL2459220T3 (pl) 2021-03-08
IL217743A (en) 2017-01-31
CN102573913B (zh) 2014-06-18
CA2769162A1 (en) 2011-02-03
NZ597960A (en) 2013-07-26
IL217743A0 (en) 2012-03-29
HUE052816T2 (hu) 2021-05-28
HK1173082A1 (en) 2013-05-10
BR112012002280B1 (pt) 2020-04-07
KR101770844B1 (ko) 2017-08-23
RU2554854C2 (ru) 2015-06-27
ES2833035T3 (es) 2021-06-14
US20120156259A1 (en) 2012-06-21
US11559482B2 (en) 2023-01-24
MX343925B (es) 2016-11-29
WO2011012715A1 (en) 2011-02-03
EP3782649A1 (en) 2021-02-24
CN102573913A (zh) 2012-07-11
MX2012001061A (es) 2012-03-26
SI2459220T1 (sl) 2020-12-31
AU2010277556A1 (en) 2012-02-02
LT2459220T (lt) 2020-12-28
JP2013500950A (ja) 2013-01-10
ZA201200686B (en) 2012-10-31
HRP20201609T1 (hr) 2021-01-08
RU2554854C9 (ru) 2017-02-03
AU2010277556B2 (en) 2014-10-09
SG177761A1 (en) 2012-03-29
MY156872A (en) 2016-04-15
KR20120090039A (ko) 2012-08-16
BR112012002280A2 (pt) 2016-06-14
JP5904941B2 (ja) 2016-04-20
CA2769162C (en) 2017-12-05
EP2459220A1 (en) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012107137A (ru) Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля
Jain et al. Dendrimer toxicity: Let's meet the challenge
JP6158185B2 (ja) 生分解性架橋を有するヒドロゲル
Huang et al. Hydrolytically stable bioactive synthetic glycopeptide homo-and copolymers by combination of NCA polymerization and click reaction
JP5095061B2 (ja) ポリ（エチレングリコール）の１−ベンゾトリアゾリル炭酸エステルの調製のための方法
CA2824093C (en) Polymeric prodrug with a self-immolative linker
KR101756493B1 (ko) 생분해성 하이드로겔의 살균
ES2404685T3 (es) Derivados heterobifuncionales de poli(etilenglicol) y métodos para su preparación
JP5687899B2 (ja) 生理活性物質の高分子結合体
JP2010503706A (ja) リジン系ポリマーリンカー
JP6009457B2 (ja) ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート
JPH08507549A (ja) 水溶性の非免疫原性ポリアミド架橋剤
JP6002149B2 (ja) ポリマー−スニチニブコンジュゲート
KR20100014255A (ko) 항바이러스성 제제로서 자기 조립성 양친매성 폴리머
JP2010536986A (ja) ピリジルジスルフィド部分を含有するポリマーリンカー
US10172938B2 (en) Multimode degradable hydrogels for controlled release of cargo substances
US9012594B2 (en) Catalyst and byproduct-free native chemical ligation using cyclic thioester precursors
JP6238263B2 (ja) 芳香族ｎ−複素環を有する薬物デリバリ用ポリカーボネート
ES2458841T3 (es) Portadores de fármacos de polímero de alto peso molecular dendrítico y sus conjugados con fármacos especialmente para el tratamiento de tumores sólidos
JP4267326B2 (ja) 置換芳香族酸を用いる抗癌剤プロドラッグ
US8841408B2 (en) Macromonomers and hydrogel systems using native chemical ligation, and their methods of preparation
Chandrasiri et al. Reproducible and controlled peptide functionalization of polymeric nanoparticles
AU772167B2 (en) Polypeptide dendrimers as unimolecular carriers of diagnostic imaging contrast agents, bioactive substances and drugs
JP2018030932A (ja) ポリマー、ポリマーの製造方法、及び薬物複合体
KR101334420B1 (ko) 약물 전달을 위한 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification