BR112012002280B1 - hidrogel insolúvel em água baseado em polietileno glicol biodegradável, seu processo de preparação, conjugado, composto ligado a veículo e composição farmacêutica. - Google Patents

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Abstract

hidrogel insolúvel em água baseado em polietileno glicol biodegradável, seu processo de preparação, conjugado, composto ligado a veículo e composição farmacêutica a presente invenção refere-se a hidrogéis insolúveis em água baseados em polietileno glicol biodegradável compreendendo porções de cadeia principal que são interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis, as porções de cadeia principal também compreendendo grupos funcionais reativos, em que o hidrogel insolúvel em água é também caracterizado pelo fato de que a relação entre o período de tempo para a degradação completa do hidrogel por hidrólise das ligações degradáveis em produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal e o período de tempo para a liberação dos primeiros 10% em mol de produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal baseadas na quantidade total de porções de cadeia principal no hidrogel é maior do que 1 e igual a ou menos do que 2. a invenção também se refere aos conjugados de tais hidrogéis com ligantes ou grupos de ligação, profármacos e composições farmacêuticas bem como seu uso em um medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para HIDROGEL INSOLÚVEL EM ÁGUA BASEADO EM POLIETILENO GLICOL BIODEGRADÁVEL, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, CONJUGADO, COMPOSTO LIGADO A VEÍCULO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
[0001] A presente invenção refere-se aos hidrogéis insolúveis em água baseados em polietileno glicol biodegradáveis. A invenção também se refere aos conjugados de tais hidrogéis biodegradáveis com ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon, profármacos ligados a veículo em que o hidrogel biodegradável da presente invenção é o veículo e composições farmacêuticas do mesmo bem como seu uso em um medicamento.
[0002] Hidrogéis baseados em poli(etileno glicol) (PEG) são de interesse para aplicações farmacêuticas tais como fechamento de ferimento, construção de tecido e distribuição de fármaco. Hidrogéis baseados em PEG são redes moleculares reticuladas tridimensionais que podem absorver uma grande quantidade de água. Hidrogéis baseados em PEG tipicamente contêm uma alta proporção de cadeias de poli(etileno glicol). Hidrogéis baseados em PEG são conhecidos na técnica.
[0003] Um hidrogel baseado em PEG na ausência substancial de polímeros de não PEG é descrito em WO-A 99/14259. Agora, hidrogéis baseados em PEG degradáveis são descritos os quais mostram meiavida controlada.
[0004] Hidrogéis baseados em PEG biodegradáveis são vantajosos para muitas aplicações in vivo. Em particular por razões de segurança, é fortemente preferido construir biodegradabilidade no hidrogel de PEG se ele for pretendido para uso em humanos. Biodegradabilidade pode ser introduzida em um hidrogel por ligações éster que passam por hidrólise espontânea ou enzimática no ambiente
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2/256 in vivo aquoso.
[0005] Diferentes tipos de reações podem ser empregados para executar a etapa de polimerização real, e a escolha de química de polimerização determina a estrutura dos materiais de partida de macrômero. Por exemplo, polimerização radical foi usada amplamente em fabricação de resina baseada em PEG e para a criação de hidrogéis biocompatíveis (ver, por exemplo,EP-A 0627911). Além disso, reações de adição foram aplicadas na polimerização de hidrogéis de macrômeros baseados em PEG (WO-A 2008/125655).
[0006] Alternativamente, reações do tipo condensação ou ligação para polimerização de hidrogel que contam com formação de éster, carbamato, carbonato ou imina foram descritas. Estas ligações podem ser usadas para construir degradabilidade no hidrogel por meio de carbamatos aromáticos lábeis (WO-A 01/47562) ou carbonatos (US-A 2003/0023023), ésteres ou iminas (WO-A 99/14259).
[0007] Em contraste à formação de ligações hidroliticamente lábeis durante a etapa de polimerização, biodegradabilidade pode ser construída em hidrogéis baseados em PEG pela presença de ligações éster hidroliticamente lábeis em um dos materiais de partida de macrômero. Se tais macrômeros contendo éster forem usados, uma reação eficiente a ser usada para formação de hidrogel é formação de ligação amida. Deste modo, o hidrogel é gerado por reações de condensação entre as funcionalidades amina e carboxila ativadas resultando em uma rede tridimensional formada por ligações amida hidroliticamente estáveis. Biodegradação pode então prosseguir através de hidrólise dos grupos éster fornecidos por pelo menos um dos materiais de partida agora incorporados na rede de hidrogel.
[0008] Hidrogéis baseados em PEG biodegradáveis gerados através de formação de ligação amida podem ser preparados de dois diferentes materiais de partida de macrômero, um macrômero
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3/256 fornecendo mais do que 2 funcionalidades amino adequadas como reagente de cadeia principal, e um macrômero diferente habitualmente denominado reagente reticulador, fornecendo pelo menos duas funcionalidades carboxila ativadas. Ligações éster biodegradáveis podem ser incorporadas em um dos macrômeros como o reagente reticulador. Em um tal sistema, cinéticos de degradação de hidrogel podem ser registrados plotando-se a liberação da porção de macrômero não degradável do hidrogel durante o tempo. É entendido que macrômero não degradável liberado será conjugado através de ligações amida a grupos que restam da degradação induzida por hidrólise de éster do macrômero contendo éster, degradável.
[0009] Zhao e Harris et al., J. Pharmaceutical Sciences 87 (1998)
1450-1458,descrevem os cinéticos de degradação de hidrogéis baseados em PEG. Derivados de PEG reativos de amina, contendo éster foram empregados como um macrômero, e aminas de PEG ramificadas ou proteínas foram empregadas como segundo macrômero não degradável para formar o hidrogel. Figura 3 do documento de Zhao e Harris detalha a liberação de macrômero de albumina do soro bovino fluorescentemente rotulado de hidrogéis baseados em PEG degradáveis. Naquele estudo, albumina do soro bovino rotulada foi usada como precursor juntamente com tetra-amina de PEG de 4 ramos, ou octa-amina de PEG de 8 ramos, ou albumina do soro humano. Perfis de degradação são registrados em tampão (em pH 7, a 37°C) durante o tempo e caracterizados por uma explosão em um estágio tardio de degradação. Durante esta fase de explosão, 40% até 60% do macrômero não degradável foram liberados dentro de um período de tempo muito curto, isto é, dentro de algumas horas, enquanto a fase de atraso prévia de degradação de hidrogel continuou durante 100 até 400 horas. Nesta investigação o foco foi colocado sobre a construção do hidrogel de um tal modo que a explosão tardia indesejável possa ser
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4/256 evitada. Os autores foram bem-sucedidos em seu empenho por diminuição do tempo de gelação durante a formação de hidrogel e obtiveram um perfil de liberação de ordem quase zero do macrômero não degradável.
[00010] Entretanto um tal perfil de degradação para um hidrogel é desvantajoso no campo de distribuição de profármaco uma vez que existe um tempo prolongado de fragmentação de hidrogel durante a liberação de um fármaco por um profármaco baseado em tais hidrogéis. [00011] Portanto um objetivo da presente invenção é fornecer hidrogéis que mostram um perfil de degradação mais conveniente do que aqueles hidrogéis degradáveis descritos na técnica.
[00012] Este objetivo é alcançado por um hidrogel insolúvel em água baseado em polietileno glicol biodegradável compreendendo porções de cadeia principal que são interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis, as porções de cadeia principal também compreendendo grupos funcionais reativos, em que o hidrogel insolúvel em água é também caracterizado pelo fato de que a relação entre o período de tempo para a degradação completa do hidrogel por hidrólise das ligações degradáveis em produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal e o período de tempo para a liberação dos primeiros 10% em mol de produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal baseadas na quantidade total de porções de cadeia principal no hidrogel é maior do que 1 e igual a ou menos do que 2, preferivelmente maior do que 1 ou igual a ou menos do que 1,5.
[00013] Foi descoberto que particularmente no campo de distribuição de fármaco é desejável para o material veículo polimérico não estar presente muito mais tempo do que é requerido para a liberação da quantidade de fármaco necessária para obter o efeito terapêutico pretendido. Por exemplo se hidrogéis de PEG são empregados como
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5/256 veículos poliméricos para profármacos ligados a veículo, é desejável esgotar o hidrogel de sua carga de fármaco antes da desintegração do material de hidrogel ocorrer. Consequentemente será altamente vantajoso empregar hidrogéis exibindo um efeito de explosão altamente pronunciado durante a degradação de hidrogel em que estes hidrogéis exibem o perfil de degradação mencionado acima em que o período de tempo para a degradação completa do hidrogel por hidrólise das ligações degradáveis em produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal é no máximo 2 vezes ou menos do que o período de tempo para a liberação dos primeiros 10% em mol de grupos funcionais reativos baseados na quantidade total de grupos funcionais reativos no hidrogel.
[00014] Foi atualmente surpreendentemente descoberto, que hidrogéis de PEG biodegradáveis reativos podem ser construídos de um tal modo que a liberação de porções de cadeia principal transportando grupos funcionais (90% ou mais) ocorra dentro de um marco do tempo muito curto comparado à fase de atraso precedente durante o que os primeiros 10% de porções de cadeia principal são liberados.
[00015] O termo hidrogel refere-se a uma rede polimérica hidrofílica ou anfifílica, tridimensional capaz de absorver grandes quantidades de água. Tal rede pode ser composta de homopolímeros ou copolímeros, e é insolúvel devido à presença de reticulações químicas ou físicas (iônicas, interações hidrofóbicas, emaranhamentos) covalentes. As reticulações fornecem a estrutura de rede e integridade física. Hidrogéis exibem uma compatibilidade termodinâmica com água que permite-os dilatar em meios aquosos. As cadeias da rede são conectadas de um tal modo que poros existam e que uma fração substancial destes poros seja de dimensões entre 1 nm e 1000 nm.
[00016] Os termos hidroliticamente degradável, biodegradável ou hidroliticamente clivável, clivável, autoclivável, ou autoclivagem,
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6/256 autoclivável, reversível, transitório ou temporário referem-se dentro do contexto da presente invenção a ligações (bonds) e ligações (linkages) que são não enzimaticamente hidroliticamente degradáveis ou cliváveis sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas variando de uma hora a três meses, incluindo, porém não são limitadas a, aconitilas, acetais, amidas, anidridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleâmico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosilil ésteres, silil ésteres, ésteres sulfônicos, carbamatos aromáticos, combinações dos mesmos, e similares.
[00017] Se presentes em um hidrogel de acordo com a invenção como grupo funcional interconectado degradável, ligações biodegradáveis preferidas são ésteres carboxílicos, carbonatos, fosfoésteres e ésteres de ácido sulfônico e mais preferidos são ésteres carboxílicos ou carbonatos.
[00018] É entendido que para estudos in vitro condições aceleradas como, por exemplo, pH 9, 37°C, tampão aquoso, pode ser usado para propósitos práticos. Conduzindo-se dois estudos lado a lado em que apenas o pH varia (pH 7,4 ou pH 9, respectivamente), um fator pode ser calculado o qual pode ser usado em experimentos futuros conduzidos em pH 9 para calcular os cinéticos de reação equivalentes de um experimento executado em pH 7,4.
[00019] Ligações permanentes são não enzimaticamente hidroliticamente degradáveis sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas de seis meses ou mais, tais como, por exemplo, amidas.
[00020] O termo reagente refere-se a um intermediário ou reagente de partida usado no processo de montagem levando a hidrogéis biodegradáveis, conjugados, e profármacos da presente invenção.
[00021] O termo grupo funcional químico refere-se a ácido
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7/256 carboxílico e derivados ativados, amino, maleimida, tiol e derivados, ácido sulfônico e derivados, carbonato e derivados, carbamato e derivados, hidroxila, aldeído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico e derivados, ácido fosfônico e derivados, haloacetila, haletos de alquila, acriloíla e outros aceptores de Michael alfa-beta insaturados, agentes de arilação como fluretos de arila, hidroxilamina, dissulfetos como dissulfeto de piridila, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcanos, compostos de diazoacetila, oxirano, e aziridina. [00022] Se um grupo funcional químico for acoplado a outro grupo funcional químico, a estrutura química resultante é referida como ligação. Por exemplo, a reação de um grupo amina com um grupo carboxila resulta em uma ligação amida.
[00023] Grupos funcionais reativos são grupos funcionais químicos da porção de cadeia principal, que são conectados à porção hiperramificada.
[00024] Grupo funcional é o termo coletivo usado para grupo funcional reativo, grupo funcional interconectado degradável, ou grupo funcional conjugado.
[00025] Um grupo funcional interconectado degradável é uma ligação compreendendo uma ligação biodegradável que em um lado é conectada a uma porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado é conectada à porção de reticulação. Os termos grupo funcional interconectado degradável, grupo funcional interconectado biodegradável, grupo funcional biodegradável interconectado e grupo funcional interconectado são usados sinonimamente.
[00026] Um grupo funcional conjugado compreende um ligante de afinidade ou grupo quelante ou grupo de permuta de íon e uma ligação permanente conectando o ligante de afinidade ou grupo quelante à porção hiper-ramificada da porção de cadeia principal.
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8/256 [00027] Os termos grupo de bloqueio ou grupo de tamponamento são usados sinonimamente e referem-se a porções que são irreversivelmente (especialmente permanentes) conectadas a grupos funcionais reativos para torná-los incapazes de reagir com, por exemplo, grupos funcionais químicos.
[00028] Os termos grupo de proteção ou grupo protetor referemse a uma porção que é reversivelmente conectada a grupos funcionais reativos para torná-los incapazes de reagir com, por exemplo, outros grupos funcionais químicos.
[00029] O termo grupo funcional interconectável refere-se a grupos funcionais químicos, que participam em uma reação de polimerização radical e são parte do reagente reticulador ou do reagente de cadeia principal.
[00030] O termo grupo funcional polimerizável refere-se a grupos funcionais químicos, que participam em uma reação de polimerização do tipo ligação e são parte do reagente reticulador e do reagente de cadeia principal.
[00031] Uma porção de cadeia principal pode compreender uma porção espaçadora que em uma extremidade é conectada à porção de cadeia principal e no outro lado à porção de reticulação.
[00032] O termo derivados refere-se a grupos funcionais químicos adequadamente substituídos com grupos de proteção e/ou ativação ou a formas ativadas de um grupo funcional químico correspondente que são conhecidos pela pessoa versada na técnica. Por exemplo, formas ativadas de grupos carboxila incluem, porém não são limitadas a, ésteres ativos, tais como succinimidil éster, benzotriazil éster, nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, azabenzotriazil éster, halogenetos de acila, anidridos mistos ou simétricos, acil imidazol.
[00033] O termo ligador não enzimaticamente clivável refere-se a ligadores que são hidroliticamente degradáveis sob condições
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9/256 fisiológicas sem atividade enzimática.
[00034] Ligador não biologicamente ativo significa um ligador que não exibe os efeitos farmacológicos do fármaco (D-H) derivado da porção biologicamente ativa.
[00035] Os termos espaçador, grupo espaçador, molécula espaçadora, e porção espaçadora são usados alternadamente e referem-se a qualquer porção adequada para conectar duas porções, tais como C1-50 alquila, C2-50 alquenila ou C2-50 alquinila, cujo fragmento é opcionalmente interrompido por um ou mais grupos selecionados de NH-, -N(Ci-4 alquil)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(Ci-4 alquil)-, -OC(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, heterociclila de 4 a 7 membros, fenila ou naftila. [00036] Os termos terminal, término ou extremidade distal referem-se à posição de um grupo funcional ou ligação dentro de uma molécula ou porção, pela qual tal grupo funcional pode ser um grupo funcional químico e a ligação pode ser uma ligação degradável ou permanente, caracterizada por estar localizada adjacente a ou dentro de uma ligação entre duas porções ou na extremidade de uma cadeia oligomérica ou polimérica.
[00037] Os termos fármaco, porção fármaco, molécula biologicamente ativa, porção biologicamente ativa, agente biologicamente ativo, e similares são usados sinonimamente e significam qualquer substância que pode afetar quaisquer propriedades físicas ou bioquímicas de um organismo biológico, incluindo porém não limitado a vírus, bactérias, fungos, plantas, animais, e seres humanos. Em particular, como usado aqui, moléculas biologicamente ativas incluem qualquer substância pretendida para diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção de doença em seres humanos ou outros animais, ou de outro modo para realçar o bem-estar físico ou mental de seres humanos ou animais. Exemplos de moléculas biologicamente ativas incluem, porém não são limitadas a, peptídeos,
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10/256 proteínas, enzimas, fármacos de molécula pequena (por exemplo, fármacos não peptídicos), tinturas, lipídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, polinucleotídeos, ácidos nucleicos, células, vírus, lipossomos, micropartículas e micelas. Classes de agentes biologicamente ativos que são adequados para uso com a invenção incluem, porém não são limitadas a, antibióticos, fungicidas, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, agentes antitumor, agentes cardiovasculares, agentes antiansiedade, hormônios, fatores de crescimento, agentes esteroidais, e similares.
[00038] As frases em forma ligada ou porção referem-se a subestruturas que são parte de uma molécula maior. A frase em forma ligada é usada para simplificar referência a porções nomeando-se ou listando reagentes, materiais de partida ou materiais de partida hipotéticos bem conhecidos na técnica, e pela qual em forma ligada significa que, por exemplo, um ou mais radicais hidrogênio (-H), ou um ou mais grupos de ativação ou proteção presentes nos reagentes ou materiais de partida não estão presentes na porção.
[00039] É entendido que todos reagentes e porções compreendendo porções poliméricas referem-se a entidades macromoleculares conhecidas exibir variabilidades com respeito ao peso molecular, comprimentos de cadeia ou grau de polimerização, ou o número de grupos funcionais. Estruturas mostradas para reagentes de cadeia principal, porções de cadeia principal, reagentes reticuladores, e porções reticuladoras são desse modo apenas exemplos representativos.
[00040] O termo solúvel em água refere-se a produtos de degradação do hidrogel biodegradável da invenção separados de produtos de degradação insolúveis em água por filtração.
[00041] Um reagente ou porção pode ser linear ou ramificado. Se o reagente ou porção tiver dois grupos terminais, ele é referido como um
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11/256 reagente ou porção linear. Se o reagente ou porção tiver mais do que dois grupos terminais, ele é considerado ser um reagente ou porção ramificado ou multifuncional.
Materiais de partida [00042] Hidrogéis biodegradáveis da presente invenção podem ser polimerizados através de reações de polimerização radical, polimerização iônica ou ligação.
[00043] No caso do hidrogel biodegradável da presente invenção ser processado através de polimerização radical ou iônica, os pelo menos dois materiais de partida para o hidrogel biodegradável da presente invenção são macromonômeros de reticulação ou monômeros de reticulação - que são referidos como reagentes reticuladores - e um macromonômero multifuncional, que é referido como reagente de cadeia principal. O reagente reticulador transporta pelo menos dois grupos funcionais interconectáveis e o reagente de cadeia principal transporta pelo menos um grupo funcional interconectável e pelo menos um grupo funcional químico que não é destinado a participar na etapa de polimerização. Monômeros diluentes adicionais podem ou não podem estar presentes.
[00044] Grupos funcionais interconectáveis úteis incluem, porém não são limitados a grupos radicalmente polimerizáveis como vinila, vinilbenzeno, acrilato, acrilamida, metacilato, metacrilamida e grupos ionicamente polimerizáveis como oxetano, aziridina, e oxirano.
[00045] Em um método alternativo de preparação, o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção é gerado através de reações de ligação químicas. Em tais reações, o material de partida é pelo menos um material de partida macromolecular com funcionalidades complementares que passam por uma reação tal como uma reação de condensação ou adição. Em uma alternativa, apenas um material de partida macromolecular é usado, que é um reagente de cadeia principal
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12/256 heteromultifuncional, compreendendo vários grupos funcionais polimerizáveis.
[00046] Alternativamente, no caso de dois ou mais materiais de partida macromoleculares, um destes materiais de partida é um reagente reticulador com pelo menos dois grupos funcionais polimerizáveis idênticos e o outro material de partida é um reagente de cadeia principal homomultifuncional ou heteromultifuncional, também compreendendo vários grupos funcionais polimerizáveis.
[00047] Grupos funcionais polimerizáveis adequados presentes no reagente reticulador incluem amino primário e secundário, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados tais como grupos vinilsulfona, preferivelmente amino primário ou secundário terminal, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados tais como grupos vinilsulfona. Grupos funcionais polimerizáveis adequados presentes no reagente de cadeia principal incluem, porém não são limitados a amino primário e secundário, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados como grupos vinilsulfona.
[00048] Preferencialmente, uma porção de cadeia principal é caracterizada por ter um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendem-se. Consequentemente, em um aspecto preferido da presente invenção o reagente de cadeia principal compreende um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendemse. Tais núcleos de ramificação podem compreender em forma ligada poli- ou oligoálcoois, preferivelmente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarose, sorbitol, frutose, manitol, glicose, celulose, amiloses, amidos, hidroxialquil amidos, polivinilálcoois, dextranos,
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13/256 hiualuronanos, ou núcleos de ramificação podem compreender em forma ligada poli- ou oligoaminas tais como ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina ou oligolisinas, polietilenoiminas, polivinilaminas.
[00049] Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Núcleos de ramificação preferidos podem compreender pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol em forma ligada. Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Preferivelmente, uma cadeia polimérica baseda em PEG é um derivado de poli(etileno glicol) adequadamente substituído.
[00050] O termo cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol) ou cadeia baseada em PEG refere-se a uma cadeia molecular oligo- ou polimérica.
[00051] Preferivelmente, tal cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol) é conectada a um núcleo de ramificação, ela é uma cadeia de poli(etileno glicol) linear, da qual um terminal é conectado ao núcleo de ramificação e o outro a uma porção dendrítica hiperramificada. É entendido que uma cadeia baseada em PEG pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila opcionalmente substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[00052] Se o termo cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol) for usado em referência a um reagente reticulador, ele refere-se a uma porção reticuladora ou cadeia compreendendo pelo menos 20% em peso de porções de etileno glicol.
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14/256 [00053] Estruturas preferidas compreendendo cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem de um núcleo de ramificação adequado para reagentes de cadeia principal são derivados de PEG de múltiplos ramos como, por exemplo, detalhado na lista de produtos de JenKem Technology, USA (acessado por download de www.jenkemusa.com em 28 de julho de 2009), Derivados de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina) e Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Mais preferidos são Amina de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol) e Carboxila de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol) e Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Pesos moleculares preferidos para tais derivados de PEG de múltiplos ramos em um reagente de cadeia principal são 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente 1 kDa a 10 kDa. É entendido que os grupos amina terminais são também conjugados para fornecer grupos funcionais interconectados e reativos de uma porção de cadeia principal.
[00054] Os termos núcleo de ramificação e núcleo são usados alternadamente.
[00055] A porção dendrítica hiperramificada fornece grupos funcionais polimerizáveis. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa, mais preferivelmente 0,4 kDa a 2 kDa. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem pelo menos 3 ramificações e pelo menos 4 grupos funcionais polimerizáveis, e no máximo 63 ramificações e 64 grupos funcionais polimerizáveis, preferido pelo menos 7 ramificações e pelo menos 8 grupos funcionais polimerizáveis e no máximo 31 ramificações e 32 grupos funcionais
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15/256 polimerizáveis.
[00056] Exemplos para tais porções dendríticas são trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina, ornitina, e ácido diaminobutírico. Exemplos para tais porções dendríticas preferidas são trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, mais preferida trilisina, pentalisina ou heptalisina em forma ligada.
[00057] O reagente reticulador pode ser uma molécula linear ou ramificada e preferivelmente é uma molécula linear. Se o reagente reticulador tiver dois grupos funcionais polimerizáveis, ele será referido como um reagente reticulador linear; se o reagente reticulador tiver mais do que dois grupos funcionais polimerizáveis, ele deverá ser considerado um reagente reticulador ramificado.
[00058] Um reagente reticulador é terminado por dois grupos funcionais polimerizáveis e pode compreender nenhum grupo biodegradável ou pode compreender pelo menos uma ligação biodegradável. Preferivelmente, o reagente reticulador compreende pelo menos uma ligação biodegradável.
[00059] Em uma modalidade, um reagente reticulador consiste em um polímero. Preferivelmente, reagentes reticuladores têm um peso molecular na faixa de 60 Da a 5 kDa, mais preferivelmente, de 0,5 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 3 kDa.
[00060] Além de reagentes de reticulação oligoméricos ou poliméricos, reagentes de reticulação de baixo peso molecular podem ser usados, especialmente quando porções de cadeia principal de alto peso molecular hidrofílicas são usadas para a formação de hidrogel biodegradável.
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16/256 [00061] Em uma modalidade, reagente reticulador compreende monômeros conectados por ligações biodegradáveis, isto é, o reagente reticulador é formado de monômeros conectados por ligações biodegradáveis. Tais reagentes reticuladores poliméricos podem conter até 100 ligações biodegradáveis ou mais, dependendo do peso molecular do reagente reticulador e do peso molecular das unidades de monômero. Exemplos para tais reagentes reticuladores podem compreender polímeros baseados em poli(ácido lático) ou poli(ácido glicólico).
[00062] Preferivelmente, os reagentes reticuladores são baseados em PEG, preferivelmente representados por apenas uma cadeia molecular baseada em PEG. Preferivelmente, os reagentes reticuladores baseados em poli(etileno glicol) são cadeias de hidrocarboneto compreendendo unidades de etileno glicol conectadas, em que os reagentes reticuladores baseados em poli(etileno glicol) compreendem pelo menos cada m unidades de etileno glicol, e em que m é um número inteiro na faixa de 3 a 100, preferivelmente de 10 a 70. Preferivelmente, os reagentes reticuladores baseados em poli(etileno glicol) têm um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa.
[00063] Um exemplo de um reagente de cadeia principal simplificado é mostrado na figura 1 para ilustrar a terminologia usada. De um núcleo de ramificação central (©) estendem-se quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG (linha preta fina), em cujas extremidades porções dendríticas hiperramificadas (Hyp; ovais) são ligadas. As porções dendríticas hiperramificadas transportam grupos funcionais polimerizáveis (círculos brancos pequenos), dos quais apenas uma seleção é mostrada, isto é, uma porção dendrítica hiperramificada compreende grupos funcionais mais reativos do que aqueles mostrados na figura 1.
[00064] Figura 2 mostra quatro reagentes reticuladores exemplares.
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Além de seus grupos funcionais polimerizáveis (círculos brancos pequenos), reagentes de reticulação podem compreender uma ou mais ligações biodegradáveis (flechas brancas) que compreendem uma ligação biodegradável.
[00065] Reagente reticulador 2A compreende nenhuma ligação biodegradável. Se tais reagentes reticuladores forem usados para síntese de hidrogel biodegradável, ligações biodegradáveis serão formadas através da reação de um grupo funcional polimerizável do reagente reticulador com um grupo funcional polimerizável do reagente de cadeia principal.
[00066] Reagente reticulador 2B compreende uma ligação biodegradável, reagente reticulador 2C compreende duas ligações biodegradáveis e reagente reticulador 2D compreende quatro ligações biodegradáveis.
[00067] A porção entre o grupo polimerizável e a primeira ligação biodegradável é referida como um espaçador e é indicada nas diferentes porções reticuladoras por asteriscos, onde aplicável. Hidrogel biodegradável reativo [00068] O hidrogel biodegradável reativo da presente invenção é um material multifuncionalizado, significando que ele compreende grupos funcionais reativos e grupos funcionais interconectados em uma matriz reticulada tridimensional dilatável em água.
[00069] O hidrogel biodegradável reativo é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e as porções de cadeia principal podem ser ligadas uma a outra através de porções reticuladoras.
[00070] Em uma modalidade, as porções de cadeia principal do hidrogel biodegradável reativo podem ser ligadas uma a outra diretamente, isto é, sem porções reticuladoras. As porções dendríticas hiperramificadas de duas porções de cadeia principal de tal hidrogel
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18/256 biodegradável reativo podem ser diretamente ligadas através de um grupo funcional interconectado que conecta as duas porções dendríticas hiperramificadas. Alternativamente, duas porções dendríticas hiperramificadas de duas diferentes porções de cadeia principal podem ser interconectadas através de duas porções espaçadoras separadas por uma porção funcional interconectada. [00071] Preferivelmente, o hidrogel biodegradável reativo é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e as porções de cadeia principal são ligadas uma a outra através de porções reticuladoras.
[00072] O termo ligação biodegradável ou hidroliticamente degradável descreve ligações que são não enzimaticamente hidroliticamente degradáveis sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas variando de uma hora a três meses, incluem, porém não são limitadas a, aconitilas, acetais, anidridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleâmico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosilil ésteres, silil ésteres, ésteres sulfônicos, carbamatos aromáticos, combinações dos mesmos, e similares. Ligações biodegradáveis preferidas são ésteres, carbonatos, fosfoésteres e ésteres de ácido sulfônico e mais preferidos são ésteres ou carbonatos.
[00073] Em hidrogéis biodegradáveis reativos da presente invenção, a taxa de hidrólise das ligações biodegradáveis entre as porções de cadeia principal e porções reticuladoras é influenciada ou determinada pelo número e tipo de átomos conectados nas porções espaçadoras entre a porção hiperramificada e grupos funcionais interconectados. Por exemplo por seleção de ácido succínico, adípico ou glutárico para formação de éster de PEG reticulador é possível variar as meia-vidas de degradação do hidrogel biodegradável reativo.
[00074] Cada porção reticuladora é terminada por pelo menos duas
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19/256 das ligações hidroliticamente degradáveis. Além das ligações biodegradáveis de terminação, as porções reticuladoras podem conter também ligações biodegradáveis. Desse modo, cada terminal da porção reticuladora ligada a uma porção de cadeia principal compreende uma ligação hidroliticamente degradável, e ligações biodegradáveis adicionais podem opcionalmente estar presentes na porção reticuladora.
[00075] O hidrogel biodegradável reativo pode conter um ou mais diferentes tipos de porções reticuladoras, preferivelmente um. A porção reticuladora pode ser uma molécula linear ou ramificada e preferivelmente é uma molécula linear. Em uma modalidade preferida da invenção, a porção reticuladora é conectada a porções de cadeia principal por pelo menos duas ligações biodegradáveis.
[00076] Preferivelmente, porções reticuladoras têm um peso molecular na faixa de 60 Da a 5 kDa, mais preferivelmente, de 0,5 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 3 kDa. Em uma modalidade, uma porção reticuladora consiste em um polímero.
[00077] Alternativamente, porções reticuladoras de baixo peso molecular podem ser usadas, especialmente quando porções de cadeia principal de alto peso molecular hidrofílicas são usadas para a formação de hidrogel biodegradável reativo.
[00078] Em uma modalidade, monômeros constituindo as porções reticuladoras poliméricas são conectados por ligações biodegradáveis. Tais porções reticuladoras poliméricas podem conter até 100 ligações biodegradáveis ou mais, dependendo do peso molecular da porção reticuladora e do peso molecular das unidades de monômero. Exemplos para tais porções reticuladoras são polímeros baseados em poli(ácido glicólico). É entendido que tal cadeia de poli(ácido lático) ou poli(ácido glicólico) pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila
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20/256 e que eles podem opcionalmente ser substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[00079] Preferivelmente, as porções reticuladoras são baseadas em PEG, preferivelmente representadas por apenas uma cadeia molecular baseada em PEG. Preferivelmente, as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) são cadeias de hidrocarboneto compreendendo unidades de etileno glicol, opcionalmente compreendendo também grupos funcionais químicos, em que as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) compreendem pelo menos cada m unidades de etileno glicol, em que m é um número inteiro na faixa de 3 a 100, preferivelmente de 10 a 70. Preferivelmente, as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) têm um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa.
[00080] Se usado em referência a uma porção reticuladora ou uma cadeia polimérica baseda em PEG conectada a um núcleo de ramificação,o termo baseada em PEG refere-se a uma porção reticuladora ou cadeia polimérica baseda em PEG compreendendo pelo menos 20% em peso de porções de etileno glicol.
[00081] É entendido que uma cadeia polimérica baseda em PEG pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila opcionalmente substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[00082] Em uma modalidade preferida da presente invenção a porção reticuladora consiste em PEG, que é simetricamente conectado através de ligações éster a dois espaçadores dicarboxílicos alfa, ômegaalifáticos fornecidos por porções de cadeia principal conectadas à porção dendrítica hiperramificada através de ligações amida permanentes.
[00083] Os ácidos dicarboxílicos das porções espaçadoras consistem em 3 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente entre 5
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21/256 e 8 átomos de carbono e podem ser substituídos em um ou mais átomos de carbono. Substituintes preferidos são grupos alquila, grupos hidroxila ou grupos amido ou grupos amino substituídos. Um ou mais dos grupos metileno de ácido dicarboxílico alifáticos podem opcionalmente ser substituídos por O ou NH ou N substituído por alquila. Alquila preferida é alquila linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono.
[00084] Preferencialmente, uma porção de cadeia principal é caracterizada por ter um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendem-se. Consequentemente, em um aspecto preferido da presente invenção a porção de cadeia principal compreende um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendemse. Tais núcleos de ramificação podem compreender em forma ligada poli- ou oligoálcoois, preferivelmente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarose, sorbitol, frutose, manitol, glicose, celulose, amiloses, amidos, hidroxialquil amidos, polivinilálcoois, dextranos, hiualuronanos, ou núcleos de ramificação podem compreender em forma ligada poli- ou oligoaminas tais como trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dedecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina ou oligolisinas, polietilenoiminas, polivinilaminas.
[00085] Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Núcleos de ramificação preferidos podem compreender pentaeritritol, ornitina, ácido diaminobuírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol em forma ligada. Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Preferivelmente, uma cadeia polimérica baseda em PEG é um
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22/256 derivado de poli(etileno glicol) adequadamente substituído.
[00086] Preferivelmente, tal cadeia polimérica baseda em PEG conectada a um núcleo de ramificação é uma cadeia de poli(etileno glicol) linear, da qual um terminal é conectado ao núcleo de ramificação e o outro a uma porção dendrítica hiper-ramificada. É entendido que uma cadeia baseada em PEG pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila opcionalmente substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[00087] Estruturas preferidas compreendendo cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem de um núcleo de ramificação adequado para porções de cadeia principal são derivados de PEG de múltiplos ramos como, por exemplo, detalhado na lista de produtos de JenKem Technology, USA (acessado por download de www.jenkemusa.com em 28 de julho de 2009), Derivados de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina) e Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Mais preferidos são Amina de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol) e Carboxila de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol) e Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Pesos moleculares preferidos para tais derivados de PEG de múltiplos ramos em um reagente de cadeia principal são 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente 1 kDa a 10 kDa. É entendido que os grupos amina terminais das moléculas de múltiplos ramos mencionadas acima estão presentes em forma ligada na porção de cadeia principal para fornecer também grupos funcionais interconectados e grupos funcionais reativos de uma porção de cadeia principal.
[00088] Tais grupos funcionais adicionais podem ser fornecidos por
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23/256 porções dendríticas. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa, mais preferivelmente 0,4 kDa a 2 kDa. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem pelo menos 3 ramificações e pelo menos 4 grupos funcionais reativos, e no máximo 63 ramificações e 64 grupos funcionais reativos, preferido pelo menos 7 ramificações e pelo menos 8 grupos funcionais reativos e no máximo 31 ramificações e 32 grupos funcionais reativos.
[00089] Exemplos para tais porções dendríticas compreendem trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina em forma ligada. Exemplos para tais porções dendríticas preferidas compreendem trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, mais preferida trilisina, pentalisina ou heptalisina em forma ligada.
[00090] É preferido que a soma de grupos funcionais interconectados e grupos funcionais reativos de uma porção de cadeia principal seja igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Por exemplo, se existirem 32 grupos funcionais interconectados e grupos funcionais reativos, oito grupos podem ser fornecidos por cada das quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo, preferivelmente por meio de porções dendríticas ligadas ao terminal de cada cadeia polimérica baseda em PEG. Alternativamente, quatro grupos podem ser fornecidos por cada de oito cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo ou dois grupos por cada de dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG.
[00091] Se o número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação não permitir uma distribuição igual, é preferido que o desvio do número médio da soma de grupos
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24/256 funcionais interconectados e grupos funcionais reativos por cadeia polimérica baseda em PEG seja mantido em um mínimo.
[00092] Os grupos funcionais reativos podem servir como pontos de ligação para ligação direta ou indireta de um ligante de afinidade, grupo quelante, grupo de permuta de íon, um fármaco, profármaco, profármaco ligado a veículo, grupo de bloqueio, grupo de tamponamento, ou similares.
[00093] Idealmente, os grupos funcionais reativos são dispersos homogeneamente em todo o biodegradável reativo, e podem ou não podem estar presentes sobre a superfície do hidrogel biodegradável reativo. Exemplos não limitantes de tais grupos funcionais reativos incluem, porém não são limitados aos seguintes grupos funcionais químicos conectados à porção dendrítica hiper-ramificada: ácido carboxílico e derivados ativados, amino, maleimida, tiol e derivados, ácido sulfônico e derivados, carbonato e derivados, carbamato e derivados, hidroxila, aldeído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico e derivados, ácido fosfônico e derivados, haloacetila, haletos de alquila, acriloíla e outros aceptores de Michael alfa-beta insaturados, agentes de arilação como fluretos de arila, hidroxilamina, dissulfetos como dissulfeto de piridila, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcanos, compostos de diazoacetila, oxirano, e aziridina. Grupos funcionais reativos preferidos incluem tiol, maleimida, amino, ácido carboxílico e derivados, carbonato e derivados, carbamato e derivados, aldeído, e haloacetila. Preferivelmente, os grupos funcionais reativos são grupos amino primário ou ácidos carboxílicos, mais preferidos grupos amino primário.
[00094] Tais grupos funcionais reativos são caracterizados por serem quimiosseletivamente consignáveis na presença de outros grupos funcionais e também caracterizados pelo fato de que a concentração de grupos funcionais reativos em tais hidrogéis
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25/256 biodegradáveis reativos é quase constante durante a primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel biodegradável reativo.
[00095] Para ser quase constante a concentração de peso dos referidos grupos funcionais reativos não cai abaixo de 90% da concentração original dentro da primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel biodegradável reativo.
[00096] Grupos funcionais reativos podem ser tampados com reagentes de proteção adequados.
[00097] Mais preferivelmente, o hidrogel biodegradável reativo da presente invenção é caracterizado pelo fato de que a porção de cadeia principal tem um carbono quaternário de fórmula C(A-Hyp)4, em que cada A é independentemente uma cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol) terminalmente ligada ao carbono quaternário por uma ligação covalente permanente e a extremidade distal da cadeia polimérica baseda em PEG é covalentemente ligada a uma porção dendrítica Hyp, cada porção dendrítica Hyp tendo pelo menos quatro grupos funcionais representando os grupos funcionais interconectados e reativos.
[00098] Preferivelmente, cada A é independentemente selecionado da fórmula -(CH2)n1(OCH2CH2)nX-, em que n1 é 1 ou 2; n é um número inteiro na faixa de 5 a 50; e X é um grupo funcional químico covalentemente ligando A e Hyp.
[00099] Preferivelmente, A e Hyp são covalentemente ligados por uma ligação amida.
[000100] Preferivelmente, a porção dendrítica Hyp é um polipeptídeo hiper-ramificado. Preferivelmente, o polipeptídeo hiper-ramificado é compreendido de lisinas em forma ligada. Preferivelmente, cada porção dendrítica Hyp tem um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa. É entendido que uma porção de cadeia principal C(A-Hyp)4 pode consistir
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26/256 nas mesmas ou diferentes porções dendríticas Hyp e que cada Hyp pode ser escolhido independentemente. Cada porção Hyp consiste em entre 5 e 32 lisinas, preferivelmente em pelo menos 7 lisinas, isto é, cada porção Hyp é compreendida de entre 5 e 32 lisinas em forma ligada, preferivelmente de pelo menos 7 lisinas em forma ligada. Mais preferivelmente Hyp é compreendido de heptalisinila.
[000101] Preferivelmente, existe uma ligação amida permanente entre a porção dendrítica hiper-ramificada e a porção espaçadora.
[000102] Preferivelmente, C(A-Hyp)4 tem um peso molecular na faixa de 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente 1 kDa a 10 kDa.
[000103] Em um hidrogel biodegradável reativo de acordo com a invenção, uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários grupos funcionais, consistindo em grupos biodegradáveis interconectados e grupos funcionais reativos. Preferivelmente, a soma de grupos biodegradáveis interconectados e grupos funcionais reativos é igual a ou maior do que 16, preferivelmente 16 a 128, preferido 20 a 100, também preferido 20 a 40, mais preferido 24 a 80, também mais preferido 28 a 32, ainda mais preferido 30 a 60; mais preferido 30 a 32. É entendido que além dos grupos funcionais interconectados e dos grupos funcionais reativos também grupos protetores podem estar presentes.
[000104] Figura 3 fornece uma avaliação esquemática dos diferentes modos em que duas porções de cadeia principal podem ser interconectadas em um hidrogel biodegradável reativo da presente invenção. Uma porção dendrítica hiper-ramificada (Hyp, oval) compreende vários grupos funcionais reativos (pontos pretos) e uma ligação permanente (losango branco). É entendido que cada porção hiper-ramificada compreende grupos funcionais mais reativos e ligações permanentes do que mostrado na figura 3 e que a figura 3 é usada para
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27/256 propósitos ilustrativos apenas.
[000105] Porções espaçadoras são indicadas com asteriscos, grupos funcionais interconectados são mostrados como flechas brancas. Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000106] Figura 3a ilustra uma seção de um hidrogel biodegradável reativo em que porções de cadeia principal individuais são diretamente interconectadas através de um grupo funcional interconectado compreendendo uma ligação biodegradável.
[000107] Na figura 3b as porções dendríticas hiper-ramificadas de duas diferentes porções de cadeia principal são interconectadas através de dois grupos funcionais interconectados separados através de uma porção espaçadora.
[000108] Na figura 3c as porções dendríticas hiper-ramificadas de duas diferentes porções de cadeia principal são interconectadas através de duas porções espaçadoras e um grupo funcional interconectado.
[000109] Figuras 3d e 3e mostram uma seção de um hidrogel biodegradável reativo em que duas porções dendríticas hiperramificadas são interconectadas através de porções reticuladoras, que são marcadas com #. As porções reticuladoras podem ou não podem compreender pelo menos um grupo funcional interconectado (ver figuras 3d e 3e, respectivamente).
[000110] Linhas pretas finas indicam cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem de um núcleo de ramificação (não mostrado). Hidrogel biodegradável reativo modificado [000111] Outro aspecto da presente invenção é um conjugado compreendendo um hidrogel biodegradável reativo modificado da presente invenção, caracterizado por ser composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportar ligações permanentes para
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28/256 molécula espaçadoras, grupos de bloqueio, grupos de proteção, ou porções multifuncionais.
[000112] Os grupos funcionais reativos das porções de cadeia principal de hidrogéis biodegradáveis reativos servem como pontos de ligação para moléculas espaçadoras, grupos de bloqueio, grupos de proteção, ou porções multifuncionais.
[000113] Grupos de proteção são conhecidos na técnica e são usados para a proteção reversível de grupos funcionais químicos durante processos de síntese. Um grupo de proteção adequado para funcionalidades amina é o grupo fmoc.
[000114] É entendido que apenas um tipo de grupo de proteção ou que dois ou mais diferentes grupos de proteção podem ser usados, tal como para fornecer proteção ortogonal, isto é, os diferentes grupos de proteção podem ser removidos sob diferentes condições.
[000115] Um hidrogel biodegradável reativo modificado de acordo com a invenção pode ser funcionalizado com um espaçador transportando o mesmo grupo funcional reativo. Por exemplo, grupos amino podem ser introduzidos no hidrogel biodegradável reativo modificado por acoplamento de um espaçador heterobifuncional, tal como COOH-(EG)6-NH-fmoc adequadamente ativado (EG = etileno glicol), e remoção do grupo de proteção de fmoc. Tal hidrogel biodegradável reativo pode ser também conectado a um espaçador transportando um grupo funcional diferente, tal como um grupo maleimida. Um hidrogel biodegradável reativo consequentemente modificado pode ser também conjugado a reagentes ligadores a fármaco, que transportam um grupo tiol reativo na porção ligadora.
[000116] Em tal hidrogel biodegradável reativo modificado, todos os grupos funcionais reativos restantes podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000117] Em uma modalidade alternativa desta invenção, porções
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29/256 multifuncionais são acopladas aos grupos funcionais reativos do hidrogel biodegradável reativo polimerizado para aumentar o número de grupos funcionais reativos que permite, por exemplo, aumentar a carga de fármaco do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção. Tais porções multifuncionais podem ser compreendidas de lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular em forma ligada. Preferivelmente, a porção multifuncional é compreendida de lisinas em forma ligada. Opcionalmente, tal porção multifuncional pode ser protegida com grupos de proteção.
[000118] Em tal hidrogel biodegradável reativo modificado, todos os grupos funcionais reativos restantes podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000119] Figura 4 mostra um desenho esquemático de uma seção de um hidrogel biodegradável reativo modificado. Uma porção hiperramificada (oval, Hyp) compreende vários grupos funcionais reativos modificados com moléculas espaçadoras ou grupos de bloqueio (pontos pretos com estruturas em forma de meia-lua). A linha preta fina indica uma cadeia polimérica baseda em PEG que se estende de um núcleo de ramificação (não mostrado), a linha preta grossa indica uma porção espaçadora, que é ligada à porção hiper-ramificada através de uma ligação permanente (losango branco). Flechas brancas indicam grupos funcionais interconectados.
[000120] Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior, que não foi totalmente desenhada para simplicidade.
Hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados [000121] Outro aspecto da presente invenção é um conjugado compreendendo um hidrogel biodegradável da presente invenção, caracterizado por ser composto de porções de cadeia principal
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30/256 interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes a grupos funcionais conjugados, compreendendo por exemplo ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon. Consequentemente, um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados da presente invenção compreende porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes a grupos funcionais conjugados, compreendendo por exemplo ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon.
[000122] Os grupos funcionais reativos das porções de cadeia principal de hidrogéis biodegradáveis reativos e hidrogéis biodegradáveis reativos modificados servem como pontos de ligação para ligação direta ou indireta de ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon ou uma combinação dos mesmos. Idealmente, os ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon são dispersos homogeneamente em todo o hidrogel de acordo com a invenção, e podem ou não podem estar presentes sobre a superfície do hidrogel de acordo com a invenção.
[000123] Grupos funcionais reativos restantes que não são conectados a grupos ligantes de afinidade ou quelantes ou de permuta de íon, podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados. [000124] Tais ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon são caracterizados pelo fato de que a concentração de ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon em tais hidrogéis de acordo com a invenção é quase constante durante a primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel de acordo com a invenção.
[000125] Para ser quase constante a concentração de peso dos referidos ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de
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31/256 permuta de íon não cai abaixo de 90% da concentração original dentro da primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel de acordo com a invenção.
[000126] Em um hidrogel transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon de acordo com a invenção, uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários grupos funcionais, consistindo em grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados compreendendo ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon. Preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon é 16 a 128, preferido 20 a 100, mais preferido 24 a 80 e mais preferido 30 a 60. É entendido que além dos grupos funcionais interconectados e dos grupos funcionais reativos também grupos de bloqueio podem estar presentes.
[000127] Preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon de uma porção de cadeia principal é igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Por exemplo, se existirem 32 grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon, oito grupos podem ser fornecidos por cada das quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo, preferivelmente por meio de porções dendríticas ligadas ao terminal de cada cadeia polimérica baseda em PEG. Alternativamente, quatro grupos podem ser fornecidos por cada de oito cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo ou dois grupos por cada de dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG. Se o número de cadeias poliméricas
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32/256 baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação não permitir uma distribuição igual, é preferido que o desvio do número médio da soma de grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon por cadeia polimérica baseda em PEG seja mantido em um mínimo.
[000128] Também preferivelmente, a soma de grupos biodegradáveis interconectados funcionais e ligações permanentes a grupos funcionais conjugados transportando ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon, ou opcionalmente moléculas espaçadoras, ou grupos de bloqueio é igual a ou maior do que 16, preferido 20 a 40, mais preferido 28 a 32 e mais preferido 30 a 32.
[000129] No caso mais simples, um hidrogel transportando grupos de permuta de íon é idêntico com um hidrogel biodegradável reativo.
[000130] Ligantes adequados presentes em forma ligada em hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados da invenção são por exemplo, ligantes de afinidade como biotina. Outros ligantes são por exemplo ligantes de afinidade como: 4Aminobenzamidina, 3-(2'-Aminobenzidrilóxi)tropano, ε-Aminocaproil-pclorobenzilamida, ácido 1 -Amino-4-[3-(4,6-diclorotriazin-2-ilamino)-4sulfofenilamino]antraquinona-2-sulfônico, dicloridrato de 2-(2'-Amino-4metilfeniltio)-N,N-dimetilbenzilamina, Angiopoietina-1, aptâmeros, ácido arotinoide, avidina, biotina, calmodulina, cocaetileno, citosporona B, N,N-Diexil-2-(4-fluorofenil)indol-3-acetamida, N,N-Dipropil-2-(4clorofenil)-6,8-dicloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, 5-Fluoro-2deoxiuridina 5'-(p-aminofenil) monofosfato, S-Hexil-L-glutationa, (S,S)4-Fenil-a-(4-feniloxazolidin-2-ilideno)-2-oxazolina-2-acetonitrila, ProLeu-Gly hidroxamato, ácido 2-(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperidina-1carboxamido)benzoico, cloreto de Trimetil(m-aminofenil)amônio, Urocortina III, cofatores como trifosfato de adenosina, s-adenosil
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33/256 metionina, ácido ascórbico, cobalamina, coenzima A, coenzima B, coenzima M, coenzima Q, coenzima F420, trifosfato de citidina, mononucleotídeo de flavina, dinucleotídeo de flavina adenina, glutationa, heme, lipoamida, menaquinona, metanofurano, metilcobalamina, molibdopterina, NAD+, NADP+, açúcares de nucleotídeo, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfossulfato, fosfato piridoxal, polihistidinas, pirroloquinolina quinona, riboflavina, estreptavidina, tetraidrobiopterina, tetraidrometanopterina, ácido tetraidrofólico, proteína veículo de carboxila de biotina (BCCP), proteína de ligação de quitina, proteínas de ligação de FK506 (FKBP), rótulo FLAG, proteína fluorescente verde, glutationa-S-transferase, hemaglutinina (HA), proteína de ligação de maltose, rótulo myc, NusA, epítopo de proteína C, rótulo S, rótulo estrep, tioredoxinas, triazinas - preferivelmente triazinas 2,4,6-trissubstituídas, proteínas de andaime de afinidade tais como fragmentos de anticorpo.
[000131] Grupos quelantes adequados presentes em forma ligada em um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados da invenção são, por exemplo, grupos iônicos capazes de interagir com um substrato como na forma de um material de permuta de íon. Outros exemplos de grupos quelantes são grupos de complexação. Diferentes tipos de grupos quelantes são, por exemplo, 2,2'-bipiridila, ácido 1,2-bis(2-aminofenóxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético, mesilate de deferoxamina, deferriferricromo, dietilenotriamina, 2,3-dimercapto-1 -propanol, ácido dimercaptosuccínico, dimetilglioxina, 2,2'-dipiridila, Etileno diamina, etilenodiaminatetra(ácido metilenofosfônico), ácido 1,2-Bis(2-amino-5-bromofenóxi)etanoΝ,Ν,Ν',Ν'-tetra-acético, 8-hidroxiquinolina, iminodiacetato, iminodi(ácido metilfosfônico), L-mimosina, nitrilotriacetato, oxalato, 1,10-fenantrolina, ácido fítico, tartarato, 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetato, N,N,N',N'-tetracis(2-piridilmetil)etilenodiamina,
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34/256 triaminotrietilamina, ácido iminodiacético, tioureia, 2-picolilamina. [000132] Grupos de permuta de íon presentes em forma ligada em um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados da invenção são grupos funcionais químicos comumente usados ligados a resinas de permuta de íon, tais como grupos fortemente acídicos, por exemplo grupos ácido sulfônico, por exemplo, ácido propilsulfônico; grupos fortemente básicos, tais como grupos amino quaternário, por exemplo grupos trimetilamônio, por exemplo, cloreto de propiltrimetilamônio; grupos fracamente acídicos, por exemplo, grupos ácido alquil carboxílico; ou grupos fracamente básicos, tais como grupos alquil amino primário, secundário, e/ou terciário.
[000133] Figura 5 mostra um desenho esquemático de uma seção relevante de um hidrogel compreendendo grupos funcionais conjugados. Uma porção hiper-ramificada (oval, Hyp) compreende várias ligações permanentes (losangos brancos) a conjugados tais como ligantes de afinidade ou grupos quelantes (ovais pretos) ou uma porção espaçadora (linha preta grossa). Asteriscos indicam a porção espaçadora; # indicam porções reticuladoras; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada. Linha preta fina indica uma cadeia polimérica baseda em PEG que se estende de um núcleo de ramificação (não mostrado).
Profármacos de Hidrogel [000134] Outro aspecto da presente invenção é um profármaco ligado a veículo compreendendo um hidrogel biodegradável da presente invenção como veículo, em que várias ligações permanentes das porções de cadeia principal existem com um ligador de profármaco transitório ao qual a porção biologicamente ativa é covalentemente ligada.
[000135] Um profármaco é qualquer composto que passa por biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.
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Profármacos podem desse modo ser considerados como fármacos contendo grupos protetores não tóxicos especializados usados de uma maneira transitória para alterar ou eliminar propriedades indesejáveis na molécula origem. Isto claramente também inclui o realce de propriedades desejáveis no fármaco e a supressão de propriedades indesejáveis.
[000136] Os termos profármaco ligado a veículo, profármaco veículo referem-se a um profármaco que contém uma ligação temporária de uma determinada substância ativa com um grupo veículo transitório que produz propriedades fisicoquímicas ou farmacocinéticas melhoradas e que pode ser facilmente removido in vivo, habitualmente por uma clivagem hidrolítica.
[000137] Os grupos funcionais reativos de um hidrogel biodegradável reativo ou hidrogel biodegradável reativo modificado servem como pontos de ligação para ligação direta através das ligações permanentes anteriormente mencionadas de um fármaco, conjugado fármaco-ligador, profármaco, profármaco ligado a veículo ou similares. Idealmente, os conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel são dispersos homogeneamente em todo o hidrogel, e podem ou não podem estar presentes sobre a superfície do hidrogel de acordo com a invenção.
[000138] Grupos funcionais reativos restantes que não são conectados a um ligador de profármaco transitório ou a um espaçador conectado a um ligador de profármaco transitório podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000139] Preferivelmente, a ligação covalente formada entre os grupos funcionais reativos fornecidos pelas porções de cadeia principal e o ligador de profármaco são ligações permanentes. Grupos funcionais adequados para ligação do ligador de profármaco ao hidrogel de acordo com a invenção incluem, porém não são limitados a ácido carboxílico e derivados, carbonato e derivados, hidroxila, hidrazina, hidroxilamina,
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36/256 ácido maleâmico e derivados, cetona, amino, aldeído, tiol e dissulfeto. [000140] Em um hidrogel transportando conjugados fármaco-ligador de acordo com a invenção, uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel; grupos funcionais, compreendendo grupos funcionais interconectados biodegradáveis; e opcionalmente grupos de tamponamento. Preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados biodegradáveis, conjugados fármaco-ligador e grupos de tamponamento é 16 a 128, preferido 20 a 100, mais preferido 24 a 80 e mais preferidos 30 a 60.
[000141] Preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados, conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel e grupos de tamponamento de uma porção de cadeia principal é igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Por exemplo, se existirem 32 grupos funcionais interconectados, conjugados fármacoligador conectados a hidrogel e grupos de tamponamento, oito grupos podem ser fornecidos por cada das quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo, preferivelmente por meio de porções dendríticas ligadas ao terminal de cada cadeia polimérica baseda em PEG. Alternativamente, quatro grupos funcionais podem ser fornecidos por cada de oito cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo ou dois grupos por cada de dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG. Se o número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação não permite uma distribuição igual, é preferido que o desvio do número médio da soma de grupos funcionais interconectados, conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel e grupos de tamponamento por cadeia polimérica baseda em PEG seja mantido em um mínimo.
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37/256 [000142] Em tais profármacos ligados a veículo de acordo com a invenção, é desejável que quase toda liberação de fármaco (> 90%) tenha ocorrido antes de uma quantidade significante de liberação das porções de cadeia principal (< 10%) ter ocorrido. Isto pode ser obtido por ajuste da meia-vida de profármaco ligado a veículo versus os cinéticos de degradação de hidrogel.
[000143] É preferido para o agente de ligação formar uma ligação reversível à porção biologicamente ativa, preferivelmente de um tal modo que após clivagem do ligador, a porção biologicamente ativa é liberada em uma forma não modificada. Uma variedade de diferentes agentes de ligação ou grupos de ligação que podem ser aplicados para este propósito são descritos por B.Testa et al. (B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003).
[000144] Ligador, grupo de ligação, estrutura ligadora ou agente de ligação refere-se à porção que em uma extremidade sua é ligada à porção de fármaco através de uma ligação reversível e em outra extremidade é ligada através de uma ligação permanente a uma molécula espaçadora permanentemente ligada a uma porção dendrítica hiper-ramificada ou é diretamente ligada através de uma ligação permanente a uma porção dendrítica hiper-ramificada.
[000145] É também preferido que a maioria da estrutura ligadora permaneça ligada ao hidrogel de acordo com a invenção após clivagem da ligação biodegradável com a porção biologicamente ativa. Se o ligador for um ligador de profármaco em cascata, é preferido para o grupo de ativação permanecer estavelmente ligado ao hidrogel de acordo com a invenção.
[000146] Preferivelmente, o ligador de profármaco transitório é ligado à porção biologicamente ativa por um grupo funcional autoclivável. Preferivelmente, o ligador tem propriedades autocliváveis e como uma consequência o hidrogel-ligador-fármaco é um profármaco ligado a
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38/256 veículo, capaz de liberar fármaco do conjugado e de um tal modo que a liberação seja predominantemente dependente da autoclivagem do ligador.
[000147] Os termos autoclivável ou hidroliticamente degradável são usados sinonimamente.
[000148] Preferivelmente, a ligação entre ligador de profármaco e porção bioativa é hidroliticamente degradável sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas variando de uma hora a três meses, incluem, porém não são limitadas a, aconitilas, acetais, amidas, anidridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleâmico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosilil ésteres, silil ésteres, ésteres sulfônicos, carbamatos aromáticos, combinações dos mesmos, e similares. Ligações biodegradáveis preferidas entre ligador de profármaco e porções biologicamente ativas não pretendidas para ligação transitória por meio de um grupo amino primário ou aromático são ésteres, carbonatos, fosfoésteres e ésteres de ácido sulfônico e mais preferidos são ésteres ou carbonatos. Ligações biodegradáveis preferidas entre ligador de profármaco e porções biologicamente ativas pretendidas para ligação transitória por meio de um grupo amino primário ou aromático são amidas ou carbamatos.
[000149] Um grupo funcional autoclivável compreende uma ligação hidroliticamente degradável.
[000150] Se a ligação autoclivável for formada juntamente com um grupo amino primário ou aromático da porção biologicamente ativa, um grupo carbamato ou amida é preferido.
[000151] Após carregamento do conjugado fármaco-ligador ao hidrogel contendo grupo maleimido de acordo com a invenção, todos os grupos funcionais restantes são tampados com reagentes de tamponamento adequados para prevenir reações colaterais
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39/256 indesejadas.
[000152] Figura 6 mostra um desenho esquemático de uma seção relevante de um hidrogel de acordo com a invenção compreendendo ligações permanentes das porções de cadeia principal com um ligador de profármaco transitório ao qual a porção biologicamente ativa é covalentemente ligada. A porção hiper-ramificada (oval, Hyp) compreende ligações permanentes (losangos brancos) ao ligador de profármaco transitório (flecha preta) ou uma porção espaçadora (linha preta grossa). A linha preta fina indica uma cadeia polimérica baseda em PEG que se estende de um núcleo de ramificação (não mostrado). Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior, que não foi totalmente desenhada.
[000153] Figura 6a mostra a ligação direta de um ligador de profármaco transitório à porção hiper-ramificada, enquanto a figura 6b mostra uma ligação indireta do ligador de profármaco transitório à porção hiper-ramificada. Na figura 6b o ligador de profármaco transitório é acoplado à porção hiper-ramificada através de uma porção espaçadora (linha cinza grossa), que é acoplada ao ligador de profármaco transitório através de uma ligação permanente (losango branco). Em cada caso, a porção de fármaco (círculo branco grande) é acoplada ao ligador de profármaco transitório através de uma ligação biodegradável (flecha branca).
Degradantes - produtos de degradação solúveis em água [000154] A degradação do hidrogel de acordo com a invenção é uma reação de múltiplas etapas onde uma multidão de ligações degradáveis é clivada resultando em produtos de degradação que podem ser solúveis em água ou insolúveis em água. Entretanto produtos de degradação insolúveis em água podem também compreender ligações degradáveis de modo que eles possam ser clivados em que produtos de degradação solúveis em água são obtidos. Estes produtos de
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40/256 degradação solúveis em água podem compreender uma ou mais porções de cadeia principal. É entendido que porções de cadeia principal liberadas podem, por exemplo, ser permanentemente conjugadas a grupos espaçadores ou de bloqueio ou ligadores ou grupos de afinidade e/ou produtos de degradação ligadores de profármaco e que também produtos de degradação solúveis em água podem compreender ligações degradáveis.
[000155] As estruturas do núcleo de ramificação, cadeias poliméricas baseadas em PEG, porções dendríticas hiper-ramificadas e porções ligadas às porções dendríticas hiper-ramificadas podem ser inferidas das descrições correspondentes fornecidas nas seções abrangendo os diferentes hidrogéis da presente invenção. É entendido que a estrutura de um degradante depende do tipo de hidrogel de acordo com a invenção passando por degradação.
[000156] A quantidade total de porções de cadeia principal pode ser medida em solução após degradação completa do hidrogel de acordo com a invenção, e durante degradação, frações de produtos de degradação de cadeia principal solúveis podem ser separadas do hidrogel insolúvel de acordo com a invenção e podem ser quantificadas sem interferência de outros produtos de degradação solúveis liberados do hidrogel de acordo com a invenção. Um objeto de hidrogel pode ser separado de excesso de água de tampão de osmolalidade fisiológica por sedimentação ou centrifugação. Centrifugação pode ser executada de um tal modo que o sobrenadante forneça pelo menos 10% do volume do hidrogel dilatado de acordo com a invenção. Produtos de degradação de hidrogel solúveis permanecem no sobrenadante aquoso após tal etapa de sedimentação ou centrifugação.
[000157] Preferivelmente, produtos de degradação solúveis em água podem ser separados de produtos de degradação insolúveis em água por filtração através de filtros de 0,45 pm, após o que os produtos de
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41/256 degradação solúveis em água podem ser encontrados na cuba de fluxo. Produtos de degradação solúveis em água podem também ser separados de produtos de degradação insolúveis em água por uma combinação de uma etapa de centrifugação e filtração.
[000158] Produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal são detectáveis submetendose alíquotas de tal sobrenadante a métodos de separação e/ou analíticos adequados. Por exemplo, as porções de cadeia principal podem transportar grupos que exibem absorção UV em comprimentos de onda onde outros produtos de degradação não exibem absorção UV. Tais grupos de absorção de UV seletivamente podem ser componentes estruturais da porção de cadeia principal tais como ligações amida ou podem ser introduzidos na cadeia principal por ligação a seus grupos funcionais reativos por meio de sistemas de anel aromáticos tais como grupos indoíla.
[000159] Figura 7 mostra um desenho esquemático de diferentes produtos de degradação. O produto de degradação exemplar de Fig. 7a resulta da degradação de um hidrogel biodegradável transportando grupos funcionais conjugados. De um núcleo de ramificação central (©) estendem-se quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG (linhas pretas finas), em cujas extremidades porções dendríticas hiperramificadas (Hyp; ovais) são ligadas. As referidas porções dendríticas hiper-ramificadas contêm várias ligações permanentes (losangos brancos) às porções espaçadoras (asterisco) ou aos conjugados tais como ligantes de afinidade ou grupos quelantes (ovais pretos). Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000160] O produto de degradação exemplar de figura 7b resulta da degradação de um hidrogel transportando profármacos. De um núcleo de ramificação central (©) estendem-se quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG (linhas pretas finas), em cujas extremidades porções
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42/256 dendríticas hiper-ramificadas (Hyp; ovais) são ligadas. As referidas porções dendríticas hiper-ramificadas contêm várias ligações permanentes às porções espaçadoras (asterisco) ou às porções espaçadoras (retângulo branco) que são conectadas aos ligadores de profármaco transitórios (flecha preta). É entendido que a referida porção espaçadora é opcional e depende do produto de hidrogel. Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada. [000161] É entendido que as porções dendríticas hiper-ramificadas dos produtos de degradação compreendem ligações mais permanentes às porções espaçadoras, conjugados ou ligadores de profármaco transitórios do que mostrado nas figuras 7a e 7b.
Breve descrição dos desenhos [000162] Figura 1 mostra um reagente de cadeia principal exemplar. ©: núcleo de ramificação; linha preta fina: cadeia polimérica baseda em PEG; Hyp/oval: porção dendrítica hiper-ramificada; círculo branco pequeno: grupos funcionais polimerizáveis; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000163] Figura 2 mostra reagentes reticuladores exemplares. Círculo branco pequeno: grupo funcional polimerizável; flecha branca: ligação biodegradável; asterisco: porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação.
[000164] Figura 3 mostra uma avaliação esquemática de diferentes modos em que duas porções de cadeia principal podem ser interconectadas em um hidrogel biodegradável reativo. Hyp/oval: porção dendrítica hiper-ramificada; ponto preto: grupo funcional reativo; losango branco: ligação permanente; asterisco: porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação; flechas brancas: grupos funcionais interconectados; #: porção reticuladora; linha preta fina: cadeia
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43/256 polimérica baseda em PEG; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000165] Figura 4 mostra um desenho esquemático de um hidrogel biodegradável reativo modificado. Hyp/oval: porção dendrítica hiperramificada; ponto preto com estrutura em forma de meia-lua: grupos funcionais reativos modificados com moléculas espaçadoras, grupos de bloqueio ou grupos de proteção; flecha branca: grupo funcional interconectado; linha preta fina: cadeia polimérica baseda em PEG; flecha branca: grupo funcional interconectado; asterisco: porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação; #: porção reticuladora; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000166] Figura 5 mostra um desenho esquemático de um hidrogel de acordo com a invenção compreendendo grupos funcionais conjugados. Hyp/oval: porção dendrítica hiper-ramificada; oval preto: grupo funcional conjugado; losango branco: ligações permanentes; asterisco: porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação; #: porção reticuladora; linha preta fina: cadeia polimérica baseda em PEG; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000167] Figura 6 mostra um desenho esquemático de um hidrogel compreendendo ligações permanentes a ligadores de profármaco transitórios, diretamente (Figura 6a) ou indiretamente através de uma porção espaçadora (Figura 6b). Hyp/oval: porção dendrítica hiperramificada; losango branco: ligação permanente; asterisco: porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação; retângulo branco: espaçador; flecha branca: grupo funcional interconectado; flecha preta: ligador; círculo branco grande: fármaco; #: porção reticuladora; linhas tracejadas
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44/256 indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000168] Figura 7 mostra desenhos esquemáticos de produtos de degradação, da degradação de um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados (Figura 7a) ou da degradação de um profármaco de hidrogel (Figura 7b). ©: núcleo de ramificação; linha preta fina: cadeia polimérica baseda em PEG; Hyp/oval: porção dendrítica hiper-ramificada; losango branco: ligação permanente; asterisco: porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação; oval preto: grupo funcional conjugado; retângulo branco: espaçador; flecha preta: ligador; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000169] Figura 8 mostra os cinéticos de liberação in vitro do composto 9 em pH 7,4 e 37°C.
[000170] Figura 9 mostra uma degradação in vitro do composto 15 em pH 9 e 37°C.
[000171] Figura 10 mostra uma degradação in vitro do composto 15 (em duplicatas) em pH 7,4 e 37°C.
[000172] Figura 11 mostra uma degradação in vitro do composto 5 em pH 9 e 37°C.
[000173] Figura 12 mostra uma degradação in vitro do composto 19a em pH 9 e 37°C.
[000174] Figura 13 mostra os farmacocinéticos do composto 19c em rato.
[000175] Figura 14 mostra os farmacocinéticos do composto 19e em rato.
[000176] Figura 15 mostra um gráfico plotando força versus fluxo usando uma agulha de 30 G. Pontos de dados: quadrados pretos = etileno glicol; triângulos pretos = água; pontos pretos = profármaco de insulina de hidrogel.
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45/256 [000177] A presente invenção fornece hidrogéis insolúveis em água baseados em poli(etileno glicol) (PEG) biodegradáveis. O termo baseado em PEG (PEG based) ou baseado em PEG (PEG-based) como entendido aqui significa que a proporção de massa de cadeias de PEG no hidrogel de acordo com a invenção é pelo menos 10% por peso, preferivelmente pelo menos 25%, com base no peso total do hidrogel de acordo com a invenção. O restante pode ser preparado de outros polímeros. O termo polímero descreve uma molécula compreendida de unidades estruturais de repetição conectadas por ligações químicas de um modo linear, circular, ramificado, reticulado ou dendrimérico ou uma combinação dos mesmos, que pode ser de origem sintética ou biológica ou uma combinação de ambos. Exemplos incluem, porém não são limitados a poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros poli(alquilóxi), poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), poli(aspartamida), poli(ácido butírico), poli(caprolactona), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamida), poli(ésteres), poli(etileno), poli(etileno glicol), poli(óxido de etileno), poli(etiloxazolina), poli(ácido glicólico), poli(acrilato de hidroxietila), poli(hidroxietiloxazolina), poli(hidroxipropilmetacrilamida), poli(metacrilato de hidroxipropila), poli(hidroxipropiloxazolina), poli(iminocarbonatos), poli(Nisopropilacrilamida), poli(ácido lático), poli(ácido lático-co-glicólico), poli(metacrilamida), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolina), poli(fumarato de propileno), poli(organofosfazenos), poli(orto ésteres), poli(oxazolinas), poli(propileno glicol), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(vinilálcoois), poli(vinilaminas), poli(vinilmetiléter), poli(vinilpirrolidona), silicones, ácidos ribonucleicos, ácido desoxinucleico, albuminas, anticorpos e fragmentos dos mesmos, proteína plasmática sanguínea, colágenos, elastina, fascina, fibrina, queratinas, poliaspartato, poliglutamato, prolaminas, transferrinas,
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46/256 citocromos, flavoproteína, glicoproteínas, hemoproteínas, lipoproteínas, metaloproteínas, fitocromos, fosfoproteínas, opsinas, agar, agarose, alginato, arabinanos, arabinogalactanos, carragenina, celulose, carbometil celulose, hidroxipropil metilcelulose e outros polímeros baseados em carboidrato, quitosana, dextrano, dextrina, gelatina, ácido hialurônico e derivados, manano, pectinas, ramnogalacturonanos, amido, hidroxialquil amido, xilano, e copolímeros e derivados funcionalizados dos mesmos.
[000178] Se um polímero estiver presente como uma pró-porção em um profármaco, ele pode ser referido pelo termo veículo.
[000179] Além disso o termo insolúvel em água refere-se a uma rede molecular tridimensionalmente reticulada dilatável proveniente do hidrogel de acordo com a invenção. O hidrogel de acordo com a invenção se suspenso em um grande excedente de água ou tampão aquoso de osmolalidade fisiológica pode absorver uma quantidade substancial de água, por exemplo, até 10 vezes em um peso por base de peso, e é portanto dilatável porém após remoção do excesso de água ainda mantém a estabilidade física de um gel e uma forma. Tal forma pode ser de qualquer geometria e é entendido que um tal objeto de hidrogel individual de acordo com a invenção deve ser considerado como uma única molécula consistindo em componentes em que cada componente é conectado a cada outro componente através de ligações químicas.
Materiais de partida [000180] Hidrogéis biodegradáveis da presente invenção podem ser polimerizados através de reações de polimerização radical, polimerização iônica ou ligação.
[000181] No caso do hidrogel biodegradável da presente invenção ser processado através de polimerização radical ou iônica,os pelo menos dois materiais de partida para o hidrogel biodegradável da presente
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47/256 invenção são macromonômeros de reticulação ou monômeros de reticulação - que são referidos comos reagentes reticuladores - e um macromonômero multifuncional, que é referido como reagente de cadeia principal. O reagente reticulador transporta pelo menos dois grupos funcionais interconectáveis e o reagente de cadeia principal transporta pelo menos um grupo funcional interconectável e pelo menos um grupo funcional químico que não é destinado a participar na etapa de polimerização. Monômeros diluentes adicionais podem ou não podem estar presentes.
[000182] Grupos funcionais interconectáveis úteis incluem porém não são limitados a grupos radicalmente polimerizáveis como vinila, vinilbenzeno, acrilato, acrilamida, metacilato, metacrilamida e grupos ionicamente polimerizáveis como oxetano, aziridina, e oxirano.
[000183] Em um método alternativo de preparação, o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção é gerado através de reações de ligação químicas. Em tais reações, o material de partida é pelo menos um material de partida macromolecular com funcionalidades complementares que passam por uma reação tal como uma reação de condensação ou adição. Em uma alternativa, apenas um material de partida macromolecular é usado, que é um reagente de cadeia principal heteromultifuncional, compreendendo vários grupos funcionais polimerizáveis.
[000184] Alternativamente, no caso se dois ou mais materiais de partida macromoleculares um destes materiais de partida é um reagente reticulador com pelo menos dois grupos funcionais polimerizáveis idênticos e o outro material de partida é um reagente de cadeia principal homomultifuncional ou heteromultifuncional, também compreendendo vários grupos funcionais polimerizáveis.
[000185] Grupos funcionais adequados polimerizáveis presentes no reagente reticulador incluem amino primário e secundário, ácido
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48/256 carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados tais como grupos vinilsulfona, preferivelmente amino primário ou secundário terminal, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados tais como grupos vinilsulfona. Grupos funcionais adequados polimerizáveis presentes no reagente de cadeia principal incluem porém não são limitados a amino primário e secundário, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados como grupos vinilsulfona.
[000186] Preferencialmente, um reagente de cadeia principal é caracterizado por ter um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendem-se. Consequentemente, em um aspecto preferido da presente invenção o reagente de cadeia principal compreende um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendemse. Tais núcleos de ramificação podem ser compreendidos de poli- ou oligoálcoois em forma ligada, preferivelmente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarose, sorbitol, frutose, manitol, glicose, celulose, amiloses, amidos, hidroxialquil amidos, polivinilálcoois, dextranos, hiualuronanos, ou núcleos de ramificação podem ser compreendidos de poli- ou oligoaminas tais como ornitinas, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dedecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina ou oligolisinas, polietilenoiminas, polivinilaminas em forma ligada.
[000187] Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Núcleos de ramificação preferidos podem ser compreendidos de pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina,
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49/256 hexalisina, heptalisina ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol em forma ligada. Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Preferivelmente, uma cadeia polimérica baseda em PEG é um derivado de poli(etileno glicol) adequadamente substituído.
[000188] Preferivelmente, tal cadeia polimérica baseda em PEG conectada a um núcleo de ramificação é uma cadeia de poli(etileno glicol) linear, da qual uma extremidade é conectada ao núcleo de ramificação e a outra a uma porção dendrítica hiper-ramificada. É entendido que uma cadeia baseada em PEG polimérica pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila opcionalmente substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[000189] Se usado em referência a um reagente reticulador ou uma cadeia polimérica baseda em PEG conectada a um núcleo de ramificação, o termo baseado em PEG refere-se a uma porção reticuladora ou cadeia polimérica baseda em PEG compreendendo pelo menos 20% em peso de porções de etileno glicol.
[000190] Estruturas preferidas compreendendo cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem de um núcleo de ramificação adequado para reagentes de cadeia principal são derivados de PEG de múltiplos ramos como, por exemplo, detalhado na lista de produtos de JenKem Technology, USA (acessado por download de www.jenkemusa.com em 28 de julho de 2009), Derivados de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina) e Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Mais preferidos são Amina de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol) e Carboxila de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Amina de PEG
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50/256 de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol) e Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Pesos moleculares preferidos para tais derivados de PEG de múltiplos ramos em um reagente de cadeia principal são 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente 1 kDa a 10 kDa. É entendido que os grupos amina terminais são também conjugados para fornecer grupos funcionais interconectados e reativos de uma porção de cadeia principal.
[000191] Os termos núcleo de ramificação e núcleo são usados alternadamente.
[000192] A porção dendrítica hiper-ramificada fornece grupos funcionais polimerizáveis. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa, mais preferivelmente 0,4 kDa a 2 kDa. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem pelo menos 3 ramificações e pelo menos 4 grupos funcionais polimerizáveis, e no máximo 63 ramificações e 64 grupos funcionais polimerizáveis, preferido pelo menos 7 ramificações e pelo menos 8 grupos funcionais polimerizáveis e no máximo 31 ramificações e 32 grupos funcionais polimerizáveis.
[000193] Exemplos para tais porções dendríticas são trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina, ornitina, e ácido diaminobutírico. Exemplos para tais porções dendríticas preferidas são trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, mais preferida trilisina, pentalisina ou heptalisina, ornitina, ácido diaminobutírico em forma ligada.
[000194] O reagente reticulador pode ser uma molécula linear ou ramificada e preferivelmente é uma molécula linear. Se o reagente reticulador tiver dois grupos funcionais polimerizáveis, ele é referido
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51/256 como um reagente reticulador linear, se o reagente reticulador tiver mais do que dois grupos funcionais polimerizáveis ele deve ser considerado um reagente reticulador ramificado.
[000195] Um reagente reticulador é terminado por dois grupos funcionais polimerizáveis e pode compreender nenhum grupo biodegradável ou pode compreender pelo menos uma ligação biodegradável. Preferivelmente, o reagente reticulador compreende pelo menos uma ligação biodegradável.
[000196] Em uma modalidade, um reagente reticulador consiste em um polímero. Preferivelmente, reagentes reticuladores têm um peso molecular na faixa de 60 Da a 5 kDa, mais preferivelmente, de 0,5 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 3 kDa.
[000197] Além dos reagentes de reticulação oligoméricos ou poliméricos, reagentes de reticulação de baixo peso molecular podem ser usados, especialmente quando porções de cadeia principal de alto peso molecular hidrofílicas são usadas para a formação de hidrogéis biodegradáveis de acordo com a invenção.
[000198] Em uma modalidade, reagente reticulador compreende monômeros conectados por ligações biodegradáveis. Tais reagentes reticuladores poliméricos podem conter até 100 ligações biodegradáveis ou mais, dependendo do peso molecular do reagente reticulador e do peso molecular das unidades de monômero. Exemplos para tais reagentes reticuladores podem compreender polímeros baseados em poli(ácido lático) ou poli(ácido glicólico).
[000199] Preferivelmente, os reagentes reticuladores são baseados em PEG, preferivelmente representados por apenas uma cadeia molecular baseada em PEG. Preferivelmente, os reagentes reticuladores baseados em poli(etileno glicol) são cadeias de hidrocarboneto compreendendo unidades de etileno glicol, em que os
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52/256 reagentes reticuladores baseados em poli(etileno glicol) compreendem pelo menos cada m unidades de etileno glicol, e em que m é um número inteiro na faixa de 3 a 100, preferivelmente de 10 a 70. Preferivelmente, os reagentes reticuladores baseados em poli(etileno glicol) têm um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa.
[000200] Um exemplo de um reagente de cadeia principal simplificado é mostrado na figura 1 para ilustrar a terminologia usada. De um núcleo de ramificação central (©) estendem-se quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG (linha preta fina), em cujas extremidades porções dendríticas hiper-ramificadas (Hyp; ovais) são ligadas. As porções dendríticas hiper-ramificadas transportam grupos funcionais polimerizáveis (círculos brancos pequenos), dos quais apenas uma seleção é mostrada, isto é, uma porção dendrítica hiper-ramificada compreende grupos funcionais mais reativos do que aqueles mostrados na figura 1.
[000201] Figura 2 mostra quatro reagentes reticuladores exemplares. Além de seus grupos funcionais polimerizáveis (círculos brancos pequenos), reagentes de reticulação podem compreender uma ou mais ligações biodegradáveis (flechas brancas) que compreendem uma ligação biodegradável.
[000202] Reagente reticulador 2A compreende nenhuma ligação biodegradável. Se tais reagentes reticuladores forem usados para síntese de hidrogel de acordo com a invenção, ligações biodegradáveis são formadas através da reação de um grupo funcional polimerizável do reagente reticulador com um grupo funcional polimerizável do reagente de cadeia principal.
[000203] Reagente reticulador 2B compreende uma ligação biodegradável, reagente reticulador 2C compreende duas ligações biodegradáveis e reagente reticulador 2D compreende quatro ligações biodegradáveis.
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53/256 [000204] A porção entre o grupo polimerizável e a primeira ligação biodegradável é referida como porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação e é indicada nas diferentes porções reticuladoras por asteriscos, onde aplicável.
Hidrogel biodegradável reativo [000205] Em uma modalidade, o hidrogel de acordo com a invenção é um material multifuncionalizado, isto é, um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais reativos e grupos funcionais interconectados em uma matriz reticulada tridimensional dilatável em água. Tal hidrogel é também referido como hidrogel biodegradável reativo. Os grupos funcionais reativos servem como pontos de ligação para ligação direta ou indireta de um ligante de afinidade, grupo quelante, grupo de permuta de íon, um fármaco, profármaco, profármaco ligado a veículo, grupo de bloqueio, grupo de tamponamento ou similares.
[000206] Idealmente, os grupos funcionais reativos são dispersos homogeneamente em todo o hidrogel de acordo com a invenção, e podem ou não podem estar presentes sobre a superfície do hidrogel biodegradável reativo. Exemplos não limitantes de tais grupos funcionais reativos incluem porém não são limitados aos seguintes grupos funcionais químicos conectados à porção dendrítica hiperramificada: ácido carboxílico e derivados ativados, amino, maleimida, tiol e derivados, ácido sulfônico e derivados, carbonato e derivados, carbamato e derivados, hidroxila, aldeído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico e derivados, ácido fosfônico e derivados, haloacetila, haletos de alquila, acriloíla e outros aceptores de Michael alfa-beta insaturados, agentes de arilação como fluretos de arila, hidroxilamina, dissulfetos como dissulfeto de piridila, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcanos, compostos de diazoacetila, oxirano, e aziridina.
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Grupos funcionais reativos preferidos incluem tiol, maleimida, amino, ácido carboxílico e derivados, carbonato e derivados, carbamato e derivados, aldeído, e haloacetila. Preferivelmente, os grupos funcionais reativos são grupos amino primário ou ácidos carboxílicos, mais preferidos grupos amino primário.
[000207] Tais grupos funcionais reativos são caracterizados por serem quimiosseletivamente consignáveis na presença de outros grupos funcionais e também caracterizados pelo fato de que a concentração de grupos funcionais reativos em tais hidrogéis biodegradáveis reativos é quase constante durante a primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel de acordo com a invenção.
[000208] Para ser quase constante a concentração de peso dos referidos grupos funcionais reativos não cai abaixo de 90% da concentração original dentro da primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel biodegradável reativo.
[000209] Grupos funcionais reativos podem ser tampados com reagentes de proteção adequados.
[000210] De acordo com esta invenção, o hidrogel é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e as porções de cadeia principal podem ser ligadas uma a outra através de porções reticuladoras.
[000211] Preferivelmente, a porção de cadeia principal tem um peso molecular na faixa de 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente de 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 10 kDa. As porções de cadeia principal são preferivelmente também baseadas em PEG compreendendo uma ou mais cadeias de PEG.
[000212] É entendido que uma cadeia baseada em PEG polimérica pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila opcionalmente substituídos com heteroátomos e grupos funcionais
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55/256 químicos.
[000213] Em um hidrogel biodegradável reativo de acordo com a invenção, uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários grupos funcionais, consistindo em grupos biodegradáveis interconectados funcionais e grupos funcionais reativos. Preferivelmente, a soma de grupos biodegradáveis interconectados funcionais e grupos funcionais reativos é igual a ou maior do que 16, preferivelmente 16 a 128, preferido 20 a 100, também preferido 20 a 40, mais preferido 24 a 80, também mais preferido 28 a 32, ainda mais preferido 30 a 60; mais preferido 30 a 32. É entendido que além dos grupos funcionais interconectados e os grupos funcionais reativos também grupos protetores podem estar presentes.
[000214] Preferencialmente, uma porção de cadeia principal é caracterizada por ter um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendem-se. Consequentemente, em um aspecto preferido da presente invenção o reagente de cadeia principal compreende um núcleo de ramificação, do qual pelo menos três cadeias poliméricas baseadas em PEG estendemse. Tais núcleos de ramificação podem ser compreendidos de poli- ou oligoálcoois em forma ligada, preferivelmente pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarose, sorbitol, frutose, manitol, glicose, celulose, amiloses, amidos, hidroxialquil amidos, polivinilálcoois, dextranos, hiualuronanos, ou núcleos de ramificação podem ser compreendidos de poli- ou oligoaminas tais como ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina ou oligolisinas, polietilenoiminas, polivinilaminas em forma ligada.
[000215] Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente
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56/256 quatro a oito. Núcleos de ramificação preferidos podem ser compreendidos de pentaeritritol, ornitina, ácido diaminobutírico, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol em forma ligada. Preferivelmente, o núcleo de ramificação estende-se três a dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG, mais preferivelmente quatro a oito. Preferivelmente, uma cadeia polimérica baseda em PEG é uma cadeia de poli(etileno glicol) linear, da qual uma extremidade é conectada ao núcleo de ramificação e a outra a uma porção dendrítica hiper-ramificada. É entendido que uma cadeia baseada em PEG polimérica pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila opcionalmente substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[000216] Preferivelmente, uma cadeia polimérica baseda em PEG é um derivado de polietileno glicol adequadamente substituído (baseado em PEG).
[000217] Estruturas preferidas para cadeias poliméricas baseadas em PEG correspondentes que se estendem de um núcleo de ramificação contido em uma porção de cadeia principal são derivados de PEG de múltiplos ramos como, por exemplo, detalhado na lista de produtos de JenKem Technology, USA (acessado por download de www.jenkemusa.com em 28 de julho de 2009), Derivados de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina) e Derivados de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Mais preferidos são Amina de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol) e Carboxila de PEG de 4 ramos (núcleo de pentaeritritol), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de hexaglicerina), Amina de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol) e Carboxila de PEG de 8 ramos (núcleo de tripentaeritritol). Pesos moleculares preferidos para tais
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57/256 derivados de PEG de múltiplos ramos em uma porção de cadeia principal são 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente 1 kDa a 10 kDa. É entendido que os grupos amina terminais são também conjugados para fornecer grupos funcionais interconectados e reativos de uma porção de cadeia principal.
[000218] É preferido que a soma de grupos funcionais interconectados e grupos funcionais reativos de uma porção de cadeia principal seja igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Se o número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação não permitir uma distribuição igual, é preferido que o desvio do número médio da soma de grupos funcionais interconectados e reativos por cadeia polimérica baseda em PEG seja mantido em um mínimo.
[000219] Mais preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados e reativos de uma porção de cadeia principal é igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Por exemplo, se existirem 32 grupos funcionais interconectados e grupos funcionais reativos, oito grupos podem ser fornecidos por cada das quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo, preferivelmente por meio de porções dendríticas ligadas ao terminal de cada cadeia polimérica baseda em PEG. Alternativamente, quatro grupos podem ser fornecidos por cada de oito cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo ou dois grupos por cada de dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG.
[000220] Tais grupos funcionais adicionais podem ser fornecidos por porções dendríticas. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa, mais preferivelmente 0,4
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58/256 kDa a 2 kDa. Preferivelmente, cada porção dendrítica tem pelo menos 3 ramificações e pelo menos 4 grupos funcionais reativos, e no máximo 63 ramificações e 64 grupos funcionais reativos, preferido pelo menos 7 ramificações e pelo menos 8 grupos funcionais reativos e no máximo 31 ramificações e 32 grupos funcionais reativos.
[000221] Exemplos para tais porções dendríticas são compreendidos de trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, hexadecalisina, heptadecalisina, octadecalisina, nonadecalisina em forma ligada. Exemplos para tais porções dendríticas preferidas são compreendidos de trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina em forma ligada, mais preferida trilisina, pentalisina ou heptalisina, ornitina, ácido diaminobutírico em forma ligada.
[000222] Mais preferivelmente, o hidrogel biodegradável reativo da presente invenção é caracterizado pelo fato de que a porção de cadeia principal tem um carbono quaternário de fórmula C(A-Hyp)4, em que cada A é independentemente uma cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol) terminalmente ligada ao carbono quaternário por uma ligação covalente permanente e a extremidade distal da cadeia polimérica baseda em PEG é covalentemente ligada a uma porção dendrítica Hyp, cada porção dendrítica Hyp tendo pelo menos quatro grupos funcionais representando os grupos funcionais interconectados e grupos funcionais reativos.
[000223] Preferivelmente, cada A é independentemente selecionado da fórmula -(CH2)ni(OCH2CH2)nX-, em que n1 é 1 ou 2; n é um número inteiro na faixa de 5 a 50; e X é um grupo funcional químico covalentemente ligando A e Hyp.
[000224] Preferivelmente, A e Hyp são covalentemente ligados por uma ligação amida.
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59/256 [000225] Preferivelmente, a porção dendrítica Hyp é um polipeptídeo hiper-ramificado. Preferivelmente, o polipeptídeo hiper-ramificado compreende lisina em forma ligada. Preferivelmente, cada porção dendrítica Hyp tem um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa. É entendido que uma porção de cadeia principal C(A-Hyp)4 pode consistir nas mesmas ou diferentes porções dendríticas Hyp e que cada Hyp pode ser escolhido independentemente. Cada porção Hyp consiste em entre 5 e 32 lisinas, preferivelmente de pelo menos 7 lisinas, isto é, cada porção Hyp é compreendido de entre 5 e 32 lisinas em forma ligada, preferivelmente de pelo menos 7 lisinas em forma ligada. Mais preferivelmente Hyp é compreendido de heptalisinila.
[000226] A reação de grupos funcionais polimerizáveis com um reagente de cadeia principal, mais especificamente de Hyp com os grupos funcionais polimerizáveis de reagentes reticuladores baseados em polietilenoglicol resulta em uma ligação amida permanente.
[000227] Preferivelmente, C(A-Hyp)4 tem um peso molecular na faixa de 1 kDa a 20 kDa, mais preferivelmente 1 kDa a 15 kDa e ainda mais preferivelmente 1 kDa a 10 kDa.
[000228] Uma porção de cadeia principal preferida é mostrada abaixo, linhas tracejadas indicam ligações biodegradáveis interconectantes às porções reticuladoras e n é um número inteiro de 5 a 50:
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[000229] Biodegradabilidade dos hidrogéis de acordo com a presente invenção é alcançada por introdução de ligações hidroliticamente degradáveis.
[000230] Os termos hidroliticamente degradável, biodegradável ou hidroliticamente clivável, autoclivável, ou autoclivagem, autoclivável, transitório ou temporário referem-se dentro do contexto da presente invenção a ligações (bonds) e ligações (linkages) que são não enzimaticamente hidroliticamente degradáveis ou cliváveis sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meiavidas variando de uma hora a três meses, incluindo, porém não são limitadas a, aconitilas, acetais, amidas, anidridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleâmico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosilil ésteres, silil ésteres, ésteres sulfônicos, carbamates aromáticos, combinações dos mesmos, e similares.
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61/256 [000231] Se presentes em um hidrogel de acordo com a invenção como grupo funcional interconectado degradável, ligações biodegradáveis preferidas são ésteres, carbonatos, fosfoésteres e ésteres de ácido sulfônico e mais preferidos são ésteres ou carbonatos. [000232] Ligações permanentes são não enzimaticamente hidroliticamente degradáveis sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas de seis meses ou mais, tais como, por exemplo, amidas.
[000233] Para introduzir as ligações hidroliticamente cliváveis, as porções de cadeia principal podem ser diretamente ligadas uma a outra por meio de ligações biodegradáveis.
[000234] Em uma modalidade, as porções de cadeia principal do hidrogel biodegradável reativo podem ser ligadas uma a outra diretamente, isto é, sem porções reticuladoras. As porções dendríticas hiper-ramificadas de duas porções de cadeia principal de tal hidrogel biodegradável reativo podem ser diretamente ligadas através de um grupo funcional interconectado que conecta as duas porções dendríticas hiper-ramificadas. Alternativamente, duas porções dendríticas hiper-ramificadas de duas diferentes porções de cadeia principal podem ser interconectadas através de duas porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação separada por grupos funcionais interconectados.
[000235] Alternativamente, porções de cadeia principal podem ser ligadas uma a outra através de porções reticuladoras, cada porção reticuladora é terminada por pelo menos duas das ligações hidroliticamente degradáveis. Além das ligações degradáveis terminais, as porções reticuladoras podem conter também ligações biodegradáveis. Desse modo, cada extremidade da porção reticuladora ligada a uma porção de cadeia principal compreende uma ligação
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62/256 hidroliticamente degradável, e ligações biodegradáveis adicionais podem opcionalmente estar presentes na porção reticuladora.
[000236] Preferivelmente, o hidrogel biodegradável reativo é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e as porções de cadeia principal são ligadas uma a outra através de porções reticuladoras.
[000237] O hidrogel biodegradável reativo pode conter um ou mais diferentes tipos de porções reticuladoras, preferivelmente uma. A porção reticuladora pode ser uma molécula linear ou ramificada e preferivelmente é uma molécula linear. Em uma modalidade preferida da invenção, a porção reticuladora é conectada a porções de cadeia principal por pelo menos duas ligações biodegradáveis.
[000238] O termo ligação biodegradável descreve ligações que são não enzimaticamente hidroliticamente degradáveis sob condições fisiológicas (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas variando de uma hora a três meses, incluem, porém não são limitadas a, aconitilas, acetais, anidridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleâmico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosilil ésteres, silil ésteres, ésteres sulfônicos, carbamatos aromáticos, combinações dos mesmos, e similares. Ligações biodegradáveis preferidas são ésteres, carbonatos, fosfoésteres e ésteres de ácido sulfônico e mais preferidos são ésteres ou carbonatos. [000239] Preferivelmente, porções reticuladoras têm um peso molecular na faixa de 60 Da a 5 kDa, mais preferivelmente, de 0,5 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 4 kDa, ainda mais preferivelmente de 1 kDa a 3 kDa. Em uma modalidade, uma porção reticuladora consiste em um polímero.
[000240] Além de porções de reticulação oligoméricas ou poliméricas, porções de reticulação de baixo peso molecular podem ser usadas, especialmente quando porções de cadeia principal de alto peso
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63/256 molecular hidrofílicas são usadas para a formação de um hidrogel biodegradável de acordo com a invenção.
[000241] Preferivelmente, as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) são cadeias de hidrocarboneto compreendendo unidades de etileno glicol, opcionalmente compreendendo também grupos funcionais químicos, em que as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) compreendem pelo menos cada m unidades de etileno glicol, em que m é um número inteiro na faixa de 3 a 100, preferivelmente de 10 a 70. Preferivelmente, as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) têm um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa.
[000242] Se usado em referência a uma porção reticuladora ou uma cadeia polimérica baseda em PEG conectada a um núcleo de ramificação, o termo baseado em PEG refere-se a uma porção reticuladora ou cadeia polimérica baseda em PEG compreendendo pelo menos 20% em peso de porções de etileno glicol.
[000243] Em uma modalidade, monômeros constituindo as porções reticuladoras poliméricas são conectados por ligações biodegradáveis. Tais porções reticuladoras poliméricas podem conter até 100 ligações biodegradáveis ou mais, dependendo do peso molecular da porção reticuladora e do peso molecular das unidades de monômero. Exemplos para tais porções reticuladoras são polímeros baseados em poli(ácido lático) ou poli(ácido glicólico). É entendido que tal cadeia de poli(ácido lático) ou poli(ácido glicólico) pode ser terminada ou interrompida por grupos alquila ou arila e que eles podem opcionalmente ser substituídos com heteroátomos e grupos funcionais químicos.
[000244] Preferivelmente, as porções reticuladoras são baseadas em PEG, preferivelmente representadas por apenas uma cadeia molecular baseada em PEG. Preferivelmente, as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) são cadeias de hidrocarboneto compreendendo
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64/256 unidades de etileno glicol, opcionalmente compreendendo também grupos funcionais químicos, em que as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) compreendem pelo menos cada m unidades de etileno glicol, em que m é um número inteiro na faixa de 3 a 100, preferivelmente de 10 a 70. Preferivelmente, as porções reticuladoras baseadas em poli(etileno glicol) têm um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa.
[000245] Em uma modalidade preferida da presente invenção a porção reticuladora consiste em PEG, que é simetricamente conectada através de ligações éster a dois espaçadores dicarboxílicos alfa, ômegaalifáticos fornecidos por porções de cadeia principal conectadas à porção dendrítica hiper-ramificada através de ligações amida permanentes.
[000246] Os ácidos dicarboxílicos das porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação consistem em 3 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente entre 5 e 8 átomos de carbono e podem ser substituídos em um ou mais átomos de carbono. Substituintes preferidos são grupos alquila, grupos hidroxila ou grupos amido ou grupos amino substituídos. Um ou mais dos grupos metileno de ácidos dicarboxílicos alifáticos podem opcionalmente ser substituídos por O ou NH ou N substituído por alquila. Preferida alquila é alquila linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono.
[000247] Preferivelmente, existe uma ligação amida permanente entre a porção dendrítica hiper-ramificada e a porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado é conectada a uma porção de reticulação.
[000248] Uma porção reticuladora preferida é mostrada abaixo; linhas tracejadas indicam ligações biodegradáveis interconectantes às porções de cadeia principal:
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em que n é um número inteiro de 5 a 50.
[000249] Em hidrogéis biodegradáveis reativos, a taxa de hidrólise das ligações biodegradáveis entre as porções de cadeia principal e as porções reticuladoras é influenciada ou determinada pelo número e tipo de átomos conectados adjacentes ao grupo carbóxi de éster de PEG. Por exemplo, por seleção de ácido succínico, adípico ou glutárico para formação de éster de PEG é possível variar as meia-vidas de degradação do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção.
[000250] Em um hidrogel biodegradável reativo a presença de grupos funcionais reativos pode ser quantificada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, para síntese de peptídeo de fase sólida. Tal presença de grupos funcionais reativos em um hidrogel insolúvel em água pode ser quantificada como carga em mol de grupo funcional por grama de hidrogel biodegradável reativo.
[000251] O conteúdo de grupo amino de hidrogel pode ser determinado por conjugação de um aminoácido de fmoc aos grupos amino livres do hidrogel e subsequent determinação de fmoc como descrito por Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206.
[000252] Para determinação de conteúdo de maleimida, uma alíquota de contas de hidrogel pode ser liofilizada e pesada. Outra alíquota de hidrogel pode ser reagida com mercaptoetanol em excesso (em 50 mM de tampão de fosfato de sódio, 30 min em RT), e o consumo de mercaptoetanol pode ser detectado por teste Ellman (Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95).
[000253] Preferivelmente, em um hidrogel biodegradável reativo a carga é entre 0,02 a 2 mmol/g, mais preferivelmente, 0,05 a mol/g de hidrogel biodegradável reativo.
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66/256 [000254] Figura 3 fornece uma avaliação esquemática dos diferentes modos em que duas porções de cadeia principal podem ser interconectadas em um hidrogel biodegradável reativo da presente invenção. Uma porção dendrítica hiper-ramificada (Hyp, oval) compreende vários grupos funcionais reativos (pontos pretos) e uma ligação permanente (losango branco). É entendido que cada porção hiper-ramificada compreende grupos funcionais mais reativos e ligações permanentes do que mostrado na figura 3 e que a figura 3 é usada para propósitos ilustrativos apenas.
[000255] Porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação são indicadas com asteriscos, grupos funcionais interconectados são mostrados como flechas brancas. Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000256] Figura 3a ilustra uma seção de um hidrogel biodegradável reativo em que porções de cadeia principal individuais são diretamente interconectadas através de um grupo funcional interconectado compreendendo uma ligação biodegradável.
[000257] Na figura 3b as porções dendríticas hiper-ramificadas de duas diferentes porções de cadeia principal são interconectadas através de dois grupos funcionais interconectados separados através de uma porção espaçadora.
[000258] Na figura 3c as porções dendríticas hiper-ramificadas de duas diferentes porções de cadeia principal são interconectadas através de duas porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação e um grupo funcional interconectado.
[000259] Figuras 3d e 3e mostram uma seção de um hidrogel biodegradável reativo em que duas porções dendríticas hiperramificadas são interconectadas através de porções reticuladoras, que
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67/256 são marcadas com As porções reticuladoras podem ou não podem compreender pelo menos um grupo funcional interconectado (ver Figuras 3d e 3e, respectivamente).
[000260] Linhas pretas finas indicam cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem de um núcleo de ramificação (não mostrado). Hidrogel biodegradável reativo modificado [000261] Outro aspecto da presente invenção é um conjugado compreendendo um hidrogel da presente invenção, caracterizado por ser composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes às moléculas espaçadoras, grupos de bloqueio, grupos de proteção, ou porções multifuncionais.
[000262] Os grupos funcionais reativos das porções de cadeia principal de hidrogéis biodegradáveis reativos servem como pontos de ligação para moléculas espaçadoras, grupos de bloqueio, grupos de proteção, ou porções multifuncionais.
[000263] Grupos de proteção são conhecidos na técnica e são usados para a proteção reversível de grupos funcionais químicos durante processos de síntese. Um grupo de proteção adequado para funcionalidades amina é o grupo fmoc.
[000264] É entendido que apenas um grupo de proteção ou que dois ou mais diferentes grupos de proteção podem ser usados, tal como para fornecer proteção ortogonal, isto é, os diferentes grupos de proteção podem ser removidos sob diferentes condições.
[000265] Um hidrogel biodegradável reativo modificado de acordo com a invenção pode ser funcionalizado com um espaçador transportando o mesmo grupo funcional reativo. Por exemplo, grupos amino podem ser introduzidos no hidrogel biodegradável reativo modificado por acoplamento de um espaçador heterobifuncional, tal como COOH-(EG)6-NH-fmoc adequadamente ativado (EG = etileno
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68/256 glicol), e remoção do grupo de proteção de fmoc. Tal hidrogel biodegradável reativo pode ser também conectado a um espaçador transportando um grupo funcional diferente, tal como um grupo maleimida. Consequentemente um hidrogel biodegradável reativo modificado pode ser também conjugado a reagentes ligadores a fármaco, que transportam um grupo tiol reativo na porção ligadora.
[000266] Em tal hidrogel biodegradável reativo modificado, todos grupos funcionais reativos restantes podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000267] Em uma modalidade alternativa desta invenção, porções multifuncionais são acopladas aos grupos funcionais reativos do hidrogel biodegradável reativo polimerizado para aumentar o número de grupos funcionais reativos que permite por exemplo aumentar a carga de fármaco do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção. Tais porções multifuncionais podem ser compreendidas de lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular em forma ligada. Preferivelmente, a porção multifuncional compreende lisina em forma ligada. Opcionalmente, tal porção multifuncional pode ser protegida com grupos de proteção.
[000268] Em tal hidrogel biodegradável reativo modificado, todos grupos funcionais reativos restantes podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000269] Figura 4 mostra um desenho esquemático de uma seção de um hidrogel biodegradável reativo modificado. A porção hiperramificada (oval, Hyp) compreende vários grupos funcionais reativos modificados com moléculas espaçadoras ou grupos de bloqueio (pontos pretos com estruturas em forma de meia-lua). A linha preta fina indica uma cadeia polimérica baseda em PEG que se estende de um núcleo de ramificação (não mostrado), a linha preta grossa indica parte das porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e
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69/256 no outro lado conectadas a uma porção de reticulação, que é ligada à porção hiper-ramificada através de uma ligação permanente (losango branco). Flechas brancas indicam grupos funcionais interconectados.
[000270] Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior, que não foi totalmente desenhada para simplicidade.
Hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados [000271] Outro aspecto da presente invenção é um conjugado compreendendo um hidrogel biodegradável da presente invenção, caracterizado por ser composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes aos grupos funcionais conjugados compreendendo, por exemplo, ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon. Consequentemente, um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados da presente invenção compreende porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes aos grupos funcionais conjugados, compreendendo, por exemplo, ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon.
[000272] Os grupos funcionais reativos das porções de cadeia principal de hidrogéis biodegradáveis reativos e hidrogéis biodegradáveis reativos modificados servem como pontos de ligação para ligação direta ou indireta de um ligante de afinidade ou grupo quelante ou grupo de permuta de íon ou uma combinação dos mesmos. Idealmente, os ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon são dispersos homogeneamente em todo o hidrogel de acordo com a invenção, e podem ou não podem estar presentes sobre a superfície do hidrogel de acordo com a invenção.
[000273] Grupos funcionais reativos restantes que não são
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70/256 conectados aos grupos ligantes de afinidade ou quelantes ou de permuta de íon, podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000274] Tais ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon são caracterizados pelo fato de que a concentração de ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon em tais hidrogéis de acordo com a invenção é quase constante durante a primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel.
[000275] Para ser quase constante a concentração de peso dos referidos ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon não cai abaixo de 90% da concentração original dentro da primeira metade do tempo requerido para degradação completa do hidrogel de acordo com a invenção.
[000276] De acordo com esta invenção, o hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis.
[000277] Em um hidrogel transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon de acordo com a invenção, uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários grupos funcionais, consistindo em grupos biodegradáveis interconectados funcionais e grupos funcionais conjugados compreendendo ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon. Preferivelmente, a soma de grupos biodegradáveis interconectados funcionais e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon é 16 a 128, preferido 20 a 100, mais preferido 24 a 80 e mais preferido 30 a 60. É entendido que além dos grupos funcionais interconectados e dos grupos funcionais reativos também grupos de
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71/256 bloqueio podem estar presentes.
[000278] Preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon de uma porção de cadeia principal é igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Por exemplo, se existirem 32 grupos funcionais interconectados e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon, oito grupos podem ser fornecidos por cada das quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo, preferivelmente por meio de porções dendríticas ligadas ao terminal de cada cadeia polimérica baseda em PEG. Alternativamente, quatro grupos podem ser fornecidos por cada de oito cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo ou dois grupos por cada de dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG. Se o número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação não permite uma distribuição igual, é preferido que o desvio do número médio da soma de grupo funcional interconectado e grupos funcionais conjugados transportando ligantes de afinidade ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon por cadeia polimérica baseda em PEG seja mantido em um mínimo.
[000279] Também preferivelmente, a soma de grupos biodegradáveis interconectados funcionais e ligações permanentes aos grupos funcionais conjugados transportando ligantes ou grupos quelantes ou grupos de permuta de íon, ou opcionalmente moléculas espaçadoras, ou grupos de bloqueio é igual a ou maior do que 16, preferido 20 a 40, mais preferido 28 a 32 e mais preferido 30 a 32.
[000280] No caso mais simples, um hidrogel transportando grupos de permuta de íon é idêntico com um hidrogel biodegradável reativo.
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72/256 [000281] Preferivelmente, cada porção dendrítica de uma porção de cadeia principal de um hidrogel biodegradável compreendendo grupos funcionais conjugados tem pelo menos 3 ramificações e pelo menos 4 ligações biodegradáveis e/ou permanentes, mais preferivelmente 5 ramificações e 6 ligações biodegradáveis e/ou permanentes, mais preferivelmente 7 ramificações e 8 ligações biodegradáveis e/ou permanentes ou opcionalmente 15 ramificações e 16 ligações biodegradáveis e/ou permanentes.
[000282] Ligantes adequados presentes em forma ligada em hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados da invenção são por exemplo, ligantes de afinidade como biotina. Outros ligantes são, por exemplo, ligantes de afinidade como: 4Aminobenzamidina, 3-(2'-Aminobenzidrilóxi)tropano, ε-Aminocaproil-pclorobenzilamida, ácido 1 -Amino-4-[3-(4,6-diclorotriazin-2-ilamino)-4sulfofenilamino]antraquinona-2-sulfônico, dicloridrato de 2-(2'-Amino-4metilfeniltio)-N,N-dimetilbenzilamina, Angiopoietina-1, aptâmeros, ácido arotinoide, avidina, biotina, calmodulina, cocaetileno, citosporona B, N,N-Diexil-2-(4-fluorofenil)indol-3-acetamida, N,N-Dipropil-2-(4clorofenil)-6,8-dicloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, 5-Fluoro-2deoxiuridina 5'-(p-aminofenil) monofosfato, S-Hexil-L-glutationa, (S,S)4-Fenil-a-(4-feniloxazolidin-2-ilideno)-2-oxazolina-2-acetonitrila, hidroxamato de Pro-Leu-Gly, ácido 2-(4-(2(trifluorometil)fenil)piperidina-1-carboxamido)benzoico, cloreto de Trimetil(m-aminofenil)amônio, Urocortina III, cofatores como trifosfato de adenosina, s-adenosil metionina, ácido ascórbico, cobalamina, coenzima A, coenzima B, coenzima M, coenzima Q, coenzima F420, trifosfato de citidina, mononucleotídeo de flavina, dinucleotídeo de adenina de flavina, glutationa, heme, lipoamida, menaquinona, metanofurano, metilcobalamina, molibdopterina, NAD+, NADP+, açúcares de nucleotídeo, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfossulfato, fosfato
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73/256 piridoxal, poli-histidinas, pirroloquinolina quinona, riboflavina, estreptavidina, tetraidrobiopterina, tetraidrometanopterina, ácido tetraidrofólico, proteína veículo de carboxila de biotina (BCCP), proteína de ligação de quitina, proteínas de ligação de FK506 (FKBP), rótulo FLAG, proteína fluorescente verde, glutationa-S-transferase, hemaglutinina (HA), proteína de ligação de maltose, rótulo myc, NusA, epítopo de proteína C, rótulo S, rótulo estrep, tioredoxinas, triazinas preferivelmente triazinas 2,4,6-trissubstituídas, proteínas de andaime de afinidade tais como fragmentos de anticorpo.
[000283] Grupos quelantes adequados presentes em forma ligada em hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados da invenção são, por exemplo, grupos iônicos capazes de interagir com um substrato como na forma de um material de permuta de íon. Outros exemplos de grupos quelantes são grupos de complexação. Diferentes tipos de grupos quelantes são, por exemplo: [000284] 2,2'-bipiridila, ácido 1,2-bis(2-aminofenóxi)etano-N,N,N',N'tetra-acético, mesilato de deferoxamina, deferriferricromo, dietilenotriamina, 2,3-dimercapto-1-propanol, ácido dimercaptossuccínico, dimetilglioxina, 2,2'-dipiridila, Etileno diamina, etilenodiaminatetra(ácido metilenofosfônico), ácido 1,2-Bis(2-amino-5bromofenóxi)etano-N,N,N',N'-tetra-acético, 8-hidroxiquinolina, iminodiacetato, iminodi(ácido metilfosfônico), L-mimosina, nitrilotriacetato, oxalato, 1,10-fenantrolina, ácido fítico, tartarato, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acetato, N,N,N',N'tetracis(2-piridilmetil)etilenodiamina, triaminotrietilamina, ácido iminodiacético, tioureia, 2-picolilamina.
[000285] Grupos de permuta de íon presentes em forma ligada em hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados da invenção são grupos funcionais químicos comumente usados ligados a resinas de permuta de íon, tais como grupos
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74/256 fortemente acídicos, por exemplo grupos ácido sulfônico, por exemplo, ácido propilsulfônico; grupos fortemente básicos, tais como grupos amino quaternário, por exemplo grupos trimetilamônio, por exemplo, cloreto de propiltrimetilamônio; grupos fracamente acídicos, por exemplo, grupos alquil ácido carboxílico; ou grupos fracamente básicos, tais como grupos alquil amino primário, secundário, e/ou terciário. [000286] Figura 5 mostra um desenho esquemático de uma seção relevante de um hidrogel compreendendo grupos funcionais conjugados. A porção hiper-ramificada (oval, Hyp) compreende várias ligações permanentes (losangos brancos) aos conjugados tais como ligantes de afinidade ou grupos quelantes (ovais pretos) ou uma porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação (linha preta grossa). Asteriscos indicam porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação; # indica porções reticuladoras; linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada. Linha preta fina indica uma cadeia polimérica baseda em PEG que se estende de um núcleo de ramificação (não mostrado).
Profármacos de hidrogel [000287] Outro aspecto da presente invenção é um profármaco ligado a veículo compreendendo um hidrogel biodegradável da presente invenção como veículo, em que várias ligações permanentes das porções de cadeia principal existem com um ligador de profármaco transitório ao qual a porção biologicamente ativa é covalentemente ligada.
[000288] Um profármaco é qualquer composto que passa por biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos. Profármacos podem desse modo ser considerados como fármacos contendo grupos protetores não tóxicos especializados usados de uma
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75/256 maneira transitória para alterar ou eliminar propriedades indesejáveis na molécula origem. Isto claramente também inclui o realce de propriedades desejáveis no fármaco e a supressão de propriedades indesejáveis.
[000289] Os termos profármaco ligado a veículo, profármaco veículo referem-se a um profármaco que contém uma ligação temporária de uma determinada substância biologicamente ativa com um grupo veículo transitório que produz propriedades fisicoquímicas ou farmacocinéticas melhoradas e que pode ser facilmente removido in vivo, habitualmente por uma clivagem hidrolítica.
[000290] Os grupos funcionais reativos de um hidrogel biodegradável reativo ou hidrogel biodegradável reativo modificado servem como pontos de ligação para ligação direta através das ligações permanentes anteriormente mencionadas de um fármaco, conjugado fármaco-ligador, profármaco, profármaco ligado a veículo ou similares. Idealmente,os conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel são dispersos homogeneamente em todo o hidrogel de acordo com a invenção, e podem ou não podem estar presentes sobre a superfície do hidrogel de acordo com a invenção.
[000291] Grupos funcionais reativos restantes que não são conectados a um ligador de profármaco transitório ou a um espaçador conectado a um ligador de profármaco transitório podem ser tampados com reagentes de bloqueio adequados.
[000292] Preferivelmente, a ligação covalente formada entre os grupos funcionais reativos fornecidos pelas porções de cadeia principal e o ligador de profármaco são ligações permanentes. Grupos funcionais adequados para ligação do ligador de profármaco ao hidrogel de acordo com a invenção incluem, porém não são limitados a ácido carboxílico e derivados, carbonato e derivados, hidroxila, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleâmico e derivados, cetona, amino, aldeído, tiol e dissulfeto.
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76/256 [000293] Após carregamento do conjugado fármaco-ligador ao hidrogel contendo grupo maleimido, todos os grupos funcionais restantes são tampados com reagentes de tamponamento adequados para prevenir reações colaterais indesejadas.
[000294] De acordo com esta invenção, o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis.
[000295] Em um hidrogel transportando conjugados fármaco-ligador de acordo com a invenção, uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários grupos funcionais, compreendendo grupos biodegradáveis interconectados funcionais e conjugados fármacoligador conectados a hidrogel, e opcionalmente grupos de tamponamento. Isto significa que uma porção de cadeia principal é caracterizada por vários conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel; grupos funcionais, compreendendo grupos funcionais interconectados biodegradáveis; e opcionalmente grupos de tamponamento. Preferivelmente, a soma de grupos biodegradáveis interconectados funcionais e conjugados fármaco-ligador e grupos de tamponamento é 16 a 128, preferido 20 a 100, mais preferido 24 a 80 e mais preferido 30 a 60.
[000296] Preferivelmente, a soma de grupos funcionais interconectados e conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel e grupos de tamponamento de uma porção de cadeia principal é igualmente dividida pelo número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação. Por exemplo, se existirem 32 grupos funcionais interconectados e conjugados fármacoligador conectados a hidrogel e grupos de tamponamento, oito grupos podem ser fornecidos por cada das quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo, preferivelmente por meio de porções dendríticas ligadas ao terminal de cada cadeia
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77/256 polimérica baseda em PEG. Alternativamente, quatro grupos podem ser fornecidos por cada de oito cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo ou dois grupos por cada de dezesseis cadeias poliméricas baseadas em PEG. Se o número de cadeias poliméricas baseadas em PEG que se estendem do núcleo de ramificação não permite uma distribuição igual, é preferido que o desvio do número médio da soma de grupos funcionais interconectados e conjugados fármaco-ligador conectados a hidrogel e grupos de tamponamento por cadeia polimérica baseda em PEG seja mantido em um mínimo.
[000297] Em tais profármacos ligados a veículo de acordo com a invenção, é desejável que quase toda liberação de fármaco (> 90%) tenha ocorrido antes de uma quantidade significante de liberação das porções de cadeia principal (< 10%) ter ocorrido. Isto pode ser obtido por ajuste da meia-vida de profármaco ligado a veículo versus os cinéticos de degradação do hidrogel de acordo com a invenção.
[000298] Ligador, grupo de ligação, estrutura ligadora ou agente de ligação refere-se à porção que em uma extremidade sua é ligada à porção de fármaco através de uma ligação reversível e em outra extremidade é ligada através de uma ligação permanente a uma molécula espaçadora permanentemente ligada a uma porção dendrítica hiper-ramificada ou é diretamente ligada através de uma ligação permanente a uma porção dendrítica hiper-ramificada.
[000299] É preferido para o agente de ligação formar uma ligação reversível à porção biologicamente ativa, preferivelmente de um tal modo que após clivagem do ligador, a porção biologicamente ativa seja liberada em uma forma não modificada. Uma variedade de diferentes agentes de ligação ou grupos de ligação que pode ser aplicada para este propósito são descritos por B.Testa et al. (B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003).
[000300] É também preferido que a maioria da estrutura ligadora
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78/256 permaneça ligada ao hidrogel de acordo com a invenção após clivagem da ligação biodegradável com a porção biologicamente ativa. Se o ligador for um ligador de profármaco em cascata, é preferido para o grupo de ativação permanecer permanentemente ligado ao hidrogel de acordo com a invenção.
[000301] Preferivelmente, o ligador de profármaco transitório é ligado à porção biologicamente ativa por um grupo funcional autoclivável. Preferivelmente, o ligador tem propriedades autocliváveis e como uma consequência o hidrogel-ligador-fármaco é um profármaco ligado a veículo, capaz de liberar fármaco do conjugado e de um tal modo que a liberação seja predominantemente dependente da autoclivagem do ligador.
[000302] Os termos autoclivável ou hidroliticamente degradável são usados sinonimamente.
[000303] Um grupo funcional autoclivável compreende uma ligação hidroliticamente degradável.
[000304] Se a ligação autoclivável for formada juntamente com um grupo amino primário ou aromático da porção biologicamente ativa, um grupo carbamato ou amida é preferido.
[000305] Exemplos de tais compostos ou fármacos biologicamente ativos são selecionados do grupo consistindo em agentes ativos de sistema nervoso central, agentes anti-infecciosos, antialérgicos, imunomodulantes, antiobesidade, anticoagulantes, antidiabéticos, antineoplásicos, antibacterianos, antifúngicos, analgésicos, contraceptivos, anti-inflamatórios, esteroidais, vasodilatadores, vasoconstritores, e cardiovasculares. Exemplos incluem, porém não são limitados a ACTH, adenosina desaminase, agalsidase, albumina, alfa-1 antitripsina (AAT), inibidor de alfa-1 proteinase (API), alglucosidase, alteplase, anistreplase, ancrod serina protease, anticorpos (monoclonais ou policlonais e fragmentos ou fusões), antitrombina III,
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79/256 antitripsinas, aprotinina, asparaginases, bifalina, proteínas morfogênicas de osso, calcitonina (salmão), colagenase, DNase, endorfinas, enfuvirtida, encefalinas, eritropoietinas, fator VIIa, fator VIII, fator VIIIa, fator IX, fibrinolisina, proteínas de fusão, hormônios estimulantes de folículo, fator estimulante de colônia de granulócito (GCSF), galactosidase, glucagon, peptídeos semelhantes a glucagon como GLP-1, glucocerebrosidase, fator estimulante de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), gonadotropina coriônica (hCG), hemoglobinas, vacinas de hepatite B, hirudina, hialuronidases, idurnonidase, globulinas imunes, vacinas de influenza, interleucinas (1 alfa, 1 beta, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12), antagonista de receptor de IL-1 (rhIL1ra), insulinas, interferons (alfa 2a, alfa 2b, alfa 2c, beta 1a, beta 1b, gama 1a, gama 1b), fator de crescimento de queratinócito (KGF), lactase, leuprolida, levotiroxina, hormônio luteinizante, vacina de lyme, peptídeo natriurético, pancrelipase, papaína, hormônio de paratireoide, PDGF, pepsina, proteína de ativação de fosfolipase (PLAP), alcetilhidrolase de fator de ativação de plaqueta (PAF-AH), prolactina, proteína C, octreotídeo, secretina, sermorelina, superóxido dismutase (SOD), somatropinas (hormônio de crescimento), somatostatina, estreptoquinase, sacarose, fragmento de toxina de tétano, tilactase, trombinas, timosina, hormônio estimulante de tireoide, tirotropina, fatores de crescimento transformantes, fator de necrose de tumor (TNF), receptor de TNF-IgG Fc, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), transferrina, TSH, urato oxidase, uroquinase, vacinas, proteínas da planta tais como lectinas e ricinas, acarbose, acivicina, alaproclato, alendronato, amantadina, ambrisentano, amicacina, aminaptina, aminoglutetimida, amissulprida, anlodipina, amotosaleno, amoxapina, amoxicilina, anfetamina, anfotericina B, ampicilina, amprenavir, anrinona, anagrelida, anileridina, antibióticos, apraclonidina, apramicina, óxido de arsênio(III), articaína, atenolol, atomoxetina,
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80/256 avizafona, baclofeno, benazepril, benserazida, benzocaína, anidrico de betaína, betaxolol, bleomicina, bossentano, bronfenaco, brofaromina, bussulfano, calcitonina, carvedilol, catina, catinona, carbutamida, cefalexina, celexoxib, ciprofloxacino, cladribina, clinafloxacino, clofarabina, dasatinib, deferoxamina, delavirdina, desipramina, daunorrubicina, dexmetilfenidato, dexmetilfenidato, diafenilsulfona, dizocilpina, dopamina, dobutamina, dorzolamida, doxorrubicina, duloxetina, eflornitina, enalapril, epinefrina, epirrubicina, ergolina, ertapenem, esmolol, enoxacina, etambutol, fenfluramina, fenoldopam, fenoterol, fingolimod, flecainida, fluvoxamina, ácido fólico, fosamprenavir, frovatriptano, furosemid, fluoexetina, gabapentina, gatifloxacino, gemiflocacina, gentamicina, grepafloxacino, hexilcaína, hidralazina, hidroclorotiazida, icofungipeno, idarrubicina, imiquimod, inversina, isoproterenol, isradipina, canamicina A, quetamina, labetalol, lamivudina, levobunolol, levodopa, levotiroxina, lisinopril, lomefloxacino, loracarbef, maprotilina, mefloquina, melfalano, memantina, meropenem, mesalazina, mescalina, metildopa, metilenodioximetanfetamina, metoprolol, milnaciprano, mitoxantrona, moxifloxacino, norepinefrina, norfloxacino, nortriptilina, neomicina B, nistatina, oseltamivir, ácido pamidrônico, paroxetina, pazufloxacino, pemetrexad, perindopril, fenmetrazina, fenelzina, pregabalina, procaína, pseudoefedrina, protriptilina, reboxetina, ritodrina, sabarrubicina, salbutamol, serotonina, sertralina, sitagliptina, sotalol, espectinomicina, sulfadiazina, sulfamerazina, sertralina, esprectinomicina, sulfaleno, sulfametoxazol, tacrina, tansulosina, terbutalina, timolol, tirofibano, tobramicina, tocainida, tosufloxacino, trandolapril, ácido tranexâmico, tranilcipromina, trimerexato, trovafloxacino, valaciclovir, valganciclovir, vancomicina, viomicina, viloxazina, vitaminas, e zalcitabina.
[000306] Preferivelmente, a ligação entre profármaco-ligador e porção bioativa é hidroliticamente degradável sob condições fisiológicas
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81/256 (tampão aquoso em pH 7,4, 37°C) com meia-vidas variando de uma hora a três meses, incluem, porém não são limitadas a, aconitilas, acetais, amidas, anidridos carboxílicos, ésteres, iminas, hidrazonas, amidas de ácido maleâmico, orto ésteres, fosfamidas, fosfoésteres, fosfosilil ésteres, silil ésteres, ésteres sulfônicos, carbamates aromáticos, combinações dos mesmos, e similares. Ligações biodegradáveis preferidas são ésteres, carbonates, fosfoésteres e ésteres de ácido sulfônico e mais preferidos são ésteres ou carbonates para porções biologicamente ativas ou fármacos não transitoriamente ligados por meio de um grupo amino primário ou aromático.
[000307] Se a ligação autoclivável for formada juntamente com um grupo amino primário ou aromático da porção biologicamente ativa, um grupo carbamate ou amida é preferido.
[000308] Um profármaco transitório preferido é descrito em WO-A 2005/099768 e desse modo é selecionado da fórmula geral (I) e (II):
Figure BR112012002280B1_D0003
em que X, Yi, Y2, Y3, Y4, Ys, R1, R2, R3, R4, Nu, W, n, e T de fórmula (I) e (II) têm o seguinte significado:
[000309] T representa uma porção biologicamente ativa compreendendo amina que é ligada ao resto das estruturas mostradas na fórmula (I) e (II) por formação de uma ligação -O-(C=O)-N-; -O(C=S)-N-; -S-(C=O)-N-; ou -S-(C=S)-N-;
[000310] X representa uma porção espaçadora;
[000311] Yi e Y2 cada independentemente representa O, S ou NR6;
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82/256 [000312] Y3 representa O ou S;
[000313] Y4 é O, NR6, ou -C(R7)(R8)-;
[000314] Y5 é O ou S;
[000315] Y4 representa O, NR6 ou -C(R7)(R8);
[000316] R3 representa uma porção selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, grupos alquila ou heteroalquila lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas, grupos ciano, grupos nitro, halogênios, grupos carbóxi, grupos carboxialquila, grupos alquilcarbonila ou grupos carboxamidoalquila;
[000317] R4 representa uma porção selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, alquilas ou heteroalquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas, arilas, arilas substituídas, heteroarila substituída ou não substituída, alcóxis lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos, heteroalquilóxis, arilóxis ou heteroarilóxis lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos, grupos ciano e halogênios;
[000318] R7 e R8 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilas ou heteroalquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas, grupos carboxialquila, grupos alquilcarbonila, grupos carboxamidoalquila, grupos ciano, e halogênios;
[000319] R6 representa um grupo selecionado de hidrogênio, alquilas ou heteroalquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas, arilas, arilas substituídas e heteroarilas substituídas ou não substituídas;
[000320] R1 representa o hidrogel biodegradável da presente invenção;
[000321] W representa um grupo selecionado de alquilas lineares,
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83/256 ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas, arilas, arilas substituídas, heteroalquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas , heteroarilas substituídas ou não substituídas;
[000322] Nu representa um nucleófilo;
[000323] n representa zero ou um número inteiro positivo; e [000324] Ar representa um hidrocarboneto aromático multi-substituído ou heterociclo aromático multissubstituído.
[000325] Outro profármaco preferido da presente invenção é descrito em WO-A 2006/136586. Consequentemente, as seguintes estruturas selecionadas da fórmula geral de (III), (IV) e (V) são preferidas:
Figure BR112012002280B1_D0004
(III), (IV), (V), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X, e T de fórmula (III), (IV) e (V) têm o seguinte significado:
[000326] T é a porção biologicamente ativa;
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84/256 [000327] X é uma porção espaçadora tal como R13-Y1;
[000328] Y1 é O, S, NR6, succinimida, maleimida, ligações carbonocarbono insaturadas ou qualquer heterátomo contendo um par de elétron livre ou está ausente;
[000329] R13 é selecionado de alquila ou heteroalquila linear, ramificada ou cíclica substituída ou não substituída, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas;
[000330] R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, grupos acila, ou grupos de proteção para grupos hidroxila;
[000331] R4 a R12 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquila ou heteroalquila linear, ramificada ou cíclica substituída ou não substituída, arilas, arilas substituídas, heteroarilas substituídas ou não substituídas, ciano, nitro, halogênio, carbóxi, carboxamida;
[000332] R1 é o hidrogel biodegradável da presente invenção.
[000333] Em ainda outra modalidade preferida, uma estrutura preferida para um profármaco da presente invenção é fornecida por um conjugado de profármaco D-L, em que [000334] -D é a porção biologicamente ativa; e [000335] -L é uma porção ligadora não biologicamente ativa -L1 representada pela fórmula (VI),
Figure BR112012002280B1_D0005
(I) em que a linha tracejada indica a ligação a um grupo amino primário ou secundário de uma porção biologicamente ativa D contendo amina por formação de uma ligação amida; e em que X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3, e R3a de fórmula (VI) têm o seguinte significado:
[000336] X é C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 95/283
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C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)
C(R4R4a); C(R4R4a)-O;
ou O-C(R4R4a);
[000337] X1 é C; ou S(O);
[000338] X2 é C(R7, R7a); ou C(R7, R7a)-C(R8, R8a);
[000339]
R1 R1a R2 R2a R3 R3a R4 R4a R5 R5a R6 R7 R7a R8 R8a são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; e Ci4 alquila; ou [000340] opcionalmente, um ou mais dos pares R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a formam uma ligação química;
[000341] opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a são unidos juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-7 cicloalquila; ou heterociclila de 4 a 7 membros;
[000342] opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 são unidos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel A;
[000343] opcionalmente, R3/R3a são unidos juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 7 membros;
[000344] A é selecionado do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 4 a 7 membros; e heterobiciclila de 9 a 11 membros ; e [000345] em que L1 é substituído com um grupo L2-Z e opcionalmente também substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (VI) não seja substituído por um substituinte; [000346] em que [000347] L2 é uma única ligação química ou um espaçador; e [000348] Z é de acordo com a invenção.
[000349] Conjugados de profármaco deste tipo são descritos em Pedido de Patente Europeia EP-A 08150973.
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86/256 [000350] Alquila significa uma cadeia de carbono ramificada ou de cadeia linear. Cada hidrogênio de um carbono de alquila pode ser substituído por um substituinte.
[000351] C1-4 alquila significa uma cadeia alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ou por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquila. Cada hidrogênio de um carbono de C1-4 alquila pode ser substituído por um substituinte.
[000352] C1-6 alquila significa uma cadeia alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: C1-4 alquila, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila; terc-butila, n-pentila, n-hexila, ou por exemplo, CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquila. Cada hidrogênio de um carbono de C1-6 alquila pode ser substituído por um substituinte.
[000353] Consequentemente, C1-18 alquila significa uma cadeia alquila tendo 1 a 18 átomos de carbono e C8-18 alquila significa uma cadeia alquila tendo 8 a 18 átomos de carbono. Consequentemente, C150 alquila significa uma cadeia alquila tendo 1 a 50 átomos de carbono. [000354] C2-50 alquenila significa uma cadeia alquenila ramificada ou não ramificada tendo 2 a 50 átomos de carbono, por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, ou por exemplo, CH=CH-, quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquenila. Cada hidrogênio de um carbono de C2-50 alquenila pode ser substituído por um substituinte como também especificado. Consequentemente, o termo alquenila refere-se a uma cadeia de
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87/256 carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Opcionalmente, uma ou mais ligações triplas podem ocorrer.
[000355] C2-50 alquinila significa uma cadeia alquinila ramificada ou não ramificada tendo 2 a 50 átomos de carbono, por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: -C^CH, -CH2-C=CH, CH2CH2-C^CH, CH2-C^C-CHa, ou por exemplo, -C^C- quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquinila. Cada hidrogênio de um carbono de C2-50 alquinila pode ser substituído por um substituinte como também especificado. Consequentemente, o termo alquinila refere-se a uma cadeia de carbono com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer.
[000356] C3-7 cicloalquila ou anel C3-7 cicloalquila significa uma cadeia alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de carbono, que pode ter ligações duplas carbono-carbono sendo pelo menos parcialmente saturada, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila. Cada hidrogênio de um carbono de cicloalquila pode ser substituído por um substituinte. O termo C3-7 cicloalquila ou anel C3-7 cicloalquila também inclui biciclos em ponte como norbonano ou norboneno. Consequentemente, C3-5 cicloalquila significa uma cicloalquila tendo 3 a 5 átomos de carbono e C3-10 cicloalquila tendo 3 a 10 átomos de carbono.
[000357] Consequentemente, C3-10 cicloalquila significa uma alquila cíclica tendo 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo, C3-7 cicloalquila; ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, cicloheptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila. O termo C3-10 cicloalquila também inclui pelo menos carbomono- e -biciclos parcialmente saturados.
[000358] Halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. É geralmente preferido que halogênio seja fluoro ou cloro.
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88/256 [000359] Heterociclila de 4 a 7 membros ou heterociclo de 4 a 7 membros significa um anel com 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 4 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em enxofre (incluindo S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos para heterociclos de 4 a 7 membros são azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina ou homopiperazina.
[000360] Heterobiciclila de 9 a 11 membros ou heterobiciclo de 9 a 11 membros significa um sistema heterocíclico de dois anéis com 9 a 11 átomos de anel, onde pelo menos um átomo de anel é compartilhado por ambos os anéis e que pode conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 6 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos para um heterobiciclo de 9 a 11 membros são indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, di
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89/256 hidroquinazolina, quinolina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, deca-hidroquinolina, isoquinolina, deca-hidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, di-hidroisoquinolina, benzazepina, purina ou pteridina. O termo heterobiciclo de 9 a 11 membros também inclui estruturas espiro de dois anéis como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano ou heterociclos em ponte como 8-aza-biciclo[3,2,1]octano.
[000361] Preferivelmente, um ou mais outros substituintes opcionais são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio; CN; COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a;
N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; C1-50 alquila; C2-50 alquenila; ou C2-50 alquinila, em que T; C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C250 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em T, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; e OC(O)N(R11R11a);
[000362] R9, R9a, R9b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; T; e C1-50 alquila; C2-50 alquenila; ou C2-50 alquinila, em que T; C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em T, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 100/283
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N(R11)C(O)N(R11a)-; e -OC(O)N(R11R11a);
[000363] T é selecionado do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 4 a 7 membros; ou heterobiciclila de 9 a 11 membros, em que T é opcionalmente substituído com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes;
[000364] R10 é halogênio; CN; oxo (=O); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2; OC(O)R12;
N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a); ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com uma ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes;
[000365] R11, R11a, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com uma ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes.
[000366] O termo interrompido significa que entre dois carbonos um grupo é inserido ou na extremidade da cadeia de carbono entre o carbono e hidrogênio.
[000367] L2 é uma única ligação química ou um espaçador. No caso de L2 ser um espaçador, ele é preferivelmente definido como os um ou mais substituintes opcionais definidos acima, contanto que L2 seja substituído com Z.
[000368] Consequentemente, quando L2 for diferente de uma única ligação química, L2-Z é COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; C1-50 alquila; C2-50 alquenila; ou C2-50 alquinila, em que T; C1-50 alquila; C2-50 alquenila;
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91/256 e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C250 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; e OC(O)N(R11R11a);
[000369] R9, R9a, R9b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; Z; T; e C1-50 alquila; C2-50 alquenila; ou C2-50 alquinila, em que T; C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila; C2-50 alquenila; e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em T, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; e -OC(O)N(R11R11a);
[000370] T é selecionado do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 4 a 7 membros; ou heterobiciclila de 9 a 11 membros, em que t é opcionalmente substituído com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes;
[000371] R10 é Z; halogênio; CN; oxo (=O); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2; OC(O)R12;
N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a); ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes;
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92/256 [000372] R11, R11a, R12, R12a, R12b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; Z; ou C1-6 alquila, em que C16 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes;
[000373] contanto que um de R9, R9a, R9b, R10, R11, R11a, R12, R12a, R12b seja Z.
[000374] Estruturas preferidas para a fórmula (VI) são selecionadas do grupo consistindo em
Figure BR112012002280B1_D0006
Figure BR112012002280B1_D0007
H*
X
Figure BR112012002280B1_D0008
Figure BR112012002280B1_D0009
Figure BR112012002280B1_D0010
Figure BR112012002280B1_D0011
Figure BR112012002280B1_D0012
Figure BR112012002280B1_D0013
Figure BR112012002280B1_D0014
Figure BR112012002280B1_D0015
Figure BR112012002280B1_D0016
Figure BR112012002280B1_D0017
Figure BR112012002280B1_D0018
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Figure BR112012002280B1_D0019
Figure BR112012002280B1_D0020
Figure BR112012002280B1_D0021
Figure BR112012002280B1_D0022
Figure BR112012002280B1_D0023
Figure BR112012002280B1_D0024
Figure BR112012002280B1_D0025
Figure BR112012002280B1_D0026
Figure BR112012002280B1_D0027
Figure BR112012002280B1_D0028
Figure BR112012002280B1_D0029
Figure BR112012002280B1_D0030
Figure BR112012002280B1_D0031
Figure BR112012002280B1_D0032
Figure BR112012002280B1_D0033
Figure BR112012002280B1_D0034
Figure BR112012002280B1_D0035
Figure BR112012002280B1_D0036
Figure BR112012002280B1_D0037
Figure BR112012002280B1_D0038
Figure BR112012002280B1_D0039
em que R é H; ou C1-4 alquila; Y é NH; O; ou S; e R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, X, X1, X2 têm o significado como indicado acima.
[000375] Estruturas ainda mais preferidas para a fórmula (VI) são selecionadas do grupo consistindo em
Figure BR112012002280B1_D0040
Figure BR112012002280B1_D0041
Figure BR112012002280B1_D0042
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Figure BR112012002280B1_D0043
H*
Figure BR112012002280B1_D0044
Figure BR112012002280B1_D0045
Figure BR112012002280B1_D0046
Figure BR112012002280B1_D0047
Figure BR112012002280B1_D0048
N, O
N O
I
Figure BR112012002280B1_D0049
Figure BR112012002280B1_D0050
Figure BR112012002280B1_D0051
Figure BR112012002280B1_D0052
Figure BR112012002280B1_D0053
Figure BR112012002280B1_D0054
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Figure BR112012002280B1_D0055
Figure BR112012002280B1_D0056
Figure BR112012002280B1_D0057
Figure BR112012002280B1_D0058
Figure BR112012002280B1_D0059
oo
Figure BR112012002280B1_D0060
Figure BR112012002280B1_D0061
Figure BR112012002280B1_D0062
Figure BR112012002280B1_D0063
Figure BR112012002280B1_D0064
H*
Figure BR112012002280B1_D0065
Figure BR112012002280B1_D0066
Figure BR112012002280B1_D0067
Figure BR112012002280B1_D0068
Figure BR112012002280B1_D0069
H*
Figure BR112012002280B1_D0070
H*
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96/256
Figure BR112012002280B1_D0071
Figure BR112012002280B1_D0072
Figure BR112012002280B1_D0073
H*
Figure BR112012002280B1_D0074
Figure BR112012002280B1_D0075
Figure BR112012002280B1_D0076
H* H*
Figure BR112012002280B1_D0077
Figure BR112012002280B1_D0078
Figure BR112012002280B1_D0079
Figure BR112012002280B1_D0080
H*
N
Figure BR112012002280B1_D0081
Figure BR112012002280B1_D0082
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97/256
Figure BR112012002280B1_D0083
Figure BR112012002280B1_D0084
Figure BR112012002280B1_D0085
Figure BR112012002280B1_D0086
Figure BR112012002280B1_D0087
H* 1
OO H N
Figure BR112012002280B1_D0088
Figure BR112012002280B1_D0089
H*
Figure BR112012002280B1_D0090
Figure BR112012002280B1_D0091
H
Figure BR112012002280B1_D0092
Figure BR112012002280B1_D0093
Figure BR112012002280B1_D0094
Figure BR112012002280B1_D0095
H* H*
Figure BR112012002280B1_D0096
Figure BR112012002280B1_D0097
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98/256
Figure BR112012002280B1_D0098
em que R tem o significado como indicado acima.
[000376] Outros profármacos preferidos da presente invenção são representados por um conjugado fármaco-ligador D-L, em que [000377] D é uma porção biologicamente ativa contendo amina aromática; e [000378] L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (VII),
Figure BR112012002280B1_D0099
O (VII), em que a linha tracejada indica a ligação de L1 a um grupo amino aromático de D por formação de uma ligação amida; e em que X, R1, e R1a de fórmula (VII) têm o seguinte significado:
[000379] X é H ou C 1-50 alquila opcionalmente interrompido por um ou mais grupos selecionados de -NH-, -C(Ci-4 alquil)-, -O-, -C(O)- ou C(O)NH-;
[000380] R1 e R1a são independentemente selecionados do grupo consistindo em H e C1-C4 alquila;
[000381] opcionalmente, L1 é também substituído.
ii) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um grupo veículo Z representando o hidrogel da presente invenção, [000382] em que L1 é substituído com uma porção L2.
[000383] Mais preferivelmente, X na fórmula (VII) inclui um dos
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99/256 seguintes fragmentos, em que a linha tracejada no lado direito indica a ligação de L1 a D por formação de uma ligação amida com o grupo amino aromático de D e a linha tracejada no lado esquerdo indica a ligação ao resto de X e em que L1 é opcionalmente também substituído:
Figure BR112012002280B1_D0100
(VIIa)
Figure BR112012002280B1_D0101
(VIIb) [000384] Mais preferivelmente, X na fórmula (VII) inclui um dos seguintes fragmentos, em que a linha tracejada no lado direito indica a ligação de L1 a D por formação de uma ligação amida com o grupo amino aromático de D e a linha tracejada no lado esquerdo indica a ligação ao resto de X:
Figure BR112012002280B1_D0102
(VIIaa)
Figure BR112012002280B1_D0103
(VIIba)
Figure BR112012002280B1_D0104
(VIIbb) [000385] Mais preferivelmente, L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (VIII),
O
Rk A
N X2 Ap R2a O (VIII), em que a linha tracejada indica a ligação de L1 a um grupo amino aromático de D por formação de uma ligação amida; e em que X1, X2, R2, e R2a têm o seguinte significado:
[000386] X1 é C(R1R1a) ou um fragmento cíclico selecionado de C3-7 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, ou heterobiciclila de 9 a 11 membros;
[000387] X2 é uma ligação química ou selecionado de C(R3R3a), N(R3),
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100/256
O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)- N(R4), N(R3)-C(R4R4a),
C(R3R3a)-O, ou O-C(R3R3a), [000388] em que no caso de X1 ser um fragmento cíclico, X2 é uma ligação química, C(R3R3a), N(R3) ou O;
[000389] opcionalmente, no caso de X1 ser um fragmento cíclico e X2 ser C(R3R3a), a ordem do fragmento X1 e do fragmento
X2 dentro de L1 pode ser alterada;
[000390] R1, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-4 alquila e -N(R5R5a);
[000391] R1a, R2, R2a, R3a, R4a e R5a são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, e C1-4 alquila;
[000392] opcionalmente, um dos pares R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a são unidos para formar um heterociclo pelo menos parcialmente saturado de 4 a 7 membros;
[000393] R5 é C(O)R6;
[000394] R6 é C1-4 alquila;
[000395] opcionalmente, um dos pares R1a/R4a, R3a/R4a ou R1a/R3a formam uma ligação química;
[000396] opcionalmente, L1 é também substituído.
ii) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um grupo veículo Z representando o hidrogel da presente invenção, [000397] em que L1 é substituído com uma porção L2;
[000398] opcionalmente, L é também substituído.
Mais preferivelmente, a porção L1 é selecionada de
Figure BR112012002280B1_D0105
[000399] Preferivelmente, na fórmula (VIII) R1a, R2, R2a, R3a, R4a e R5a são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, e Ci4 alquila.
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101/256 [000400] Em outra modalidade preferida, L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (IX),
N i
H* 0 (IX).
em que a linha tracejada indica a ligação de L1 a um grupo amino aromático de D por formação de uma ligação amida; e em que X1, X2, e R2 de fórmula (IX) têm o seguinte significado:
[000401] X1 é C(R1R1a) ou um fragmento cíclico selecionado de C3-7 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, ou heterobiciclila de 9 a 11 membros, [000402] em que no caso de X1 ser um fragmento cíclico, o referido fragmento cíclico é incorporado em L1 por meio de dois átomos de anel adjacentes e o átomo de anel de X1, que é adjacente ao átomo de carbono da ligação amida, é também um átomo de carbono;
[000403] X2 é uma ligação química ou selecionado de C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O, ou O-C(R3R3a), [000404] em que no caso de X1 ser um fragmento cíclico, X2 é uma ligação química, C(R3R3a), N(R3) ou O;
[000405] opcionalmente, no caso de X1 ser um fragmento cíclico e X2 ser C(R3R3a), a ordem do fragmento X1 e do fragmento X2 dentro de L1 pode ser alterada e o fragmento cíclico é incorporado em L1 por meio de dois átomos de anel adjacentes;
[000406] R1, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-4 alquila e -N(R5R5a);
[000407] R1a, R2, R3a, R4a e R5a são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, e C1-4 alquila;
[000408] R5 é C(O)R6;
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102/256 [000409] R6 é C1-4 alquila;
[000410] opcionalmente, um dos pares R1a/R4a, R3a/R4a ou R1a/R3a forma uma ligação química;
ii) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um grupo veículo Z representando o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção, [000411] em que L1 é substituído com uma porção L2, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IX) não seja substituído por L2;
[000412] opcionalmente, L é também substituído.
[000413] Mais preferivelmente, a porção L1 é selecionada de
Figure BR112012002280B1_D0106
Figure BR112012002280B1_D0107
Figure BR112012002280B1_D0108
Figure BR112012002280B1_D0109
Figure BR112012002280B1_D0110
Figure BR112012002280B1_D0111
Figure BR112012002280B1_D0112
Figure BR112012002280B1_D0113
Figure BR112012002280B1_D0114
Figure BR112012002280B1_D0115
Figure BR112012002280B1_D0116
Figure BR112012002280B1_D0117
(xii)
Figure BR112012002280B1_D0118
(xiii)
Figure BR112012002280B1_D0119
(xiv)
R‘ (xi)
Figure BR112012002280B1_D0120
Figure BR112012002280B1_D0121
H* , ·\ (xvi)
Figure BR112012002280B1_D0122
(xvii)
Figure BR112012002280B1_D0123
Figure BR112012002280B1_D0124
, . . H* (xvix) n;H*2
R2 O
R\
Figure BR112012002280B1_D0125
Figure BR112012002280B1_D0126
H*
2O R\ H
N N
Figure BR112012002280B1_D0127
R\
O
Figure BR112012002280B1_D0128
(xxiii)
Figure BR112012002280B1_D0129
(xxviii) or
Figure BR112012002280B1_D0130
O
Figure BR112012002280B1_D0131
O
Figure BR112012002280B1_D0132
Figure BR112012002280B1_D0133
(xxvii)
H* (xxv) (xxvi)
Figure BR112012002280B1_D0134
(xxix)
Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 113/283
103/256 [000414] Porção biologicamente ativa D contendo amina aromática significa a parte (porção ou fragmento) do conjugado fármaco-ligador DL, que resulta após clivagem em um fármaco D-H (agente ativo) de atividade biológica (conhecida). Além disso, o subtermo contendo amina aromática significa que a respectiva porção D e analogamente o fármaco correspondente D-H contêm pelo menos um fragmento aromático, que é substituído com pelo menos um grupo amino.
[000415] O substituinte amino do fragmento aromático de D forma juntamente com o fragmento de carbonila (-C(O)-) no lado direito de L1 (como representado na fórmula (I)) uma ligação amida dentro do conjugado fármaco-ligador D-L. Por consequência, as duas partes D e L do conjugado fármaco-ligador D-L são conectadas (quimicamente ligadas) por um fragmento amida da estrutura geral Y1-C(O)-N(R)-Y2. Y1 indica as partes restantes da porção L1 e Y2 indica o fragmento aromático de D. R é um substituinte tal como C1-4 alquila ou preferivelmente hidrogênio. Por exemplo, a referida ligação amida é indicada dentro da fórmula (I) pela linha tracejada adicionada diagonalmente nesta ligação.
[000416] Ligador não biologicamente ativo significa um ligador que não mostra os efeitos farmacológicos do fármaco (D-H) derivado da porção biologicamente ativa.
[000417] Como indicado acima, o fragmento X1 da porção L1 representado pela fórmula (IX) pode também ser um fragmento cíclico tal como C3-7 cicloalquila, fenila ou indanila. No caso de X1 ser um tal fragmento cíclico, o respectivo fragmento cíclico é incorporado em L1 por meio de dois átomos de anel adjacentes (do referido fragmento cíclico). Por exemplo, se X1 for fenila, o fragmento fenila de L1 é ligado ao fragmento X2 de L1 por meio de um primeiro átomo de anel (fenila) estando na posição α (adjacente) a um segundo átomo de anel (fenila), que por si só é ligado ao átomo de carbono do fragmento de carbonila
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104/256 no lado direito de L1 de acordo com a fórmula (IX) (o fragmento carbonila que forma juntamente com o grupo amino aromático de D uma ligação amida).
[000418] Alquila significa uma cadeia de carbono ramificada ou de cadeia linear (alquila não substituída). Opcionalmente, cada hidrogênio de um carbono de alquila pode ser substituído por um substituinte.
[000419] C1-4 alquila significa uma cadeia alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquila não substituída), por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ou por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2, -CH(CHs)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquila. Opcionalmente, cada hidrogênio de um carbono de C1-4 alquila pode ser substituído por um substituinte. Consequentemente, C1-50 alquila significa uma cadeia alquila tendo 1 a 50 átomos de carbono.
[000420] C2-50 alquenila significa uma cadeia alquenila ramificada ou não ramificada tendo 2 a 50 átomos de carbono (C2-50 alquenila não substituída), por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, CH=CH-CH=CH2, ou por exemplo, -CH=CH-, quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquenila. Opcionalmente, cada hidrogênio de um carbono de C2-50 alquenila pode ser substituído por um substituinte como também especificado. Consequentemente, o termo alquenila refere-se a uma cadeia de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Opcionalmente, uma ou mais ligações triplas podem ocorrer.
[000421] C2-50 alquinila significa uma cadeia alquinila ramificada ou não ramificada tendo 2 a 50 átomos de carbono (C2-50 alquinila não substituída), por exemplo, se presentes na extremidade de uma molécula: -C=CH, -CH2-C=CH, CH2-CH2-C=CH, CH2-C=C-CH3, ou por
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105/256 exemplo, -C=C- quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquinila. Opcionalmente, cada hidrogênio de um carbono de C250 alquinila pode ser substituído por um substituinte como também especificado. Consequentemente, o termo alquinila refere-se a uma cadeia de carbono com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer.
[000422] C3-7 cicloalquila ou anel C3-7 cicloalquila significa uma cadeia alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de carbono, que pode ter ligações duplas carbono-carbono sendo pelo menos parcialmente saturada (C3-7 cicloalquila não substituída), por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila. Opcionalmente, cada hidrogênio de um carbono de cicloalquila pode ser substituído por um substituinte. O termo C3-7 cicloalquila ou anel C3-7 cicloalquila também inclui biciclos em ponte como norbonano (norbonanila) ou norboneno (norbonenila). Consequentemente, C3-5 cicloalquila significa uma cicloalquila tendo 3 a 5 átomos de carbono.
[000423] Halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. É geralmente preferido que halogênio seja fluoro ou cloro.
[000424] Heterociclila de 4 a 7 membros ou heterociclo de 4 a 7 membros significa um anel com 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel que pode conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 4 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em enxofre (incluindo S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio (heterociclila de 4 a 7 membros não substituída). Em consideração à conclusão é indicado que, por exemplo, no caso de X1 ser heterociclila de 4 a 7 membros, os respectivos requisitos adicionais de X1 têm de ser considerados também. Isto significa que neste caso a
Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 116/283
106/256 respectiva heterociclila de 4 a 7 membros é incorporada em L1 por meio de dois átomos de anel adjacentes e o átomo de anel da referida heterociclila de 4 a 7 membros, que é adjacente ao átomo de carbono da ligação amida, é também um átomo de carbono.
[000425] Exemplos para heterociclos de 4 a 7 membros são azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina ou homopiperazina. Opcionalmente, cada hidrogênio de uma heterociclila de 4 a 7 membros pode ser substituído por um substituinte.
[000426] Heterobiciclila de 9 a 11 membros ou heterobiciclo de 9 a 11 membros significa um sistema heterocíclico de dois anéis com 9 a 11 átomos de anel, onde pelo menos um átomo de anel é compartilhado por ambos anéis e que pode conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 6 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio (heterobiciclila de 9 a 11 membros não substituída). Em consideração à conclusão é indicado que, por exemplo, no caso de X1 ser heterobiciclila de 9 a 11 membros, os respectivos requisitos adicionais de X1 têm de ser considerados também. Isto significa que neste caso a respectiva heterobiciclila de 9 a 11 membros é incorporada em L1 por meio de dois átomos de anel
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107/256 adjacentes e o átomo de anel da referida heterobiciclila de 9 a 11 membros, que é adjacente ao átomo de carbono da ligação amida, é também um átomo de carbono.
[000427] Exemplos para um heterobiciclo de 9 a 11 membros são indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, di-hidroquinazolina, quinolina, di-hidroquinolina, tetrahidroquinolina, deca-hidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, di-hidroisoquinolina, benzazepina, purina ou pteridina. O termo heterobiciclo de 9 a 11 membros também inclui estruturas espiro de dois anéis como 1,4-dioxa8-azaspiro[4,5]decano ou heterociclos em ponte como 8-azabiciclo[3,2,1]octano. Opcionalmente, cada hidrogênio de uma heterobiciclila de 9 a 11 membros pode ser substituído por um substituinte.
[000428] O ligador não biologicamente ativo L contém uma porção L1 representada pela fórmula (IX) como representado e definido acima. Preferivelmente, a porção L1 é definida como segue.
[000429] X1 é C(R1R1a), ciclo-hexila, fenila, piridinila, norbonenila, furanila, pirrolila ou tienila, [000430] em que no caso de X1 ser um fragmento cíclico, o referido fragmento cíclico é incorporado em L1 por meio de dois átomos de anel adjacentes;
[000431] X2 é uma ligação química ou selecionado de C(R3R3a), N(R3),
O, C(R3R3a)-O ou C(R3R3a)-C(R4R4a);
[000432] R1, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, C1-4 alquila ou - N(R5R5a);
[000433] R1a, R3a, R4a e R5a são independentemente selecionados de
H ou C1-4 alquila;
[000434] R2 é C1-4 alquila;
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108/256 [000435] R5 é C(O)R6;
[000436] R6 é Ci-4 alquila;
[000437] Mais preferivelmente, a porção L1 é selecionada de
Figure BR112012002280B1_D0135
(ii)
Figure BR112012002280B1_D0136
O O
Figure BR112012002280B1_D0137
H* (v)
Figure BR112012002280B1_D0138
Figure BR112012002280B1_D0139
Figure BR112012002280B1_D0140
Figure BR112012002280B1_D0141
Figure BR112012002280B1_D0142
Figure BR112012002280B1_D0143
(xi)
Figure BR112012002280B1_D0144
Figure BR112012002280B1_D0145
(xiii)
Figure BR112012002280B1_D0146
(xiv)
Figure BR112012002280B1_D0147
Figure BR112012002280B1_D0148
Figure BR112012002280B1_D0149
*
R2
Figure BR112012002280B1_D0150
Figure BR112012002280B1_D0151
. . . H* (xvix)
Figure BR112012002280B1_D0152
(xvii)
Figure BR112012002280B1_D0153
N
O
Figure BR112012002280B1_D0154
Figure BR112012002280B1_D0155
Figure BR112012002280B1_D0156
(xxiv)
Figure BR112012002280B1_D0157
(xxv)
O R\
N / H*
Figure BR112012002280B1_D0158
(xxvi)
Figure BR112012002280B1_D0159
(xxvii) em que [000438] R5 é C(O)R6;
Figure BR112012002280B1_D0160
Figure BR112012002280B1_D0161
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109/256 [000439] R1, R1a, R2, R3 e R6 são independentemente um do outro Ci4 alquila; e [000440] L1 é substituído com uma porção L2, preferivelmente R2 é substituído com uma porção L2, isto é, a substituição de L1 preferivelmente ocorre em R2.
[000441] Em ainda outra modalidade preferida, a estrutura preferida para um profármaco da presente invenção é fornecida por um conjugado de profármaco [000442] D-O-Z0 (X), [000443] em que [000444] D é uma porção biologicamente ativa contendo grupo hidroxila que é acoplada à porção Z0 através do oxigênio do grupo hidroxila; e em que Z0 de fórmula (X) tem o seguinte significado: [000445] Z0 é C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1;
S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)OX0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1;
P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1; ou P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
[000446] R1, R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila; ou R1, R2 conjuntamente formam um grupo em ponte C1-6 alquileno;
[000447] X0 é (X0A)m1-(X0B)m2;
[000448] m1; m2 são independentemente 0; ou 1;
[000449] X0A é T0;
[000450] X0B é um grupo C1-10 alquileno ramificado ou não ramificado que é não substituído ou substituído com um ou mais R3, que são iguais ou diferentes;
[000451] R3 é halogênio; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4;
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110/256
N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); ou T0;
[000452] R4, R4a, R4b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; T0; C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C2-4 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R5, que são iguais ou diferentes;
[000453] R5 é halogênio; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6;
N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
[000454] R6, R6a, R6b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; C1-6 alquila; C2-6 alquenila; e C2-6 alquinila, em que C16 alquila; C2-6 alquenila; e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes;
[000455] T0 é fenila; naftila; azulenila; indenila; indanila; C3-7 cicloalquila; heterociclila de 3 a 7 membros; ou heterobiciclila de 8 a 11 membros, em que T0, é opcionalmente substituído com um ou mais R7, que são iguais ou diferentes;
[000456] R7 é halogênio; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); oxo (=O), onde o anel é pelo menos parcialmente saturado; C1-6 alquila; C2-6 alquenila; ou C2-6 alquinila, em que C1-6 alquila; C2-6 alquenila; e C26 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R9, que são iguais ou diferentes;
[000457] R8, R8a, R8b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; C1-6 alquila; C2-6 alquenila; e C2-6 alquinila, em que C1
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111/256 alquila; C2-6 alquenila; e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais R10, que são iguais ou diferentes;
[000458] R9, R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio; CN; C(O)R11; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11;
N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a;
N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; e OC(O)N(R11R11a);
[000459] R11, R11a, R11b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; C1-6 alquila; C2-6 alquenila; e C2-6 alquinila, em que C1-6 alquila; C2-6 alquenila; e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes;
[000460] Z1 é um hidrogel biodegradável de acordo com a presente invenção, que é covalentemente ligado a X0.
[000461] Uma tal porção biologicamente ativa D contendo hidroxila pode ser, por exemplo, paliperidona.
[000462] Preferivelmente, Z0 é C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; ou S(O)2-X0Z1. Mais preferivelmente, Z0 é C(O)-X0-Z1; ou C(O)O-X0-Z1. Ainda mais preferivelmente, Z0 é C(O)-X0-Z1.
[000463] Preferivelmente, X0 é não substituído.
[000464] Preferivelmente, m1 é 0 e m2 é 1.
[000465] Preferivelmente, X0-Z0 é C(R1R2)CH2-Z0, em que R1, R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H e C1-4 alquila, contanto que pelo menos um de R1, R2 seja diferente de H; ou (CH2)n-Z0, em que n é 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
[000466] Preferivelmente, o veículo Z1 é covalentemente ligado a X0 por meio de grupo amida.
[000467] Em outra modalidade preferida, L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (XI),
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112/256
Figure BR112012002280B1_D0162
(XI), em que a linha tracejada indica a ligação de L1 ao grupo hidroxila aromático do fármaco D por formação de um grupo carbamato; e em que R1, R2, R2a, R3, R3a e m de fórmula (XI) são definidos como segue: [000468] R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquila;
heteroalquila; C3-7 cicloalquila; e
Figure BR112012002280B1_D0163
J [000469] R2, R2a, R3, R3a são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila ou heteroalquila linear, ramificada ou cíclica substituída ou não substituída;
[000470] m é independentemente 2, 3 ou 4;
i) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um hidrogel da presente invenção, [000471] em que L1 é substituído com uma porção L2, [000472] opcionalmente, L é também substituído.
[000473] Em ainda outra modalidade preferida, L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (XII),
Figure BR112012002280B1_D0164
(XII),
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113/256 em que a linha tracejada indica a ligação de L1 a um grupo amino alifático do fármaco D por formação de uma ligação amida; e em que Xi, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a de fórmula (XII) têm o seguinte significado:
[000474] Xi é selecionado de O, S ou CH-R1a [000475] R1 e R1a são independentemente selecionados de H, OH,
CH3 [000476] R2, R2a, R4 e R4a são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila, [000477] R3, R3a são independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, e R5 [000478] R5 é selecionado de
Figure BR112012002280B1_D0165
[000479] Preferivelmente, um do par R3/R3a é H e o outro um é selecionado de R5.
[000480] Preferivelmente, um de R4/R4a é H.
[000481] Opcionalmente, um ou mais dos pares R3/R3a, R4/R4a, R3/R4 pode independentemente formar um ou mais fragmentos cíclicos
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114/256 selecionados de C3-7 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, ou heterobiciclila de 9 a 11 membros.
[000482] Opcionalmente, R3, R3a, R4 e R4a são também substituídos; substituintes adequados são alquila (tal como C1-6 alquila), alquenila (tal como C2-6 alquenila), alquinila (tal como C2-6 alquinila), arila (tal como fenila), heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila (tal como heterociclo de 4 a 7 membros aromático) ou porções de halogênio.
ii) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um hidrogel da presente invenção, [000483] em que L1 é substituído com uma porção L2, [000484] opcionalmente, L é também substituído.
[000485] Substituintes adequados são alquila (tal como C1-6 alquila), alquenila (tal como C2-6 alquenila), alquinila (tal como C2-6 alquinila), arila (tal como fenila), heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila (tal como heterociclo de 4 a 7 membros aromático) ou porções de halogênio.
[000486] Em ainda outra modalidade preferida, L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (XIII),
R2 R3 R3a
Figure BR112012002280B1_D0166
R4 (XIII), em que a linha tracejada indica a ligação de L1 a um grupo amino aromático do fármaco D por formação de uma ligação amida; e em que R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a de fórmula (XIII) são definidos como segue:
[000487] R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 e R4a são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila, [000488] opcionalmente, quaisquer dois de R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 e
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115/256
R4a podem independentemente formar um ou mais fragmentos cíclicos selecionados de C3-7 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, ou heterobiciclila de 9 a 11 membros, [000489] opcionalmente, R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 e R4a são também substituídos; substituintes adequados são alquila, tal como C1-6 alquila; alqueno, tal como C2-6 alqueno; alquina, tal como C2-6 alquina; arila, tal como fenila; heteroalquila; heteroalqueno; heteroalquina; heteroarila tal como heterociclo de 4 a 7 membros aromático; ou porções de halogênio.
ii) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um hidrogel da presente invenção, [000490] em que L1 é substituído com uma porção L2, [000491] opcionalmente, L é também substituído.
[000492] Substituintes adequados são alquila (tal como C1-6 alquila), alquenila (tal como C2-6 alquenila), alquinila (tal como C2-6 alquinila), arila (tal como fenila), heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila (tal como heterociclo de 4 a 7 membros aromático) ou porções de halogênio.
[000493] Preferivelmente, um de R4 ou R4a é H.
[000494] Outro ligador de profármaco preferido é descrito em Patente dos Estados Unidos No 7585837. Tal ligador L é um ligador não biologicamente ativo contendo
i) uma porção L1 representada pela fórmula (XIV),
Figure BR112012002280B1_D0167
(XIV) em que a linha tracejada indica a ligação de L1 a um grupo funcional de um fármaco D, em que tal grupo funcional é selecionado de amino,
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116/256 carboxila, fosfato, hidroxila e mercapto; e em que R1, R2, R3 e R4 de fórmula (XIV) são definidos como segue:
[000495] R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, alcarila, aralquila, halogênio, nitro, -SO3H, -SO2NHR5, amino, amônio, carboxila, PO3H2, e OPO3H2;
[000496] R3, R4, e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, e arila;
ii) uma porção L2, que é uma ligação química ou um espaçador, e L2 é ligado a um hidrogel da presente invenção, [000497] em que L1 é substituído com uma porção L2, [000498] opcionalmente, L é também substituído.
[000499] Outro ligador de profármaco preferido é descrito no pedido internacional com o número WO-A 2002/089789. Tal ligador L é mostrado na fórmula (XV):
Figure BR112012002280B1_D0168
(XV), em que a linha tracejada indica a ligação de L a um grupo funcional de um fármaco D; e em que X, Ar, L1, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 de fórmula (XV) são definidos como segue:
[000500] R1 é um hidrogel da presente invenção;
[000501] L1 é um grupo de ligação bifuncional;
[000502] Y1 e Y2 são independentemente O, S ou NR7;
[000503] R1-7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquilas, C3-12 alquilas ramificadas, C3-8 cicloalquilas, C1-6 alquilas substituídas, C3-8 cicloalquilas substituídas, arilas, arilas substituídas, aralquilas, C1-6 heteroalquilas, C1-6
Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 127/283
117/256 heteroalquilas substituídas, C1-6 alcóxi, fenóxi, e C1-6 heteroalcóxi; [000504] Ar é uma porção que quando incluída na fórmula XI forma um hidrocarboneto aromático multisubstituído ou um grupo heterocíclico multisubstituído;
[000505] Z é uma ligação química ou uma porção que é ativamente transportada em uma célula alvo, uma porção hidrofóbica, ou uma combinação dos mesmos.
[000506] Outro ligador de profármaco preferido para uso com fármacos de polinucleotídeo, tais como oligonucleotídeos, é descrito em
WO-A 2008/034122. Tal ligador L é mostrado na fórmula (XVI):
Figure BR112012002280B1_D0169
(XVI), em que A, R1, R2, R3, R4, L1, L2, Y1, X, q e p de fórmula (XVI) são definidos como segue:
[000507] A é um grupo de tamponamento ou
Figure BR112012002280B1_D0170
R'3 ,
[000508] Ri é um hidrogel de acordo com a presente invenção;
[000509] Li e L'i são espaçadores independentemente selecionados tendo um par de elétron livre posicionado quatro a dez átomos de C(=Yi) ou C(=Y'i), preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 8, e mais preferivelmente de cerca de 4 a 5 átomos de C(=Yi) ou C(=Y'i);
[000510] L2 e L'2 são ligadores bifuncionais independentemente selecionados;
[000511] Y1 e Y'1 são independentemente O, S, ou NR5;
[000512] X e X' são independentemente O ou S;
[000513] R2, R'2, R3, R'3, e R5 são independentemente selecionados
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118/256 entre hidrogênio, C1-6 alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-19 alquila ramificada, C3-8 cicloalquila, C1-6 alquila substituída, C2-6 alquenila substituída, C2-6 alquinila substituída, C3-8 cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, C1-6 heteroalquila, C1-6 heteroalquila substituída, C1-6 alcóxi, arilóxi, C16 heteroalcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alcanoíla, arilcarbonila, C2-6 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C2-6 alcanoilóxi, arilcarbonilóxi, C2-6 alcanoíla substituída, arilcarbonila substituída, C2-6 alcanoilóxi substituído, ariloxicarbonila substituída, C2-6 alcanoilóxi substituído e arilcarbonilóxi substituído, ou R2 juntamente com R3 e R'2 juntamente com R'3 independentemente formam um cicloidrocarboneto não aromático substituído ou não substituído contendo pelo menos três carbonos;
[000514] R4 e R'4 são polinucleotídeos independentemente selecionados e derivados dos mesmos;
[000515] (p) e (p') são independentemente zero ou um número inteiro positivo, preferivelmente zero ou um número inteiro de cerca de 1 a cerca de 3, mais preferivelmente zero ou 1; e [000516] (q) e (q') são independentemente zero ou 1, [000517] contanto que R3 seja um hidrocarboneto substituído ou não substituído tendo pelo menos três carbonos quando R2 for H, e também contanto que L1 não seja o mesmo como C(R2)(R3).
[000518] Outro ligador de profármaco preferido para uso com fármacos contendo amina é descrito em WO-A 2001/47562. Tal ligador L é mostrado na fórmula (XVII):
H
I ;
Z—L-Ar—O — 0 ; (XVII), [000519] em que a linha tracejada indica a ligação do ligador L ao grupo amina de um fármaco D; e em que Z, L e Ar de fórmula (XVII) têm
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119/256 o significado como segue:
[000520] Z é um hidrogel de acordo com a presente invenção;
[000521] L é uma ligação covalente, preferivelmente uma ligação hidroliticamente estável;
[000522] Ar é um grupo aromático;
[000523] Outro ligador de profármaco preferido para uso com porções biologicamente ativas contendo amina heteroaromática é descrito na Patente dos Estados Unidos 7393953 B2. Tal ligador L é mostrado na fórmula (XVIII):
X R1- LiXh ; (XVIII), em que a linha tracejada indica a ligação do ligador L ao grupo amina heteroaromática de um fármaco D; e em que R1, L1, Y1, e p de fórmula (XVIII) têm o significado como segue:
[000524] Ri é um hidrogel da presente invenção;
[000525] Y1 é O, S, ou NR2;
[000526] p é 0 ou 1 [000527] L1 é um ligador bifuncional, tal como, por exemplo, [000528] -NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-, [000529] -NH(CH2CH2O)nC(O)-, [000530] -NH(CR4R5)nOC(O)-, [000531] -C(O)(CR4R5)nNHC(O)(CR8R7)qNR3-, [000532] -C(O)O(CH2)nO[000533] -C(O)(CR4R5)nNR3-, [000534] -C(O)NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-, [000535] -C(O)O-(CH2CH2O)nNR3-, [000536] -C(O)NH(CR4R5)nO-, [000537] -C(O)O(CR4R5)nO-, [000538] -C(O)NH(CH2CH2O)n-,
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Figure BR112012002280B1_D0171
Figure BR112012002280B1_D0172
[000539] R2, R3, R4, R5, R7 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquilas, C3-12 alquilas ramificadas, C3-8 cicloalquilas, C1-6 alquilas substituídas, C3-8 cicloalquilas substituídas, arilas, arilas substituídas, aralquilas, C1-6 heteroalquilas, C1-6 heteroalquilas substituídas, C1-6 alcóxi, fenóxi e C1-6 heteroalcóxi;
[000540] R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquilas, C3-12 alquilas ramificadas, C3-8 cicloalquilas, C1-6 alquilas substituídas, C3-8 cicloalquilas substituídas, arilas, arilas substituídas, aralquilas, C1-6 heteroalquilas, C1-6 heteroalquilas substituídas, C1-6 alcóxi, fenóxi e C1-6 heteroalcóxi, NO2, haloalquila e halogênio;
[000541] n e q são selecionados independentemente um do outro e cada qual é um número inteiro positivo.
[000542] Os ligadores anteriormente mencionados são adequados para uso com várias porções biologicamente ativas. Porções biologicamente ativas adequadas são polipeptídeos, proteínas, oligonucleotídeos, ou porções biologicamente ativas de molécula pequena.
[000543] A porção biologicamente ativa pode compreender um grupo amina, hidroxila, carboxila, fosfato, ou mercapto.
[000544] As porções biologicamente ativas podem ser conjugadas ao ligador de profármaco transitório através de uma ligação formada por um grupo amina, tal como uma amina alifática ou aromática; hidroxila,
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121/256 tal como uma amina alifática ou aromática; carboxila; fosfato; ou mercapto fornecido pela porção biologicamente ativa.
[000545] Porções biologicamente ativas D contendo amina aromática adequadas são, por exemplo, (-)-Carbovir, (±)-Himenina, (±)Norcisaprida, (±)-Picumeterol, (R)-Aminoglutetimida, (R)-Clenbuterol, (S)-Aminoglutetimida, (S)-Clenbuterol, [6-p-aminofenilalanina]angiotensina II, 10'-Demetoxistreptonigrina, 17-Aminogeldanamicina, 1Aminoacridina, 1-Deazaadenina, 1-NA-PP 1, 1-NM-PP 1,2,7DiAminoacridina, 2,7-Dimetil proflavina, 2-Amino-6(5H)-fenantridinona, 2-Aminoacridina, 2-amino-Carbanilida, 2-Aminoistamina,2Aminoperimidina, 2'-AMP, 2-Cloroadenosina, 2'-Deoxixilotubercidina, 2Sulfanilamidoimidazol, 3,4-Diaminocumarina, 3'-Aminao-4'metoxiflavona, 3-Aminoacridina, 3-Ácido Aminopicolínico,3Deazaguanina, 4'-Aminoflavona, 4-Aminopiridina, 5'-ADP,5Aminoacridina, 5-amino-DL-Triptofano, 5-Aminonicotinamida, 5'-AMP, 5'-ATP, 5-Clorodeoxicitidina, 5'-CMP, 5-Dimetilamilorida, 5'-GDP, 5'GMP, 5'-GTP, 5-Iodotubercidina, 5-Metilacitosina, 6-Aminoflavona, 6Aminofenantridina, 6-Aminotimina, 6-Benziltioguanina, 6-Clorotacrina, 6-Iodoamilorida, 7,8-Di-hidronopterina, 7-Aminonimetazepam, 7Metoxitacrina, 7-Metiltacrina, 9-Deazaguanina, 9-Fenetiladenina, Abacavir, Acadesina, Acediasulfona, Acefurtiamina, Acetil coenzima A, Aciclovir, Actimida, Actinomicina, Aciclovir, Adefovir, Adenalena, Adenina, Adenofostina A, Adenosina, monofosfato de Adenosina, trifosfato de Adenosina, Adenosilomonocisteína, Aditereno, Afloqualona, Alamifovir, Albofungina, Alfuzosina, Alitiamina, Alpiroprida, Amanozina, Ambasilida, Ambucaína, Andoxovir, Ameltolida, Ametopterina, Anfenaco, Anflutizol, Amiciclina, Amidapsona, Amifampridina, Amilorida, Aminacrina, Aminoacridina, Aminoantipirina, Aminobenzoato, Aminogenisteína, Aminoglutetimida, Aminoipurato, Aminoisatina, Aminometradina, Aminonimetazepam, Aminofenilalanina,
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Aminopotentidina, Aminopterina, Aminopurvalanol A, Aminoquinurida, Ácido Aminossalicílico, Amifenazol, Amifenosina, Amisometradina, Amisulprida, Amiterol, Anlexanox, Amelina, Amonafida, Amoxecaina, Anfenidona, Anfetinila, Anfotalida, Amprenavir, Ampurina, Anrinona, ANT, Antamina, Antizol, Angustmicina A, Anileridina, Apadenosona, Apraclonidina, Apricitabina, Arafluorocitosina, Aramina, Arazida, Aristeromicina, Arprinocida, Ascamicina, Ascensil, Aspiculamicina, Atolida, Azabona, Azacitidina, Azalina B, Azamulina, Azanidazol, Azepexol, Aztreonam, Baquiloprima, Basedol, Batanoprida, b-DAdenosina, Bemitradina, Benfotiamina, Bentiamina, Benzamil, Benzocaína, Betoxicaína, Binodenosona, Biopterina, Bisbentiamina, Blasticida, Bleomicina, Bleomicina A1, Bleomicina A2, Bleomicina A5, Bleomicina A6, Bleomicina DMA2, Brodimoprima, Bronfenaco, Bromobuterol, Bromoprida, Bropirimina, Buciclovir, Bunazosina, Dissulfeto de Butiriltiamina, Cadeguomicina, cAMP, Candicidina, Capadenosona, Carbanilida, Carbodina, Carbovir, Carbutamida, Carumonam, CDP-dipalmitina, Cefcapenepivoxila, Cefclidina, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoreno, Cefempidona, Cefepime, Cefetamete, Cefetecol, Cefixima, Cefluprenam, Cefmatileno, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoselis, Cefotaxima, Cefotiam, Cefozoprano, Cefpodoxima, Cefquinoma, Cefrom, Ceftazidima, Cefteram, Ceftibuteno, Ceftiofur, Ceftiolena, Ceftioxida, Ceftizoxima, Ceftobiprol, Ceftriaxona, Cefuzonam, Centazolona, Cetotiamina, cGMP, Cloroprocaína, Cidofovir, Cifostodina, Cipanfilina, Cisaprida, Cladribina, Clafanona, Claforan, Cleboprida, Clenbuterol, Clenproperol, Clofarabina, Clorsulon, Coelenteramina, Coenzima A, Colquicamida, Cumarina 10, Coviracil, Crotonosida, Ciclobut A, Ciclobut G, Cicloclenbuterol, Cicotiamina, Citaleno, Citarabina, Citarazid, Citidina, Difosfato de Citidina, Citidolina, Citosina D-(+)-Neopterina, Dactinomicina, D-Ametopterina, dAMP, Danvar, Daniquidona, Dapsona,
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Daptomicina, Daraprima, Darunavir, DATF, Dazoprida, dCMP, dCTP, Debromoimenialdisina, Decitabina, Declopramida,
Deisopropilidroxiatrazina, Delafloxacino, Delfantrina, Denavir, Deoxiadenosina, Deoxi-ATP, Deoxicitidina, Deoxiguanosina, Defosfocoenzima A, Dequalina, Desbutila de bumetanida, Desciclovir, Desoximinoxidila, dGMP, dGTP, Diacetiamina, DiAminacridina, Diaveridina, Diclorobenzamil, Diclorometotrexato, Diclorofenarsina, Dideoxicitidina, Di-hidrobiopterina, Ácido Di-hidrofólico, Dimetiálio, Dimetocaína, Metotrexato de Dimetila, Dinalina, Ácido DL-5,6,7,8Tetraidrofólico, DL-Metotrexato, Dobuprida, Dovitinibe, Doxazosina, Draflazina, Edatrexato, Elpetrigina, Elvucitabina, Entricitabina, Entecavir, Enviradena, Epcitabina, Epiroprima, Eritadenina a, Etanterol, Etacridina, Etadeno, Etilisopropilamilorida, Etoprina, Etoxazeno, Etravirina, Etriciguate, FAD, Fanciclovir, Fazarabina, Fenamol, Fepratsete, Fiacitabina, Flucitosina, Fludara, Fludarabina, Fluocitosina, Ácido Fólico, Formicina A, Fosamprenavir, Furalazina, Fursultiamina, Furiltriazina, Ganciclovir, Gastracida, Gencitabina, Giracodazol, Gloximonam, Glibutiazol, Inibidor de GSK 3B XII, Inibidor de GSK3B XII, Guanina, Guanina de arabinosídeo, Guanosina, Hexil PABA, Hidroximatilaclenbuterol, Hidroxiprocaína, Sulfato de Hidroxitriantereno, Ibacitabina, Iclaprima, Imanixil, Imiquimod, Indanocina, Ácido Iobenzâmico, Ácido Iocetâmico, Ácido Iomeglâmico, Ipidacrina, Iramina, Irsogladina, Isatoribina, Isobutambeno, Isoritmona, Isosepiapterina, cetoclenbuterol, cetotrexato, copexila, Lamivudina, Lamotrigina, Lamotrigina, Lantidina, Lapaconina, Lavendamicina, L-Citidina, Lenalidomida, Leucinocaína, Leucovorina, L-g-Metileno-10deazaminopterina, Linifanibe, Linatoprida, Lisadimato, Lobucavir, Lodenosina, Lomeguatribe, Lometrexol, Loxoribina, L-SAdenosilmetionina, Mabuterol, Medeiol, Melarsenóxido, Melarsoprol B, Mesalazina, Metabutetamina, Metabutoxicaína, Metaexamida,
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Metazosina, Metioprima, Metotrexato, Metilantranilato, Metioprima, Metoclopramida, Metoprina, Minoxidila, Mirabegron, Mitomicina, Mivobulina, Mocetinostat, Monocaína, Mosaprida, Mutamicina, N-(pAminofenetil)espiroperidol, N6-[2-(4-aminofenil)etil]adenosina Role, NAD+, NADH, NADH2, NADP+, NADF2, Naepaína, Naminaterol, Naretina, Nebidrazina, NECA, Nelarabina, Nelzarabina, Neolamina, Neotropina, Nepafenaco, Nerisopam, Neuroforte, Nifurprazina, Nimustina, Nitrina, Ácido N-Metil tetraidrofólico, Nolatrexado, Nomifenosina, Norcisaprida, N-Propionilprocainamida, NSulfanililnorfloxacino, o-Aminofenilalanina, Octotiamina,
Olamufloxacino, Ormetoprima, Ortocaína, Oximonam, Oxibuprocaína, p-Aminoantipirina, p-Aminobenzoato, p-Amino-D-fenilalanina,
Pancoprida, Parsalmida, Pasdrazida, Patocidina, Pelitrexol, Pemetrexado, Penciclovir, Peplomicina, Peraloprida, Fenamil, Fenazona, Fenazopiridina, p-aminobenzoato de fenila, Fenil-PASTebamina, Fleomicina D1, Pibutidina, Picumeterol, Pirazmonam, Piridocaína, Piritrexim, Porfiromicina, Pralatrexato, Pramipexol, Prazobind, Prazosina, Preladenant, Procaínamida, Procaína, Proflavina, Proparacaína, Propoxicaína, Prosultiamina, Prucaloprida, Pseudoisocitidina, Psicofuranina, Pteridoxamina, Ácido
Pteroiltriglutâmico, Piramina, Pirimetamina, Questiomicina,
Quinelorana, Racivir, Regadenosona, Renoquid, Renzaprida, Resiquimod, Resorceína, Retigabina, Reversete, Riluzol, Rociclovir, Rufocromomicina, S-Adenosilmetionina, Sangivamicina, Sapropterina, S-Doxazosina, Sepiapterina, sulfadiazina de Prata, Sinefungina, Sipatrigina, Esparfloxacino, Esparsomicina, Estearil-CoA,
Estearilsulfamida, Estreptonigrina, Succisulfona, Sufamonometoxina, Sulanserod, Sulfabromometazina, Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulfacrisoidina, Sulfaclomida, Sulfaclorazol, Sulfaclozina, Sulfacitina, Sulfadiasulfona, Sulfadiazina, Sulfadicramida, Sulfadimetoxina,
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Sulfadimidina, Sulfadoxina, Sulfaetoxipiridazina, Sulfaguanidina, Sulfaguanol, Sulfalena, Sulfamerazina, Sulfametazina, Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfametoxidiazina, Sulfametoxipiridazina,
Sulfametomidina, Sulfametopirazina, Sulfametrol, Sulfanilamida, Sulfanilamidoimidazol, Sulfanililglicina, Sulfaperina, Sulfafenazol, Sulfaproxilina, Sulfapirazol, Sulfapiridina, Sulfasomizol, Sulfasimazina, Sulfatiadiazol, Sulfatroxazol, Sulfatrozol, Sulfisomidina, Sulfisoxazol, Tacedinalina, Tacrina, Talampanel, Talipexol, Talisomicina A, Tenofovir, Tenofovir disoproxila, Terazosina, Tetraidrobiopterina, Ácido tetraidrofólico, Tetroxoprima, Tezacitabina, Tiamina, Tiazossulfona, Tioguanina, Tiamiprina, Tigemonam, Timirdina, Tinoridina, Tiodazosina, Tirapazamina, Tiviciclovir, Tocladesina, Trancopal, Triacantina, Triantereno, Triapina, Triciribina, Trimazosina, Trimetoprima, Trimetrexato, Tritoqualina, Troxacitabina, 5'-difosfato de Tubercidina, Tuvatidina, Tirfostina AG 1112, Valaciclovir, Valganciclovir, Valopicitabina, Valtorcitabina, Velnacrina, Vengicida, Veradolina, Vidarabina, Viroxima, Vitaberina, Zalcitabina, Zenguangmicina B2, Zinviroxima, Zorbamicina, Zoxazolamina, (±)-Saxitoxina, 2Aminoperimidina, 6-Formilpterina, 8-13-Neurotensina, 8-Tioguanosina, 9-Deazaguanosina, 9-Desarginina-Bradicinina, a4-10-Corticotropina, Afamelanotida, Agmatina, Alarelina, Ambazona, Amilorida, Aminopterina, Ampirimina, Angiotensina, Angiotensina I, Angiotensina II, Antibiótico O-129, Antipaína, Arginina, Argiprestocina, Astressina, Atriopeptina III, Aviptadil, Benzilisotioureia, Betaciamina, Bisina dolilmaleimida IX, Bivalirudina, Blasticidina S, Bleomicina B2, Bombesina 14, Buformina, Camostate, Cariporida, Carperitida, Cecropina P 1, Cetrorelix, Cilengitida, Creapura, Cianoginosina LR, Cianoviridina RR, Dalargina, Danvar, Deazaaminopterina, Defenosina HNP 1, Deslorelina, Desmopressina, Dezaguanina, Diclorometotrexato, Di-hidroestretomicina, Dimaprite, Dimetil amilorida, Diminazeno, DL
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Metotrexato, D-Metotrexato, Ebrotidina, Edatrexato, Eel Tirocalcitonina, Elastatinal, Elcatonina, Enterostatina, Enviomicina, Eptifibatida, Etilisopropilamilorida, Etilamida, Etoprina, Famotidina, Flupirtina, Furtereno, Galanina, Galegina, Grelina, Glucagon, Gonadoliberina A, Guanetidina, Guanfacina, Guanoxano, Guaniltioureia, Gusperimus, Hexamidina, Histatina 5, Histrelina, Homoargina, Icatibanto, Imetite, Insulinotropina, Isocaramidina a, calidina 10, cemptida, cetotrexato, ciotorfina, Lactoferricina, Lamifibano, L-Bradicinina, Leucoverina, Leucovorina A, Leupeptina, Leuprolida, Lometrexol, Lutrelina, mClorofenilbiguanida, Melagatrano, Melanotano II, Melanotropina, Melitina, Metformina, dimetil éster de Metotrexato, Monoidrato de Metotrexato, Metotrexato, Metilisotioureia, Metoprina, Miacalcina, MIBG, Minoxidil, Mitoguazona, Mivobulina, Isetionato de Mivobulina, Moroxidina, Nafarelina, Neotina, Nesiritida, Netropsina, Neurotensina, tetraidrofolato de N-Metila, Nociceptina, Nolatrexado, Novastano, Panamidina, Patocidina, Pebac, Peldesina, Pelitrexol, Pemetrexado, Pentamidina, Peramivir, Fenoformina, Fenilbiguanida, galanina de porco, Pimagedina, Piritrexima, Pitressina, Angiotensinogênio suíno, Hormônio suíno de liberação da gastrina, neuropeptídeo I Suíno, PHI Suíno, Pralatrexato, Proteína Humanina, Inibidor de Proteinase E 64, Pirimetamina, Quinespar, atriopeptina de rato, atriopeptina de rato, Resiquimod, Ribamidina, Rimorfina, Saralasina, Saxitoxina, Sermorelina, S-Etil isotioureia, Espantida, Estalimicina, Estilbamidina, Estretomicina A, Ácido livre de Substância P, Sulfaguanidina, Hormônio Sintético de liberação do LH, Talimustina, Teprotida, Tetracosactida, Tetraidrobiopterina, Ácido tetraidrofólico, peptídeo de ativação de receptor de trombina 14, Timopentina, Tioguanina, Tiotidina, Tirapazamina, Triantereno, Trimetrexato, Triptorelina, Tuberactina omicina B, Tuftsina, Urepearl, Viomicidina, Viprovex, Vitamina M, Xenopsina, Zanamivir, Zeocina, Ziconotida, Zoladex.
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127/256 [000546] Preferivelmente, fármacos adequados com grupos amina aromáticos podem ser selecionados da lista contendo (-)-Draflazina, ()-Indocarbazostatina B, (+)-(R)-Pramipexol, (R)-(+)-Terazosina, Fosfonato Ciclíco de (R)-Ganciclovir, (R)-Sufinosina e, (R)-Zacoprida, (S)-Sufinosina, Cloridrato de (S)-Zacoprida, 17-Aminogeldanamicina, 2Aminoaristeromicina, 2-Aminoneplanocina A, 3-Cloroprocainamida, 3Deazaadenosina, 4-Ácido Aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADMEImucilina-A, 5'-Homoneplanocina A, Ácido 5-Aminossalicílico, 9Aminocamptotecina, Succinato de Abacavir, Sulfato de Abacavir, Mesilato de Abanoquila, Acadesina, Acriflavina, Aciclovir, Elaidato de Aciclovir, Oleato de Aciclovir, Adefovir, Adefovir Dipivoxil, Sulfato de Tosilato de Ademetionina, Adenaleno, Adenofostina A, Adenofostina B, Adenosina, Afloqualona, Diacetato de Ageliferina, Dicloridrato de Ageliferina, Alamifovir, Cloridrato de Alfuzosina, Ambasilida, Nitrato de Ambroxol, Andoxovir, Ameltolida, Metilassulfato de Amezínio, Anfenaco de Sódio, Cloridrato de Amilorida, Aminoglutetimida, Amisulprida, Amoxanox, Amprenavir, Ampidina, Anrinona, Hidrobrometo de Anselamina, Antamina, Anaquinra, Apadenosona, Cloridrato de Aplonidina, Apricitabina, Azacitidina, Azalanstate, Aztreonam, Aztreonam L-Lisina, Cloridrato de Balapiravir, Batracilina, Belactina A, Benzocaína, Binodenosona, Sulfato de Bleomicina A2, Brodimoprima, Bronfenaco de Sódio, Cloridrato de Bromexina, Cloridrato de Bunazosina, Capadenosona, Cloridrato de Capeserod, Carbovir, Carboxiamidotriazol, Carumonam de Sódio, Cloridrato de Pivoxila de Cefcapena, Cefdaloxima, Tosilato de Pentexila de Cefdaloxima, Cefdinir, Pivoxila de Cefditorena, Cefepime, Pivoxila de Cefetamet, Cefetecol, Cefixima, Cefluprenam, Hidrato de Cloridrato de Cefmatileno, Cloridrato de Cefmenoxima, Cefodizima, Cefodizima sódica, Sulfato de Cefoselis, Cefotaxima sódica, Hexetila de Cefotiam, Cloridrato de Hexetila de Cefotiam, Cloridrato de Cefotiam, Cefozoprano, Cloridrato
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128/256 de Cefozoprano, Cefpiroma, Proxetila de Cefpodoxima, Cefquinoma, Ceftarolina, Ceftazidima, Pivoxila de Cefteram, Ceftibuteno, Ceftobiprol, Medorcarila de Ceftobiprol, Bopentila de Ceftrazonal, Ceftrazonal sódico, Ceftriaxona sódica, Centanomicina, Cibrostatina 1, Cidofovir, Cimaterol, Tartarato de Hidrogênio de Cinitaprida, Cipanfilina, Hidrato de Cisaprida, Citicolina, Cladribina, Clitocina, Clofarabina, Sulfato de Clopidogrel, Cicalena, Cidofovir Ciclíco, Cigalovir, Cistazosina, Citarabina, Ocfosfato de Citarabina, Citaramicina, Citoclor, Dactinomicina, DADME-Imucilina-G, Dicloridrato de Dapropterina, Dapsona, Mesilato de Darbufelona, Darunavir, Delafloxacino, Tetrasódio de Denufosol, Deoxivariolina B, Conjugado de Desacetilvinblastinahidrazida/Folato, Diacetato de Detiviciclovir, Dexelvucitabina, Dezocitidina, Tetrafosfato de Diadenosina, Diaveridina, Diclorobenzoprima, Maleato de Dicloguamina, Dideoxicitidina, DI-VAL-L-DC, Cidofovir de Docosila, Lactato de Dovitinibe, Mesilato de Doxazosina, Draflazina, DTPAAdenosilcobalamina, Cloridrato de Ecenofloxacino, Ciclofovir de Eicosil, Elacitarabina, Elpetrigina, Elvucitabina, Entricitabina, Entecavir, Entinostate, Cloridrato de Epinastina, Epiroprima, Epofolato, Etil tioDADME-Imucilina-A, Etinilcitidina, Etravirina, Etriciguat, Fanciclovir, Filarizona, FluCitosina, Fosfato de Fludarabina, Fluorobenziltriantereno, Fluorominoxidil, Fluoroneplanocina A, Maleato de Flupiritina, Ácido Folínico, Fosamprenavir cálcico, Fosamprenavir sódico, Freselestate, Ganciclovir, Ácido Elaídico de Ganciclovir, Monofosfato de Ganciclovir, Ganciclovir de Sódio, Gencitabina, Elaidato de Gencitabina, Girodazol, Hepavir B, Amidato de Heptaminol AMP, Cidofovir de Hexadecila, Cidofovir de Hexadeciloxipropila, Hidroxiacalona, Iclaprima, Imiquimod, Imunosina, Indanocina, Isobatzelina A, Isobatzelina B, Isobatzelina C, Isobatzelina D, Lamivudina, Lamotrigina, Lenalidomida, Leucetamina A, Leucovorina cálcica, Levoleucovorina cálcica, Liblomicina, Linifanibe,
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Linatoprida, Lirexaprida, Lobucavir, Lodenosina, Lomeguatribe, Lometrexol, Loxoribina, Homocisteína de L-Simexonila, Linfostina, Cloridrato de Mabuterol, Macaluvamina A, Macaluvamina A, Macaluvamina B, Macaluvamina C, Dialanetila de Managlinato, Meriolina-3, Metazosina, Metotrexato, Metil tio-DADME-Imucilina-A, Cloridrato de Metoclopramida, Midoriamina, Minoxidila, Mirabegron, Mitomicina, Isetionato de Mivobulina, Di-hidrobrometo de Mocetinostate, Citrato de Mosaprida, Mesilato de Mozenavir, Neldazosina, Nelzarabina, Nepafenaco, Cloridrato de Nolatrexado, NO-Mesalamina, Noraristeromicina, O6-Benzilguanina, Olamufloxacino, Mesilato de Olamufloxacino, Omaciclovir, Oxifenarsina, PalauÀmine, Pancoprida, Peldesina, Pelitrexol, Pemetrexado dissódico, Penciclovir, Penicilina G Procaína, Peplomicina, Fumarato de Picumeterol, Pimeloilanilida OAminoanilida, PMEO-5-ME-DAPI, Pralatrexato, Cloridrato de
Pramipexol, Cloridrato de Prazosina, PreFólico A, Preladenante, Cloridrato de Procaínamida, Cloridrato de Procaína, Prucaloprida, Cloridrato de Prucaloprida, Succinato de Prucaloprida, Piriferona, Pirimetamina, Cloridrato de Quinelorano, Cloridrato de Razaxabano, Regadenosona, Resiquimod, Cloridrato de Retigabina, Riluzol, Riociguat, Rociclovir, Rumicina 1, Rumicina 2, Sampirtina, Secobatzelina A, Secobatzelina B, Sulfadiazina de Prata, Sipatrigina, Sonedenosona, Sotirimod, Esparfloxacino, Estiloguanidina, Sufinosina, Surfeno, Sinadenol, Singuanol, Tacedinalina, Cloridrato de Tacrina, Talampanel, Dicloridrato de Talipexol, Talopterina, Tenofovir, Tenofovir DF, Cloridrato de Terazosina, Cidofovir de Tetracosila, Tezacitabina, TGP, Dietanossulfonato de Timirdina, Torcitabina, Cloridrato de Trantinterol, Tricomicina A, Cloridrato de Trimazosina, Glucuronato de Trimetrexato, Troxacitabina, Cloridrato de Tribizina, Valaciclovir, Cloridrato de Valganciclovir, Esterato de Valomaciclovir, Valopicitabina, Maleato de Velnacrina, Xilocidina.
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130/256 [000547] Fármacos adequados com um grupo amina podem ser selecionados do grupo consistindo em Glicinato de Afidicolina, Acetato de Cetrorelix, Fumarato de Picumeterol, (-)-Draflazina, (-)Indocarbazostatina B, (+)-(23,24)-Di-hidrodiscodermolida, (+)-(R)Pramipexol, (R)-(+)-Anlodipina, (R)-(+)-Terazosina, Fosfonato Ciclíco de (R)-Ganciclovir, (R)-Sufinosina, (R)-Zacoprida, (S)-(-)-Norquetamina, (S)-Oxiracetam, (S)-Sufinosina, Cloridrato de (S)-Zacoprida, [90I]DOTAGA-Substância P, [ARG(Me)9] NS-10, [D-TIR1,ARG(Me)9] NS10, [D-TIR1,AzaGLI7,ARG(Me)9] NS-10, [D-TIR1] NS-10, [Psi(CH2NH)TPG4] Aglicon de Vancomicina, [TRP19] NS-10, 111INPentetreotídeo, 13-Cloridrato de Deoxiadriamicina, 17Aminogeldanamicina, 19-O-Metilageldanamicina, 1-Metil-D-Triptofano, 21-Aminoepotilona B, 2-Aminoaristeromicina, 2-Aminoneplanocina A, 3Cloroprocainamida, 3-Deazaadenosina, 3-Matida, Ácido 4Aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADME-Imucilina-A, 5,4'Diepiarbecacina, 5'-Homoneplanocina A, Ácido 5-aminossalicílico, Cloridrato de 8(R)-Fluoroidarubicina, 99NT C-C(RGDFK*)2Hínico, 9Aminocamptotecina, Pseudoaglicona A-42867, Succinato de Abacavir, Sulfato de Abacavir, Mesilato de Abanoquila, Abarelix, Acadesina, Acriflavina, Aciclovir, Elaidato de Aciclovir, Oleato de Aciclovir, Acilina, Adefovir, Dipivoxila de Adefovir, Sulfato de Tosilato de Ademetionina, Adenaleno, Adenofostina A, Adenofostina B, Adenosina, Aerotricina 1, Aerotricina 16, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 5, Aerotricina 50, Aerotricina 55, Afloqualona, Diacetato de Ageliferina, Dicloridrato de Ageliferina, Aladapcina, Alamifovir, Mesilato de Alatrofloxacino, Sal de Ácido Alendrônico de Sódio, Alestramustina, Cloridrato de Alfuzosina, Fumarato de Alisquireno, Benzoato de Alogliptina, Alfa-Metila de norepinefrina, Alfa-Metila de Triptofano, Altemecidina, Cloridrato de Alvespimicina, Cloridrato de Amantadina, Ambasilida, Ambazona, Nitrato de Ambroxol, Andoxovir, Ameltolida, Amelubanto, Sulfato de
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Metila de Amezínio, Anfenaco de Sódio, Amidox, Hidrato de Amifostina, Amicacina, Cloridrato de Amilorida, Aminocandina, Aminoglutetimida, Aminoguanidina, Hexil Éster de Ácido Aminolevulínico, Metil Éster de Ácido Aminolevulínico, Amisulprida, Anlodipina, Besilato de Anlodipina, Amoxanox, Amoxicilina Pulsys, Anfotericina B, Ampicilina sódica, Amprenavir, Ampidina, Anrinona, Cloridrato de Anrubicina, Hidrobrometo de Anselamina, Antamina, Anaquinra, Cloridrato de Anamorelina, Mesilato de Anatibant, Acetato de Angiopeptina, Anisperimus, Antagonista-G, Antida, Antida-1, Antida-2, Antida-3, Antileucinato, Apadenosona, Apixabano, Cloridrato de Aplonidina, Apoptozol 1, Apoptozol 2, Apoptozol 3, Apricitabina, Arbecacina, Sulfato de Arbecacina, Arborcandina A, Arborcandina B, Arborcandina C, Arborcandina D, Arborcandina E, Arborcandina F, Monoidrato de Argatrobano, Argimesna, Butirato de Arginina, Argiotoxina-636, Armodafinila, Cloridrato de Arotinolol, Maleato de Arterolano, Aspoxicilina, Atenolol, Atosibano, Atreleutona, Avorelina, Azacitidina, Azalanstate, Azaromicina SC, Azelnidipina, Azetirelina,
Azodicarbonamida, Azoxibacilina, Aztreonam, Aztreonam L-Lisina, Azumamida A, Baclofeno, Bactobolina, Cloridrato de Balapiravir, Balimicina, Barusibano, Batracilina, Belactina A, Belactosina A, Belactosina C, Benanomicina B, Ciclodextrina de Benexato, Benzocaína, Cloridrato de Besifloxacina, Beta-Amiloide (12-20), Binodenossona, Sulfato de Bleomicina A2, Boceprevir, Bogorol A, Boholmicina, Brasilicardina A, Bremelanotida, Alaninato de Brivanibe, Brivaracetam, Brodimoprima, Bronfenaco de Sódio, Cloridrato de Bromexina, Cloridrato de Brostalicina, Cloridrato de Bunazosina, Acetato de Buserelina, Butabindide, Butamidina, Buteranol, Cabina 1, Peptídeo 1 semelhante a cálcio, Peptídeo 2 semelhante a cálcio, Cambrescidina 800, Cambrescidina 816, Cambrescidina 830, Cambrescidina 844, Camostat, Cloridrato de Canfosamida,
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Capadenosona, Cloridrato de Capeserod, Capravirina, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Capromorelina, Maleato de Carafibano, Carbacol, Carbamazepina, Carbetocina, Carbovir, Carboxiamidotriazol, Cloridrato de Cariporida, Carisbamato, Carpipramina, Carumonam de Sódio, Acetato de Caspofungina, Cefaclor, Cloridrato de Daloxato de Cefcanel, Cloridrato de Pivoxila de Cefcapeno, Cefdaloxima, Tosilato de Pentexila de Cefdaloxima, Cefdinir, Pivoxila de Cefditoreno, Cefepima, Pivoxila de Cefetamet, Cefetecol, Cefixima, Cefluprenam, Cloridrato de Hidrato de Cefmatileno, Cloridrato de Cefmenoxima, Cefminox sódico, Cefodizima, Cefodizima sódica, Sulfato de Cefoselis, Cefotaxima sódica, Cefotetano dissódico, Hexetila de Cefotiam, Cloridrato de Hexetila de Cefotiam, Cloridrato de Cefotiam, Cefoxitina, Cefozoprano, Cloridrato de Cefozoprano, Cefpiroma, Proxetila de Cefpodoxima, Cefprozil, Monoidrato de Cefprozil, Cefquinoma, Ceftarolina, Ceftazidima, Pivoxila de Cefteram, Ceftibuteno, Ceftobiprol, Medorcaril de Ceftobiprol, Bopentila de Ceftrazonal, Ceftrazonal sódico, Ceftriaxona sódica, Alapivoxila de Ceftrizoxima, Cefuroxima, Axetila de Cefuroxima, Pivoxetila de Cefuroxima, Centanamicina, Monoidrato de Cefalexina, Ceranapril, Dietilamina de Ceruletida, Cetefloxacina, Clorofusina, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Clorotetaína, Cibrostatina 1, Cidofovir, Cilastatina sódica, Cilengitida, Cimaterol, Tartarato de Hidrogênio de Cinitaprida, Cipanfilina, Circinamida, Hidrato de Cisaprida, Cispentacina, Citicolina, Citrulimicina A, Cladribina, Clitocina, Clofarabina, Sulfato de Clopidogrel, Composto 301029, Cumamidina Gama1, Cumamidina Gama2, Cloridrato de Cromoglicato de Lisetila, Cicalena, Cidofovir-Ciclíco, Cicloserina, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cigalovir, Cipemicina, Cismetinila, Cistamidina A, Cistamina, Cistazosina, Cistocina, Citarabina, Ocfosfato de Citarabina, Citaramicina, Citoclor, Citomodulina, Dabigatrano, Etexilato de
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Dabigatrano, Dacopafant, Dactimicina, Dactinomicina, Dactilociclina A, Dactilociclina B, DADME-Imucilina-G, Dalargina, Cloridrato de Danegaptida, Dicloridrato de Dapropterina, Dapsona, Mesilato de Darbufelona, Hidrobrometo de Darifenacina, Darinaparsina, Darunavir, Daunorubicina, Davasaicina, Davunetida, Sulfato de Debrisoquina, Decaidromoenomicina A, Decaplanina, Deferoxamina, Acetato de Degarelix, Delafloxacino, Cloridrato de Ácido Delta-Aminolevulínico, Deltibant, cloridrato de Denagliptina, cloridrato de Denibulina, denufosol tetrassódico, Deoximetilespergualina, Deoxinegamicina, Deoxivariolina B, Conjugado de Desacetilvinblastinahidrazida/folato, Des-FSitagliptina, Trometamina de Desglugastrina, Deslorelina, Acetato de Desmopressina, Diacetato de Detiviciclovir, Dexelvucitabina, Dexibuprofeno de Lisina, Sulfato de Dextroanfetamina, Dezinamida, Dezocitidina, Tetrafosfato de Diadenosina, Diaveridina,
Diclorobenzoprima, Maleato de Dicloguamina, Didemnina X, Didemnina I, Dideoxicitidina, Difurazona, Dilevalol, Cloridrato de Dilevalol, Disermolida, Fosfato de Disopiramida, DI-VAL-L-DC, Cidofovir de Docosila, Dolastatina 14, Dolastatina C, Cloridrato de Donitriptano, Mesilato de Donitriptano, Lactato de Dovitinibe, Mesilato de Doxazosina, Cloridrato de Doxorubicina, Hiclato de Doxiciclina, D-Penicilamina, Draflazina, Droxidopa, DTPA-Adenosilcobalamina, Ebrotidina, Cloridrato de Ecenofloxacino, Sulfato de Hidrato de Efegatrano, Cloridrato de Eflornitina, Hidrato de Eglumegad, Eicosil Cidofovir, Elacitarabina, Elastatina B, Elastatina C, Elpetrigina, Elvucitabina, Entricitabina, Enalquireno, Enigmol, Mesilato de Eniporida, Entecavir, Entinostate, Cloridrato de Epinastina, Epiroprima, Cloridrato de Epirrubicina, Epitalona, Epofolato, Epostatina, Ácido Epsilona Aminocaproico, Eremomicina, Mesilato de Eribulina, Erucamida, Cloridrato de Esafloxacino, Acetato de Eslicarbazepina, Etaquina, Etanolamina, Etiltio-DADME-Imucilina-A, Etinilcitidina, Etravirina,
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Etriciguate, Exalamida, Examorelina, Mesilato de Exatecano, Cloridrato de Ezatiostato, Fanciclovir, Famotidina, Citrato de Bismuto de Famotidina, Favipiravir, Feglimicina, Felbamato, Fenleutona, Fidarestate, Fidexabano, Filaminaste, Filarizona, Cloridrato de Fingolimod, Flucitosina, Fosfato de Fludarabina,
Fluorobenziltriantereno, Fluorominoxidila, Fluoroneplanocina A, Maleato de Flupiritina, Fluvirucina B2, Maleato de Fluvoxamina, Ácido Folínico, Fortimicina A, Fosamprenavir cálcico, Fosamprenavir sódico, Trometamol de Fosfomicina, Fradafibano, Freselestato, Frovatriptano, Fudosteína, Furamidina, Peptídeo G1, Gabadur, Gabapentina, Mesilato de Gabexato, Cloridrato de Galarubicina, Galmic, Galnona, Ganciclovir, Ácido Elaídico de Ganciclovir, Monofosfato de Ganciclovir, Ganciclovir sódico, Ganirelix, Acetato de Ganirelix, Cloridrato de Garomefrina, Gencitabina, Elaidato de Gencitabina, Mesilato de Gemifloxacino, Gilatida, Girodazol, Glaspimod, Sulfato de Glucosamina, Gludopa, Monoetiléster de Glutationa, Monoisopropilester de Glutationa, GlicinaProlina-Melfalano, Glicopina, Alfa Glicotioexida, Golotimod, Goserelina, Antagonista de Fator de Crescimento 116, Peptídeo de liberação de hormônio de crescimento 2, Acetato de Guanabenz, Sulfato de Guanadrel, Monossulfato de Guanetidina, Cloridrato de Guanfacina, Cloridrato de Gusperimus, Halovir A, Halovir B, Halovir C, Halovir D, Halovir E, Haiumicina B, Haiumicina C1, Haiumicina C2, Haiumicina D, Helvecardina A, Helvecardina B, Hepavir B, Amidato de Heptaminol AMP, Hexa-D-Arginina, Cidofovir de Hexadecila, CidofovirHexadeciloxipropila, Dicloridrato de Histamina, Histaprodifeno, Histrelina, Acetato de Histrelina, Angiotensina Humana II, Hidrostatina A, Hidroxiacalona, Hidroxiureia, Hipeptina, Mesilato de Ibutamoreno, Acetato de Icatibanto, Iclaprima, Icofungipeno, Cloridrato de Idarubicina, Iatreotídeo, Ionidap, Imetit, Imidafenacina, Imidazenil, Imiquimod, Imunosina, Impentamina, Inciclinida, Indanocina, Cloridrato de
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Indantadol, Indoxam, Inogatrano, Intrifibano, Iobenguano[131I], lodorubidazona (P), Iotrisida, Sulfato de Isepamicina, Isobatzelina A, Isobatzelina B, Isobatzelina C, Isobatzelina D, Isobutiramida, Isodoxorubicina, Iodeto de Isopropamida, Mesilato de Ispinesibe, Istaroxima, Jantinomicina A, Jantinomicina B, Jantinomicina C, Jaspina B, Cahalalida F, Caitocefalina, Canamicina, Carnamicina B1, Catanosina A, Catanosina B, Cistamicina A, L-4-Oxalisina, Cloridrato de Labetalol, Labradimil, Lagatida, Lamifibano, Lamivudina, Lamotrigina, Lanicemina 2(S)-Hidroxisuccina ato, Cloridrato de Lanicemina, Lanomicina, Acetato de Larazotida, Cloridrato de Lazabemida, Cloridrato de Metil Éster de L-Dopa, L-Dopamida, Lecirelina, Lenalidomida, Cloridrato de Lenampicilina, Leucetamina A, Leucovorina cálcica, Acetato de Leuprolida, Leurubicina, Leustroducsina A, Leustroducsina B, Leustroducsina C, Leustroducsina H, Levetiracetam, Levodopa, 3-O-Glucosídeo de Levodopa, 4-O-Glucosídeo de Levodopa, Levoleucovorina cálcica, L-Histidina, L-Homotiocitrulina, Liblomicina, Linagliptina, Linifanibe, Linatoprida, Lirexaprida, Lirimilast, Lisinopril, Dimesilato de L-Lisina-D-Anfetamina, Loboforina A, Lobucavir, Lodenosina, Loloatina B, Lomeguateribe, Lometrexol, Lonafarnibe, Hidrato de Loracarbef, Lovirida, Loxoribina, Homocisteína de LSimexonila, L-Tiocitrulina, Linfostina, Lisobactina, Cloridrato de Mabuterol, Macaluvamina A, Macaluvamina A, Macaluvamina B, Macaluvamina C, Managlinato de Dialanetila, Matristatina A2, Melagatrano, Melanotano II, Cloridrato de Memantina, Memno-Peptídeo A, Meprobamato, Meriolina-3, Mersacidina, Metaramina, Metazosina, Cloridrato de Metformina, Metotrexato, Bestatina de Metila, Metildopa, Metiltio-DADME-Imucilina-A, Cloridrato de Metoclopramida, Metirosina, Cloridrato de Mexiletina, Micafungina sódica, Midaxifilina, Midaplanina, Midoriamina, Tartarato de Milacainida, Milacemida-[2H], Cloridrato de Milnaciprano, Minamestano, Cloridrato de Minociclina, Minoxidila,
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Mirabegrona, Mitomicina, Mivazerol, Isetionato de Mivobulina, Mizoribina, Di-hidrobrometo de Mocetinostate, Modafinila, Sulfona de Modafinila, Sal de Bismuto de Cloreto de Moenomicina A, Mofegilina, Cloridrato de Mofegilina, Monamidocina, Cadaverina de Monodansila, Tetraidrato de Montirelina, Citrato de Mosaprida, Moxilubante, Maleato de Moxilubante, Mesilato de Mozenavir, Etinileno de M-Fenileno,
Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C,
Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomicina E2,
Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H,
Muraminomicina I, Muraminomicina Z1, Muraminomicina Z2,
Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Dipeptídeo C de Muramila, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Micestericina E, Miriocina, Mesilato de Nafamostate, Acetato de Nafarelina, Naglivano, Namitecano, Napsagatrano, Nebostina l, Fumarato de Nebracetam, Neldazosina, Nelzarabina, Nemonoxacina, Conjugado de Neomicina B-Hexaarginina, Neomicina-Acridina, Nepafenaco, Cloridrato de Nepicastate, Cloridrato de Neramexano, Ácido Neridrônico, Trifluoroacetato de Netamiftida, Sulfato de Netilamicina, Nocatiacina I, Nocatiacina II, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, NO-Gabapentina, Cloridrato de Nolatrexado, NO-Mesalamina, Noraristeromicina, Nuvanil, O6-Benzilguanina, Ocimumosídeo A, Octacosamicina A, Octacosamicina B, Octreoter, Acetato de Octreotídeo, Oglufanida dissódica, Olamufloxacino, Mesilato de Olamufloxacino, Olcegepante, Cloridrato de Olradipina, Omaciclovir, Ombrabulina, Cloridrato de Ombrabulina, Onnamida A, Opiorfina, Acetato de Orbofibano, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Carboxilato de Oseltamivir, Fosfato de Oseltamivir, Otamixabano, Cloridrato de Otenabanto, Ovotiol A, Oxazofurina, Oxcarbazepina, Oxiglutationa sódica, Oxiracetam, Oxolida, Oxinor, Oxifenarsina, Ozarelix, Paquimedusa Dacnicolor
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Triptofilina-1, Paecilamina, Maleato de Pafuramidina, PalauÀmine, Paldimicina B, Pamidronato de Sódio, Pancoprida, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Parasina I, Paromomicina, Pasireotídeo, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacina, Mesilato de Pazufloxacino, PEG-Vancomicina, Pelagiomicina C, Peldesina, Pelitrexol, Pemetrexado dissódico, Penciclovir, Penicilina G Procaína, Gluconato de Pentamidina, Isetionato de Pentamidina, Lactato de Pentamidina, Peplomicina, Peramivir, 4-Aminobutirato de Perfanazina, Facelistatina 5, FE-ARGBeta-Naftilamida, Fenotermina, Fortress, Fosfolina, Cloridrato de Pibutidina, Pimeloilanilida O-Aminoanilida, Piracetam, Pirarubicina, Pivampicilina, Maleato de Pixantrona, Pluraflavina A, Pluraflavina B, Plusbacina A1, Plusbacina A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4, PMEO5-ME-DAPI, Pneumocandina A0, Pneumocandina B0, 2-Fosfato de Pneumocandina B0, Pneumocandina D0, Polaprezinco, Polidiscamida A, Inibidor de Elastase de Leucócito Humano Ligado a Polímero, Poststatina, PPI17-24, Pradimicina E, Pradimicina FA-2, Pralatrexato, Cloridrato de Pramipexol, Tartarato de Pranedipina, Cloridrato de Prazosina, Prefólico A, Pregabalina, Preladenante, Fosfato de Primaquina, Probestina, Cloridrato de Procainamida, Cloridrato de Procaína, Pro-Diazepam, Prostatina, Prucaloprida, Cloridrato de Prucaloprida, Succinato de Prucaloprida, Pseudomicina A', Pseudomicina B', Piloricidina B, Piradizomicina de Pirazinamida, Pirazinoilguanidina, Piriferona, Pirimetamina, Cloridrato de Quinalorano, R-(+)-Aminoindano, Ralfinamida, Ramoplanina A'1, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix, N-óxido de Ravidomicina, Cloridrato de Razaxabano, Reblastatina, Regadenosona, Relcovaptano, Cloridrato de Remacemida, Resiquimode, Restricticina, Cloridrato de
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Retaspimicina, Cloridrato de Retigabina, Rodopeptina C1, Rodopeptina C2, Rodopeptina C3, Rodopeptina C4, Rodostreptomicina A, Rodostreptomicina B, Ribavirina, Eicosenato de Ribavirina Cis, Eicosenato de Ribavirina Trans, Elaidato de Ribavirina, Oleato de Ribavirina, Cloridrato de Di-hidrato de Rilmazafona, Riluzol, Cloridrato de Rimacalibe, Cloridrato de Rimeporida, Riociguate, Acoxila de Ritipenem, Cloridrato de Robalzotano, Tartarato de Hidrato de Robalzotano, Rociclovir, Romurtida, Rotigaptida, Acetato de Roxifibano, Ruboxila, Rufinamida, Rumicina 1, Rumicina 2, Cloridrato de Sabarubicina, Mesilato de Sabiporida, Mesilato de Safinamida, Safingol, Sagamacina, Sampatrilate, Sampirtina, Saprisartano, Saquinavir, Mesilato de Saquinavir, Cloridrato de Sardomizida, Sardomozida, Saussureamina C, Saxagliptina, Secobatzelina A, Secobatzelina B, Seglitida, Selanc, Seletracetam, Cloridrato de Semapimode, Senicapoc, Mesilato de Sepimostato, Seproxetina, Seraspenida, Carbonato de Sevelamer, Cloridrato de Sevelamer, Seferdina, Sibrafibano, Silodosina, Sulfadiazina de Prata, Sipatrigina, Hidrato de Sitafloxacino, Monoidrato de Fosfato de Sitagliptina, S-Nitrosoglutationa, Sofigatrano, Sonedenosona, Sotirimod, Esparfloxacino, Esperabilina A, Esperabilina B, Esperabilina C, Esperabilina D, Esfingofungina F, Espinorfina, Espisulosina, Lactato de Esqualamina, Estretomicina, Estiloguanidina, Substância P(8-11), Sufinosina, Sulcefalosporina, Sulfostina, Sulfazocina, Tosilato de Sultamicilina, Inibidor de Tripsina de Girassol 1, Surfeno, Sinadenol, Singuanol, Tabimorelina, Tacedinalina, Cloridrato de Tacrina, Tageflar, Talabostato, Cloridrato de Talaglumetade, Talampanel, Dicloridrato de Talipexol, Cloridrato de Talimustina, Talopterina, Taltirelina, Tanespimicina, Tanogitrano, Targinina, Depreotídeo de Tecnécio (99NT C), Teicoplanina-A2-1, TeicoplaninaA2-2, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Cloridrato de Telavancina, Telinavir, Temozolomida, Temurtida,
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Tenidape, Tenidape sódico, Tenofovir, Tenofovir DF, Cloridrato de Terazosina, Cidofovir de Tetracosila, Cloridrato de Tetraciclina, Tetrafibricina, Texenomicina A, Tezacitabina, TGP, Tioacete, Tiotio, Trazarina, Timoctonano, Timopentina, Tiandipina, Tigeciclina, Cloridrato de Tilarginina, Dietanossulfonato de Timirdina, Timodepressina, Tipifarnibe, Enzima Inibidora de TNF-Alfa Protease, Tobramicina, Cloridrato de Tocainide, Tocaramida A, Tomopenem, Topostatina, Torcitabina, Tosufloxacino, Tosilato de Tosufloxacino, Ácido Tranexâmico, Cloridrato de Trantinterol, Sulfato de Tranilcipromina, Trelanserina, Triflutato de Tresperimus, Tricomicina A, Triciribina, Fosfato de Triciribina, Cloridrato de Trientina, Cloridrato de Trimazosina, Glucuronato de Trimetrexato, Trimexautida, Trimidox, Trovafloxacino, Hidrato de Trovafloxacino, Cloridrato de Mesilato de Trovafloxacino, Mesilato de Trovafloxacino, Troxacitabina, Cloridrato de Tribizina, Tubastrina, Tuftsina, Tiroservatida, Tirfostina 47, Ubenimex, Valaciclovir, Cloridrato de Valganciclovir, Valnemulina, Esterato de Valomaciclovir, Valonomicina A, Valopicitabina, Valpromida, Valrocemida, Vamicamida, Cloridrato de Vancomicina, Vancoresmicina, Cloridrato de Vapitadina, Varespladibe, Metila de Varespladibe, Varespladibe Mofetil, Maleato de Velnacrina, Venorfina, Vigabatrina, Cloridrato de Vilazodona, Vindesina, Cloridrato de Viramidina, Viranamicina-B, Vitamina B3, Peptídeo W, Xemilofibano, Xilocidina, Zanamivir, Zileutona, Cloridrato de Zoniporida, Cloridrato de Zorubicina.
Porções biologicamente ativas contendo amina secundária adequadas podem ser selecionadas do grupo consistindo em Cloridrato de (-)-3-O-Acetilaspectalina, cloridrato de (-)-3-O-terc-Boc-espectalina, (-)-Cicloprolol, (-)-Norcloro-[18F]fluoro-homoepibatidina, Cloridrato de ()-Salbutamol, (-)-Salmeterol, (+)-(S)-Hidroxicloroquina, (+)-Isamoltano, (+)-R-Pramipexol, (R)-(+)-Anlodipina, (R)-Clevidipina, (R)-NESP -307, (R)-Teludipina, (R)-Tionisoxetina, (S)-Clevidipina, (S)-NPetição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 150/283
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Desmetiltrimebutina, (S)-Noremopamil, [99Tc]Demobesina 4, [Glu10,Nle17,Nle30]- Polipeptídeo Pancreático (2-36), [Nle17,Nle30]Polipeptídeo Pancreático (2-36), [psi[CH2NH]Tpg4]Vancomicina aglicon, 15beta-Metoxiardeemina, 3-Bromometcatina, 4,5Dianilinoftalimida, 4-Hidroxiatomoxetina, 5-Metilurapidil, 7Oxostaurosporina, 99nt c-c(RGDfK*)2HINIC, pseudoaglicona A-42867, Succinato de Abacavir, Sulfato de Abacavir, Abarelix, Acarbose, Cloridrato de Acebutolol, Aceclofenaco, Acilina, Adafostina, Maleato de Adaperolol, Oxalato de Adaperolol, Adecipenol, Cloridrato de Adrogolida, Aglaiastatina C, Alchemix, Alinidina, Alcasar-18, Alminoprofeno, Alniditano, Alfa-Metilepinefrina, Cloridrato de Alprafenona, Cloridrato de Alprenolol, Cloridrato de Alprenoxima, Altromicina A, Altromicina C, Cloridrato de Alvespimicina, Nitrato de Ambroxol, cloridrato de Anfebutamona, Cloridrato de Amibegrona, hidrato de Amifostina, Aminaptina, Aminocandina, Aminocinol, Amitivir, Anlodipina, Besilato de Anlodipina, Amocarzina, Amodiaquina, Cloridrato de Amosulalol, Amoxapina, Ansacrina, Cloridrato de Anabasina, Anisperimus, Antida -1, Aranidipina, Araprofeno, Cloridrato de Arbutamina, Ardeemina, Tartarato de Arformoterol, Monoidrato de Argatrobano, Argiopina, Cloridrato de Arotinolol, Asperlicina E, Atenolol, Mesilato de Atevirdina, Azatioprina, Azelnidipina, Azepinostatina, Balamapimode, Balimicina, Balofloxacino, Di-hidrato de Balofloxacino, Bambuterol, hidrato de Bamirastina, Banoxantrona, Baogongteng A, Barixibate, Cloridrato de Barnidipina, Batoprazina, Batzelina A, Batzelina B, Batzelina C, Becampanel, Bederocina, Sulfato de Bedoradrina, Cloridrato de Befunolol, Belactina B, Cloridrato de Belotecano, Cloridrato de Benazepril, Bendroflumetiazida, Cloridrato de Benidipina, Cloridrato de Berlafeno, Cloridrato de Betaxolol, Cloridrato de Bevantolol, Biemnidina, Cloridrato de Bifemelano, Mesilato de Binospirona, Bioxalomicina Alfa 1, Bis(7)-cognitina, Cloridrato de
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Bisantreno, Mesilato de Bisnafide, Fumarato de Bisoprolol, Mesilato de Bitolterol, Sulfato de Bleomicina A2, Boholmicina, Bopindolol, Bosutinibe, Brinazarona, Brinazolamida, Bulaquina, Bumetano, Buteranol, Butofilolol, Cloridrato de Cadrofloxacino, Hidrato de Caldarete, Dicloridrato de Calindol, beta Capridina, Cloridrato de
Carmoterol, Cloridrato de Carteolol, Carvedilol, Acetatode
Caspofungina, Acetato de fosamila de Ceftarolina, Ceftizoxima sódica, Ceftobiprol, Cloridrato de Celiprolol, Cerebrocraste, Ceruletidade dietilamina, Cevipabulina, Quinoína-169, Cloptosina, Cloridratode
Clordiazepóxido, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Cilazapril, Cilnidipina, Ciluprevir, Cimaterol, Cloridrato de Cinacalcete, Cinamicina, Cloridrato de Ciprofloxacino, Sal de Prata de Ciprofloxacino, Butirato de Clevidipina, Clitocina, Clopenfendioxano, Cloridrato de Cloranolol, Clozapina, Conantocina-R, Conofilina, Mesilato de Crisnatol, Cronidipina, Mesilato de Dabelotina, Dabigatrano, Etexilato de Dabigatrano, Dalbavancina, Dapivirina, Dicloridrato de Daperopterina, Dasantafil, Debromosermilamina, Decaplanina, Acetato de Degarelix, Cloridrato de Delapril, Mesilato de Delavirdina, Cloridrato de Delfaprazina, Cloridrato de Delucemina, Demetilosamidina, Cloridrato de Demexiptilina, Denopamina, Deoximetilespergualina, Cloridrato de Deoxiespergualina, Conjugado de Desacetilavinblastinahidrazida/folato, benflumetol de Desbutila, Cloridrato de Desbutilalofantrina, Desferrisalmicina A, Desferri-salmicina B, Desferri-salmicina C, Desferrisalmicina D, Cloridrato de Desipramina, Desloratadina, Cloridrato de Dexfenofluramina, Dexcetoprofenomeglumina, Cloridrato de Dexmetilfenoidato, Cloridrato de Dexniguldipina, Dexsotalol, Diazepinomicina, Diclorobenzoprima, Diclofenaco de potássio, Diclofenaco de sódio, Diclofenaco de sal de zinco, Dietilnorspermina, Di-hidrexidina, Dilevalol, Cloridrato de Dilevalol, Dinapsolina, Dinoxilina, Cloridrato de Dipivefrina, Discodermida, Acetato de Discodermida,
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Discorabdina D, Discorabdina P, Discorabdina S, Discorabdina T, Discorabdina U, Cloridrato de Dobutamina, Fosfato de Dobutamina, Dopexamina, Cloridrato de Dopexamina, Doripenem, Cloridrato de Dorzolamida, Cloridrato de d-Pseudoefedrina, Droxinavir, Cloridrato de Duloxetina, Duocarmicina A, Duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Dinemicina A, Dinemicina C, Ebaniclina, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Efaroxano, Sulfato de Hidrato de Efegatrano, Efepristina, etanol de cloridrato de Efonidipina, Elagolix sódico, Elansolid C1, Elarofibano, Elbanizina, Cloridrato de Elgodipina, Mesilato de Elinafide, Elinogrel de Potássio, Elnadipina, maleato de Enalapril, nitrato de Enalapril, Enalaprilato, Enazadrem, Encastina (D), Encastina (D), Encastina (D), Encastina AD, Encastina AE, Encastina ID, Encastina IE, Encastina VD, Encastina VE, Enoxacina, Epibatidina, Epostatina, Eremomicina, Ersentilida, Cloridrato de Ersentilida, Ertapenem sódico, Esculeogenina A, Esculeosida A, Cloridrato de Esmolol, Esperamicina A1, Etansilato, Etóxi-idazoxano, Eugenodilol, Ezlopitanto, Falnidamol, Farglitazar, Cloridrato de Fasobegrona, Cloridrato de Fasudila, Felodipina, Mesilato de Fenoldopam, hidrobrometo de Fenoterol, Fepradina, Ferroquina, Ferulina, Cloridrato de Finafloxacino, Acetato de Flecainida, Florbetabeno, Florbetapir F 18, Flufenoxina, Flumezapina, Fluodipina, Cloridrato de Fluoxetina, Fluparoxano, maleato de Flupirtina, Foetidina 1, Foetidina 2, Ácido Foliníco, Fumarato de Formoterol, Cloridrato de Forodesina, Fosaprepitanto de Dimeglumina, Fosopamina, Frovatriptano, Furnidipina, Furosemida, Gaboxadol, Sal de dimeglumina de ácido Gadobênico, Gadopentetato de dimeglumina, Gadoterato de meglumina, Galactomicina I, Galactomicina II, Mesilato de Garenoxacina, Gatifloxacino, Gefitinibe, Glucolanomicina, Glutapirona,
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Cloridrato de Gosogliptina, Cloridrato de Grepafloxacino, Gipsetina, hidrobrometo de Halofugina, Helvecardina A, Helvecardina B, Herquilina B, Hesperadina, Himastatina, Hispidospermidina, Homoepibatidina, Hidroclorotiazida, Hidroflumetiazida, sulfato de Hidroxicloroquina, Ibopamina, Cloridrato de Idazoxano, Cloridrato de Iganidipina, Imidaperil, Cloridrato de Imidaperil, Imidazoacridinaona, Imisopasem de Manganês, Imepipe, Imepir, Incadronato, Indacaterol, Cloridrato de Indantadol, Cloridrato de Indeloxazina, Indolmicina, Inogatrano, Intoplicina, Cloridrato de Iofetamina I-123, Cloridrato de Iptacalim, Cloridrato de cloreto de Isavuconazônio, Sulfato de Isepamicina, tartarato de Isofagomina, Isoquina, Isproniclina, Isradipina, Iturelix, caitocefalina, Cloridrato de cetamina, copsinina, corupensamina A, corupensamina B, corupensamina C, cosinostatina, Labedipinadilol A, Labedipinadilol B, Cloridrato de Labetalol, Labradimil, Lacidipina, Ladasteno, tartarato de Ladostigil, Lagatida, Landiolol, ditosilato de Lapatinibe, Cloridrato de Lenapenem, Cloridrato de hidrato de Lenapenem, Lerisetron, Leucovorina cálcica, Cloridrato de Levobetaxolol, Cloridrato de Levobunolol, Levoleucovorina cálcica, Levonebivolol, Liblomicina, Linaprazano, Lisinopril, Litoxetina, Lobenzarit sódico, Lodamina, Cloridrato de Lofexidina, Cloridrato de Lomefloxacino, Lorcaserina, Lotrafibano, Lovirida, Cloridrato de Lubazodona, Lumiracoxibe, Cloridrato de Mabuterol, Macaluvamina D, Macaluvamina E, Macaluvamina F, Macaluvona, Cloridrato de Manidipina, Cloridrato de Manifaxino, Manzamina B, Manzamina D, Cloridrato de Maprotilina, Maropitanto, Cloridrato de Masnidipina, Cloridrato de Mecamilamina, Meclofenamato sódico, Ácido Mefenâmico, Cloridrato de Mefloquina, Melagatrano, Melogliptina, Meluadrina, Tartarato de Meluadrina, Memoquina, sulfato de Mepindolol, emplastro transdérmico de Mepindolol, Meropenem, Cloridrato de Metanfetamina, Metoctramina, Meticlotiazida,
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Metilhistaprodifeno, Cloridrato de Metilfenidato, Metipranolol, Metolazona, fumarato de Metoprolol, succinato de Metoprolol, tartarato de Metoprolol, Mezacoprida, Michelamina B, Microcina J25, sulfato de Micronomicina, Midafotel, Milacemida -[2H], Cloridrato de Minaprina, Mirabegrona, Mitomicina, Cloridrato de Mitoxantrona, isetionato de Mivobulina, Modipafant, Cloridrato de Moexiprila, Moexiprilato, tetraidrato de Montirelina, Moranolina, difosfato de Motesanibe, Cloridrato de Moxifloxacino, hidrato de cloridrato de Moxonidina, Muraminomicina I, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, N1,N8-Bisnorcinaserina, Nadolol, piperazina de Naproxeno, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nardeterol, N-demetilato de sildenafil, Nebivolol, Nemonaprida, Neomicina-acridina, Neratinibe, sulfato de Netilmicina, Cloridrato de Nicardipina, Nifedipina, Cloridrato de Nifecalant, Cloridrato de Niguldipina, Nilvadipina, Nimodipina, Nipradilol, Nisoldipina, hidrato de dicloridrato de Nitracrina, Nitrendipina, Nitrofenaco, Nitroso-nifedipina, Noberastina, citrato de Noberastina, NO-ciprofloxacino, N-Octil-betavalienamina, Cloridrato de Nolomirol, Norfloxacino, Norsegolina, Cloridrato de Nortopixantrona, Cloridrato de Nortriptilina, N-terc butilisoquina, Oberadilol, maleato de monoetila de Oberadilol, Odanacatibe, Olanzapina, pamoato de Olanzapina, Cloridrato de Olradipina, Ontazolaste, OPC-17083, Orbifloxacino, sulfato de Orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Oritavancina, Cloridrato de Osemozotano, Osutidina, Cloridrato de Otenabanto, Ovotiol B, Cloridrato de Oxprenolol, Ozenoxacina, Pafenolol, Palau'amina, fumarato de Palindora, Panobinostato, hemifumarato de Parodilol, Cloridrato de Parogrelil, Paroxetina, ascorbato de Paroxetina, cansilato de Paroxetina, Cloridrato de Paroxetina, Mesilato de Paroxetina, tricloridrato de Pazeliptina, Monoidrato de Tricloridrato de Pazeliptina, Pelitinibe, Pelitrexol, sulfato de Penbutolol, Pentostatina,
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Peplomicina, Perindopril, Perzinfotel, Fendioxano, Cloridrato de Pibutidina, fumarato de Picumeterol, Pindolol, Cloridrato de Pirbuterol, Composto B de Pitsburgh, maleato de Pixantrona, Cloridrato de Plerixafor, Poliglutamato de camptotecina, Cloridrato de Pozaniclina, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina FA-1, Pradimicina FL, Pradimicina FS, Pradimicina L, Pradimicina S, Pradofloxacino, Cloridrato de Pramipexol, tartarato de Pranedipina, Pranidipina, Prefólico A, Premafloxacino, Cloridrato de Premafloxacino, Premafloxacino de Magnésio, fosfato de Primaquina, Prisotinol, Hemihidrato de Cloridrato de Procaterol, Cloridrato de Propafeno, Cloridrato de Propranolol, Cloridrato de Protriptilina, Proxodolol, Pumaprazol, Pirinadamicina A, Pirinadamicina B, Cloridrato de Quinapril, Quinpramina, rac-Debromoflustramina E, Radezolide, Rafabegrona, Ralfinamida, Ramipril, Mesilato de Rasagilina, Razupenem, Mesilato de Reboxetina, Repinotano, Cloridrato de Repinotano, Cloridrato de Reproterol, Cloridrato de Retaspimicina, Cloridrato de Retigabina, Rodoestretomicina A, Rodoestretomicina B, Rifabutina, fosfato de dihidrogênio de Rilmenidina, hidrobrometo de Rimoterol, Risotilida, Rivaniclina, Robenacoxib, Cloridrato de Rolapitanto, Mesilato de Safinamida, Sagandipina, Salbostatina, nitrato de Salbutamol, sulfato de Salbutamol, Salmaterol, xinafoato de Salmeterol, Cloridrato de Sarizotano, Saussureamina C, Sazetidina-A, Selodenosona, Sertralina, Cloridrato de Sertralina, Setazindol, Cloridrato de Sezolamida, Shishijimicina A, Shishijimicina B, Shishijimicina C, Sibanomicina, Cloridrato de Sibenadete, Silodosina, Cloridrato de Sitamaquina, hidrato de sódio de Sivelestat, Sofiniclina, Cloridrato de Solabegrona, Cloridrato de Solpecainol, Soraprazano, Cloridrato de Sotalol, Esparfloxacino, Esperminadialdeído, Espirapril, Espiroquinazolina, lactato de Esqualamina, Estretomicina, Estressina 1-A, maleato de Sumanirol, Suprofenaco 1, Suprofenaco 2, Suprofenaco 3, maleato de Suronacrina,
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Tafamidis de meglumina, succinato de Tafenoquina, Talarozol, Talibegrona, Cloridrato de Talibegrona, Talniflumato, Talotrexina, Taltobulina, Cloridrato de Taludipina, Cloridrato de Tansulosina, Tanoespimicina, Tanoogitrano, Tauropirona, Tazopsina, Cloridrato de Tecalcete, Tecastemizol, apcitida de tecnécio (99nt c), bicisato de tecnécio (99nt c), Telatinibe, Cloridrato de Telavancina, Mesilato de Temacrazina, Cloridrato de Temafloxacino, Cloridrato de Temocapril, sulfato de Terbutalina, Cloridrato de Terodilina, Cloridrato de Tertatelol, Cloridrato de Tetracaína, Tetraidrodercitina 1, Tetrinadol, Tezampanel, Tiamet-G, Tiofedrina, Tiandipina, Tiamenidina, Tianeptina sódica, Tiapafante, Cloridrato de Tienoxolol, Tigeciclina, Cloridrato de Tilisolol, hemi-hidrato de Timolol, maleato de Timolol, cloridrato de Tinazolina, Cloridrato de Tirofibano, Cloridrato de Tizanidina, Toborinona, Ácido Tolfenâmico, Tomatina, Cloridrato de Tomoxetina, Cloridrato de Topixantrona, Torasemida, Trabectedina, Trandolapril, Trandolaprilat, Cloridrato de Trantinterol, Treprostinildietanolamina, triflutato de Tresperimus, Triacetil dinemicina C, Cloridrato de Trientina, Trifluproxima, Trimetazidina, glucuronato de Trimetrexato, Trombodipina, Troxipida, Tulatromicina A, Tulatromicina B, Cloridrato de Tulobuterol, Ufenamate, Ulifloxacino, Ulimorelina, Uncialamicina, Urapidil, Utibapril, Utibaprilate, Cloridrato de Vabicaserina, Cloridrato de Vancomicina, Vandetanibe, Vanidipinadilol, Vaninolol, Cloridrato de Vapitadina, tartarato de Vareniclina, Varlitinibe, succinato de Vatalanibe, Vatanoidipina, Cloridrato de Vatanoidipina, Mesilato de Vestipitant, Vicenistatina, Vildagliptina, Cloridrato de Viloxazina, Cloridrato de Vofopitant, Voglibose, Voreloxina, fumarato de Xamoterol, Ximelagatrano, edotreotídeo de Ítrio-90, Cloridrato de Zabicipril, Cloridrato de Zabiciprilat, Cloridrato de Zabofloxacino, fumarato de Zanapezil, Cloridrato de Zelandopam, Zilpaterol, Zolmitriptano.
[000548] Porções biologicamente ativas contendo amina adequadas
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147/256 podem também ser selecionadas do grupo consistindo em Fab (fragmento, ligação de antígeno), fragmentos F(ab)2, Fc (fragmento, cristalizável), fragmento pFc', Fv (fragmento, variável), scFv (fragmento variável de cadeia única), di-scFv/diacorpos, ocupador de célula T biespecífico, CDRs (regiões de determinaçõ de complementaridade), anticorpos de domínio único (sdABs/Nanocorpos), cadeias pesadas (α, δ, ε, γ, μ) ou fragmentos de cadeia pesada, cadeias leves (λ, κ) ou fragmentos de cadeia leve, fragmentos VH (região variável da cadeia pesada), fragmentos VL (região variável da cadeia leve), fragmentos VHH, fragmentos VNAR, fragmentos de anticorpo derivados de tubarão e proteínas de andaime de afinidade, proteínas de andaime de afinidade derivadas de domínio Kunitz, proteínas de andaime de afinidade derivadas de centirina, proteínas de andaime de afinidade derivadas de ubiquitina, proteínas de andaime de afinidade derivadas de lipocalina, proteínas de andaime de afinidade derivadas de anquirina, Versacorpos (proteínas de andaime de afinidade ricas em dissulfeto), proteínas de andaime de afinidade derivadas de fibronectina, fragmentos de anticorpo e proteínas de andaime de afinidade derivados de cameloide, fragmentos de anticorpo e proteínas de andaime de afinidade derivados de llama, proteínas de andaime de afinidade derivadas de transferrina, inibidores de protease do tipo Squash com proteínas de andaime de afinidade derivadas de andaime amarrado em cisteína.
[000549] Fármacos adequados contendo grupos hidroxila aromáticos são, por exemplo, (-)-cis-Resorcilida, (-)-Indocarbazostatina B, (-)Salmeterol, ácido (-)-Subérsico, (+)-alfa-Viniferina, (+)-Etorfina, (+)Indocarbazostatina, (+)-SCH-351448, (R)-Gossipol, (S)-(+)-Curcufenol, brometo de (S)-Metilnaltrexona, [8]-Gingerol, [Arg(Me)9] MS-10, [DTyr1,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1] MS-10, [psi[CH2NH]Tpg4]Vancomicina aglicon, [Trp19] MS-10, cloridrato de 13-Deoxiadriamicina, 14-Metoximetopon, 14
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Fenilpropoximetopon, cloridrato de 18,19-Deidrobuprenorfina, 2,12Dimetileurotinona, 2'-Hidroximateucinol, 2-Metoxiestradiol, 2Metileurotinona, ácido 3,5-Dicafeoilquínico , 3-Bromodiosmetina, 3Bromodiosmina, 3-Clorodiosmetina, 3-Clorodiosmina, 4',7,8-Trihidroxiisoflavona, ácido 4-Aminosalicílico, 4-Hidroxiatomoxetina, 4Iodopropofol, 5-Iodofredericamicina A, 5Z-7-Oxozeaenol, 6Carboxigenisteína, 6-O-mPEG4-Nalbupina, 6-O-mPEG5-Nalbufina, 7Metilcapilarisina, cloridrato de 8(R)-Fluoroidarubicina, 8',9'Deidroascoclorina, 8-Carbóxi-iso-ianterano A, 8-Paradol, 8Prenilapigenina, 8-Prenilnaringenina, 9-Hidroxicrisamicina A, pseudoaglicona A-42867, Abarelix, Acacetina, Aclarubicina, cloridrato de Acolbifeno, hidrato de cloridrato de Acotiamida, Acrovestona, Actinoplanona A, Actinoplanona B, Aculeacina Agama, Adafostina, Adaroteno, Adxantromicina A, Aerotricina 1, Aerotricina 16, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 50, Aerotricina 55, ácido Ajulêmico, Alchemix, Aldifeno, alfa-Mangostina, alfa-Metilepinefrina, alfaMetilnorepinefrina, Alfa-Peltatina, Altromicina A, Altromicina B, Altromicina C, Altromicina D, Altromicinas, hidrato de Alvimopan, cloridrato de Alvocidib, Amamistatina A, Amamistatina B, Amarogentina, Amelubant, Amidox, Aminocandina, Amodiaquina, tri-hidrato de Amoxicilina, Cloridrato de Anrubicina, Amurensina H, Anguilosporal, Anidulafungina, Anquinomicina, Anamicina, Anulina C, Antimicina A11, Antimicina A12, Antimicina A13, Antimicina A14, Antimicina A15, Antimicina A16, Apiculareno A, Apiculareno B, Apigenina, Apomina, cloridrato de Apomorfina, Arbidol, cloridrato de Arbutamina, tartarato de Arformoterol, Artepilina C, cloridrato de Arzoxifeno, Aspoxicilina, Atalafilidina, Atalafilinina, ácido Atrárico, Avorelina, Axitiroma, Azaresveratrol, Azatoxina, Azepinostatina, Baicaleína, Baicalina, Balhimicina, Balsalazida disódica, Banoxantrona, acetato de Bazedoxifeno, cloridrato de Bazedoxifeno, sulfato de Bedoradrina,
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Benadrostina, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, Benastatina C, Benastatina D, Benzbromarona, Berefrina, maleato de Berupipam, beta-Mangostina, Biemnidina, Biochanina A, Bioxalomicina alfa 1, Bioxalomicina alfa2, subsalicilato de Bismuto, Bisfenol, Bix, Bizelesina, Bogorol A, Brandisianina A, Brandisianina B, Brandisianina C, Brasilicardina A, ácido carboxílico de Brevifolina, Breinina A, Breinina B, Bromotopsentina, piridoxalfosfato de Buflomedila, cloridrato de Buprenorfina, acetato de Buserelina, Buteína, Buteranol, Butorfano, tartarato de Butorfanol, Calebina A, Calocumarina A, Caloporosídeo D, Caloporosídeo E, Caloporosídeo F, Calfostina A, Calfostina B, Calfostina C, Calfostina D, Calfostina I, Capilarisina, Capsazepina, Carbazomadurina A, Carbazomadurina B, Carbetocina, Carbidopa, cloridrato de Carmoterol, acetato de Caspofungina, Cassigalol A, Cefetecol, Cefoperazona sódica, Cefpiramida sódica, Cefprozil, monoidrato de Cefprozil, Acetato de Cetrorelix, Caetoatrosina
A, Cafurosídeo, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Condramida A,
Condramida B, Condramida C, Cinatriacetina A, Cinatriacetina B, cis-6Shogaol, Citpressina I, Citreamicina-Alfa, Citreamicina-eta, CitrusininaI, Clausenamina A, Combretastatina A-1, CombretastatinaA-2,
Combretastatina A-3, Combretastatina B-1, CombretastatinaB-2,
Combretastatina B-3, Combretastatina B-4, CombretastatinaD-1,
Combretastatina D-2, Complestatina, Álcool Coniferol, Conofilina,
Corinecandina, Cosalano, Crisamicina C, Crobenetina, cloridrato de Crobenetina, Curtisian A, Curtisian B, Curtisian D, Monoidrato de Cloreto de Cianidina, Ciclocomunol, Cicloproparadicicol, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cirtominetina, Citogenina, Citosporona
B, Citotrienina I, Citotrienina II, Dactilociclina A, Dactilociclina B, Dalargin, Dalbavancina, Damunacantal, Dafnodorina A, Dafnodorina B, Dafnodorina C ((-)-enantiômero), Darbufelona, mesilato de Darbufelona, Daunorubicina, ácido Dauricromênico, Davidigenina, cloridrato de
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Deacetil moxisilito, Decaplanina, galato de Decila, Deferasirox, Deidrozingerona, Delfinidina, Denopamina, Deoximulundocandina, Dersalazina, N-óxido de Desacetilravidomicina, trometamina de Desglugastrina, Deslorelina, acetato de Desmopressina, succinato de Desvenlafaxina, Dexanabinol, Dextrorfano, Dexilosilbenanomicina A, DFluviabactina, ácido Diazafilônico, Diazepinomicina, Dieckol, Diflunisal, Di-hidrexidina, Di-hidroavenantramida D, Di-hidrogranaticina B, Dihidrohonoquiol B, Di-hidroraloxifeno, Dilevalol, cloridrato de Dilevalol, Dinapsolina, Dinoxilina, Dioncoquinona A, Dioncoquinona B, gossipolato Dipotássico, cloridrato de Dobutamina, Fosfato de Dobutamina, Dopexamina, cloridrato de Dopexamina, Dosmalfato, Cloridrato de Doxorubicina, Doxorubicina, Morfolinila, DoxoTam 12, hiclato de Doxiciclina, Dronabinol, Droxidopa, Duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Dutomicina, Dinemicina A, Dinemicina C, Sulfossalicilato de Econazol, Ecopipam, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 757, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Edotecarina, Edotreotídeo ítrio, Eflucimibe, Eflumast, Elansolid C1, Eldacimibe, 4-galato de ácido Elágico, acetato de Eliptínio, Elsibucol, Eltrombopag olamina, Emodin, Enazadrem, Enofelast, Entacapona, ent-Estriol, Epidoxoform, Epigalocatequin-3-galato, cloridrato de Epirubicina, Eplivanserina, fumarato de Eplivanserina, mesilato de Eplivanserina, Epocarbazolina A, Epocarbazolina B, Eprotiroma, hidrobrometo de Eptazocina, Erabulenol A, Erabulenol B, Eremomicina, Estetrol, Estradiol, Estriol, Etalocib sódico, Etansilato, Etinilestradiol, galato de Etila, Etoposídeo, Eurotinona, Euxantona, Evernimicina, Exifona, Ezetimibe, cloridrato de Fadolmidina, Feglimicina, mesilato de Fenoldopam, hidrobrometo de Fenoterol, Fidaxomicina, Fidexabano, Fluostatina A, Fluostatina B, Foetidina 1, Foetidina 2, Folipastatina, Formobactina, fumarato de
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Formoterol, Fosopamina, Frederina, Fulvestrant, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B, Fusidienol, Galactomicina I, Galactomicina II, cloridrato de Galarubicina, Galocitabina, ácido Gambógico, gama-Mangostina, gama-Tocotrienol, Ganirelix, acetato de Ganirelix, Garvalona C, Garveatina E, Garveatina F, Genistein-7-fosfato, Gigantol, Gilvusmicina, Glucopiericidinol A1, Glucopiericidinol A2, Gludopa, Glicotioexida alfa, Goserelina, Granaticina B, Griseusina C, Hatomarubigina A, Hatomarubigina B, Hatomarubigina C, Hatomarubigina D, Haiumicina A, Haiumicina B, Haiumicina C1, Haiumicina C2, Haiumicina D, Heliquinomicina, Helvecardina A, Helvecardina B, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Hidrosmina, Histrelina, acetato de Histrelina, Hongoquercina A, Hongoquercina B, diepóxido de Honoquiol, diepóxido de Honoquiol, angiotensina humana II, metiodeto de Hidromorfona, Himenistatina 1, Hipeptina, Hipericina, Hiperosídeo, Icariína, cloridrato de Idarubicina, Idronoxil, Ifenprodil, Imidazoacridinona, Inciclinida, Indacaterol, Indanocina, Integracina A, Integracina B, Integracina C, Integramicina, Integrastatina A, Integrastatina B, Intoplicina, Iodoclorhidroxiquina, Iododiflunisal, Iodorubidazona (p), Ioloprida (123I), Ioxiprida, Iralucaste, Iralucaste sódico, Irciniastatina A, Irciniastatina B, Isalmadol, Isobavachalcona, Isodoxorubicina, Iso-ianterano A, Isoliquiritigenina, Cloridrato de Isomolpan, Isoquina, Isovanihuperzina A, Jadomicina B, Jasplaquinolida, Cadsufilina C, Caitocefalina, Campanol A, Campanol
B, Canglemicina A, Capurimicina A1, Capurimicina A3, Capurimicina A3, Ceocorin D, Ceocorin E, Cigamicina A, Cigamicina B, Cigamicina C, Cigamicina D, Cigamicina E, Cigamicinona, Cistamicina A, Clainetina A, Clainetina B, Codaistatina A, Codaistatina B, Codaistatina C, Codaistatina D, Corupensamina A, Corupensamina B, Corupensamina
C, Corupensamina D, Cosinostatina, cloridrato de Labetalol, Lacaridiona A, Lactonamicina, Lactosilfenil trolox, Ladirubicina, sal de sódio de
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152/256 sulfato de Lamelarina alfa 20, Lamifibano, acetato de Lanreotida, Lasofoxifeno, tartarato de Lasofoxifeno, Latamoxef sódico, ácido LQuicórico, L-Dopamida, Lecirelina, Ledazerol, acetato de Leuprolida, Leurubicina, cloridrato de Levalbuterol, Levodopa, 3-O-glucosídeo de Levodopa, 4-O-glucosídeo de Levodopa, tartarato de Levorfanol, LFluviabactina, Lipiarmicina B3, Lipiarmicina B4, apiosídeo de Liquiritina, sal de magnésio B de ácido Litospérmico, Lobatamida C, Lobatamida F, Loloatina B, Luminacina D, Luteolina, Macrocarpina A, Macrocarpina B, Macaluvamina D, Macaluvamina E, Malonobeno, p-cumarato de Maltolila, Manopeptimicina beta, Manzamina F, Marinopirrol A, Marmelina, Masoprocol, Mastprom, Mateuorienato A, Mateuorienato B, Mateuorienato C, Medicarpina, cloridrato de Melevodopa, Meleína, Meluadrina, tartarato de Meluadrina, Memno-peptídeo A, cloridrato de Meptazinol, Mesalazina, Metaraminol, Metanobactina, galato de Metila, Metildopa, brometo de Metilnaltrexona, Metirosina, Micacocidina A, Micacocidina B, Micafungina sódica, Michelamina B, Mideplanina, Mimopezil, cloridrato de Minociclina, Miproxifeno, cloridrato de Mitoxantrona, Mivazerol, Modecainida, Molugin,
Monoidroxietilrutosídeo, Glucuronídeo de Morfina, cloridrato de Morfina, sulfato de Morfina, maleato de hidrogênio de Moxifetina, Mumbaistatina, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micofenolato Mofetil, sal de sódio de ácido Micofenólico, Mirciacitrina I, Mirciacitrina II, Mirciafenona B, ácido Miricérico A, Mitolbilina, ácido de Mitolbilina, metil éster de ácido de Mitolbilina, Mitolbilinol, Naamidina A, Nabilona, N-Acetilcolchinol, acetato de Nafarelina, cloridrato de Nalbufina, cloridrato de Nalfurafina, N-Alilsecoboldina, Nalmefeno, cloridrato de Naloxona, cloridrato de Naltrexona, Naltrindol, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nardeterol, NCiclopentil-tazopsina, Nebicapona, mesilato de Nelfinavir,
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Nemorubicina, Neparensinol A, Neparensinol B, Neparensinol C, Nerfilina I, Nicanartina, Nitecapona, Nocardiona A, Nocatiacina I, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, NO-Mesalamina, Nordamunacantal, Nostociclopeptídeo M1, Notramicina, N-terc butil isoquina, Obelmicina H, Ocromicinona, galato de Octila, acetato de Odapipam, ODemetilclorotricina, O-Demetilmurraiafolina A, Oenoteína B, Ocicenona, pamoato de Olanzapina, Olcegepant, Olsalazina sódica, Onjixantona I, Onjixantona II, Oolongomobisflavano A, Oolongomobisflavano C, sulfato de Orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Ortosomicina A, Ortosomicina B, Ortosomicina C, Ortosomicina D, Ortosomicina E, Ortosomicina F, Ortosomicina G, Ortosomicina H, Osutidina, Oximidina III, cloridrato de Oximetazolina, dicloridrato de Oximorfazol, cloridrato de Oximorfona, Oxifenarsina, Ozarelix, Paeciloquinina A, Paeciloquinina D, Paeciloquinona B, Paeciloquinona D, sal de sódio de fosfato Pancratistatin-3,4-cíclico, Pannorin, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Paracetamol, Parvisporina B, PEGvancomicina, Penicilida, cloridrato de Pentazocina, Pepticinamina E, Phaffiaol, Faquelistatina 7, Faquelistatina 8, Faquelistatina 9, Fenocalasina A, mesilato de Fentolamina, Florofucofuroecol, Fomopsicalasina, Ftalascidina, salicilato de Fisostigmina, Piceatanol, Pidobenzona, Pinocembrina, Pipendoxifeno, Pirarubicina, Composto de Pittsburgh B, Platencina, Platensimicina, Pluraflavina A, Pluraflavina B, Pluraflavina E, Pneumocandina A0, Pneumocandina B0, 2-fosfato de Pneumocandina B0, Pneumocandina D0, fosfato de Poliestradiol, Policetomicina, Popolohuanona E, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+)-enantiômero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Prinaberel, Probucol, Hemi-hidrato de Cloridrato de Procaterol,
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Propofol, galato de Propila, ácido Protocatecuico, aldeído Protocatecuico, Pseudoipericina, Purpuromicina, Pirindamicina A, Pirindamicina B, Quercetin-3-O-metil éter, cloridrato de Quinagolida, Quinobeno, rac-Apogossipolona, Rac-Tolterodina, cloridrato de Raloxifeno, Ramoplanina ΛΊ, Ramoplanina Λ'2, Ramoplanina Λ'3, Ramorelix, N-óxido de Ravidomicina, Rawsonol, Reblastatina, cloridrato de Reproterol, Resobeno, Resortiomicina, cloridrato de Retaspimicina, Rodiocianosídeo B, ácido Rododauricromânico Λ, Rifabutina, Rifalazil, Rifamexil, Rifampicina, Rifapentina, Rifaximina, hidrobrometo de Rimoterol, Riodoxol, Rohitucina, Rotigaptida, Rotigotina, Mesilato de Roxindol, Ruboxil, Rufigalol, Rumicina 1, Rumicina 2, Russufelina Λ, cloridrato de Sabarubicina, Saintopin, Saintopin E, Saquiomicina Λ, Saquiomicina E, Salazopiridazina, nitrato de Salbutamol, sulfato de Salbutamol, sal de sódio de ácido Salcaprózico, ácido Salicilazobenzoico, Salicilihalamida Λ, Salicilihalamida B, Salifenilhalamida, Salmaterol, xinafoato de Salmeterol, Saloxin, ácido Salvianólico L, Sampatrilat, Sanglifehrina Λ, Sanglifehrina B, Sanglifehrina C, Sanglifehrina D, Saptomicina D, Sapurimicina, Saricandina, diglucosídeo de Secoisolariciresinol, Seglitida, cloridrato de Semorfona, Shishijimicina Λ, Shishijimicina B, Shishijimicina C, cloridrato de Sibenadet, Silicristina, Sinomenina, Sivifeno, Siwenmicina, Sootepenseona, Espinorfina, Espinossulfato Λ, Espinossulfato B, Espiroximicina, Estaquibocina Λ, Estaquibocina B, Estaquibocina C, Estaquibotrina C, Estaquibotridial, Estaplabina, Esterenina Λ, Esterenina C, Esterenina D, Estreptopirrol, Succinobucol, Sulfasalazina, Sulfazocina, Susalimode, Simbioimina, Siriacusina Λ, Siriacusina B, Siriacusina C, Tageflar, Taiwanhomoflavona Λ, ^P-doxorubicina, cloridrato de Tapentadol, Taramanona Λ, Tazofelona, Tazopsina, Tebufelona, depreotídeo de Tecnétio Tc 99m, Teicoplanina^-I, Teicoplanina^^, Teicoplanina^^, Teicoplanina^^,
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Teicoplanina-A2-5, cloridrato de Telavancina, Temoporfina, Teniposídeo, Tenuifolisida A, Tenuifolisida B, Tenuifolisida C, sulfato de Terbutalina, Terprenina, cloridrato de Tetraciclina, ácido Tetragaloilquínico, Tetraidrocurcumina, Tetraidroequinocandina B, Tetraidroswertianolina, Tenorfina, rutosídeo de Teofilina, Tiazinotrienomicina B, Tiazinotrienomicina F, Tiazinotrienomicina G, Tielavina G, Tielocina B3, Timopentina, Tigeciclina, Tipelucaste, Tocotrienol, Tocaramida A, Tolcapona, Tartarato de Tolterodina, Acetato de Topotecano, Cloridrato de Topotecano, Topsentina B1, Trabectedina, trans-Resveratrol, Traxoprodil, mesilato de Traxoprodil, Trimidox, Trifendiol, Troglitazona, Tubastrina, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, T ucaresol, Tiropeptina A10, Tiropeptina A6, Tiropeptina A9, Tiroservatida, Tirfostina 47, ácido Uncarínico A, ácido Uncarínico B, Uncialamicina, Valrubicina, cloridrato de Vancomicina, Veinamitol, Venorfina, Verticilatina, Vexibinol, Vialinina B, Vinaxantona, Peptídeo W, Wiedendiol A, Wiedendiol B, Woodorien, Fumarato de Xamoterol, Xantoangelol E, Xantofulvina, Xantomegnina, Xipamida, Yatacemicina, cloridrato de Zelandopam, cloridrato de Zorubicina.
[000550] Fármacos adequados com um grupo hidroxila podem ser selecionados do grupo consistindo em (-)-(2R*,3R*,11bS*)-Dihidrotetrabenazina, (-)-(2R*,3S*,11 bR*)-Di-hidrotetrabenazina, (-)-2-(2Bromoexadecanoil)paclitaxel, (-)-4',5'-Didemetoxipicropodofilina, (-)-4'Demetoxipicropodofilina, brometo de (-)-9-Deidrogalantamínio, (-)Caliqueamicinona, (-)-Cicloprolol, (-)-cis-Resorcilida, (-)Indocarbazostatina B, (-)-Cendomicina, (-)-Colavenol, (-)-Salmeterol, ácido (-)-Subérsico, (+)-(2R*,3R*,11bS*)-Di-hidrotetrabenazina, (+)(2R*,3S*,11bR*)-Di-hidrotetrabenazina, (+)-(S)-Hidroxicloroquina, (+)23,24-Di-hidrodiscodermolídeo, (+)-Almuheptolida A, (+)-alfa-Viniferina, (+)-Azacalanolida A, (+)-Di-hidrocalanolida A, (+)-Etorfina, (+)Indocarbazostatina, (+)-Isamoltan, (+)-SCH-351448, (+)-Sotalol, ácido
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156/256 (E)-p-Cumaroilquínico, (R)-Almocalante, dicloridrato de (R)-Dixirazina, (R)-Gossipol, (R)-Sulfinosina, (S)-(+)-Curcufenol, (S)-Almocalante, brometo de (S)-Metilnaltrexona, (S)-Oxiracetam, (S)-Sulfinosina, (Z)Indenaprost, [8]-Gingerol, [Arg(Me)9] MS-10, [D-Tir1,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tir1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tir1] MS-10, [N-MeIle4]ciclosporina, [psi[CH2NH]Tpg4]Vancomicina aglicon, [Trp19] MS-10,
111In-Pentetreotídeo, 11-Hidroxiepotilona D, ácido 11-ceto-BetaBoswélico, cloridrato de 13-Deoxiadriamicina, 14alfa-Lipoil andrografolida, 14beta-Hidroxidocetaxel-1,14-acetonida, 14betaHidroxitaxotero, 14-Demetilmicoticina A, 14-Hidroxiclaritromicina, 14Isobutanoilandrografolida, 14-Metoximetopon, 14-Fenilpropoximetopon, 14-Pivaloilandrografolida, 15-Metilepotilona B, 16-Metiloxazolomicina, 17-Aminogeldanamicina, 17beta-Hidroxiwortmanina, cloridrato de 18,19-Deidrobuprenorfina, 18-Hidroxicoronaridina, 19-ODemetilascitoficina C, 19-O-Metilgeldanamicina, 1alfa,25-Dihidroxivitamina D3-23,26-lactona, 1alfa-Hidroxivitamina D4, 1Oxorapamicina, 2,12-Dimetileurotinona, 21-Aminoepotilona B, 22-Ene25-oxavitamina D, 22-Oxacalcitriol, 24(S)-Ocotillol,24Deoxiascomicina, 25-Anhidrocimigenol-3-O-beta-D-xilopiranosídeo, 26Fluoroepotilona, 2-Aminoaristeromicina, 2-Aminoneplanocina A, 2'Hidroximateucinol, 2-Metoxiestradiol, 2-Metileurotinona,2'Palmitoilpaclitaxel, ácido 3,5-Dicafeoilquínico, 3,7a-Diepialexina, 36-Dihidroisoroliniastatina 1, 3-Alil farnesol, 3-Bromodiosmetina, 3Bromodiosmina, 3-Clorodiosmetina, 3-Clorodiosmina,3Deazaadenosina, 3-Epimaxacalcitol, 4,6-dieno-Cer, 4',7,8-Trihidroxiisoflavona, 41-Demetilhomooligomicina B, 44-Homooligomicina B, ácido 4-Aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADMe-imucilina-A, 4Demetilepotilona B, 4-Demetilpenclomedina, 4'-Etinilestavudina, 4Hidroxiatomoxetina, 4''-Hidroximevastatina lactona, 4-Iodopropofol, 5(R)-Hidroxitriptolida, 5,4'-Diepiarbecacina, 5,6-Deidroascomicina, 5'Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 167/283
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Epiequisetina, 5-Etiltioribose, 5-Iodofredericamicina A, 5-N-Acetil15balfa-hidroxiardeemina, 5-Feniltioaciclouridina, 5-Tiaepotilona, 5Z-7Oxozeaenol, 6alfa-7-Epipaclitaxel, ácido 6alfa-Fluoroursodeoxicólico, 6Carboxigenisteína, 6'-Homoneplanocina A, 6-Hidroxiscitoficina B, 6-OmPEG4-Nalbupina, 6-O-mPEG5-Nalbufina, 7,7a-Diepialexina, ácido 7Cloroquinurênico, 7-Deoxitaxol, 7-Metilcapilarisina, cloridrato de 8(R)Fluoroidarubicina, 8',9'-Deidroascoclorina, 8-Carbóxi-iso-ianterano A, 8Paradol, 8-Prenilapigenina, 8-Prenilnaringenina, 17alfa-butirato de 9,11Deidrocortexolona, 9,9-Di-hidrotaxol, 9-[18F]Fluoropropil-(+)-dihidrotetrabenazina, 99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC, 9-Aminocamptotecina, 9-Hidroxicrisamicina A, 9-Hidroxirisperidona, pseudoaglicona A-42867, succinato de Abacavir, sulfato de Abacavir, cloridrato de Abaperidona, Abarelix, Abietaquinona metida, Abiraterona, Acacetina, Acadesina, Acarbose, Acaterina, cloridrato de Acebutolol, Acemanano, sal de sódio de ácido Aceneurâmico, Aciclovir, Aclarubicina, cloridrato de Acolbifeno, hidrato de cloridrato de Acotiamida, Acrovestona, Actinoplanona A, Actinoplanona B, Aculeacina Agama, Acilina, Adamantil globotriaosilceramida, Adafostina, maleato de Adaprolol, Oxalato de Adaprolol, Adaroteno, Adecipenol, Adelmidrol, sulfato de tosilato de Ademetionina, Adenofostina A, Adenofostina B, Adenosina, Adlupulona, Adxantromicina A, Aerotricina 1, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 5, Aerotricina 50, Aerotricina 55, cloridrato de Afeletecano, Agelasfina 517, Agelasfina 564, Aglaiastatina A, Aglaiastatina B, ácido Ajulêmico, Albaconazol, Albifilina, brometo de Albitiazólio, Albociclina K3, Alchemix, dipropionato de Alclometasona, cloreto de Alcurônio, Aldecalmicina, Aldifeno, Alencinal, Alfacalcidol, Alisamicina, fumarato de Alisquireno, Alcasar-18, Alixina, Almocalante, benzoato de Alogliptina, alfa-C-Galactosilceramida, alfa-Galactosilceramida, alfaGalactosilceramida-BODIPY, alfa-Lactosilceramida, alfa-Mangostina, alfa-Metilepinefrina, alfa-Metilnorepinefrina, Alfa-Peltatina, alfa-Pirona I,
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158/256 cloridrato de Alprafenona, cloridrato de Alprenolol, Alprostadil, Altemicidina, Altorirtina C, Altromicina A, Altromicina B, Altromicina C, Altromicina D, Altromicinas, cloridrato de Alvespimicina, hidrato de Alvimopan, cloridrato de Alvocidib, Amamistatina A, Amamistatina B, Amarogentina, nitrato de Ambroxol, Amdoxovir, Amelometasona, Amelubant, cloridrato de Amibegrona, Amidox, Amicacina, Aminocandina, Anlexanox, Ammocidina A, Amodiaquina, Cloridrato de Amosulalol, tri-hidrato de Amoxicilina, Anfidinolida E, Anfidinolida T1, Anfinidina A, Anfotericina B, Amprenavir, Cloridrato de Anrubicina, Amurensina H, Amicolamicina, Amicomicina, Anandamida, Andenaleno, ANDREA-1, Androstanolona, Anguilosporal, Anguinomicina C, Anguinomicina D, Anidulafungina, Anquinomicina, Anamicina, Anoquerimolina, Anulina C, Anteliatina, Antida, Antida-1, Antida-2, Antida-3, Antiflamina-1, Antiflamina-3, Antimicina A11, Antimicina A12, Antimicina A13, Antimicina A14, Antimicina A15, Antimicina A16, Apadenosona, Apalcilina sódica, Apaziquona, Afidicolina, Glicinato de Afidicolina, Apiculareno A, Apiculareno B, Apigenina, cloridrato de Aplaviroc, Apomina, cloridrato de Apomorfina, Apricitabina, Aragusterol A, Aragusterol C, Aranorosina, Aranorosinol A, Aranorosinol B, Aranose, Arbecacina, sulfato de Arbecacina, Arbidol, Arborcandina A, Arborcandina B, Arborcandina C, Arborcandina D, Arborcandina E, Arborcandina F, cloridrato de Arbutamina, Arcazolida A, Arcazolida B, tartarato de Arformoterol, Argiotoxina-636, maleato de Arimoclomol, Arisostatina A, Arisugacina A, cloridrato de Arotinolol, Artepilina C, fumarato de Artilida, Arundifungina, cloridrato de Arzoxifeno, Ascosterosida, ácido Asiático, Asiaticosida, Asimadolina, Asperlicina B, Asperlicina E, Aspoxicilina, Assamicina I, Assamicina II, sulfato de Astromicina, Atalafilidina, Atalafilinina, sulfato de Atazanavir, Atenolol, Atigliflozina, Atorvastatina, Atorvastatina cálcica, AtorvastatinaAlisquireno, Atosibano, Atovaquona, ácido Atrárico, Atrinositol,
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Auristatina E, Aurotioglicose, Australifungina, Australina, Avicenol A, Avicequinona A, Avicina D, Avicina G, Avorelina, Axitiroma, Azacitidina, Azaresveratrol, Azaromicina SC, Azatoxina, embonato de Azelastina, Azepinostatina, Azitromicina, Complexo de Cobre de Azitromicina, Bactobolina, Bafilomicina A1, Bafilomicina C1, Baicaleína, Baicalina, Balhimicina, Balofloxacino, di-hidrato de Balofloxacino, Balsalazida disódica, Bambuterol, Banoxantrona, Baogongteng A, Barixibat, Barusibano, acetato de Bazedoxifeno, cloridrato de Bazedoxifeno, Becatecarina, Beciparcil, dipropionato de Beclometasona, Becocalcidiol, sulfato de Bedoradrina, Befloxatona, cloridrato de Befunolol, Begacestat, Belactina B, cloridrato de Belotecano, Benadrostina, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, Benastatina C, Benastatina D, ciclodextrina de Benexato, Bengazol A, Bengazol B, Benzbromarona, Beraprost sódico, Berefrina, maleato de Berupipam, Bervastatina, cloridrato de Besifloxacino, ácido Beta-Boswélico, beta-Mangostina, propionato de butirato de Betametasona, dipropionato de Betametasona, sal de sódio de Beta-Sialosilcolesterol, cloridrato de Betaxolol, cloridrato de Bevantolol, Biapenem, Biemnidina, Bimatoprost, Bimoclomol, 1-óxido de Bimoclomol, Bimosiamose, Binfloxacino, Binodenosona, Biochanina A, Bioxalomicina alfa 1, Bioxalomicina alfa2, cloridrato de Bipranol, Bisabosqual B, Bisabosqual D, subsalicilato de Bismuto, fumarato de Bisoprolol, Bisfenol, mesilato de Bitolterol, Bix, Bizelesina, sulfato de Bleomicina A2, Bogorol A, Boemina, Boholmicina, Bolinaquinona, Borrelidina, Bosentano, Brandisianina A, Brandisianina B, Brandisianina C, Brasilicardina A, Brasilinolida A, Brasilinolida B, Brecanavir, Breflato, ácido carboxílico de Brevifolina, Breinina A, Breinina B, Brivanib, Brivudina, Bromotopsentina, Briostatina 1, Briostatina 10, Briostatina 11, Briostatina 12, Briostatina 13, Briostatina 9, Budesonida, piridoxalfosfato de Buflomedil, ácido Bungeólico, cloridrato de Buprenorfina, acetato de
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Buserelina, Butalactina, Buteína, Buteranol, Butixocort, Butofilolol, Butorfano, tartarato de Butorfanol, Bissochlamisol, Cabazitaxel, Cabina 1, Cadralazina, cloridrato de Cadrofloxacino, citrato de cafeína, Calanolida A, Calanolida B, Calbistrina A, Calbistrina B, Calbistrina C, Calbistrina D, Calcipotriol, Calcitriol, peptídeo semelhante a cálcio 1, Calebina A, Calocumarina A, Caloporosídeo B, Caloporosídeo C, Caloporosídeo D, Caloporosídeo E, Caloporosídeo F, Calfostina A, Calfostina B, Calfostina C, Calfostina D, Calfostina I, Calteridol cálcico, Cambrescidina 800, Cambrescidina 816, Cambrescidina 830, Cambrescidina 844, Camiglibose, fosfato de ascorbila de Campestanol, Canadensol, Canagliflozina, Candelalida B, Candelalida C, Cangrelor tetrasódico, Canventol, Capadenosona, Capecitabina, Capilarisina, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Capridina beta, Capsazepina, Carabersat, Carbazomadurina A, Carbazomadurina B, Carbetocina, Carbidopa, Carbovir, Caribaeosídeo, Carisbamato, cloridrato de Carmoterol, Carpesterol, Carquinostatina A, Carsatrina, cloridrato de Carteolol, Carteramina A, Carvastatina, Carvedilol, acetato de Caspofungina, Cassigalol A, Castanospermina, Cefbuperazona sódica, Cefcanel, Cefetecol, Cefonicid sódico, Cefoperazona sódica, sulfato de Cefoselis, Cefpiramida sódica, Cefprozil, monoidrato de Cefprozil, Celgosivir, Celicalim, cloridrato de Celiprolol, Cefalostatina 1, Cefalostatina 2, Cefalostatina 3, Cefalostatina 4, Cefalostatina 7, Cefalostatina 8, Cefalostatina 9, Ceramidastina, Cerebrosídeo A, Cerebrosídeo B, Cerebrosídeo C, Cerebrosídeo D, Cerivastatina sódica, Ceruletida dietilamina, Cetefloxacino, Cetromicina, Acetato de Cetrorelix, Chaccol, Caetoatrosina A, Cafurosídeo, ácido Chenodeoxicólico, Chetocina, Chinoína-169, Cloptosina, Clorazicomicina, Clorofusina,
Clorogentisilquinona, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Autoindutor1 de Cólera, alfoscerato de Colina, Condramida A, Condramida B,
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Condramida C, Ciclesonida, Cicletanina, Cidofovir, Cimaterol, brometo de Cimetrópio, Cinatrina A, Cinatrina B, Cinatrina C1, Cinatrina C2, Cinabaramida A, Cinatriacetina A, Cinatriacetina B, Cinolazepam, cloridrato de Ciprofloxacino, Ciproquireno, cis-6-Shogaol, Citicolina, Citpressina I, Citreamicina-Alfa, Citreamicina-eta, Citropeptina, Citrulimicina A, Citrusinina-I, Cladribina, Claritromicina, Clausenamina A, ácido Clavárico, Clavarinona, Clavulanato potássico, Clazossentano, Clevudina, cloridrato de Clindamicina, Clitocina, Clobenosida, Clofarabina, Clopitepina, cloridrato de Cloranolol, Cocositol, Colabomicina A, Coleneuramida, Coleofomona B, Colestimida, Colforsina, cloridrato de daproato de Colforsina, ácido Coletoico, Colupulona, Combretastatina A-1, Combretastatina A-2,
Combretastatina A-3, Combretastatina B-1, Combretastatina B-2,
Combretastatina B-3, Combretastatina B-4, Combretastatina D-1,
Combretastatina D-2, Complestatina, Conagenina, Álcool Coniferol, Coniosetina, Conocurvona, Conofilina, Contignasterol, Contulacina G, 17alfa-propionato de Cortexolona, Corinecandina, Cosalano,
Cositecano, Costatolida, Cumamidina Gama1, Cumamidina Gama2, Crassicaulina A, Crelastatina A, Crisamicina C, mesilato de Crisnatol, Crobenetina, cloridrato de Crobenetina, Cromacalim, Crossoptina A, Crossoptina B, Curtisiana A, Curtisiana B, Curtisiana D, Curvularol, Monoidrato de Cloreto de Cianidina, Ciclamenol, Ciclandelato, Ciclipostina A, Ciclocomunol, Cicloexanodiol, Ciclomarina A, Ciclooctatina, Cicloplatam, Cicloproparadicicol, Ciclosporina A, Ciclosporina J, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cigalovir, Cipemicina, Cirtominetina, Cistocina, Cistotiazol C, Cistotiazol D, Cistotiazol F, Citaleno, Citarabina, Citaramicina, Citoblastina, Citocalasina B, Citoclor, Citogenina, ácido Citospórico, Citosporona B, Citostatina, Citotrienina I, Citotrienina II, Citotrienina III, Citotrienina IV, Citoxazona, DACH-Pt(II)bis-ascorbato, Dacinostat, Dactimicina, Dactilfungina A, Dactilfungina B,
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Dactilociclina A, Dactilociclina B, Dactilorhina B, DADMe-Imucilina-G, DADMe-Imucilina-H, Dalargina, Dalbavancina, mesilato de Dalfopristina, Dalvastatina, Damunacantal, Danofloxacino,
Dapagliflozina, Dafnodorina A, Dafnodorina B, Dafnodorina C ((-)enantiômero), dicloridrato de Dapropterina, Darbufelona, mesilato de Darbufelona, Darunavir, Dasantafil, Dasatinib, Daunorubicina, ácido Dauricromênico, Davidigenina, Davunetida, cloridrato de moxisilito de Deacetila, Decaidromoenomicina A, Decaplanina, Decarestrictina C, Decarestrictina D, Decatromicina A, Decatromicina B, Decitabina, Decursinol, galato de Decila, Deferasirox, Deferiprona, Deflazacort, Deforolimus, acetato de Degarelix, Deidelona, Deidrodolastatina-13, Deidrozingerona, Delafloxacino, Delaminomicina A, Delaminomicina B, Delaminomicina C, Delimotecano sódico, Delfinidina, glucosídeo de delta-Tocoferol, Deltibant, Demetimunomicina, Demetomicina, Demetilalosamidina, Demetilasterriquinona B-1, Denopamina, Denufosol tetrasódico, Deoxienterocina, Deoxilaidlomicina,
Deoximulundocandina, Deoxinojirimicina, Cloridrato de
Deoxispergualina, propionato de Deprodona, Dersalazina, Desacetileleuterobina, N-óxido de Desacetilravidomicina,
Desacetilvinblastinahidrazida, conjugado de
Desacetilvinblastinahidrazida/folato, Desbutil benflumetol, cloridrato de Desbutilhalofantrina, Desferri-danoxamina, Desferri-nordanoxamina, Desferri-salmicina A, Desferri-salmicina B, Desferri-salmicina C, Desferri-salmicina D, Desglugastrina trometamina,
Desisobutirilciclesonida, Deslorelina, Desmetileleuterobina, Desmina370, acetato de Desmopressina, Desoxiepotilona B, Desoxiepotilona F, Desoxilaulimalida, succinato de Desvenlafaxina, Dexametasona, Dexametasona beloxil, cipecilato de Dexametasona, Palmitato de Dexametasona, fosfato de sódio de Dexametasona, Dexanabinol, Dexelvucitabina, Dextrorfano, Dexilosilbenanomicina A, D
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Fluviabactina, DHA-paclitaxel, tetrafosfato de diadenosina, ácido Diazafilônico, Diazepinomicina, Dicumarol, Dictiostatina 1, Didemnina X, Didemnina Y, Dideoxiinosina, Diecol, Diepoxina-sigma, Diflomotecano, Diflunisal, Digalactosildiacilglicerol, Digoxina, Diheteropeptina, Dihidrexidina, Di-hidroavenantramida D, Di-hidrocostatolida, Dihidroeponemicina, Di-hidrogranaticina B, Di-hidroeptaprenol, Dihidrohonoquiol B, Di-hidroisosteviol, Di-hidroraloxifeno, Dilevalol, cloridrato de Dilevalol, Dilmapimod, Dimelamol, Dimetandrolona, Dimetilcurcumina, di-mPEG5-Atazanavir, Dinafina, Dinapsolina, Dinoxilina, Dioncoquinona A, Dioncoquinona B, nucleosídeo timina de Dioxolano, cloridrato de Dipivefrina, gossipolato Dipotássico, Dipiridamol, complexo de Dipiridamol beta-ciclodextrina, Diquafosol tetrasódico, Diritromicina, Discodermida, acetato de Discodermida, Disermolida, cromproxato Disódico, letusato Disódico, Disorazol E1, cloridrato de Dobutamina, Fosfato de Dobutamina, Docetaxel, Docosanol, Docosil cidofovir, fumarato de Dofequidar, Dolastatina 13, Dopexamina, cloridrato de Dopexamina, Doqualast, Doramectina, Doranidazol, Doretinel, Doripenem, Dorrigocina A, Dorrigocina B, Dosmalfato, Lactato de Dovitinib, Doxefazepam, Doxercalciferol, Doxifluridina, Cloridrato de Doxorubicina, Doxorubicina, Morfolinila, DoxoTam 12, hiclato de Doxiciclina, Dridocainida, Dronabinol, Droxidopa, Droxinavir, DTPA-adenosilcobalamina, Duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Duramicina, Dutomicina, Dinemicina A, Dinemicina C, Ecdisterona, cloridrato de Ecenofloxacino, Ecomustina, Sulfossalicilato de Econazol, Ecopipam, Ecraprost, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 757, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Edotecarina, Edotreotídeo ítrio, Efepristina, Eflucimib, Eflumast, Eicosil cidofovir, Elacitarabina, Elansolid C1, Eldacimib, Eldecalcitol, Eleuterobina, Eleuterosida B,
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Eliprodil, Elisapterosina B, 4-galato de ácido Elágico, acetato de Eliptínio, Elocalcitol, cloridrato de Elomotecano, Elsibucol, Eltanolona, Eltrombopag olamina, Elvitegravir, Elvucitabina, Emacalim, Embelina, Emestrina C, Emodina, Entricitabina, Enalquireno, Enazadrem, Enfumafungina, Englerina A, Enigmol, Encastina (D), Encastina AD, Encastina AE, Encastina ID, Encastina IE, Encastina VD, Encastina VE, Enocitabina, Enofelast, Enoloxona, Enoxacina, Enprostil, Enrassentano, Enrofloxacino, Entacapona, Entecavir, ent-Estriol, Eperezolid, N-óxido de Eperezolid, Epervudina, Epicoclioquinona A, Epidoxoform, Epigalocatequina-3-galato, cloridrato de Epirubicina, Epispongiadiol, Eplivanserina, fumarato de Eplivanserina, mesilato de Eplivanserina, Epocarbazolina A, Epocarbazolina B, Epofolato, Eponemicina, Epoprostenol sódico, Epotilona A, N-óxido de Epotilona A, N-óxido de Epotilona B, Epotilona E, Epoxomicina, Epoxivibsanina B, Eprotiroma, Eptaloprost, Eptastatina sódica, Tartarato de Eptastigmina, hidrobrometo de Eptazocina, Erabulenol A, Erabulenol B, Erectumina A, Eremomicina, Eremofileno A, mesilato de Eribulina, Eriocalixina B, Eritorano tetrasódico, Ersentilida, cloridrato de Ersentilida, Ertapenem sódico, Erilosida A, Erilosida F, Eritritol, Eritrodiol, Eritromicina, Acistrato de Eritromicina, salnacedina de Eritromicina, estinoprato de Eritromicina, Cloridrato de Esafloxacino, Esculeogenina A, Esculeosídeo A, cloridrato de Esmolol, hidrato de Espatropato, Esperatrucina, Estetrol, Estradiol, acetato de Estradiol, Estreno, Estriol, Etalocib sódico, Etansilato, Etanolamina, Etinilestradiol, galato de Etila, Etiltio-DADMe-imucilina-A, Etinilcitidina, dicloacetato de Etiprednol, Etoposídeo, sal disódico de fosfato de Etoposídeo, Eugenodilol, Eugenosedina A, Eufodendroidina D, Eurotinona, Euxantona, Evernimicina, Everolimus, mesilato de Exatecano, Exifona, Ezetimibe, glucuronídeo de Ezetimib, cloridrato de Fadolmidina, Faeriefungina A, Faeriefungina B, cloridrato de Fandofloxacino, Faropenem medoxomil,
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Faropenem sódico, cloridrato de Fasobegron, Fativiracina A1, Favipiravir, Febradinol, Febuprol, Feglimicina, mesilato de Fenoldopam, hidrobrometo de Fenoterol, Ferpifosato sódico, Ferulinolol, fumarato de Fesoterodina, cloridrato de Fexofenadina, Fidaxomicina, Fidexabano, Filibuvir, Fimbrigal P, cloridrato de Finafloxacino, cloridrato de Fingolimod, Finrozol, Fleroxacino, Flomoxef sódico, Flopristina, Floxuridina, fosfato de Fludarabina, Fludelona, Fludeoxiglicose (18F), Flunisolida, Flunoprost, Fluocinonida, Fluoroindolocarbazol A, Fluoroindolocarbazol B, Fluoroindolocarbazol C, Fluoroneplanocina A, Fluostatina A, Fluostatina B, cloridrato de Flupentixol, cloridrato de Flufenazina, Fluritromicina, furoato de Fluticasona, propionato de Fluticasona, Fluvastatina sódica, Fluvirucina B2, Foetidina 1, Foetidina 2, ácido Folínico, Folipastatina, Fondaparinux sódico, Formamicina, Formestano, Formobactina, Formosina A, fumarato de Formoterol, cloridrato de Forodesina, Fosopamina, hidrato de sódio de Fosteabina, Frederina, Fucoxantina, Fudosteína, componente de Fuladectina A3, componente de Fuladectina A4, Fulvestrant, Fumagalona, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B, Fuscosídeo B, Fusidato de prata, Fusidienol, Gaboxadol, Gabusectina, metil éster de Gabusectina, Gadobutrol, sal trissódico de ácido Gadocolético, Gadomelitol, meglumina de Gadoterato, Gadoteridol, Galactomicina I, Galactomicina II, Galactosilactose, cloridrato de Galamustina, hidrobrometo de Galantamina, cloridrato de Galarubicina, Galocitabina, ácido Gambógico, gama-Mangostina, gama-Tocotrienol, Ganciclovir, ácido elaídico de Ganciclovir, monofosfato de Ganciclovir, Ganciclovir sódico, Ganefromicina Alfa, Ganefromicina Beta, Gangliosídeo GM1, Ganirelix, acetato de Ganirelix, ácido Ganodérico X, mesilato de Garenoxacina, cloridrato de Garomefrina, Garvalona C, Garveatina E, Garveatina F, Gatifloxacino, Gencitabina, elaidato de Gencitabina, Gemeprost, mesilato de Gemifloxacino, Genipina,
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Genisteína-7-fosfato, Gigantol, Gilatida, Gilvusmicina, Gimestat, Girodazol, Glaucocalixina A, Glemanserina, Glenvastatina, Glidobactina PF-1, Glucarolactam potássico, Glucolanomicina, Glucolipsina A, Glucolipsina B, Glucopiericidinol A1, Glucopiericidinol A2, sulfato de Glucosamina, Gludopa, Glufosfamida, Glicopina, Glicotioexida alfa, ácido Glicirrizínico, Gonfostenina, Goodierosídeo A, Goodierosídeo B, Goralatida, Goserelina, Granaticina B, cloridrato de Grepafloxacino, Griseusina C, Halistatina 1, Halistatina 2, Halistatina 3, propionato de Halobetasol, cloridrato de Halofantrina, hidrobrometo de Halofuginona, Halometasona, Acetato de Halopredona, Halovir A, Halovir B, Halovir C, Halovir D, Halovir E, Halxazona, Haperforina B1, Hatomamicina, Hatomarubigina A, Hatomarubigina B, Hatomarubigina C, Hatomarubigina D, Hatalina, Haiumicina A, Haiumicina B, Haiumicina C1, Haiumicina C2, Haiumicina D, Hederacolchisida E, Heliquinomicina, Helvecardina A, Helvecardina B, Amidato de AMP de Heptaminol, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Hexadecil cidofovir, Hexadeciloxipropil-cidofovir, Hexafluorocalcitriol, Hidrosmina,
Himastatina, Histrelina, acetato de Histrelina, Hongoquercina A, Hongoquercina B, diepóxido de Honoquiol, angiotensina humana II, Hialuronato sódico, Aceponato de Hidrocortisona, metiodeto de Hidromorfona, Hidrostatina A, Hidroxiacalona, sulfato de Hidroxicloroquina, Hidroximicotrienina A, Hidroximicotrienina B, Hidroxifoslactomicina B, cloridrato de Hidroxizina, Himenistatina 1, Hipeptina, Hipericina, Hiperosídeo, Hipocolamida, Hipocolarida, fumarato Ibutilida, Icariína, acetato de Icatibante, cloridrato de Idarubicina, Idebenona, Idremcinal, Idronoxil, Ifenprodil, Ilatreotida, Iliparcil, Ilonidape, Iloproste, Imidazoacridinona, Imipenem, Imunosina, Implitapida, Incyclinida, Indacaterol, Indanaproste (S), Indanocina, sulfato de Indinavir, Indometacina-Sinvastatina, Indinaproste, mebutato de Ingenol, Inófilo B, Inófilo P, Inosiplex, Integracida A, Integracida B,
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Integracina A, Integracina B, Integracina C, Integramicina, Integrastatina
A, Integrastatina B, Intoplicina, Iobitridol, Iodixanol, Iodocloridroxiquina, Iododiflunisal, Iodorubidazona (p), Iofratol, Ioexol, Ioloprida (123I), Iomeprol, Iopamidol, Iopentol, Iopromida, Iotrisida, Iotrol, Ioversol, Ioxilan, Ioxiprida, brometo de Ipratrópio, Iralucaste, Iralucaste sódico, Irciniastatina A, Irciniastatina B, cloridrato de Irinotecano, Irofulveno, Isalmadol, sulfato de Isepamicina, Isobavacalcona, Isodoxorubicina, Isoeleuterobina A, tartarato de Isofagomina, Isofloxitepina, Isohomoalicondrina B, Iso-ianterano A, Isoliquiritigenina, cloridrato de Isomolpano, Isoquina, 5-mononitrato de Isosorbida, Isospongiadiol, Isovanihuperzina A, Isoxazoldeidelona, Isoxazolfludelona, Itavastatina cálcica, Itrocinonida, Ixabepilona, Jadomicina B, Jantinomicina A, Jantinomicina B, Jantinomicina C, Jasplaquinolida, Jorumicina, Kadsufilina C, Caalalida F, Kaitocefalina, Campanol A, Campanol B, Canamicina, Canglemicina A, cansuinina B, Kapa-Conotoxina P VIIA, Capurimicina A1, Capurimicina A3, Caralicina, Carnamicina B1, Catanosina A, Catanosina B, Kehokorin D, Kehokorin E, Cafrefungina, Quifunensina, Quigamicina A, Quigamicina B, Quigamicina C, Quigamicina D, Quigamicina E, Quigamicinona, Kijimicina, Quinsenosida, Cistamicina A, Clainetina A, Clainetina B, cobifuranona
B, Cobiína, Codaistatina A, Codaistatina B, Codaistatina C, Codaistatina D, Corupensamina A, Corupensamina B, Corupensamina C, Corupensamina D, Cosinostatina, Cuehneromicina A, Curasoína B, Cinostatina-227, Cinostatina-272, Labedipinedilol A, Labedipinedilol B, cloridrato de Labetalol, Labradimil, Laccaridiona A, Lactonamicina, Lactosilfenila trolox, Ladirubicina, Lagatida, Laherradurina, Sal de sódio de sulfato-20 de Lamelarina alfa, Lamifiban, Lamivudina, Landiolol, acetato de Lanreotida, Lantiopeptina, di-hidrato de Larotaxel, Lasinavir, Lasofoxifeno, tartarato de Lasofoxifeno, Lasonolida A, Latamoxef sódico, Latanoproste, Latrunculina S, Lavanducinocina, ácido L
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Chicórico, L-Dopamida, Lecirelina, Ledazerol, Leinamicina, Lemuteporfina, cloridrato de Lenapenem, hidrato de cloridrato de Lenapenem, Leptofuranina A, Leptofuranina B, Lersivirina, Lestaurtinibe, acetato de Leuprolida, Leurubicina, Leustroducsina A, Leustroducsina B, Leustroducsina C, Leustroducsina H, cloridrato de Levalbuterol, cloridrato de Levobetaxolol, cloridrato de Levobunolol, Levodopa, Levodopa 3-O-glucosídeo, Levodopa 4-O-glicosídeo, Levodropropizina, Levofloxacino, sal de arginina de Levonadifloxacino, Levonebivolol, tartarato de Levorfanol, Lexacalcitol, L-Fluviabactina, LHistidinol, Liblomicina, Licorice-saponina C2, Lificiguat, Limaproste alfadex, Linaprazano, Linopristina, Lipiarmicina B3, Lipiarmicina B4, LiCiritin apiosida, Lisofilina, sal de magnésio B de ácido litospérmico, Lobatamida C, Lobatamida F, Loboforina A, Loboforina B, Lobucavir, Lodenafil, Lodenosina, Loloatina B, cloridrato de Lomefloxacino, Lometrexol, Longestina, Lopinavir, Lorazepam, Lormetazepam, Lornoxicam, Losartan, Losartan potássico, Losigamona, etabonato de Loteprednol, Lovastatina, Loxoribina, ceramida de L-treitol, L-treo-C6piridínio-ceramida-brometo, Lubeluzol, Lumefantrina, Luminacina D, Lupulona, Lurtotecano, Luteolina, bis(gluconato) de Lu-Tex, Lisobactina, cloridrato de Mabuterol, Macquarimicina B, Macrocarpina A, Macrocarpina B, Macrolactina M, ácido Madecássico, Madecassosida, Macaluvamina D, Macaluvamina E, Malonobeno, pcumarato de Maltolila, Manitimus, Manopeptimicina alfa, Manopeptimicina beta, Manopeptimicina delta, Manopeptimicina épsilon, Manopeptimicina gama, Manoalida, Manumicina A, Manumicina B, Manumicina C, Manumicina E, Manumicina F, Manumicina G, Manzamina F, Marbofloxacino, Maribavir, Marimastate, Marinopirrol A, Marmelina, ácido Maslínico, Masoprocol, Mastprom, Mateuorienato A, Matteuorienate B, Matteuorienato C, Mazocalim, Medicarpina, cloridrato de Meflocina, Megovalicina A, Megovalicina B,
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Megovalicina C, Megovalicina D, Megovalicina G, Megovalicina H, cloridrato de Melevodopa, Meleína, Meloxicam, Meluadrina, tartarato de Meluadrina, Memno-peptídeo A, sulfato de Mepindolol, emplastro transdérmico de Mepindolol, cloridrato de Meptazinol, Meropenem, Mesalazina, Metaraminol, glucuronato de Metesinde, Metanobactina, Metoxatona, brometo de Metscopolamina, Metil bestatina, galato de metila, Metildopa, brometo Metilnaltrexona, Metilprednisolona, aceponato de Metilprednisolona, suleptanato de Metilprednisolona, Metiltio-DADMe-imucilina-A, maleato de Metisergida, Metildigoxina, Metipranolol, Metirosina, Fumarato de Metoprolol, sucinato de Metoprolol, tartarato de Metoprolol, Metrifonato, Metronidazol, Micacocidina A, Micacocidina B, Micafungina sódica, Miquelamina B, Miquigazona, Microbisporicina A2, Microcolina A, Sulfato de Micronomicina, acetato de Midecamicina, Mideplanina, Miglitol, Miglustate, Milataxel, Milbemicina alfa-9, Lactato de Milrinona, Mimopezil, Minerval, cloridrato de Minociclina, Miporamicina, Mipragosida, Miproxifeno, Mirabegron, cloridrato de Mirodenafil, Misacinolida, Misoprostol, fumarato de Mitemcinal, cloridrato Mitoxantrona, Mivazerol, Mizoribina, Modecainida, Moditromicina, sal de bismuto de cloreto de Moenomicina A, Molugina, furoato de Mometasona, Momordina Ic, Monamidocina, Monlicina A, Monogalactosildiacilglicerol, Monoidroxietilrutosida, Monofosforila lipídeo A, Montelucaste sódico, Glucuronida de Morfina, cloridrato de Morfina, sulfato de Morfina, gadolínio de Motexafina, lutétio de Motexafina, Moxidectina, maleato de hidrogênio de Moxifetina, cloridrato de Moxifloxacino, mesilato de Mozenavir, Multiforisina A, Mumbaistatina, Mupirocina, Muraminomicina A, Muraminomicina B,
Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1,
Muraminomicina E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G,
Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z1,
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Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Muramila dipeptídeo C, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micalamida A, Micestericina E, Micolactona A, Micolactona B, Micofenolate Mofetila,sal de sódio de ácido Micofenólico, Mirciacitrina I, Mirciacitrina II, Mirciafenona B, ácido Miricérico A, Mitolbilina, ácido de Mitolbilina, metil éster de ácido de Mitolbilina, Mitolbilinaol, N4-Hexadecil-dC-AZT, N-9-Oxadecil-6-metil-DGJ,
Naamidina A, Nabilona, N-Acetilcolcinol, N-Acetilasperamicina A1, NAcetilasperamicina A1B, N-Acetilasperamicina A2, Nadifloxacino, Nadolol, acetato de Nafarelina, Naftopidil, Nafuredina, Nafuredinagama, Nagstatina, cloridrato de Nalbufina, cloridrato de Nalfurafina, NAlilsecoboldina, Nalmefeno, cloridrato Naloxona, cloridrato de Naltrexona, Naltrindol, Namitecano, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nardeterol, Naroparcil, Navuridina, NCiclopentyl-tazopsine, Nebicapona, Nebivolol, Nectrisina, Neldazosina, mesilato de Nelfinavir, Nelivaptan, Nelzarabina, ditriflutato de Nemifitida, Nemonoxacino, Nemorubicina, Neocimicigenosida A,
Neocimicigenosida B, Neolaulimalida, conjugado de Neomicina Barginina, Neomicina-acridina, Nepadutante, Neparensinol A, Neparensinol B, Neparensinol C, Nerfilina I, Neristatina 1, Nesbuvir, sulfato de Netilmicina, Netivudina, Neu5Ac2en, Ngerqueumicina A, Ngerqueumicina B, N-hexacosanol, Nicanartina, cloridrato Nifecalante, clatrato de beta-ciclodextrina de Nileproste, Nipradolol, Nitecapona, Nitropravastatina, N-Nonyl-deoxigalactojirimicina, Nocardiona A, Nocatiacina I, Nocatiacina II, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, N-Octylbeta-valienamina, NO-hidrocortisona, Noladin éter, NO-Mesalamina, Nooglutil, Noraristeromicina, Nordamunacantal, Norfloxacino, sucinila de Norfloxacino, cloridrato de Nortopixantrona, Nostociclopeptídeo M1, Notramicina, ácido NO-Ursodeoxicólico, N-Retinoil-D-glucosamina, N
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171/256 terc butil isocina, Nubiótico 2, Nutlina-2, Obelmicina H, Oberadilol, Maleato de Oberadilol Monoetila, ácido Obeticólico, Ocromicinona, Ocimumosida A, Ocimumosida B, Octacosamicina A, Octacosamicina B, Acetato de Octreotídeo, galato de Octila, acetato de Odapipam, ODemetilclorotricina, O-Demetilmurraiafolina A, Odiparcil, Oenoteína B, Ofloxacino, Ocicenona, Olamufloxacino, mesilato de Olamufloxacino, pamoato de Olanzapina, Olcegepante, ácido Oleanólico, Oleoil-LValinol amida, Olsalazina sódica, Omaciclovir, Ombrabulina, cloridrato de Ombrabulina, Onjixantona I, Onjixantona II, Onnamida A, Oolonghomobisflavan A, Oolonghomobisflavan C, OPC-17083, Opiorfina, cloridrato de Opipramol, Orbifloxacino, sulfato de Orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Ornoprostil, Ortataxel, Ortosomicina A, Ortosomicina B, Ortosomicina C, Ortosomicina D, Ortosomicina E, Ortosomicina F, Ortosomicina G, Ortosomicina H, Ospemifeno, Osutidina, Oxaspirol A, Oxaspirol B, Oxazepam, Oxazofurina, Oxeclosporina, Oximidina III, Oxiracetam, brometo de Oxitrópio, Oxolida, cloridrato de Oxprenolol, cloridrato de Oximetazolina, Oximetacila, dicloridrato de Oximorfazol, cloridrato Oximorfons, Oxinor, Oxifenarsins, Ozarelix, Ozenoxacino, Pachastrissamina, Paquimedusa dacnicolor Triptofílina-1, Paciforgina, Paclitaxel, ceribato de Paclitaxel, Paecilaminol, Paecilocinins A, Paecilocinina D, Paecilocinona B, Paecilocinona D, Pafenolol, Palau'amina, Paldimicina B, Palinavir, Palmidrol, Pamapimod, Pamaquesida, difosfato de sódio de Pancratistatina, sal de sódio de fosfato de Pancratistatina-3,4-cíclico, Panipenem, Panorina, Pantetina, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Pacinimod, Paracetamol, Parasina I, Paricalcitol, Hemifumarato de Parodilol, Paromomicina, Parvisporina B, Patellazol A, Patellazol B, Patellazol C, Patupilona, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D,
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Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacino, mesilato de Pazufloxacino, Pefloxacina, PEG40000-Paclitaxel, PEG5000-Paclitaxel, camptotecina conjugada a PEG, PEG-vancomicina, Pelitrexol, Pelorusida A, Penasterol, sulfato de Penbutolol, Penciclovir, Penicilida, cloridrato de Pentazocina, Pentostatina, Peplomicina, Pepticinamina E, Peramivir, Percicinina, Periciazina, álcool perilílico, Perfenazina, Persina, Petrosaspongiolida M, PG-camptotecina, Fafiaol, Faquelistatina 7, Faquelistatina 8, Faquelistatina 9, Faseolinona, Fenocalasina A, Fenprocumona, mesilado de Fentolamina, Filinopsida A, Florofucofuroecol, Fomactina A, Fomactina B, Fomoidrida A, Fomopsicalasina, Forboxazol A, Forboxazol B, Fosfoline, Ftalascidina, salicilato de Fisostigmina, Piceatanol, fumarato de Picumeterol, Pidobenzona, Pimecrolimus, Pimilproste, Pindolol, Pinitol, Pinocembrina, Pipendoxifeno, Pipotiazina, Pirarubicina, cloridrato de Pirbuterol, Pirfenoxona, Pirodomaste, Pironetina, Piroxicam, Pittsburgh Composto B, Pladienolida A, Pladienolida B, Pladienolida C, Pladienolida D, Pladienolida E, Plantagosida, Platencina, Platensimicina, Plaunotol, Plevitrexado, Plitidepsina, Pluraflavina A, Pluraflavina B, Pluraflavina E, Plusbacina A1, Plusbacina A2,
Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2,
Plusbacina B3, Plusbacina B4, Pneumocandina A0, Pneumocandina B0, Pneumocandina B0 2-fosfato, Pneumocandina D0, Podofilotoxina, fosfato de Poliestradiol, Policetomicina, inibidor de leucócito elastase humana ligada a polímero, Ponalrestate, Popolouanona E, Posaconazol, Posizolida, Potassium embelate, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+)-enantiômero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Pradofloxacino, Prasterona, Prednicarbato, Prednisolona, acetato de Prednisolona, farnesilato de Prednisolona,
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Prednisona, Prefolic A, Premafloxacino, Premafloxacina cloridrato, Preussina, Prinaberel, Prisotinol, Pristinamicina IA, Pristinamicina IIA, Proamipida, Probestina, Probucol, Hemi-hidrato de cloridrato de Procaterol, Prolilmeridamicina, cloridrato de Propafenona, Propeptin T, Propofol, Propranolol cloridrato, Propila galato, Prostanit, Prostatina, Prostratin, Protocatechuic ácido, Protocatechuic aldeído, Proxodolol, Prulifloxacino, Prulifloxacina Cloridrato, Prulifloxacina Mesilato, Pseudoephedrine cloridrato, Pseudohypericina, Pseudomicina A', Pseudomicina B', Purpuromicina, Purvalanol A, PycnanthuCinona A, PycnanthuCinona B, Pyloricidina B, Piridavone, Pirindamicina A, Pirindamicina B, Piripyropene A, Piripyropene B, Piripyropene C, Piripyropene D, Pirrolosporina A, Quartromicina A1, Quartromicina A2, Quartromicina A3, Quartromicina D1, Quartromicina D2, Quartromicina D3, Quercetina-3-O-metil éter, fumarato de Quetiapina, cloridrato de Cinagolida, Cinidina, Cinobeno, Cinoxapeptina C, Mesilato de Cinupristina, rac-Apogossipolona, Rac-Tolterodina, Rafabegron, cloridrato de Raloxifeno, Raltitrexado, Raluridina, Rameswaralida, Ramoplanina A'1, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix, Ranimustina, Ranolazina, Rapamicina, N-óxido de Ravidomicina, Rawsonol, Razupenem, tetrametiledamina de citrato de bismuto de Rebamipida, Reblastatina, Regadenoson, mesilato de Remiquireno, Remiprostol, etabonato de Remogliflozina, Repandiol, cloridrato de Reproterol, Resobene, Resortiomicina, Retapamulin, Retaspimicina cloridrato, Revatropate, Reveromicina A, Rodiocianosida A, Rodiocianosida B, ácido Rododauricromânico A, Rodostreptomicina A, Rodostreptomicina B, Ribavirina, eicosenato cis de Ribavirina, eicosenato trans de Ribavirina, elaidato de Ribavirina, oleato de Ribavirina, Rifabutina, Rifalazil, Rifamexil, Rifampicina, Rifapentina, Rifaximina, hemi-hidrato de Rilmaalim, Rimexolona, hidrobrometo de Rimoterol, Riodoxol, Ritipenem acoxila, Ritonavir, tartarato
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Rivastigmina, Rivenprost, ácido Rocagloico, brometo de Rocuronio, Rofleponida, palmitato de Rofleponida, Roitucina, Rocitamicina, Rolliniastatina 1, Romurtida, Rocinimex, Rosaprostol sódico, Roscovitina, Roselipina 1A, Roselipina 1B, Roselipina 2A, Roselipina 2B, Rostafuroxina, Rosuvastatina cálcica, Rosuvastatina sódica, Rotigaptida, Rotigotina, citrato de bismuto de Roxatidina, Mesilato de Roxindol, Roxitromicina, Rubiginona A1, Rubiginona A2, Rubiginona B1, Rubiginona C1, Rubitecano, Ruboxila, Rufigallol, Gluconato de Rufloxacino, cloridrato de Rufloxacino, Rumicina 1, Rumicina 2, Russufelina A, cloridrato de Sabarubicina, Safingol, Saintopina, Saintopina E, Saishin N, Saquiomicina A, Saquiomicina E, Salazopiridazina, Salbostatina, nitrato de Salbutamol, sulfato de Salbutamol, sal de sódio de ácido Salcaprózico, ácido Salicilazobenzoico, Salicilihalamida A, Salicilihalamida B, Salinamida A, Salinosporamida A, Salifenilhalamida, Salmaterol, xinafoato de Salmeterol, Saloxina, ácido Salvianólico L, Samaderina X, Sampatrilato, Sanfetrinem, Sanfetrinem cilexetila, Sanfetrinem sódico, Sangliferina A, Sangliferina B, Sangliferina C, Sangliferina D, Sapacitabina, Saptomicina D, Sapurimicina, Sacinavir, mesilato de Sacinavir, Sarcofitol A, Sarcofitol B, Saricandina, Saussureamina D, Saussureamina E, Sazetidina-A, fumarato de Escopinasto, Escopolamina, Scifostatina, Secalciferol, Secobatzelina A, Secobatzelina B, diglicosídeo de Secoisolariciresinol, Securiosida A, Securiosida B, Seglitida, Selamectina, Selank, Selodenoson, Semagacestato, Semduramicina, cloridrato Semorfona, Seocalcitol, Seprilose, etabonato Sergliflozina, ácido Serofêndico, Sessilosida, Setamicina, Setazindol, Cheferdina, Chichijimicina A, Chichijimicina B, Chichijimicina C, Sal de sódio de Sialosilcholesterol-Alfa, Sibanomicina, cloridrato de Sibenadete, Sibiscosida, citrato Sildenafil, Silodosina, Siltenzepina, Silychristina, Simotaxel, Simvastatina, Sinomenina,
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175/256 hidrato de Sitafloxacino, fosfato de ascorbila de Sitostanol, Sivifeno, Siwenmicina, Sizofirano, Esmilagenina, Socorromicina, cromoglicato de sódio, oxibato de sódio, cloridrato de Solabegron, cloridrato de Solpecainol, Sonedenoson, Sootepenseona, Soraprazan,
Sorbicilactona A, Sorivudina, so-Simvastatin-6-ona, cloridrato de Sotalol, Sparfloxacino, Sparoxomicina A1, Sparoxomicina A2, Sperabilina A, Esperabilina B, Esperabilina C, Esperabilina D, Esfingofungina F, Espinorfina, Espinossulfato A, Espinossulfato B, Espirocardina A, Espirocardina B, Espiroximicina, Espiruchostatina A, Espirucostatina B, Espisulosina, Espongiadiol, Espongistatina 1, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, Espongistatina 9, Esporeamicina A, Esporeamicina B, lactato de Esqualamina, Esqualestatina I, Estacibocina A, Estacibocina B, Estacibocina C, Estacibotrina C, Estacibotridial, Estaplabina, Estarizina, Estavudina, Esteleramacrina A, Esteleramacrina B, Esterenina A, Esterenina C, Esterenina D, Estreptomicina, Estreptopirrol, Estiloguanidina, Suberosenol A, Sucinobucol, Sugammadex sódico, Sulfasalazina, Sulfinosina, Sulfircina C, Sulopenem, Sulopenem etzadroxil, Sulfazocina,
Sulfocinovosildiacilglicerol, Sulprostona, Sulucaste, inibidor-1 de tripsina de girassol, tosilato de Suplatasto, maleato de Suronacrina, Susalimod, Swiftiapregneno, Simbioimina, Sinadenol, Singuanol, Siriacusina A, Siriacusina B, Siriacusina C, Sizigiol, Tacalcitol, Tacapenem pivoxil, Taccalonolida E, Tacrolimus, Tafluprost, Tageflar, Taiwanhomoflavona A, TaCanawaene A, TaCanawaene B, Tacanawaene C, Talibegron, cloridrato de Talibegron, Talnetante, Tamandarina A, Tamandarina B, Cloridrato de Tamolarizina, Tanespimicina, TAP-doxorubicina, cloridrato de Tapentadol, Taramanon A, Tascinimod, ácido Taurohiodeoxicólico, Tautomicina, Taxuiunanina, Tazofelona, Tazopsina, Tebipenem, cilexetila de Tebipenem, Tebipenem pivoxil, Tebufelona, Tecadenoson,
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Technetium Tc 99m depreotida, Teicoplanina-A2-1, Teicoplanina-A2-2, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, cloridrato de Telavancina, Telbivudina, Telinavir, Telitromicina, cloridrato de Temafloxacino, Temazepam, Temoporfin, Tempol, Temsirolimus, Temurtida, Tenidap, Teniposida, Tenoxicam, Tenuifolisida A, Tenuifolisida B, Tenuifolisida C, Tenuifolisida D, sulfato de Terbutalina, tartarato de Terestigmina, Terfenadina, Teriflunomida, Terlaquireno, Ternatina, Terprenina, Terreulactona A, Terreulactona B, Terreulactona C, Terreulactona D, cloridrato Tertatolol, Tesetaxel, glicosídeo Testosterona, Tetracosila cidofovir, cloridrato Tetraciclina, Tetrafibricina, Tetragaloilquínico ácido, Tetraidrocortisol, Tetraidrocurcumina, Tetraidroequinocandina B, Tetraidroswertianolina, Tetraidroxicinona, Tetromicina A, Tetromicina B, Tetronotiodina, Texenomicina A, Tezacitabina, Tezosentan, Tezosentan disódico, Tenorfina, Teopederina D, Teoperidina E, Teofilina rutosida, Termozimocidina, Tiamet-G, Tiamfenicol, Tiarubrina E, Tiarubrina F, Tiarubrina G, Tiarubrina H, Tiazinotrienomicina B, Tiazinotrienomicina F, Tiazinotrienomicina G, Tiazohalostatina, Tielavina G, Tielocina B3, Tiofedrina, Tiomarinol, Tiomarinol B, Tiomarinol C, Tiomarinol D, Tiomarinol E, Tiomarinol F, Tioviridamida, Tioxamicina, Trazarina, Timaleno, Timectacina, Timopentina, Tidembersat, Tienoxolol cloridrato, Tigeciclina, Tilisolol cloridrato, Timolol hemi-hidrato, Timolol maleato, Tipelucaste, Tipranavir, Tiquesida, Tisocalcitato, propionato de butirato de Tixocortol, Toborinona, Tobramicina, Tocotrienol, Tocaramida A, Tolcapona, Toloxatona, Tolterodina Tartarato, Tolvaptano, Tolitoxina, Tomatina, Tomeglovir, Tonabersat, cloridrato de Topixantrona, Acetato de Topotecano, Cloridrato Topotecano, Topovale, Topsentina B1, Torcitabina, Torezolida, Tosedostat, Tossufloxacino, Tosilato de Tossufloxacino, Trabectedina, Tradecamida, trans-Resveratrol, cloridrato de Trantinterol, Travoprost, Traxoprodil, mesilato de Traxoprodil, Trecadrina, fumarato de
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Trecetilida, Treprostinil dietanolamina, Treprostinil sódico, acetonida de Triamcinolona, hexacetonida de Triamcinolona, Tricodimerol, Tricomicina A, Tricostatina D, Triciferol, Triciribina, fosfato de Triciribina, Trifluridina, Trilostano, Trimegestona, Trimidox, Trimoprostil, Trifendiol, Tripterina, Triptolida, Troglitazona, Trovafloxacino, hidrato Trovafloxacino, mesilato de cloridrato de Trovafloxacino, mesilato de Trovafloxacino, Troxacitabina, Tsucubamicina A, Tubastrina, Tubelactomicina A, Tuberactomicina B, Tuberactomicina D, Tuberactomicina E, Tubingensina B, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, Tucaresol, Tuftsin, Tulatromicina A, Tulatromicina B, Tulobuterol cloridrato, Turbostatina 1, Turbostatina 2, Turbostatina 3, Turbostatina 4, Tiropeptina A10, Tiropeptina A6, Tiropeptina A9, Tiroservatida, Tirfostina 47, Ubenimex, Ucrain, Ulifloxacino, ácido Uncarínico A, ácido Uncarínico B, Uncialamicina, Unoprostona, isopropil éster de Unoprostona, ácido Ursodeoxicólico, Ustilipid A, Ustilipid B, Ustilipid C, Uvalol, Vadimezan, cloridrato de Valganciclovir, Valnemulin, Valonomicina A, Valopicitabina, Valrubicina, Vancomicina cloridrato, Vancoresmicina, Vanidipinedilol, Vaninolol, Variapeptina,
Vebufloxacino, Veinamitol, Maleato de Velnacrina, Velusetrag, Venorfina, Vermisporina, cloridrato Vernacalante, Verticilatina, Vexibinol, Vialinina B, Vicenistatina, Vinaxantona, Vindesina, sulfato Vinfosiltina, Vinleucinol, Vinilamicina, Vicidacina, Cloridrato de Viramidina, Viranamicina-A, Viranamicina-B, Viscosina, Vitilevuamida, Voclosporina, Voglibose, Volinanserina, Volpristina, Voreloxina, W Peptida, Wiedendiol A, Wiedendiol B, Woodorieno, Fumarato de Xamoterol, Xanthoangelol E, Xantofulvina, Xantomegnina, Xenovuleno A, Xipamida, Xilocidina, Iatakemicina, Iohimbina, Zabofloxacino cloridrato, Zahavina B, Zalcitabina, Zampanolida, Zanamivir, ZanCiren, Zaragozic ácido D3, cloridrato de Zelandopam, Z-EleuTerobina, Zenarestato, Zidovudina, Zilascorbe (2H), Zilpaterol, Zonampanel,
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178/256 cloridrato de Zorubicina, tricloridrato Zossucidar, Zotarolimus, propionato de Zoticasona, cloridrato de Zuclopentixol.
[000551] Fármacos adequados com grupos carboxila podem ser selecionados da lista contendo ácido (-)-Subérsico, ácido (+)Deoxoartelínico, (+)-Hemipalmitoilcarnitínio, (+)-Indobufeno, (+)-SCH351448, (E)-p-Coumaroilquínico ácido, (Z)-Indenaprost, [111In-DTPAPro1,Tir4]bombesina, [90I]-DOTAGA-substância P, [psi[CH2NH]Tpg4]Vancomicina aglicon, 111In-Pentetreotida, ácido 11Keto-Beta-Boswélico, ácido 15-Metoxipinusolídico, 1-Metil-Dtriptofano, ácido 3,5-Dicaffeoilquínico, 3-MATIDA, ácido 3-OAcetiloleanólico, ácido 4-Aminossalicílico, ácido 6alfaFluoroursodeoxicólico, 6-Carboxigenisteína, ácido 7-Clorokinurênico, 8-Carbóxi-iso-ianterano A, 99mTc-c(RGDfK*)2HINIC, A-42867 pseudoaglicona, Aceclofenaco, Acemetacina, sal de sódio de ácido aceneurâmico, ácido Acetil-11-Ceto-Beta-Boswélico, ácido AcetilBeta-Boswélico, Acetilcisteína, ácidos Acimílicos, Acipimox, Acitazanolast, Acrivastina, Actarit, Adapaleno, Adaroteno, sulfato de tosilato de Ademetionina, Adxantromicina A, ácido Ajulêmico, Alacepril, Aladapcina, Aleglitazar, Alitretinoína, Alminoprofeno, benzoato de Alogliptina, ácido alfa-Linolênico, ácido alfa-Lipoico, alfaMetiltriptofano, Alprostadil, Altemicidina, ácido Alutacenoico B, hidrato Alvimopan, Amiglumida, Aminaptina, ácido Aminocaproico, cloridrato de ácido Aminolevulínico, Amlexanox, tri-hidrato de Amoxicilina, Amfotericina B, Amsilaroteno, Anakinra, Antiflamina-1, Antiflamina-2, Antiflamina-3, Apalcilina sódico, cloridrato Aplaviroc, monoidrato de Argatroban, Argimesna, Artelinato, Artepilina C, Artesunato, Arundifungina, Ascosterosida, ácido Asiático, Aspirina, Aspoxicilina, Assamicina I, Assamicina II, Ataluren, Atorvastatina, Atorvastatina cálcica, Atrasentan, Azaromicina SC, ácido Azelaico, Azepinostatina, Azilasartan, Azoxibacilin, Aztreonam, L-lisina de Aztreonam,
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Azumamida E, Baclofeno, Bafilomicina C1, Baicalina, Balhimicina, Balofloxacino, di-hidrato de Balofloxacino, Balsalazida dissódica, hidrato de Bamirastina, Belactosina A, Belactosina C, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, cloridrato Benazepril, Benthocianina A, besilato de Bepotastina, Beraproste sódico, cloridrato de Besifloxacino, ácido Beta-Boswélico, beta-metilbutirato de betaHidróxi, Betamipron, sal de sódio de Beta-Sialosilcolesterol, Bevirimat, Bexaroteno, Bezafibrato, Biapenem, Bilastina, Bimosiamose, Bindarit, Binfloxacino, Bifenil-indanona A, Boc-Belactosina A, Borrelidina, Brasilicardina A, Brasilinolida A, Bremelanotida, ácidos carboxílicos de Brevifolina, Bucilamina, Bumetanida, ácido Bungeólico, Buprenorfina hemiadipato, Buprenorfina-Val-carbamato, Butibufeno, Butoctamida hemissucinato, Butizamida, Cabin 1, cloridrato de Cadrofloxacino, Calbistrina A, Calbistrina B, Calbistrina C, Calbistrina D, peptídeo 1 similar ao cálcio, peptídeo 2 similar ao cálcio, Caloporosídeo B, Caloporosídeo C, Caloporosídeo D, Caloporosídeo E, Caloporosídeo F, Calpinactam, Calteridol cálcico, Camprofeno, Candesartan, Candoxatril, Candoxatrilato, cloridrato fr Canfosfamida, potássio de Canrenoato, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Captopril, Carbidopa, cloridrato Carmoxirol, Carprofeno, Cefaclor, monoidrato de Cefalexina, Cefbuperazona sódica, Cefcanel, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefetecol, Cefixima, hidrato de cloridrato de Cefmatilen, cloridrato de Cefmenoxima, Cefminox sódico, Cefodizima, Cefonicide sódico, Cefoperazona sódica, sulfato de Cefoselis, cloridrato de Cefotiam, Cefoxitina, Cefpimizol sódico, Cefpiramida sódica, Cefprozil, monoidrato de Cefprozil, acetato de fosamila de Ceftarolina, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftobiprol, Cefuroxima, Ceranapril, Cerivastatina sódica, dietilamina de Ceruletida, Cetefloxacino, cloridrato de Cetirizina, ácido Cenodeoxicólico, Quinoína-169,
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Clorambucila, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, fenofibrato de Colina, tioctato de Colina, Crolactomicina, Cilastatina sódica, Cilazapril, Cilengitida, Cilomilaste, Ciluprevir, Cinaciguate, Cinalucaste, Cinatrina A, Cinatrina B, Cinatrina C1, Cinatrina C2, Cinatrina C3, Cinnatriacetina A, Cinnatriacetina B, Ciprofibrato, cloridrato de Ciprofloxacino, Circinamida, Cispentacina, Citrulimicina A, ácido Clavárico, potássio de Clavulanato, Clinofibrato, Sulfato de Clopidogrel, ácido Coletoico, Complestatina, Conagenina, Cosalano, Creatina fosfato, Ciclocreatina, Cicloplatam, Ciclotialidina, Citomodulina, ácido Citospórico, Dabigatran, Daglutril, Dalargina, Dalbavancina, cloridrato Danegaptida, Danofloxacino, Darinaparsina, Darusentano, ácido Dauricromênico, Davunetida,
Decaidromoenomicina A, Decaplanina, Decatromicina A, Decatromicina B, Deferasirox, Delafloxacino, Cloridrato Delapril, Deltibante, Deoxilaidlomicina, Deoxinegamicina, Dersalazina, conjugato fr Desacetilvinblastinaidrazida/folato, Desferri-danoxamina, Desferri-nordanoxamina, trometamina de Desglugastrina, Desmina370, Dexibuprofeno, Dexibuprofeno lisina, Dexcetoprofeno, Dexcetoprofeno colina, Dexcetoprofeno D,L-lisina, Dexcetoprofeno lisina, Dexcetoprofeno meglumina, Dexcetoprofeno trometamol, Dexloxiglumida, Dexpemedolac, dextro-Ciprofibrato,
Dexilosilbenanomicina A, Diacereína, ácido Diazafilônico, Di-Calcifor, Difenoxina, Diflunisal, Di-hidroavenantramida D, Di-hidrogranaticina B, Di-hidroisosteviol, ácido Di-hidrolipoico, Disalazina, Disila-bexaroteno, cromproxato de Dissódio, letusato de dissódio, Doqualast, Doripenem, Dormitroban, Dorrigocina A, Dorrigocina B, Droxidopa, DTPAadenosilcobalamina, Duramicina, Dinemicina A, Ecabet sódico, cloridrato de Ecenofloxacino, Econazol Sulfosalicilato, ácido Edético, ítrio de Edotreotídeo, Efletirizina, cloridrato de Eflornitina, hidrato de Eglumetad, Elansolid C1, Elarofibano, Elastatinal B, Elastatinal C,
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Elsibucol, Eltrombopag olamina, Elvitegravir, Emricasan, maleato de Enalapril, nitrato de Enalapril, Enalaprilato, Enfumafungina, Encastina (D), EnCastina AD, Encastina AE, Encastina ID, Encastina IE, Encastina VD, Encastina VE, Enoloxona, Enoxacino, Enrasentano, Enrofloxacino, Epalrestato, ácido Epidioximanádico A, ácido Epidioximanádico B, Epitalon, Epofolato, Epoprostenol sódico, Epostatina, Epristerida, mesilato de Eprosartan, Eprotiroma, Eptaloprost, Eptastatina sódica, Tartarato de Eptastigmina, Eptifibatida, Erdosteína, Eremomicina, Ertapenem sódico, Ertiprotafib, Erilosida F, Cloridrato de Esafloxacino, Esonarimod, ácido Etacrínico, Etalocib sódico, Etodolac, Etretina, Evatanepag, Evernimicina, Exisulind, Ezetimib glucuronida, cloridrato Fandofloxacino, Faranóxi, Farglitazar, Faropenem sódico, cloridrato Fasobegron, Febuxostat, Feglimicina, Felbinac, sal de Lisina de Felbinac, Fenbufeno, cloridrato de Fexofenadina, Fidexaban, cloridrato de Finafloxacino, Fleroxacino, Flobufeno, Flomoxef sódico, Flunoprost, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Fluvastatina sódico, ácido Folínico, Fondaparinux sódico, Fosfosal, Fradafiban, Frusemida, Fudosteina, Furprofeno, peptídeo G1, Gabadur, Gabapentina, Gabapentina enacarbil, Gabusectina, sal de dimeglumina de ácido gadobênico, Gadobutrol, sal de trissódio de ácido gadocolético, Gadodenterato, Gadomelitol, Gadopentetate dimeglumina, Gadoterato meglumina, Gadoteridol, ácido Gambógico, Gamendazol, ácido gama-linolênico, Ganefromicina Alfa, Ganefromicina Beta, Gangliosídeo GM1, ácido Ganodérico X, mesilato de Garenoxacina, Gastrazol, Gatifloxacino, Gemfibrozil, mesilato de Gemifloxacino, Gemopatrilato, Gilatida, Gimatecano, Giripladib, Glaspimod, potássio de Glucarolactam, Gludopa, Glutationa Monoetil éster, Monoisopropil éster de Glutationa, Glicina-prolinaMelfalan, Glicopina, ácido Glicirizinaico, Golotimod, Goodierosida B, Goralatida, cloridrato de Grepafloxacino, GS-143, Haterumadioxina A,
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Haterumadioxina B, Helvecardina A, Helvecardina B, cloroidrina de ácido heptelídico, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Homoindanomicina, Hongoquercina A, Hongoquercina B, angiotensina humana II, Hialuronato sódico, Hidrostatina A, Ibuprofeno, acetato Icatibante, Icofungipeno, Idrapril, Ifetroban, Ilepatril, Iloprost, Imidapril, cloridrato de Imidapril, Imiglitazar, Imipenem, Indanaprost (S), Indanomicina, Indeglitazar, Indobufeno, ácido Indol-3-propiônico, Indometacina, Indometacina trometamol, Indoxam, Indinaproste, Inogatran, Inosiplex, Iododiflunisal, ácido Iodofíltico-[123I], ácido Iodoesteárico, Iralucaste, Iralucasto sódico, Isalsteína, ácido Isobongcrécico, Isotretinoína, Itavastatina cálcica, Itriglumida, Caitocefalina, Canglemicina A, Capurimicina A1, Capurimicina A3, Cetoprofeno, Cetoprofeno lisina, Cetorolac, Cetorolac trometamina, Kafrefungina, Kijimicina, Cistamicina A, L-4-Oxalisina, Labradimil, Lamectacina, Lamifiban, Lantiopeptina, acetato Lapacistate, acetato Larazotida, Laropiprant, Latamoxef sódico, ácido L-Chicórico, cloridrato de Lenapenem, hidrato de cloridrato de Lenapenem, cloridrato de Levocabastina, dicloridrato de Levocetirizina, levoCiprofibrato, Levodopa, 3-O-glicosídeo de Levodopa, 4-O-glicosídeo de Levodopa, Levofloxacino, sal de arginina de Levonadifloxacino, LHomotiocitrulina, Licofelona, Licorice-saponina C2, Lidorestato, Limaproste alfadex, Limazócico, ácido Linoleico 18:2w6-cis,9-cis, Linotroban, Lintitript, Lipoexina, Lisinopril, sucinato de lítio, sal de magnésio de ácido Litospérmico B, Loloatina B, cloridrato de Lomefloxacino, Lometrexol, Longestina, Lonidamina, hidrato de Loracarbef, Lorglumida, Lotrafiban, Loxiglumida, homocisteína de LSimexonila, L-Tiocitrulina, Lubiprostona, Lumiracoxib, bis(gluconato) de Lu-Tex, ácido betulônico lisinado, acetilasalicilato de Lisina, Macrocarpina B, ácido Madecássico, Maracenina A1, Maracenina A2, Maracenina B1, Maracenina B2, Maracenina C1, Maracenina C2,
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Maracenina D1, Maracenina D2, Marbofloxacino, ácido Maslínico,
Matristatina A1, Matristatina A2, Matteuorienato A, Matteuorienato B, Matteuorienato C, Mebrofenina, Meclinertante, ácido Mefenâmico, Melagatran, Memno-peptídeo A, Meptazinol-Val-carbamato,
Meropenem, Mersacidina, Mesalazina, glucuronato de Metesind, Metanobactina, Methotrexato, Methoxatina, Metildopa,
Metilenolactocina, Metilhomoindanomicina, Metiapril, Metirosina, Micacocidina A, Micacocidina B, Midafotel, Midoriamina, Milrinona Lactato, Minerval, Mipitroban, ácido Mispírico, Mixanpril, sal de bismuto de Moenomicina A, cloridrato de Moexipril, Moexiprilato, Mofezolac, Momordina Ic, Monamidocina, oleato de Monoetanolamina, Montelucasto sódico, Morfina Glucuronida, cloridrato de Moxifloxacino,
Mumbaistatina, Muraminomicina Muraminomicina Muraminomicina Muraminomicina Muraminomicina
Mupirocin, Muraglitazar, Muraminomicina A,
B, Muraminomicina C, Muraminomicina D,
E1, Muraminomicina E2, Muraminomicina F,
G, Muraminomicina H, Muraminomicina I,
Z1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3,
Z4, Mureidomicina A, Mureidomicina B,
Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina
F, Mureidomicinas, Micaperóxido A, Micaperóxido B, Micestericina E, sal de sódio de ácido micofenólico, ácido miricérico A, ácido Mitolbilina,
Nadifloxacino, Nafagrel cloridrato, hemi-hidrato de cloridrato Nafagrel, Nagstatina, Napirimus, Napsagatran, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nateglinida, Naveglitazar, Nebostinel, Nemonoxacino, Neu5Ac2en, Niacina, Niglizina, clatrato de betaciclodextrina Nileprost, Nooglutila, Norfloxacino, Norfloxacino sucinila, ácido Obeticólico, Octacosamicina A, Octacosamicina B, ODemetilclorotricina, Ofloxacino, Olamufloxacino, mesilato de Olamufloxacino, pamoato de Olanzapina, ácido Oleanólico, Olmesartan, cloridrato de Olopatadina, Olsalazina sódica,
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Omapatrilato, Onnamida A, OPC-17083, Opiorfina, Orbifloxacino, ácido Oregânico, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Oseltamivir carboxilato, Ovotiol A, Ovotiol B, Ovotiol C, Oxaprozina, Oxeglitazar, Oxiglutationa sódico, Oximorfona-Val-carbamato, Oxinor, cloridrato Ozagrel, Ozenoxacino, Pactimibe, Padoporfina, Paecilocinona B, Paecilocinona D, Paldimicina B, Palovaroteno, Panipenem, Parasina I, ácido Parinárico, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacino, mesilato de Pazufloxacino, Pefloxacino, PEG-vancomicina, Pelagiomicina C, Peliglitazar, Pelitrexol, Pelretina, Penasterol, Penicilamina, Peramivir, Perindopril, PG-camptotecina, ácido Fomalênico C, Fomoidrida A, Fomoidrida B, ciclocreatina Fosfínica, Fosfosalsalato, salicilato Fisostigmina, Pibaxizina, Pidotimod, Piraxostat, Piretanida, Pirfenoxona, Pirprofeno, Pivagabina, maleato de Pixantrona, Placotenina, Platencina, Platensimicina, Plevitrexado, Pluraflavina E, Plusbacina A1, Plusbacina A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4,
Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4,
Polialtidina, Pomisartan, Ponalrestato, Poststatina, PPI17-24, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E,
Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+)-enantiômero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Pradofloxacino, Pralatrexato, Pranoprofeno, Prefólico A, Pregabalina, Premafloxacino, cloridrato Premafloxacino, acetato de cobre de Prezatida, Proamipida, Probenecid, Probestina, Procisteína, Proglumida, Propagermânio, hemissucinato Propofol, Prostatina, sucinato Prostratina, ácido protocatecuico, complexo de Protoporfirina IX gálio(III), Prulifloxacino, cloridrato de Prulifloxacino, mesilato de Prulifloxacino, Pseudomicina A', Pseudomicina B', Picnantucinona A, Picnantucinona B, Piloricidina
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B, Piridazomicina, Pirrolosporina A, Ciflapon sódico, cloridrato de Cinapril, Cinlucaste, Rafabegron, Ragaglitazar, Raltitrexado,
Ramatroban, Ramipril, Raxofelast, Razupenem, tetrametiledamina de citrato de bismuto de Rebamipida, tetrametiledamina de L-tartarato de bismuto Rebamipida, Repaglinida, Resobeno, Reveromicina A, ácido Rododauricromânico A, Ridogrel, Robenacoxibe, ácido Rocagloico, Rolafagrel, Romazarit, Romurtida, Rosaprostol sódico, Rossuvastatina cálcica, Rossuvastatina sódica, Gluconato Rufloxacino, cloridrato Rufloxacino, Rumicina 1, Rumicina 2, Salazopiridazina, sal de sódio de ácido salcaprózico, ácido salicilazobenzoico, S-Alilmercaptocaptopril, Salmisteina, ácido Salvianólico L, Samixogrel, Sampatrilato, Sanfetrinem, Sanfetrinem sódico, Sapurimicina, cloridrato de Sarpogrelato, Saussureamina A, Saussureamina B, Saussureamina C, Saussureamina D, Saussureamina E, Escabronina G, ácido escopadúlcico B, Securiosida A, Securiosida B, Selank, Senduramicina, Seocalcitol, Seratrodast, ácido Serofêndico, Sessilosida, Queferdina, Sal de sódio de sialosilcolesterol-Alfa, hidrato de Sitafloxacino, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosoglutationa, Sodelglitazar, cromoglicato de sódio, oxibato de sódio, Sofalcona, cloridrato de Solabegron, Sorbicilactona A, Esparfloxacino, Esfingofungina F, Espinorfina, Espirapril, Espiriprostil, Espiroglumida, Espiroximicina, Esqualestatina I, Estacibocina A, Estacibocina B, Estacibocina C, Estaplabina, Estarizina, Esterenina D, ácido Subtilopentadecanoico, Sucinobucol, citrato de bismuto de Sufotidina, Sugammadex sódico, Sulfasalazina, Sulindac, Sulopenem, Sulucaste, inibidor-1 tripsina girassol, Susalimod, Tafamidis meglumina, Tageflar, cloridrato de Talaglumetad, Talibegron, cloridrato de Talibegron, Talopterina, Taltobulina, Tamibaroteno, Tanogitran, Tanomastat, TAPdoxorubicina, Tarenflurbil, Targinina, ácido Tazarotênico, Tebipenem, Teicoplanina-A2-1, Teicoplanina-A2-2, Teicoplanina-A2-3,
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Teicoplanina-A2-5, cloridrato de Telavancina, Telmesteina,
Telmisartan, cloridrato de Temafloxacino, cloridrato de Temocapril, Temurtida, Tenosal, Terbogrel, tartarato de Terestigmina, fumarato Tericalant, Tesaglitazar, Tetomilast, ácido Tetradecilselenoacético, Tetrafibricina, ácido Tetragaloilquínico, Tetraidroequinocandina B, Tetronotiodina, Tezampanel, Termozimocidina, Tiazohalostatina, Tielavina G, Tielocin, Tielocina B3, Tiofoscarnet, Tioxamicina, Trazarina, fator gama humoral tímico, Timopentina, cloridrato de Tiagabina, Tibenelaste, Ticolubante, cloridrato de Tilarginina, Tilicinatina, Timodepressina, Tipelucaste, Tiplasinina, cloridrato Tirofiban, Tisartan, ácido Tolfenâmico, Tolmetina, Tolrestatina, Tomopenem, Tossufloxacino, Tosilato Tossufloxacino, Trandolapril, Trandolaprilato, ácido Tranexâmico, Tranilast, Treprostinil dietanolamina, Treprostinil sódico, Tretinoína, ácido
Triacetilachiquímico, Tricomicina A, Triflusal, Trimexautida, Trimoprostil, Tripterina, Tropesina, Trovafloxacino, hidrato de Trovafloxacino, mesilato cloridrato de Trovafloxacino, mesilato de Trovafloxacino, Tubelactomicina A, Tuberactomicina D, Tuberactomicina E, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, Tucaresol, Tuftsina, Turbinárico, Tiroservatida, Ubenimex, Ulifloxacino, Uncarínico ácido A, Uncarínico ácido B, Unoprostona, ácido Ursodeoxicólico, fosfato de ácido Ursólico, Utibapril, Utibaprilato, Vadimezan, Valonomicina A, Semissódio de Valproate, ácido Valproico, Valsartan, cloridrato de Vancomicina, Varespladib, Vebufloxacino, Vedaprofeno, Veliflapon, Verlucaste, Vinaxantona, Vicidacina, Viranamicina-A, Viscosina, Vitilevuamida, Voreloxina, W Peptida, Xantofulvina, Cloridrato de Zabicipril, Cloridrato de Zabiciprilat, cloridrato de Zabofloxacino, Zaltoprofeno, Zanamivir, ácido Zaragózico D3, Zenarestato, Zofenoprilato, arginina de Zofenoprilat, Zolasartan, Zonampanel.
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187/256 [000552] Fármacos adequados com um grupo fosfato podem ser selecionados do grupo consistindo em Adenofostina A, Adenofostina B, Atrinositol, Buflomedil piridoxalfosfato, Citostatina, fosfato de Fludarabina, Fosfluconazol, Fosfonoclorina, Fosfosal, Fosopamina, Foscidona, Fostamatinibe, monofosfato de Ganciclovir, Genisteína-7fosfato, Hidroxifoslactomicina B, Leustroducsina A, Leustroducsina B, Leustroducsina C, Leustroducsina H, trissódio de Mangafodipir, difosfato de sódio de Menadiol, fosfato Miproxifeno, lipídeo A de Monofosforila, Fosfolina, Fosfosalsalato, 2-fosfato de Pneumocandina B0, Tafluposida, fosfato de Triciribina, fosfato de ácido Ursólico.
[000553] Fármacos adequados com um grupo tiol podem ser selecionados do grupo consistindo em Acetilcisteína, Antileucinato, Argimesna, Bucilamina, Butixocorte, Captopril, ácido Di-hidrolipoico, Gemopatrilato, éster de monoetila de Glutationa, monoisopropil éster Glutationa, Midoriamina, Omapatrilato, Ovotiol A, Ovotiol B, Ovotiol C, Penicilamina, Rebimastat, Queferdina, Zofenoprilato, arginina de Zofenoprilate.
[000554] Figura 6 mostra um desenho esquemático de uma seção relevante de um hidrogel compreendendo ligações permanentes das porções de cadeia principal com um ligador de profármaco transitório ao qual a porção biologicamente ativa é covalentemente ligada. A porção hiper-ramificada (oval, Hip) compreende ligações permanentes (losangos brancos) ao ligador de profármaco transitório (flecha preta) ou uma porção espaçadora conectada a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectada a uma porção de reticulação (linha preta grossa). A linha preta fina indica uma cadeia polimérica baseda em PEG que se estende de um núcleo de ramificação (não mostrado). Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior, que não foi totalmente desenhada.
[000555] Figura 6a mostra a ligação direta de um ligador de
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188/256 profármaco transitório à porção hiper-ramificada, enquanto figura 6b mostra uma ligação indireta do ligador de profármaco transitório à porção hiper-ramificada. Na figura 6b o ligador de profármaco transitório é acoplado à porção hiper-ramificada através de uma porção espaçadora (linha cinza grossa), que é acoplada ao ligador de profármaco transitório através de uma ligação permanente (losango branco). Em cada caso, a porção de fármaco (círculo branco grande) é acoplada ao ligador de profármaco transitório através da ligação biodegradável (flecha branca).
Degradação de hidrogel [000556] A degradação do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção é uma reação de múltiplas etapas onde uma multidão de ligações degradáveis é clivada resultando em produtos de degradação que podem ser solúveis em água ou insolúveis em água. Entretanto, produtos de degradação insolúveis em água podem também compreender ligações degradáveis de modo que eles possam ser clivados em que produtos de degradação solúveis em água são obtidos. Estes produtos de degradação solúveis em água podem compreender uma ou mais porções de cadeia principal. É entendido que porções de cadeia principal liberadas podem, por exemplo, ser permanentemente conjugadas aos grupos espaçadores ou de bloqueio ou ligadores ou grupos de afinidade e/ou produtos de degradação ligadores de profármaco e que também produtos de degradação solúveis em água podem compreender ligações degradáveis.
[000557] As estruturas do núcleo de ramificação, cadeias poliméricas baseadas em PEG, porções dendríticas hiper-ramificadas e porções ligadas às porções dendríticas hiper-ramificadas podem ser inferidas das descrições correspondentes fornecidas nas seções abrangendo os diferentes hidrogéis da presente invenção. É entendido que a estrutura de um degradante depende do tipo de hidrogel de acordo com a
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189/256 invenção passando por degradação.
[000558] A quantidade total de porções de cadeia principal pode ser medida em solução após degradação completa do hidrogel de acordo com a invenção, e durante degradação, frações de produtos de degradação de cadeia principal solúveis podem ser separadas do hidrogel insolúvel de acordo com a invenção e podem ser quantificadas sem interferência de outros produtos de degradação solúveis liberados do hidrogel de acordo com a invenção. Um objeto de hidrogel de acordo com a invenção pode ser separado de excesso de água de tampão de osmolalidade fisiológica por sedimentação ou centrifugação. Centrifugação pode ser executada de um tal modo que o sobrenadante forneça pelo menos 10% do volume do hidrogel dilatado de acordo com a invenção. Produtos de degradação de hidrogel solúveis permanecem no sobrenadante aquoso após tal etapa de sedimentação ou centrifugação, e produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal são detectáveis submetendo-se alíquotas de tal sobrenadante aos métodos de separação e/ou analíticos adequados.
[000559] Preferivelmente, produtos de degradação solúveis em água podem ser separados de produtos de degradação insolúveis em água por filtração através de filtros de 0,45 pm, após o que os produtos de degradação solúveis em água podem ser encontrados na cuba de fluxo. Produtos de degradação solúveis em água podem também ser separados de produtos de degradação insolúveis em água por uma combinação de uma etapa de centrifugação e filtração.
[000560] Por exemplo, as porções de cadeia principal podem transportar grupos que exibem absorção UV em comprimentos de onda onde outros produtos de degradação não exibem absorção UV. Tais grupos de absorção de UV seletivamente podem ser componentes estruturais da porção de cadeia principal tais como ligações amida ou
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190/256 podem ser introduzidos na cadeia principal por ligação a seus grupos funcionais reativos por meio de sistemas de anel aromáticos tais como grupos indoíla.
[000561] Figura 7 mostra um desenho esquemático de diferentes produtos de degradação. O produto de degradação exemplar de figura 7a resulta da degradação de um hidrogel biodegradável transportando grupos funcionais conjugados. De um núcleo de ramificação central (©) estendem-se quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG (linhas pretas finas), em cujas extremidades porções dendríticas hiperramificadas (Hip; ovais) são ligadas. As referidas porções dendríticas hiper-ramificadas contêm várias ligações permanentes (losangos brancos) às porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação (asterisco) ou a conjugados tais como ligantes de afinidade ou grupos quelantes (ovais pretos). Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000562] O produto de degradação exemplar de figura 7b resulta da degradação de um hidrogel transportando profármacos. De um núcleo de ramificação central (©) estendem-se quatro cadeias poliméricas baseadas em PEG (linhas pretas finas), em cujas extremidades porções dendríticas hiper-ramificadas (Hip; ovais) são ligadas. As referidas porções dendríticas hiper-ramificadas contêm várias ligações permanentes às porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação (asterisco) ou às porções espaçadoras (retângulo branco) que são conectadas aos ligadores de profármaco transitórios (flecha preta). É entendido que a referida porção espaçadora é opcional e depende do tipo de hidrogel de acordo com a invenção. Linhas tracejadas indicam a ligação a uma porção maior que não é mostrada.
[000563] É entendido que as porções dendríticas hiper-ramificadas
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191/256 dos produtos de degradação compreendem ligações mais permanentes às porções espaçadoras conectadas a uma porção de cadeia principal e no outro lado conectadas a uma porção de reticulação, conjugados ou ligadores de profármaco transitórios do que mostrado nas figuras 7a e 7b.
Síntese de hidrogéis reativos biodegradáveis [000564] Hidrogéis reativos biodegradáveis podem ser preparados por uma variedade de diferentes métodos. Tais métodos são descritos por exemplo, em WO-A 2006/003014. Um processo de síntese particular baseado na polimerização radical ou iônica é baseado no uso de um macromonômero de reticulação ou monômero de reticulação - os assim chamados reagentes reticuladores - transportando pelo menos dois grupos funcionais interconectáveis e um macromonômero funcional - o assim chamado reagente de cadeia principal. Os reagentes de cadeia principal transportam pelo menos um grupo funcional interconectável e pelo menos um grupo funcional químico que não é destinado a participar na etapa de polimerização. Monômeros diluentes adicionais podem ou não podem estar presentes. Copolimerização destes componentes resulta em um hidrogel de acordo com a invenção contendo grupos funcionais reativos fornecidos pela porção de cadeia principal. A fim de assegurar que o grupo funcional reativo está disponível para reações após conclusão da polimerização, as condições para a polimerização interconectante são escolhidas de modo que os grupos funcionais reativos não sejam modificados. Alternativamente, os grupos funcionais reativos podem ser protegidos por uso de um grupo de proteção reversível conhecido pela pessoa versada na técnica, que é removido após a polimerização. Grupos funcionais interconectáveis úteis incluem, porém não são limitados a grupos radicalmente polimerizáveis como vinila, vinil-benzeno, acrilato, acrilamida, metacilato, metacrilamida e grupos ionicamente polimerizáveis como
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192/256 oxetano, aziridina, e oxirano.
[000565] Em um método alternativo de preparação, o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção é gerado através de reações de ligação químicas. Em uma alternativa, o material de partida é um material de partida macromolecular com funcionalidades complementares que passam por uma reação tal como uma reação de condensação ou adição, que é um reagente de cadeia principal heteromultifuncional, compreendendo vários grupos funcionais polimerizáveis.
[000566] Alternativamente, o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção pode ser formado de dois ou mais materiais de partida macromoleculares com funcionalidades complementares que passam por uma reação tal como uma reação de condensação ou adição. Um destes materiais de partida é um reagente reticulador com pelo menos dois grupos funcionais polimerizáveis idênticos e o outro material de partida é um reagente de cadeia principal homomultifuncional ou heteromultifuncional, também compreendendo vários grupos funcionais polimerizáveis.
[000567] Grupos funcionais adequados polimerizáveis presentes no reagente reticulador incluem terminal amino primário e secundário, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados como grupos vinilsulfona. Grupos funcionais adequados polimerizáveis presentes no reagente de cadeia principal incluem, porém não são limitados a amino primário e secundário, ácido carboxílico e derivados, maleimida, tiol, hidroxila e outros aceptores de Michael alfa,beta insaturados como grupos vinilsulfona.
[000568] Se os grupos funcionais polimerizáveis de reagente reticulador forem usados subestequiometricamente com respeito aos grupos funcionais polimerizáveis de cadeia principal, o hidrogel
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193/256 biodegradável resultante de acordo com a invenção será um hidrogel biodegradável reativo com grupos funcionais reativos livres ligados à estrutura de cadeia principal, isto é, às porções de cadeia principal. Síntese de profármacos de hidrogel [000569] O profármaco de hidrogel da presente invenção pode ser preparado iniciando do hidrogel biodegradável reativo ou do hidrogel biodegradável reativo modificado da presente invenção por métodos convenientes conhecidos na técnica. É evidente para um prático na técnica que várias rotinas existem. Por exemplo, o ligador de profármaco mencionado acima, ao qual a porção biologicamente ativa é covalentemente ligada, pode ser reagido com os grupos funcionais reativos do hidrogel da presente invenção com ou sem já transportar a porção ativa em parte ou como todo.
[000570] Opcionalmente, um ligador de profármaco pode ser primeiro conjugado à porção biologicamente ativa e o conjugado porção biologicamente ativa-ligador de profármaco resultante pode em seguida reagir com os grupos funcionais reativos do hidrogel biodegradável. Alternativamente, após ativação de um dos grupos funcionais reativos do ligador de profármaco, o conjugado ligador-hidrogel pode ser contactado com a porção biologicamente ativa na segunda etapa de reação e porção biologicamente ativa em excesso (por exemplo, fármaco em excesso) pode ser removida por lavagem e filtração após conjugação da porção biologicamente ativa ao ligador de profármaco ligado a hidrogel. A despeito do grande tamanho do poro do hidrogel de acordo com a invenção, a porção biologicamente ativa permanece ligada dentro do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção pela ligação covalente de um grupo funcional químico adequado presente na porção biologicamente ativa ao segundo grupo funcional químico do ligador de profármaco.
[000571] Preferivelmente, a ligação covalente formada entre os
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194/256 grupos funcionais reativos fornecidos pelas porções de cadeia principal e os grupos funcionais químicos do ligador de profármaco são ligações permanentes. Grupos funcionais reativos adequados para ligação do ligador de profármaco ao hidrogel biodegradável reativo incluem, porém não são limitados a ácido carboxílico e derivados, carbonato e derivados, hidroxila, hidrazina, hidroxilamina, ácido maleâmico e derivados, cetona, amino, aldeído, tiol e dissulfeto.
[000572] Um processo preferido para a preparação de um profármaco de acordo com a presente invenção é como segue:
[000573] Um material de partida preferido para a síntese de reagente de cadeia principal é uma tetraamina de PEG de 4 ramos ou octa-amina de PEG de 8 ramos, com o reagente de PEG tendo um peso molecular variando de 2000 a 10000 Dalton, mais preferivelmente de 2000 a 5000 Da. A tais derivados de PEG de múltiplos ramos, resíduos de lisina são acoplados sequencialmente para formar o reagente de cadeia principal hiper-ramificado. É entendido que as lisinas podem ser parcialmente ou totalmente protegidas por grupos protetores durante as etapas de acoplamento e que também o reagente de cadeia principal final pode conter grupos protetores. Um bloco de construção preferido é bis-boc lisina.
[000574] Alternativamente, em lugar de adições sequenciais de resíduos de lisina, uma porção de polilisina dendrítica pode ser agrupada primeiro e subsequentemente acoplada à tetra amina de PEG de 4 ramos ou octaamina de PEG de 8 ramos. É desejável obter o reagente de cadeia principal transportando 32 grupos amino, consequentemente sete lisinas seriam ligadas a cada ramo de um PEG de 4 ramos, ou cinco lisinas seriam ligadas a cada ramo de um PEG de 8 ramos.
[000575] Em outra modalidade, o derivado PEG de múltiplos ramos é um tetra- ou octa carbóxi PEG. Neste caso, as porções dendríticas
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195/256 podem ser geradas de ácido glutâmico ou aspártico, e o reagente de cadeia principal resultante transportaria 32 grupos carbóxi. É entendido que todo ou uma fração dos grupos funcionais reativos de reagente de cadeia principal pode estar presente em uma forma livre, como sais ou conjugado aos grupos de proteção. É entendido que devido a razões práticas o número de reagente de cadeia principal de lisinas por ramo de PEG será entre seis e sete, mais preferivelmente aproximadamente sete.
[000576] Um reagente de cadeia principal preferido é mostrado abaixo:
NH [000577] A síntese do reagente reticulador inicia de um PEG linear com um peso molecular variando de 0,2 a 5 kDa, mais preferivelmente de 0,6 a 2 kDa, que é esterificado com um meio éster de um ácido dicarboxílico, a maioria ácido adípico ou ácido glutárico. Grupo de proteção preferido para formação de meio éster é o grupo benzílico. Os meio-ésteres de PEG de ácido bis dicarboxílico resultantes são convertidos em compostos carbóxi mais reativos tais como cloretos de acila ou ésteres ativos, por exemplo, ésteres de pentafluorofenila ou Nhidroxissuccinimida, mais preferidos ésteres de N-hidroxissuccinimida, dos quais uma estrutura preferida é mostrada abaixo.
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Figure BR112012002280B1_D0173
em que cada m independentemente é um número inteiro variando de 2 a 4, e [000578] q é um número inteiro de 3 a 100.
[000579] Mais preferida é a seguinte estrutura:
O
Figure BR112012002280B1_D0174
O'
O
O.
O qO
Figure BR112012002280B1_D0175
O q ~ 45 [000580] Alternativamente, os meio-ésteres de PEG de ácido bisdicarboxílico podem ser ativados na presença de um agente de acoplamento tal como DCC ou HOBt ou PyBOP.
[000581] Em uma modalidade alternativa, o reagente de cadeia principal transporta grupos carboxila e o reagente reticulador correspondente seria selecionado de cadeias de PEG de terminal amino contendo éster.
[000582] Reagente de cadeia principal e reagente reticulador podem ser polimerizados para formar o hidrogel de acordo com a invenção usando polimerização de emulsão inversa. Após seleção da estequiometria desejada entre grupos funcionais polimerizáveis de cadeia principal e reticuladores, cadeia principal e reticulador são dissolvidos em DMSO e um emulgador adequado com um valor de HLB apropriadamente selecionado, preferivelmente Arlacel P135, é empregado para formar uma emulsão inversa usando um agitador mecânico e controlando a velocidade de agitação. Polimerização é iniciada pela adição de uma base adequada, preferivelmente por N,N,N',N'-tetrametiletileno diamina. Após agitação durante uma quantidade apropriada de tempo, a reação é saciada pela adição de um
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197/256 ácido, tal como ácido acético e água. As contas são colhidas, lavadas, e fracionadas de acordo com o tamanho de partícula por peneiração mecânica. Opcionalmente, grupos de proteção podem ser removidos neste estágio.
[000583] Em uma modalidade alternativa desta invenção, porções multifuncionais são acopladas aos grupos funcionais reativos do hidrogel biodegradável reativo polimerizado para aumentar o número de grupos funcionais reativos que permite aumentar a carga de fármaco do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção. Tais porções multifuncionais podem ser fornecidas por derivados adequadamente substituídos de lisina, dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular, ornitina, ácido diaminobutírico. Preferivelmente, a porção multifuncional é lisina.
[000584] Além disso, tal hidrogel de acordo com a invenção pode ser funcionalizado com um espaçador transportando o mesmo grupo funcional reativo, por exemplo, grupos amino podem ser introduzidos no hidrogel biodegradável reativo modificado por acoplamento de um espaçador heterobifuncional, tal como COOH-(EG)6-NH-fmoc adequadamente ativado, e remoção do grupo de proteção de fmoc.
[000585] Em uma modalidade, um composto de fármaco pode ser diretamente reagido com um hidrogel biodegradável reativo para formar uma ligação transitória covalente resultando em um profármaco de hidrogel de acordo com a invenção. Tal ligação transitória entre o fármaco e hidrogel biodegradável de acordo com a invenção é preferivelmente um carbamato, éster, amida ou carbonato.
[000586] Em outra modalidade, um composto de fármaco é primeiro conjugado a um espaçador de um tal modo que a ligação entre o composto de fármaco e o espaçador seja uma ligação transitória covalente tal como uma ligação carbamato, éster, amida ou carbonato, e é subsequentemente reagido com o hidrogel biodegradável reativo
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198/256 para formar um profármaco de acordo com a invenção.
[000587] Em ainda outra modalidade, um composto de fármaco é primeiro conjugado a um ligador de um tal modo que a ligação entre o composto de fármaco e o ligador seja uma ligação transitória covalente tal como uma ligação carbamato, éster, amida ou carbonato, e é subsequentemente reagido com um hidrogel biodegradável reativo para formar um profármaco de acordo com a invenção.
[000588] Além disso, tal hidrogel biodegradável de acordo com a invenção pode ser funcionalizado com um espaçador transportando um grupo funcional diferente reativo do que fornecido pelo hidrogel biodegradável de acordo com a invenção. Por exemplo, grupos funcionais reativos maleimida podem ser introduzidos no hidrogel de acordo com a invenção por acoplamento de um espaçador heterobifuncional adequado tal como Mal-(EG)6-NHS ao hidrogel biodegradável de acordo com a invenção. Tal hidrogel biodegradável reativo modificado pode ser também conjugado aos reagentes ligadores de fármaco, transportando um grupo tiol reativo na porção ligadora para formar profármacos ligados a veículo de acordo com a presente invenção.
[000589] Após carregamento do conjugado fármaco-ligador ao hidrogel biodegradável reativo modificado contendo grupo maleimido funcionalizado, todos os grupos funcionais reativos restantes são tampados com reagentes de bloqueio adequados, tal como mercaptoetanol, para prevenir reações colaterais indesejadas.
[000590] Em uma modalidade preferida da invenção, conjugados fármaco-ligador, onde a porção de fármaco compreende uma ligação de dissulfeto (-S-S-) e onde um grupo tiol livre é conectado à porção ligadora, são reagidos com um hidrogel funcionalizado de maleimida em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 2-5,
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199/256 preferivelmente pH 2,5-4,5, mais preferivelmente pH 3,0-4,0. Subsequentemente, um conjugado fármaco-ligador-hidrogel resultante é tratado com um composto de baixo peso molecular compreendendo um grupo tiol, preferivelmente com um composto contendo tiol de 34500 Da, mais preferivelmente com mercaptoetanol em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 2-5, preferivelmente pH 2,5-4,0, mais preferivelmente pH 2,5-3,5.
[000591] Em outra modalidade preferida da invenção, conjugados fármaco-ligador, onde a porção de fármaco compreende uma ligação de dissulfeto (-S-S-) e onde um grupo maleimida é conectado à porção ligadora, são reagidos com um hidrogel funcionalizado de tiol de acordo com a invenção em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 2-5, preferivelmente pH 2,5-4,5, mais preferivelmente pH 3,0-4,0. Subsequentemente, o conjugado fármaco-ligador-hidrogel resultante correspondente é tratado com um composto de baixo peso molecular compreendendo um grupo maleimida, preferivelmente um composto contendo maleimida de 100-300 Da, por exemplo N-etilmaleimida, em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 2-5, preferivelmente pH 2,5-4,0, mais preferivelmente pH 2,5-3,5.
[000592] Em outra modalidade preferida da invenção, conjugados fármaco-ligador onde um grupo tiol livre é conectado à porção ligadora, são reagidos com um hidrogel funcionalizado de maleimida em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 5,58, preferivelmente pH 6,5-7,5. Subsequentemente, um conjugado fármaco-ligador-hidrogel resultante é tratado com um composto de
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200/256 baixo peso molecular compreendendo um grupo tiol, preferivelmente com um composto contendo tiol de 34-500 Da, mais preferivelmente com mercaptoetanol em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 5,5-8, preferivelmente pH 6,5-7,5.
[000593] Em outra modalidade preferida da invenção, conjugados fármaco-ligador, onde um grupo maleimida é conectado à porção ligadora, são reagidos com um hidrogel funcionalizado de tiol de acordo com a invenção em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 5,5-8, preferivelmente pH 6,5-7,5. Subsequentemente, o conjugado fármaco-ligador-hidrogel resultante correspondente é tratado com um composto de baixo peso molecular compreendendo um grupo maleimida, preferivelmente um composto contendo maleimida de 100-300 Da, por exemplo N-etil-maleimida, em temperaturas entre a temperatura ambiente e 4°C, mais preferido em temperatura ambiente, em uma solução aquosa tamponada de pH 5,58, preferivelmente 6,5-7,5.
[000594] Um método particularmente preferido para a preparação de um profármaco da presente invenção compreende as etapas de (a) reagir um composto de fórmula C(A'-X1)4, em que A'X1 representa A antes de sua ligação a Hip ou um precursor de Hip e X1 é um grupo funcional químico adequado, com um composto de fórmula Hip'-X2, em que Hip'-X2 representa Hip antes de sua ligação a A ou um precursor de Hip e X2 é um grupo funcional químico adequado para reagir com X1;
(b) opcionalmente reagir o composto resultante da etapa (a) em uma ou mais outras etapas para produzir um composto de fórmula C(A-Hip)4 tendo pelo menos quatro grupos funcionais químicos;
(c) reagir os pelo menos quatro grupos funcionais
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201/256 químicos do composto resultante da etapa (b) com um reagente precursor reticulador baseado em poli(etileno glicol), em que o reagente precursor reticulador é usado em uma quantidade subestequiométrica comparado ao número total de grupos funcionais de C(A-Hip)4 para produzir um hidrogel de acordo com a invenção;
(d) reagir grupos funcionais reativos não reagidos restantes (representando os grupos funcionais reativos da cadeia principal compreendidos no hidrogel biodegradável reativo da presente invenção) na cadeia principal de hidrogel da etapa (c) com um conjugado covalente de porção biologicamente ativa e ligador de profármaco transitório ou primeiro reagir os grupos funcionais reativos não reagidos com o ligador de profármaco transitório e subsequentemente com a porção biologicamente ativa;
(e) opcionalmente tampar grupos funcionais reativos não reagidos restantes para produzir um profármaco da presente invenção.
[000595] Especificamente, hidrogéis da presente invenção são sintetizados como segue:
[000596] Para polimerização de carga, reagente de cadeia principal e reagente reticulador são misturados em uma relação amina/éster ativo de 2:1 a 1,05:1.
[000597] Ambos os reagente de cadeia principal e reagente reticulador são dissolvidos em DMSO para fornecer uma solução com a concentração de 5 a 50 g por 100 mL, preferivelmente 7,5 a 20 g por 100 ml e mais preferivelmente 10 a 20 g por 100 ml.
[000598] Para executar a polimerização, 2 a 10% (vol.) de N,N,N',N'tertrametiletileno diamina (TMEDA) são adicionados à solução de DMSO contendo reagente reticulador e reagente de cadeia principal e a mistura é agitada durante 1 a 20 seg e deixada descansar. A mistura solidifica-se dentro de menos do que 1 min.
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202/256 [000599] Tal hidrogel de acordo com a invenção é preferivelmente fragmentado por processos mecânicos tal como agitação, esmagamento, compressão cortante, ou moagem, e opcionalmente peneiração.
[000600] Para polimerização de emulsão, a mistura reacional é compreendida da fase dispersa e da fase contínua.
[000601] Para a fase dispersa, reagente de cadeia principal e reagente reticulador são misturados em uma relação amina/éster ativo de 2:1 a 1,05:1 e são dissolvidos em DMSO para fornecer uma solução com uma concentração de 5 a 50 g por 100 mL, preferivelmente 7,5 a 20 g por 100 ml e mais ainda preferivelmente 10 a 20 g por 100 ml.
[000602] A fase contínua é qualquer solvente, que não é miscível com DMSO, não básico, aprótico e mostra uma viscosidade menor do que 10 Pa*s. Preferivelmente, o solvente não é miscível com DMSO, não básico, aprótico, mostra uma viscosidade menor do que 2 Pa*s e é não tóxico. Mais preferivelmente, o solvente é um hidrocarboneto linear ou ramificado saturado com 5 a 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, o solvente é n-heptano.
[000603] Para formar uma emulsão da fase dispersa na fase contínua, um emulsificante é adicionado à fase contínua antes da adição da fase dispersa. A quantidade de emulsificante é 2 a 50 mg por mL de fase dispersa, mais preferivelmente 5 a 20 mg por mL de fase dispersa, mais preferivelmente 10 mg por mL de fase dispersa.
[000604] O emulsificante tem um valor de HLB de 3 a 8. Preferivelmente, o emulsificante é um triéster de sorbitol e um ácido graxo ou um conjugado poli(ácido graxo de hidroxila)-poli(etileno glicol). Mais preferivelmente, o emulsificante é um conjugado poli(hidróxi-ácido graxo)-polietileno glicol, com um poli(etileno glicol) linear de um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa e unidades de poli(hidróxi-ácido graxo) de um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 3 kDa em cada
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203/256 extremidade da cadeia. Mais preferivelmente, o emulsificante é estearato de poli(etileno glicol) dipoli-hidróxi, Citrol DPHS (Citrol DPHS, antigo Arlacel P135, Croda International Plc).
[000605] Gotículas da fase dispersa são geradas agitando-se com um impulsionador de fluxo axial com uma geometria similar a agitadores tais como Isojet, Intermig, Propeller (EKATO Rühr- und Mischtechnik GmbH, Alemanha)), mais preferivelmente similar a Isojet com um diâmetro de 50 a 90% do diâmetro do reator. Preferivelmente, a agitação é iniciada antes da adição da fase dispersa. A velocidade do agitador é fixada em 0,6 a 1,7 m/s. A fase dispersa é adicionada em temperatura ambiente, e a concentração da fase dispersa é 2% a 70%, preferivelmente 5 a 50% , mais preferivelmente 10 a 40%, e mais ainda preferivelmente 20 a 35% do volume de reação total. A mistura de fase dispersa, emulsificante e fase contínua é agitada durante 5 a 60 min antes da adição da base para executar a polimerização.
[000606] 5 a 10 equivalentes (referidos a cada ligação amida a ser formada) de uma base são adicionados à mistura de fase dispersa e contínua. A base é aprótica, não nucleofílica e solúvel na fase dispersa. Preferivelmente, a base é aprótica, não nucleofílica, bem solúvel tanto em fase dispersa quanto DMSO. Mais preferivelmente, a base é aprótica, não nucleofílica, bem solúvel tanto em fase dispersa quanto DMSO, uma base amina e não tóxica. Mais preferivelmente, a base é N,N,N',N'-tetrametiletileno diamina (TMEDA). A agitação na presença de base é continuada durante 1 a 16 h.
[000607] Durante a agitação, as gotículas de fase dispersa são endurecidas para tornar-se contas de hidrogel reticuladas de acordo com a invenção que podem ser coletadas e o fracionamento de acordo com o tamanho é executado em uma máquina de peneiração contínua vibracional com um deck de 75 pm e 32 pm para fornecer micropartículas de hidrogel de acordo com a invenção.
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204/256 [000608] Hidrogéis biodegradáveis da presente invenção são obtidos do método de preparação descrito acima em forma de micropartículas. Em uma modalidade preferida da invenção, o hidrogel biodegradável reativo é um artigo moldado tal como um revestimento, malha ou um stent ou uma micropartícula. Mais preferivelmente, os hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados ou os conjugados de profármaco fármaco-ligador conectados a hidrogel são formados em contas microparticuladas que podem ser administradas como injeção subcutânea ou intramuscular por meio de uma seringa padrão. Tais contas macias podem ter um diâmetro entre 1 e 500 micrômetros. Preferivelmente, tais hidrogéis biodegradáveis compreendendo grupos funcionais conjugados ou os conjugados de profármaco fármaco-ligador conectados a hidrogel biodegradável têm um diâmetro entre 10 e 100 micrômetros se suspensos em um tampão de formulação aquosa isotônico, mais preferivelmente um diâmetro entre 20 e 100 micrômetros, mais preferivelmente um diâmetro entre 25 e 80 micrômetros.
[000609] Preferivelmente, tais hidrogéis biodegradáveis em contas compreendendo grupos funcionais conjugados ou os conjugados de profármaco fármaco-ligador conectados a hidrogel biodegradável podem ser administrados por injeção através de uma agulha menor do que 0,6 mm de diâmetro interno, preferivelmente através de uma agulha menor do que 0,3 mm de diâmetro interno, mais preferivelmente através de uma agulha menor do que 0,25 mm de diâmetro interno, ainda mais preferivelmente através de uma agulha menor do que 0,2 mm de diâmetro interno, e mais preferivelmente através de uma agulha menor do que 0,16 mm de diâmetro interno.
[000610] É entendido que os termos pode ser administrado por injeção, injetável ou injetabilidade referem-se a uma combinação de fatores tais como uma certa força aplicada a um êmbolo da seringa
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205/256 contendo o hidrogel biodegradável de acordo com a invenção dilatado em um líquido em uma certa concentração (peso/volume) e em uma certa temperatura, uma agulha de um determinado diâmetro interno conectada à saída de tal seringa, e o tempo requerido para expelir um certo volume do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção da seringa através da agulha.
[000611] A fim de prover injetabilidade, um volume de 1 mL do hidrogel biodegradável de acordo com a invenção dilatado em água para uma concentração de pelo menos 5% (peso/volume) e contido na seringa possuindo um êmbolo de um diâmetro de 4,7 mm pode ser expelido em temperatura ambiente dentro de 10 segundos aplicando-se uma força de menos do que 50 Newton.
[000612] Preferivelmente injetabilidade é alcançada para um hidrogel biodegradável de acordo com a invenção dilatado em água para uma concentração de aproximadamente 10% (peso/volume).
[000613] Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um profármaco de hidrogel da presente invenção ou um sal farmacêutico do mesmo juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[000614] Ainda outro aspecto da presente invenção é um profármaco de hidrogel da presente invenção ou uma composição farmacêutica da presente invenção para uso como um medicamento.
[000615] No caso dos profármacos de hidrogel de acordo com a invenção conterem um ou mais grupos acídicos ou básicos, a invenção também compreende seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Desse modo, os profármacos de hidrogel de acordo com a invenção que contêm grupos acídicos podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal de álcali, sais de metal alcalino terroso ou como sais de
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206/256 amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Profármacos de hidrogel de acordo com a invenção que contêm um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos para ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os profármacos de hidrogel de acordo com a invenção simultaneamente contiverem grupos acídicos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitterions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos costumeiros que são conhecidos pela pessoa versada na técnica como, por exemplo contactando-se estes com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por permuta de ânion ou permuta de cátion com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos profármacos que, devido a baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos, porém que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente
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207/256 aceitáveis.
[000616] O termo farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência regulatória tal como a EMEA (Europa) e/ou a FDA (US) e/ou qualquer outra agência regulatória nacional para uso em animais, preferivelmente em seres humanos.
[000617] Composição farmacêutica significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por mistura de um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável (veículo farmaceuticamente aceitável).
[000618] O termo excipiente refere-se a um diluente, adjuvante, ou veículo com o qual o produto terapêutico é administrado. Tal excipiente farmacêutico pode ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, incluindo porém não limitados a óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Água é um excipiente preferido quando a composição farmacêutica é administrada oralmente. Dextrose aquosa e salina são excipientes preferidos quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol são preferivelmente empregadas como excipientes líquidos para soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, manitol, trealose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares.
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A composição, se desejado, pode também conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH como, por exemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1piperazinaetanosulfônico), MES (ácido 2-(M-morfolino)etanossulfônico), ou pode conter detergents, como Tween, poloxâmeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal, ou aminoácidos como, por exemplo, glicina, lisina, ou histidina.Estas composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada e similares. A composição pode ser formulada como um supositório, com aglutinantes tradicionais e excipientes tais como triglicerídeos. Formulação oral pode incluir excipientes padrões tais como graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc. Exemplos de excipientes farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin. Tais composições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto terapêutico (fármaco ou ingrediente ativo), preferivelmente em forma purificada, juntamente com uma quantidade adequada de excipiente a fim de fornecer a forma para administração apropriada ao paciente. A formulação deve adaptar-se ao modo de administração.
[000619] Ainda outro aspecto da presente invenção está um método de tratar, controlar, retardar ou prevenir em um paciente mamífero, preferivelmente em um ser humano, em necessidade do tratamento de uma ou mais condições compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um profármaco de hidrogel da presente invenção ou uma composição farmacêutica da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Exemplos
Materiais e Métodos [000620] Materiais: Exendina-4 protegida de cadeia lateral (J. Eng et al., J. Biol.Chem. 1992, 267(11), 7402-7405) sobre resina de amida Rink foi obtida de Peptídeo Specialty Laboratories GmbH, Heidelberg, Alemanha. Insulina humana foi obtida de Biocon Ltd., Bangalore, Índia. [000621] PEG5000 de 4 ramos de amino foi obtido de JenKem Technology, Beijing, P. R. China). PEG2000 de 4 ramos de amino foi obtido de CreativePEGWorks, Winston Salem, North Carolina, USA.
[000622] Éster de NHS de ácido N-(3-maleimidopropil)-21-amino4,7,10,13,16,19-hexaoxa-heneicosanoico (Mal-PEG6-NHS) foi obtido de Celares GmbH, Berlin, Alemanha.
[000623] Resina de cloreto de 2-clorotritila, HATU e aminoácidos foram obtidos de Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Ts, Alemanha, se não relatado de outro modo. Fmoc-Asp(OH)-OMe foi obtido de Bachem AG, Bubendorf, Switzerland. Ácido S-Tritil-6mercaptohexanoico (Trt-MHA) foi obtido de PoliPeptídeo (França).
[000624] Todos os outros produtos químicos foram obtidos de SigmaALDRICH Chemie GmbH, Taufkirchen, Alemanha.
[000625] Síntese de fase sólida foi executada sobre resina de cloreto de 2-clorotritila (TCP) com uma carga de 1,3 mmol/g. Seringas equipadas com fritas de polipropileno foram usadas como vasos de reação.
[000626] A carga do primeiro aminoácido às resinas foi executada de acordo com instruções do fabricante.
Desproteção de Fmoc:
[000627] Para remoção do grupo de proteção de Fmoc, a resina foi agitada com 2/2/96 (v/v/v) de piperidina/DBU/DMF (duas vezes, 10 min cada) e lavada com DMF (dez vezes).
Desproteção de Mmt:
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210/256 [000628] Para remoção do grupo de proteção de Mmt, a resina foi tratada com HFIP/DCM 1/9 (v/v) (15 vezes, 1 min cada) e lavada com
DCM (dez vezes).
Condição de acoplamento padrão para ácidos:
[000629] Acoplamento de ácidos (ácidos alifáticos, aminoácidos de Fmoc) a grupos amino livres sobre resina foi obtido por agitação da resina com 3 eq de ácido, 3 eq de PyBOP e 6 eq de DIEA em relação a grupos amino livres sobre resina (calculado com base na carga teórica da resina) em DMF em temperatura ambiente. Após 1 hora a resina foi lavada com DMF (10 vezes).
Protocolo de clivagem para resina de cloreto de 2-clorotritila:
[000630] Sob síntese completa, a resina foi lavada com DCM, secada em vácuo e tratada duas vezes durante 30 minutos com 6/4 (v/v) de DCM/HFIP. Eluídos foram combinados, os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e o produto foi purificado por RP-HPLC. Frações de HPLC contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. [000631] Produtos contendo amina obtidos como sais de TFA foram convertidos nos sais de HCl correspondentes usando resina de permuta de íon (Discoveri DSC-SAX, Supelco, USA). Esta etapa foi executada no caso do TFA residual ser esperado interferir com, por exemplo, reações de acoplamento subsequentes.
Purificação de RP-HPLC:
[000632] RP-HPLC foi feita em uma coluna C18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5μ de 100 x 20 mm e 100 x 40 mm (Dr. Maisch, Ammerbuch, Alemanha) conectada a um Sistema de HPLC Waters 600 e Detector de absorvência Waters 2487. Gradientes lineares de solução A (TFA a 0,1% em H2O) e solução B (TFA a 0,1% em acetonitrila) foram usados. Frações de HPLC contendo o produto foram liofilizadas.
[000633] Para contas de hidrogel, seringas equipadas com fritas de polipropileno foram usadas como vasos de reação ou para etapas de
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211/256 lavagem.
Analíticos:
[000634] Espectrometria de massa de ionização por eletrovaporização (ESI-MS) foi executada em um instrumento Thermo Fisher Orbitrap Discoveri equipado com Sistema de UPLC Waters Acquity.
[000635] Espectros de MS de produtos de PEG mostraram uma série de porções (CH2CH2O)n devido à polidispersidade de materiais de partida de PEG. Para interpretação mais fácil apenas um único sinal m/z representativo é fornecido nos exemplos.
[000636] Cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) foi executada usando um sistema Amersham Bioscience AEKTAbasic equipado com uma coluna Superdex200 5/150 GL (Amersham Bioscience/GE Healthcare) equipada com um filtro estreito de 0,45 pm, se não relatado de outro modo. 20 mM de fosfato de sódio, 140 mM de NaCl, pH 7,4, foram usados como fase móvel.
Exemplo 1
Síntese de reagente de cadeia principal 1g e 1h
NH [000637] Reagente de cadeia principal 1g foi sintetizado de PEG5000 de 4 ramos de amino 1a de acordo com o seguinte esquema:
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Boc-Lys(Boc)-OH
EDC HOBt
DMSO, Colidina
PEG1250-----NH2
Boc-Lys(Boc)-OH
1a
Ί HCl Dioxano/MeOH r ί
PEG1250------Lys(Boc)2 I ---------- PEG1250K------Lys(NH2)2
1b 1c
HCl Dioxano/MeOH
PEG1250------LysLys2(Boc)4 __________►
1d
Boc-Lys(Boc)-OH
PEG1250------LysLys2(NH2)4 -----------*
1e η HCl Dioxano/MeOH
PEG1250------LysLys2Lys4(Boc)8 I ------------1f
PEG1250------LysLys2Lys4(NH2)8 ]4
1g [000638] Para síntese do composto 1b, tetra-amina de PEG5000 de 4 ramos 1a (MW aproximadamente 5200 g/mol, 5,20 g, 1,00 mmol, sal de HCl) foi dissolvida em 20 mL de DMSO (anidroso). Boc-Lys(Boc)-OH (2,17 g, 6,25 mmol) em 5 mL de DMSO (anidroso), EDC HCl (1,15 g, 6,00 mmol), HOBtH2O (0,96 g, 6,25 mmol), e colidina (5,20 mL, 40 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 30 min em RT.
[000639] A mistura reacional foi diluída com 1200 mL de diclorometano e lavada com 600 mL de H2SO4 a 0,1 N (2 x), salmoura (1 x), NaOH a 0,1 M (2 x), e 1/1 (v/v) de salmoura/água (4 x). Camadas aquosas foram reextraídas com 500 mL de DCM. Fases orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer 6,3 g de produto bruto 1b como óleo incolor. Composto 1b foi purificado por RP-HPLC.
[000640] Produção 3,85 g (59%) de produto vítreo incolor 1b. [000641] MS: m/z 1294,4 = [M+5H]5+ (calculado = 1294,6).
[000642] Composto 1c foi obtido por agitação de 3,40 g do composto 1b (0,521 mmol) em 5 mL de metanol e 9 mL de HCl a 4 N em dioxano em RT durante 15 min. Voláteis foram removidos em vácuo. O produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[000643] MS: m/z 1151,9 = [M+5H]5+ (calculado = 1152,0).
[000644] Para síntese do composto 1d, 3,26 g do composto 1c (0,54
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213/256 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de DMSO (anidroso). 2,99 g de BocLys(Boc)-OH (8,64 mmol) em 15 mL de DMSO (anidroso), 1,55 g de EDC HCl (8,1 mmol), 1,24 g de HOBtH2O (8,1 mmol), e 5,62 mL de colidina (43 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 30 min em RT.
[000645] A mistura reacional foi diluída com 800 mL de DCM e lavada com 400 mL de H2SO4 a 0,1 N (2 x), salmoura (1 x), NaOH a 0,1 M (2 x), e 1/1 (v/v) de salmoura/água (4 x). Camadas aquosas foram reextraídas com 800 mL de DCM. Fases orgânicas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer um produto bruto vítreo.
[000646] O produto foi dissolvido em DCM e precipitado com dietiléter resfriado (- 18 °C). Este procedimento foi repetido duas vezes e o precipitado foi secado em vácuo.
[000647] Produção: 4,01 g (89%) de produto vítreo incolor 1d, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[000648] MS: m/z 1405,4 = [M+6H]6+ (calculado = 1405,4).
[000649] Composto 1e foi obtido por agitação de uma solução do composto 1d (3,96 g, 0,47 mmol) em 7 mL de metanol e 20 mL de HCl a 4 N em dioxano em RT durante 15 min. Voláteis foram removidos em vácuo. O produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[000650] MS: m/z 969,6 = [M+7H]7+ (calculado = 969,7).
[000651] Para a síntese do composto 1f, composto 1e (3,55 g, 0,48 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMSO (anidroso). Boc-Lys(Boc)-OH (5,32 g, 15,4 mmol) em 18,8 mL de DMSO (anidroso), EDC HCl (2,76 g, 14,4 mmol), HOBtH2O (2,20 g, 14,4 mmol), e 10,0 mL de colidina (76,8 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 60 min em RT.
[000652] A mistura reacional foi diluída com 800 mL de DCM e lavada com 400 mL de H2SO4 a 0,1 N (2 x), salmoura (1 x), NaOH a 0,1 M (2 x), e 1/1 (v/v) de salmoura/água (4 x). Camadas aquosas foram
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214/256 reextraídas com 800 mL de DCM. Fases orgânicas foram secadas sobre
Na2SÜ4, filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto 1f como óleo incolor.
[000653] O produto foi dissolvido em DCM e precipitado com dietiléter resfriado (- 18 °C). Esta etapa foi repetida duas vezes e o precipitado foi secado em vácuo.
[000654] Produção 4,72 g (82%) de produto vítreo incolor 1f que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[000655] MS: m/z 1505,3 = [M+8H]8+ (calculado = 1505,4).
[000656] Reagente de cadeia principal 1g foi obtido por agitação de uma solução do composto 1f (MW aproximadamente 12035 g/mol, 4,72 g, 0,39 mmol) em 20 mL de metanol e 40 mL de HCl a 4 N em dioxano em RT durante 30 min. Voláteis foram removidos em vácuo.
[000657] Produção 3,91 g (100%) de reagente de cadeia principal de produto vítreo 1g.
[000658] MS: m/z 977,2 = [M+9H]9+ (calculado = 977,4).
Síntese de reagente de cadeia principal 1h
PEG500------LysLys2Lys4(NH2)8
1h
Figure BR112012002280B1_D0176
Figure BR112012002280B1_D0177
HN
Figure BR112012002280B1_D0178
NH
Figure BR112012002280B1_D0179
NH
O
O n~11
H HN N
HN NH2
Figure BR112012002280B1_D0180
H NH2
NH
NH *8 HCl
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215/256 [000659] Reagente de cadeia principal 1h foi sintetizado como descrito para 1g exceto quanto ao uso de PEG2000 de 4 ramos em lugar de PEG5000 de 4 ramos.
[000660] MS: m/z 719,4 = [M+8H]8+ (calculado = 719,5).
Exemplo 2
Síntese de reagentes reticuladores 2d, 2e, 2f, e 2g [000661] Reagente reticulador 2d foi preparado de mono benzil éster de ácido adípico (English, Arthur R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33(1), 344-347) e PEG2000 de acordo com o seguinte esquema:
OH
O
HO.
2a
OH
HO
2b
H2, Pd/C, EtOH/AcOEt
OH
2c
O
O [000662] Uma solução de PEG2000 (2a) (11,0 g, 5,5 mmol) e meioéster de adipato de benzila (4,8 g, 20,6 mmol) em diclorometano (90,0 mL) foi resfriada para 0°C. Diciclo-hexilcarbodi-imida (4,47 g, 21,7 mmol) foi adicionada seguida por uma quantidade catalítica de DMAP
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216/256 (5 mg) e a solução foi agitada e deixada alcançar a temperatura ambiente durante a noite (12 h). O frasco foi armazenado a +4°C durante 5 h. O sólido foi filtrado e o solvente completamente removido por destilação em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1000 mL 1/1 (v/v) de éter/acetato de etila e armazenado em RT durante 2 horas ao mesmo tempo que uma quantidade pequena de um sólido flocoso foi formada. O sólido foi removido por filtração através de uma almofada de Celite®. A solução foi armazenada em um frasco firmemente fechado a -30°C no congelador durante 12 h até a cristalização ser completada. O produto cristalino foi filtrado através de uma frita de vidro e lavado com éter resfriado (-30°C). A massa filtrante foi secada em vácuo. Produção: 11,6 g (86%) 2b como um sólido incolor. O produto foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
[000663] MS: m/z 813,1 = [M+3H]3+ (calculado = 813,3) [000664] Em uma autoclave de vidro de 500 mL PEG2000-bis-ácido adípico-bis-benzil éster 2b (13,3 g, 5,5 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (180 mL) e paládio a 10% sobre carvão vegetal (0,4 g) foi adicionado. A solução foi hidrogenada a 600 kPa (6 bar), 40°C até o consumo de hidrogênio ter cessado (5-12 h). Catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite® e o solvente foi evaporado em vácuo. Produção: 12,3 g (quantitativa) 2c como óleo amarelado. O produto foi usado sem outra purificação na próxima etapa. [000665] MS: m/z 753,1 = [M+3H]3+ (calculado = 753,2) [000666] Uma solução de meio-éster de ácido PEG2000-bis-adípico 2c (9,43 g, 4,18 mmol), M-hidroxissuccinimida (1,92 g, 16,7 mmol) e diciclo-hexilcarbodi-imida (3,44 g, 16,7 mmol) em 75 mL de DVM (anidroso) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e o precipitado foi filtrado. DCM foi evaporado e o resíduo foi recristalizado de THF.
[000667] Produção: 8,73 g (85%) de reagente reticulador 2d como
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217/256 [000668] MS: m/z 817,8 = [M+3H]3+ (calculado = 817,9).
Figure BR112012002280B1_D0181
sólido incolor.
Síntese de 2e
Figure BR112012002280B1_D0182
Figure BR112012002280B1_D0183
[000669] 2e foi sintetizado como descrito para 2d exceto quanto ao uso de ácido glutárico em lugar de ácido adípico.
[000670] MS: m/z 764,4 = [M+3H]3+ (calculado = 764,5). Síntese de 2f o o
Figure BR112012002280B1_D0184
[000671] 2f foi sintetizado como descrito para 2d exceto quanto ao uso de PEG600 em lugar de PEG2000.
[000672] MS: m/z 997,5 = [M+H]+ (calculado = 997,8)
Síntese de 2g
Figure BR112012002280B1_D0185
2g n~22 [000673] 2g foi sintetizado como descrito para 2d exceto quanto ao uso de PEG1000 em lugar de PEG2000.
[000674] MS: m/z 697,4 = [M+2H]2+ (calculado = 697,3)
Exemplo 3
Preparação de contas de hidrogel 3a, 3b, 3c, 3d, e 3e contendo grupos amino livres [000675] Uma solução de 275 mg de 1g e 866 mg de 2d em 14 mL de
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DMSO foi adicionada a uma solução de 100 mg de Arlacel P135 (Croda International Plc) em 60 mL de heptano. A mistura foi agitada a 700 rpm com um agitador de metal de costume durante 10 min em RT para formar uma suspensão. 1,0 mL de N,N,N',N'-tetrametiletileno diamina (TMEDA) foi adicionado para executar a polimerização. Após 2 h, a velocidade do agitador foi reduzida para 400 rpm e a mistura foi agitada durante mais 16 h. 1,5 mL de ácido acético foi adicionado e em seguida após 10 min 50 mL de água foram adicionados. Após 5 min, o agitador foi parado e a fase aquosa foi drenada.
[000676] Para fracionamento de tamanho de conta, a suspensão de água-hidrogel foi peneirada úmida em peneiras de aço de 75, 50, 40, 32 e 20 pm. Frações de conta que foram retidas nas peneiras de 32, 40, e 50 pm foram reunidas e lavadas 3 vezes com água, 10 vezes com etanol e secadas durante 16 h a 10 Pa (0,1 mbar) para fornecer 3a como um pó branco.
[000677] 3b foi preparado como descrito para 3a exceto quanto ao uso de 300 mg de 1g, 900 mg de 2d, 10,8 ml de DMSO, 1,1 ml de TMEDA, e 1,6 ml de ácido acético.
[000678] 3c foi preparado como descrito para 3a exceto quanto ao uso de 322 mg de 1h, 350 mg de 2f, 2,9 ml de DMSO, 1,6 ml de TMEDA, 2,4 ml de ácido acético e uma velocidade de agitação de 1000 rpm.
[000679] 3d foi preparado como descrito para 3a exceto quanto ao uso de 300 mg de 1g, 810 mg de 2e, 6,3 ml de DMSO, 1,1 ml de TMEDA, 1,6 ml de ácido acético e uma velocidade de agitação de 1000 rpm.
[000680] 3e foi preparado como descrito para 3a exceto quanto ao uso de 1200 mg de 1g, 3840 mg de 2d, 28,6 ml de DMSO, 425 mg de Arlacel P135, 100 mL de heptano e 4,3 ml de TMEDA. Para preparação, 6,6 ml de ácido acético foram adicionados e em seguida após 10 min 50 mL de água e 50 mL de solução de cloreto de sódio aquosa saturada foram adicionados.
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219/256 [000681] O conteúdo de grupo amino de hidrogel foi determinado por conjugação de um aminoácido de fmoc aos grupos amino livres sobre o hidrogel e determinação de fmoc subsequente como descrito por Gude,
M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptídeo Science 9(4): 203-206.
[000682] Os conteúdos de grupo amino dos vários hidrogéis foram determinados ser entre 0,13 e 1,1 mmol/g.
Exemplo 4
Preparação de contas de hidrogel funcionalizadas de maleimida 4a, 4b, 4c, e 4d, e determinação de substituição de maleimida [000683] Uma solução de 600 mg de Mal-PEG6-NHS (1,0 mmol) em 4,5 mL de 2/1 (v/v) de acetonitrila/água foi adicionada a 200 mg de contas de hidrogel secas 3a. 500 pL de tampão de fosfato de sódio (pH 7,4, 0,5 M) foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Contas 4a foram lavadas cinco vezes cada com 2/1 (v/v) de acetonitrila/água, metanol e 1/1/0,001 (v/v/v/) de acetonitrila/água/TFA.
[000684] Para determinação do conteúdo de maleimida, uma alíquota de contas de hidrogel 4a foi liofilizada e pesada. Outra alíquota de contas de hidrogel 4a foi reagida com mercaptoetanol em excesso (em 50 mM de tampão de fosfato de sódio, 30 min em RT), e o consumo de mercaptoetanol foi detectado por teste Ellman (Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95). O conteúdo de maleimida foi determinado ser 0,13 mmol/g de hidrogel seco.
[000685] 4b e 4c e 4d foram preparados como descrito acima exceto quanto ao uso de 3b e 3c e 3e, respectivamente.
[000686] Carga de 4b: 0,14 mmol/g [000687] Carga de 4c: 0,9 mmol/g [000688] Carga de 4d: 0,13 mmol/g
Exemplo 5
Preparação de hidrogel rotulado com ácido indol acético 5
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220/256 [000689] Uma solução de 15 mg de ácido 3-indol acético (87 pmol), pL de M,M'-di-isopropilcarbodi-imida (87 pmol) e 27 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (174 pmmol) em 0,4 mL de DMF foi adicionada a mg de contas de hidrogel secas 3d em uma seringa equipada com uma frita filtrante. A suspensão foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. 5 foi lavado cinco vezes com DMF e incubado 5 min com uma solução de 0,05 mL de piperidina em 1 mL de DMF em temperatura ambiente. 5 foi lavado cinco vezes com DMF, cinco vezes com diclorometano, cinco vezes com etanol e secado em vácuo.
Exemplo 6
Preparação de hidrogel conjugado a destiobiotina 6 [000690] Hidrogel conjugado a destiobiotina 6 foi preparado de 3b e destiobiotina como descrito para 5 exceto quanto ao uso de destiobiotina e 3b em lugar de ácido indol acético e 3a.
Exemplo 7
Síntese de reagente ligador 7 boc
I
N
Figure BR112012002280B1_D0186
COOH
NH
Figure BR112012002280B1_D0187
STrt [000691] Fmoc-Asp(OMe)OH (150 mg, 0,41 mmol), H2N-(CH)2N(CH3)-boc (36 pL, 0,34 mmol), HATU (156 mg, 0,41 mmol) e DIEA (214 pL, 1,23 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 1,5 h em RT, acidificada com AcOH (100 pL) e purificada por RP-HPLC.
[000692] Produção: 119 mg (0,23 mmol) [000693] MS Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 548,4 = [M+Na]+ (calculado = 548,3)
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221/256 [000694] Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) (119 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL), piperidina (50 pL) e DBU (15 pL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 45 min em RT. AcOH (100 pL ) foi adicionado e NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) foi purificado por RP-HPLC.
[000695] Produção: 73 mg (0,18 mmol, sal de TFA) [000696] MS NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 326,2 = [M+Na]+ (calculado = 326,2) [000697] Ácido 6-Tritilmercapto-hexanoico (102 mg, 0,26 mmol), (PfpO)2CO (103 mg, 0,26 mmol) e colidina (170 pL, 1,31 mmol) foram dissolvidos em DMSO (1 mL). A mistura foi agitada durante 1 h e posteriormente adicionada a uma solução de NH2Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) (73 mg, 0,18 mmol) em DMF (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 1 h, acidificada com AcOH (100 pL) e TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) foi purificado por RP-HPLC.
[000698] Produção: 61 mg (0,09 mmol) [000699] MS TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 698,5 = [M+Na]+ (calculado = 698,3) [000700] TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc) (61 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 9:1 de dioxano/H2O (1,0 mL), LiOH (4,3 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. AcOH (50 pL) foi adicionado e 7 foi purificado por RP-HPLC. [000701] Produção: 53 mg (0,08 mmol) [000702] MS 7: m/z 684,4 = [M+Na]+ (calculado = 684,3 g/mol) Exemplo 8
Síntese do conjugado ligador-exendina 8
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222/256 aHis1
Figure BR112012002280B1_D0188
[000703] 7 (22 mg, 33 pmol), PyBOP (23 mg, 44 pmol) e DIEA (31 pL,
0,18 mmol) foram dissolvidos em DMF (600 pL) e imediatamente adicionados a 220 mg (22 pmol) de exendina protegida de cadeia lateral, ligada à resina com terminal N livre. Após incubação durante 1,5 h em RT, a resina foi lavada com 10x DMF, 10x DCM e secada em vácuo. O produto foi clivado da resina e purificado por RP-HPLC.
[000704] Produção: 15,2 mg [000705] MS 8: m/z 1496,7 = [M+3H]3+ (calculado = 1497)
Exemplo 9
Preparação de profármaco de exendina-ligador-hidrogel 9 [000706] Hidrogel 4b (600 pL suspensos em 1/1/0,001 (v/v/v) de acetonitrila/água/TFA, 7,3 pmol de grupos maleimido) foi adicionado a uma solução de exendina-ligador-tiol 8 (15,2 mg, 3,4 pmol) em 500 pL de acetonitrila/água/TFA 1/1/0,001 (v/v/v). Tampão de fosfato (300 pL, pH 7,4, 0,5 M) foi adicionado e a amostra foi incubada em RT durante 15 min. Consumo completo de tiol foi confirmado por teste Ellman. Mercaptoetanol (10 pL, 146 pmol) foi adicionado e a amostra foi incubada em RT durante 10 min. O hidrogel 9 foi lavado (10 vezes) com acetonitrila/água 1/1 (v/v) e armazenado em AcOH a 0,1% a 4°C. Exemplo 10
Síntese de reagente ligador 10d [000707] Reagente ligador 10d foi sintetizado de acordo com o seguinte esquema:
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223/256
HN nh2
1. MmtCl
2. HOOC^^^''''''x''’~''STrt
Figure BR112012002280B1_D0189
10a
Figure BR112012002280B1_D0190
2,4-dimetoxibenzaldeído
NaCNBH3, DCM, MeOH
10c dmob
1. BH3-THF
2. boc2O, DIEA
3. HClaq
Figure BR112012002280B1_D0191
TrtS
1) resina Aib-TCP / cloroformiato de pnitrofenila ♦2) DCM/HFIP boc
I
N,
Figure BR112012002280B1_D0192
OH
N dmobH O
10d
Síntese de intermediário de reagente ligador 5a:
[000708] Cloreto de 4-Metoxitritila (3 g, 9,71 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de etilenodiamina (6,5 mL, 97,1 mmol) em DCM (20 mL). Após duas horas a solução foi vertida em dietil éter (300 mL) e lavada três vezes com 30/1 (v/v) de salmoura/solução de NaOH a 0,1 M (50 ml cada) e uma vez com salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o intermediário protegido com Mmt (3,18 g, 9,56 mmol).
[000709] O intermediário protegido com Mmt (3,18 g, 9,56 mmol) foi dissolvido em DCM anidroso (30 mL). Ácido 6-(Tritilmercapto)hexanoico (4,48 g, 11,47 mmol), PyBOP (5,67 g, 11,47 mmol) e DIEA (5,0 mL, 28,68 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 min em RT. A solução foi diluída com dietil éter (250 mL) e lavada três vezes com 30/1 (v/v) de salmoura/solução de NaOH a 0,1 M (50 mL cada) e uma vez com salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 10a foi purificado por cromatografia rápida.
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224/256 [000710] Produção: 5,69 g (8,09 mmol).
[000711] MS: m/z 705,4 = [M+H]+ (calculado = 705,0).
Síntese de intermediário de reagente ligador 10b:
[000712] A uma solução de 10a (3,19 g, 4,53 mmol) em THF anidroso (50 mL) foi adicionado BHs^THF (solução a 1 M, 8,5 mL, 8,5 mmol) e a solução foi agitada durante 16 horas em RT. Mais BHs^THF (solução a 1 M, 14 mL, 14 mmol) foi adicionado e agitado durante 16 horas em RT. A reação foi extinta por adição de metanol (8,5 mL), M,M-dimetiletilenodiamina (3 mL, 27,2 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida para o refluxo e agitada durante três horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) em RT, lavada com solução de Na2CO3 aquosa saturada (2 x 100 mL) e solução de NaHCOs aquosa saturada (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e os voláteis foram evaporados em pressão reduzida para obter o intermediário amina bruto (3,22 g).
[000713] O intermediário amina foi dissolvido em DCM (5 mL), Boc2O (2,97 g, 13,69 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) e DIEA (3,95 mL, 22,65 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em RT durante 30 min. A mistura foi purificada por cromatografia rápida para obter o intermediário protegido com Boc e Mmt bruto (3 g).
[000714] MS: m/z 791,4 = [M+H]+, 519,3 = [M-Mmt+H]+ (calculado = 791,1).
[000715] HCl aquoso a 0,4 M (48 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário protegido com Boc e Mmt em acetonitrila (45 mL). A mistura foi diluída com acetonitrila (10 mL) e agitada durante uma hora em RT. Subsequentemente, o valor do pH da mistura reacional foi ajustado para 5,5 por adição de solução de NaOH a 5 M, acetonitrila foi removida sob pressão reduzida e a solução aquosa foi extraída com DCM (4 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 5b
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225/256 bruto foi usado sem outra purificação.
[000716] Produção: 2,52 g (3,19 mmol).
[000717] MS: m/z 519,3 = [M+H]+ (calculado = 519,8 g/mol).
Síntese de intermediário de reagente ligador 10c:
[000718] 10b (780 mg, 0,98 mmol, ~65% de pureza) e NaCNBH (128 mg, 1,97 mmol) foram dissolvidos em metanol anidroso (13 mL). Uma solução de 2,4-dimetoxibenzaldeído (195 mg, 1,17 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 2 h em RT. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com solução de NaCO3 saturada. A fase aquosa foi extraída três vezes com DCM, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. 10c foi purificado por cromatografia rápida usando DCM e MeOH como eluentes.
[000719] Produção: 343 mg (0,512 mmol).
[000720] MS: m/z 669,37 = [M+H]+, (calculado = 669,95).
Síntese de reagente ligador 10d:
[000721] Resina de TCP carregada com Fmoc-Aib (980 mg, ~0,9 mmol) foi desprotegida com DMF/piperidina, lavada com DMF (5 vezes) e DCM (6 vezes) e secada em vácuo. A resina foi tratada com uma solução de cloroformiato de p-nitrofenila (364 mg, 1,81 mmol) e colidina (398 pL, 3,0 mmol) em THF anidroso (6 mL) e agitada durante 30 min. A solução reagente foi removida por filtração e a resina foi lavada com THF (5 vezes) antes de uma solução de amina 5c (490 mg, 0,7 mmol) e DIEA (1,23 mL, 7,1 mmol) em THF anidroso (6 mL) ser adicionada. Após agitação durante 18 h em RT, a solução reagente foi removida por filtração e a resina foi lavada com DCM (5 vezes). O ligador foi clivado da resina e purificado por RP-HPLC. Frações de produto foram trazidas para pH 6 por adição de NaHCOs sat. aq. e concentradas sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi dividida entre NaCl aquoso
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226/256 saturado e DCM, e a camada aquosa foi extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram concentradas até a secura para fornecer o reagente ligador 10d.
[000722] Produção: 230 mg, (0,29 mmol).
[000723] MS m/z 798,41 = [M+H]+, (calculado = 798,41).
Exemplo 11
Síntese de conjugado insulina-ligador conjugado a aA1 11b
HS
NaA1-Insulin
11b
Síntese de conjugado insulina-ligador protegido 11a boc
N“A1-Insulin dmob
11a [000724] Reagente ligador 10d foi dissolvido em DCM (20 mg/mL) e ativado com resina de carbodi-imida (1,9 mmol/g, 10 eq.) durante 1h. A solução do reagente ligador ativado foi adicionada a uma solução de insulina (1,2 eq.) e DIEA (3,5 eq.) em DMSO (100 mg de insulina/mL), e a mistura foi agitada em RT durante 45 min. A solução foi acidificada com ácido acético, o DCM foi evaporado sob pressão reduzida, e conjugado insulina-ligador protegido conjugado a NaA1 11a foi purificado por RP-HPLC.
[000725] Liofilizado 11a foi tratado com uma mistura de 90/10/2/2 (v/v/v/v) de HFIP/TFA/água/trietilasilano (2 mL/100 mg de 11a) durante 45 min em RT. A mistura reacional foi diluída com água, e todos voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio. Conjugado insulinaligador conjugado a N“A1 11b foi purificado por RP-HPLC.
[000726] Produção: 139 mg (0,023 mmol) de 62 mg (0,078 mmol) de ligador 10d
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227/256 [000727] MS: m/z 1524,45 = [M+4H]4+ (calculado = 1524,75).
Exemplo 12
Preparação de profármaco de insulina-ligador-hidrogel 12
Figure BR112012002280B1_D0193
NaA1-Insulin [000728] Hidrogel funcionalizado de maleimida seca 4a (82 mg, 10,3 pmol de grupos maleimido) foi carregado em uma seringa equipada com um filtro. Uma solução de insulina-ligador-tiol 11b (27,8 mg, 4,6 pmol) em 1,0 mL de acetonitrila/água/TFA 1/1/0,001 (v/v/v) foi adicionada e a suspensão foi incubada durante 5 min em RT. Tampão de acetato (0,4 mL, pH 4,8, 1,0 M) foi adicionado e a amostra foi incubada em RT durante 1 h. O consumo de tiol foi monitorado por teste Ellman. Hidrogel foi lavado 10 vezes com 1/0,43/0,001 (v/v/v) de acetonitrila/água/TFA e 2 vezes com 1/1/0,2/0,25 (v/v/v/v) de sarcosina a 1,0 M pH
7,4/acetonitrila/0,5 M de tampão de fosfato pH 7,4/água. Finalmente, o hidrogel foi suspenso na solução de sarcosina e incubado durante 2 h em RT.
[000729] Insulina-ligador-hidrogel 12 foi lavado 10 vezes com acetonitrila/água/TFA 1/1/0,001 (v/v/v) e armazenado a 4°C.
[000730] Carga de insulina de 12: 175 mg de insulina/g de insulinaligador-hidrogel.
Exemplo 13
Síntese de conjugado ligador de pramipexol 13b
Síntese de intermediário de glicina de pramipexol 13a
O
H2N
Figure BR112012002280B1_D0194
13a [000731] Boc-Gly-OH (659 mg, 3,76 mmol), PyBOP (2,35 g, 4,51
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228/256 mmol) e M-metil morfolina (4,14 mL, 37,6 mmol) foram dissolvidos em DMSO (20 mL). Dicloridrato de pramipexol (2,14 g, 7,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 h. Após reação completa a solução foi diluída com 300 mL de solução de NaOH a 1 M, saturada com NaCl, e extraída com DCM (8 x 70 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por RP-HPLC. Após liofilização 721 mg (1,49 mmol, sal de TFA) do derivado protegido com Boc foram obtidos.
[000732] MS: m/z 369,2 = [M+H]+, 737,4 = [2M+H]+ (calculado = 369,5 g/mol).
[000733] Para desproteção de Boc, o intermediário foi dissolvido em HCl metanólico a 3 M (10 mL), HCl aquoso concentrado (400 pL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 13a foi secado em vácuo.
[000734] Produção: 490 mg (1,44 mmol, sal de HCl duplo).
[000735] MS: m/z 269,1 = [M+H]+ (calculado = 269,4).
Síntese de 13b
TrtS'
NH
1. Cloroformiato de 4-nitrofenila
2. 13a
3. desproteção
O
H
HS'
13b [000736] 6-(Tritilmercapto)hexano-1-amina (1,21 g, 3,22 mmol) e cloroformiato de p-nitrofenila (0,78 g, 3,86 mmol) foram suspensos em THF seco (15 mL). DIEA (841 pL, 4,83 mmol) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após acidificação por adição de ácido acético, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por RP-HPLC. 1,21 g (2,25 mmol) de carbamato de p-nitrofenila foi obtido após liofilização.
[000737] O carbamato (801 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em DMSO (4,4 mL) e adicionado gota a gota a uma solução agitada de 13a (490
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229/256 mg, 1,44 mmol) e DIEA (800 qL, 4,60 mmol) em DMSO (7 mL) dentro de 30 min. A mistura foi agitada durante 4,5 h em temperatura ambiente. Sob reação completa a solução foi diluída com solução de NaOH a 0,5 M (300 mL) e extraída com DCM (6 x 70 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o conjugado foi purificado por RP-HPLC para obter 254 mg (0,323 mmol, sal de TFA) do intermediário protegido de tritila. [000738] MS: m/z 670,3 = [M+H]+ (calculado = 670,0 g/mol).
[000739] Para desproteção o intermediário (248 mg, 0,32 mmol) foi incubado em HFIP (6 mL) e TES (240 qL) durante 30 min em temperatura ambiente. Voláteis foram evaporados, e 13b foi purificado por RP-HPLC.
[000740] Produção: 167 mg (0,31 mmol, sal de TFA).
[000741] MS: m/z 428,2 = [M+H]+ (calculado = 428,6 g/mol)
Exemplo 14
Síntese de conjugado hidrogel-ligador-pramipexol 14a e 14b hydrogel
14a/14b [000742] Micropartículas de hidrogel derivatizadas de maleimida 4a (100 qL. carga de 30 pmol/mL, 3 pmol) foram reagidas com o composto 13b (2,3 mg, 4,3 pmol) em 1/1 de acetonitrila/água (420 qL) e tampão de fosfato a 0,5 m pH 7,4 (52 qL) durante 10 min em RT. O hidrogel foi lavado 20 vezes com 1/1 de acetonitrila/água. Maleimidas restantes foram reagidas com 2-mercaptoetanol (34 qL, 0,48 mmol) em 1/1 de acetonitrila/água (3 mL) e tampão de fosfato a 0,5 M pH 7,4 (0,4 mL) durante 10 min em RT. O hidrogel carregado foi lavado 20 vezes com 1/1 de acetonitrila/água, 20 vezes com tampão de fosfato pH 7,4 e incubado no mesmo tampão (1,5 mL) a 37 °C.
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230/256 [000743] Carga de Pramipexol 14a: 27 mg/g [000744] Hidrogel de ligador de pramipexol de carga elevada 14b foi preparado como descrito acima exceto quanto ao uso de 88 mg de 13b e 100 mg de 4c.
[000745] Carga de Pramipexol 14b: 152 mg/g
Exemplo 15
Preparação de contas de hidrogel derivatizadas de maleimida bloqueada de mercaptoetanol 15 [000746] 2 mL de uma solução de mercaptoetanol (0,7 M em 1/1/0,001 de acetonitrila/água/TFA (v/v/v)) foram adicionados a 100 mg de 4b suspensos em 1/1/0,001 de acetonitrila/água/TFA (v/v/v). A solução foi ajustada para pH 7,0 com tampão de fosfato (pH 7,4, 0,5 M) e a mistura foi agitada durante 30 min em RT. 15 foi lavado com acetonitrila/água/TFA 1/1/0,001 (10 vezes).
Exemplo 16
Cinéticos de liberação in vitro [000747] Fármaco-ligador-hidrogel 9, 12, e 14a, respectivamente, (contendo aproximadamente 1 mg de fármaco) foram suspensos em 2 ml de fosfato de sódio a 60 mM, 3 mM de EDTA, Tween-20 a 0,01%, pH 7,4, e incubados a 37 °C. Suspensões foram centrifugadas em intervalos de tempo e o sobrenadante foi analisado por RP-HPLC a 215 nm e ESI-MS (para 9 e 12) ou por medição de absorvência a 263 nm (para 14a). Sinais UV correlacionados ao fármaco liberado foram integrados (9 e 12) ou diretamente usados (14a) e plotados contra o tempo de incubação.
[000748] Software de ajuste de curva foi aplicado para estimar o meio tempo correspondente de liberação.
[000749] Meia-vidas in vitro de 14 d, 18 d, e 8 d foram determinadas para 9, 12, e 14a, respectivamente. Cinéticos de liberação in vitro de 9 em pH 7,4 e 37°C são mostrados na figura 8.
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Exemplo 17
Degradação in vitro de 15 em pH 9 e 37°C [000750] Hidrólise acelerada de contas de hidrogel 15 foi afetada por incubação de 5 mg de 15 em 2,0 ml de tampão de borato de sódio a 0,5 M, pH 9,0 a 37 °C. Amostras foram retiradas em intervalos de tempo e analisadas por cromatografia de exclusão de tamanho. Sinais UV correspondentes aos produtos de degradação solúveis em água liberados de hidrogel compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal (correspondentes aos grupos funcionais reativos) foram integrados e plotados contra o tempo de incubação, ver figura 9.
[000751] O período de tempo para a degradação completa do hidrogel por hidrólise das ligações degradáveis em produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal foi descoberto ser 94 horas que é 1,45 vezes mais longo do que o período de tempo da liberação dos primeiros 10% em mol de produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal (que corresponde neste material de hidrogel aos primeiros 10% em mol de grupos funcionais reativos) que foi descoberto ser 65 horas.
Exemplo 18
Degradação in vitro de 15 em pH 7,4 e 37°C [000752] Hidrólise de contas de hidrogel 15 foi afetada por incubação de 5 mg de 15 em 2,0 ml de fosfato de sódio a 100 mM, 3 mM de EDTA, pH 7,4 a 37 °C. Amostras foram retiradas em intervalos de tempo e analisadas por SEC (ver Materiais e Métodos). Sinais UV correspondentes aos produtos de degradação solúveis em água liberados de hidrogel compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal (correspondentes aos grupos funcionais reativos) foram integrados e plotados contra o tempo de incubação, ver figura 10.
[000753] O período de tempo para a degradação completa do hidrogel
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232/256 por hidrólise das ligações degradáveis em produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal foi descoberto ser 117 dias que é 1,43 vezes mais longo do que o período de tempo da liberação dos primeiros 10% em mol de produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal (que corresponde neste material de hidrogel aos primeiros 10% em mol de grupos funcionais reativos) que foi descoberto ser 82 dias.
[000754] Esta relação de 1,43 é essencialmente idêntica ao valor de 1,45 (ver exemplo 17) para as condições aceleradas em pH 9 mostrando que condições aceleradas podem ser usadas para a análise de degradação de amostras de hidrogel.
Exemplo 19
Degradação in vitro de 5 em pH 9 e 37°C [000755] Hidrólise de contas de hidrogel 5 foi afetada por incubação de 5 mg de 5 em 2,0 ml de tampão de borato de sódio a 0,5 M, pH 9,0 a 37 °C. Amostras foram retiradas em intervalos de tempo e analisadas por SEC (ver Materiais e Métodos). Sinais UV a 280 nm correspondentes aos produtos de degradação solúveis em água liberados de hidrogel contendo grupos funcionais reativos rotulados com indol-acetila foram integrados e plotados contra o tempo de incubação, ver figura 11.
[000756] O período de tempo para a degradação completa do hidrogel por hidrólise das ligações degradáveis em produtos de degradação solúveis em água compreendendo uma ou mais porções de cadeia principal compreendendo grupos funcionais reativos rotulados com indol-acetila foi descoberto ser 75 h que é 1,44 mais longo do que o período de tempo da liberação dos primeiros 10% em mol de grupos funcionais reativos rotulados com indol-acetila que foi descoberto ser 52 h (figura 11).
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Exemplo 20
Síntese de hemiésteres de ácido dicarboxílico de paliperidona Procedimento geral para síntese de ésteres de paliperidona:
[000757] Paliperidona (1 eq) foi dissolvido em DCM seco e tritetilamina (4,4 eq), uma quantidade catalítica de DMAP e o anidrido cíclico adequado (4 eq) foram sucessivamente adicionados. A mistura reacional foi em seguida deixada agitar durante 1 h em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos e a mistura resultante foi diluída com ACN/água 1/1 + TFA a 0,1% e acidificada até o pH alcançar cerca de 4. O respectivo produto foi purificado por RP-HPLC e frações de HPLC contendo produto foram liofilizadas.
Síntese de intermediário (16a):
Figure BR112012002280B1_D0195
[000758] 16a foi sintetizado como descrito de acordo com o procedimento geral para a síntese de ésteres de paliperidona de 50 mg de paliperidona e anidrido adípico para fornecer um sólido branco.
[000759] Produção: 68 mg (0,102 mmol, 87%, sal de TFA).
[000760] MS: m/z 555,3 = [M+H]+.(calculado = 555,6) Síntese de intermediário (16b):
Figure BR112012002280B1_D0196
[000761] 16b foi sintetizado de 130 mg de paliperidona e anidrido subérico de acordo com o procedimento geral, levando a um sólido branco.
[000762] Produção: 93 mg (0,133 mmol, 43%, sal de TFA).
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234/256 [000763] MS: m/z 583,3 = [M+H]+ (calculado = 583,7)
Síntese de intermediário (16c):
O
Figure BR112012002280B1_D0197
16c [000764] 16c foi sintetizado de 500 mg de paliperidona e anidrido pimélico para produzir um sólido branco.
[000765] Produção: 483 mg (0,799 mmol, 68%, sal de HCl).
[000766] MS: m/z 569,3 = [M+H]+ (calculado = 569,7)
Exemplo 21
Preparação de contas de hidrogel (17a), (17b), e (17c) contendo grupos amino livres [000767] Uma solução de 720 mg de 1g e 1180 mg de 2d em 7,3 ml de DMSO foi adicionada a uma solução de 300 mg de Arlacel P135 (Croda International Plc) em 60 mL de heptano. A mistura foi agitada a 1200 rpm com um agitador de metal de costume durante 10 min em RT para formar uma suspensão. 2,6 mL de N,N,N',N'-tetrametiletileno diamina (TMEDA) foram adicionados para executar a polimerização. Após 2 h, a velocidade do agitador foi reduzida para 500 rpm e a mistura foi agitada durante mais 16 h. 4 mL de ácido acético foram adicionados e em seguida após 10 min 50 mL de água foram adicionados. Após 5 min, o agitador foi parado e a fase aquosa foi drenada.
[000768] Para fracionamento de tamanho de conta, a suspensão de água-hidrogel foi peneirada úmida em peneiras de aço de 75, 50, 40, 32 e 20 pm. Frações de conta que foram retidas nas peneiras de 32, 40, e 50 pm foram reunidas e lavadas 3 vezes com água, 10 vezes com etanol e secadas durante 16 h a 0,1 mbar para fornecer 17a como um pó branco.
[000769] 17b foi preparado como descrito para 17a exceto quanto ao
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235/256 uso de 900 mg de 1g, 886 mg de 2g, 6,7 ml de DMSO, 3,2 ml de
TMEDA, 5,0 ml de ácido acético e uma velocidade de agitação de 1500 rpm.
[000770] 17c foi preparado como descrito para 17a exceto quanto ao uso de 1200 mg de 1h, 1300 mg de 2f, 9,9 ml de DMSO, 6,1 ml de TMEDA, 9,4 ml de ácido acético e uma velocidade de agitação de 1000 rpm.
Exemplo 22
Síntese de hidrogéis modificados de Ado (18a), (18b), e (18c) e hidrogel modificado de Lys (18d):
Hidrogéis modificados de Ado (18a, 18b, 18c):
Hydrogel
Figure BR112012002280B1_D0198
[000771] Hidrogel 17a, 17b, e 17c, respectivamente, em uma seringa equipada com uma frita de polipropileno foi lavado com solução de diisopropiletilamina a 1% em DMF e dez vezes com DMF.
[000772] Acoplamento de Fmoc-Ado-OH foi em seguida executado por agitação de 17a, 17b, e 17c, respectivamente, com 3,5 eq de fmocAdo-OH, 3,5 eq de PyBOP e 8,75 eq de DIPEA em DMF (usando 0,2 mmol/mL de concentração de fmoc-Ado-OH). Após 45 min, hidrogel foi lavado com DMF (10 vezes), em seguida com DCM (10 vezes).
[000773] Desproteção de Fmoc foi obtida por agitação do hidrogel duas vezes com uma solução de 96/2/2 DMF/piperidina/DBU (v/v) durante 5 min cada. 18a, 18b, e 18c, respectivamente, foram em seguida lavados com DMF (10 vezes) e etanol (10 vezes) e finalmente secados em vácuo.
Hidrogel modificado de Lys (18d):
Hydrogel
Figure BR112012002280B1_D0199
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236/256 [000774] Hidrogel 17a em uma seringa equipada com uma frita de polipropileno foi lavado com solução de di-isopropiletilamina a 1% em
DMF e dez vezes com DMF.
[000775] Acoplamento de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH foi em seguida executado por agitação de 17a com 3,5 eq de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, 3,5 eq de PyBOP e 8,75 eq de DIPEA em DMF (usando 0,2 mmol/mL de concentração de fmoc-Lys-OH). Após 45 min, hidrogel foi lavado com DMF (10 vezes), em seguida com DCM (10 vezes).
[000776] Desproteção de Fmoc foi obtida por agitação do hidrogel duas vezes com uma solução de 96/2/2 DMF/piperidina/DBU (v/v) durante 5 min cada. 18d foi em seguida lavado com DMF (10 vezes) e etanol (10 vezes) e finalmente secado em vácuo.
Exemplo 23
Síntese de paliperidona-ligador-hidrogel (19a), (19b), (19c), (19d), (19e), (19f) e (19g):
Figure BR112012002280B1_D0200
F
Protocolo geral para acoplamento de paliperidona-ligador:
[000777] 18c (1 eq de conteúdo de amina) foi pesado em uma seringa equipada com uma frita de polipropileno e agitado com 3 eq de paliperidona-éster 16a, 3 eq de PyBOP, e 7,5 eq de DIPEA em DMF seco (usando 0,2 mmol/mL de concentração de paliperidona-éster 16a) durante 2 h. Paliperidona-ligador-hidrogel 19a foi lavado com DMF (8 vezes), em seguida com uma solução de 96/2/2 v/v DMF/piperidina/DBU (10 vezes), em seguida também lavado com DMF (10 vezes) e finalmente com uma solução de ACN/água 1/1 + TFA a 0,1% (10 vezes).
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237/256 [000778] A carga de Paliperidona foi determinada por hidrólise total de amostras de paliperidona-ligador-hidrogel em pH 12 durante 4 h a 37°C e quantificação de paliperidona liberada por UPLC e detecção a 280 nm usando uma curva de calibração de paliperidona.
[000779] 19b, 19c, 19d, 19e, 19f e 19g, respectivamente, foram sintetizados como descrito acima exceto quanto ao uso de hidrogel 18c, 18a, 18b, 18a, 18d e 18d, respectivamente, e éster de paliperidona 16b, 16a, 16a, 16c, 16a e 16c, respectivamente.
[000780] Carga de diferentes conjugados paliperidona-ligadorhidrogel é resumida na tabela 1:
Tabela 1
Composto Hidrogel Paliperido na-ligador Produção (mg) Carga de Paliperidona (% peso/peso)
19a 18c 16a 15 27%
19b 18c 16b 59 33%
19c 18a 16a 52 24%
19d 18b 16a 245 18%
19e 18a 16c 104 23%
19f 18d 16a 170 38%
19g 18d 16c 177 38%
Hidrogel ligador de paliperidona foi suspenso em tampão
PBS.
[000781] Concentração de paliperidona em suspensão de hidrogel ligador de paliperidona (peso/volume):
19f: 100 mg/ml
19g: 112 mg/ml
Exemplo 24
Cinéticos de liberação in vitro [000782] Estudos de liberação in vitro em pH 7,4:
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238/256 [000783] Amostras de paliperidona-ligador-hidrogel (19a até 19g, respectivamente) (em duplicata) contendo aproximadamente 0,85 mg de paliperidona foram lavadas três vezes com tampão de fosfato de pH 7,4 (60 mM, 3 mM de EDTA, Tween-20 a 0,01%) e carregadas para 1,5 mL usando o mesmo tampão. Amostras foram incubadas a 37 °C e alíquotas de sobrenadante foram analisadas em vários pontos do tempo por UPLC e detecção a 280 nm. Picos correspondentes à paliperidona liberada foram integrados e a quantidade de paliperidona calculada por comparação com uma curva de calibração. A quantidade de paliperidona liberada foi plotada versus o tempo e meia-vida de liberação foi determinada usando software de ajuste de curva assumindo cinéticos de liberação de primeira ordem.
[000784] Cinéticos de liberação in vitro de 19a são mostrados na figura 12.
[000785] Tempos de meia-vida de outros ligadores de hidrogel mencionados na tabela 1 são descritos na seguinte tabela (Tabela 2):
Tabela 2
Ref. Í1/2 (d)
19a 17
19b 53
19c 19
19d 15
19e 28
19f 28
19g 44
Exemplo 25
Estudo de farmacocinéticos de paliperidona em rato [000786] Os farmacocinéticos de 19c foram determinados medindose a concentração de paliperidona plasmática após aplicação subcutânea de uma única dose em ratos.
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239/256 [000787] Um grupo consistindo em 5 ratos Wistar machos (200 a 250 g) foi usado para estudar os níveis de paliperidona plasmáticos durante um período de 28 dias. Cada dos animais recebeu uma única injeção subcutânea de 500 pL de suspensão de 19c em tampão de acetato pH 5, contendo 7 mg de paliperidona (14 mg de paliperidona/ml). Por animal e ponto do tempo 200 pL de sangue foram retirados sublingualmente para obter 100 pL de plasma de Li-Heparina. Amostras foram coletadas antes da aplicação e após 4 h, 2, 4, 7, 11, 14, 18, 21,25 e 28 dias após a injeção. Amostras plasmáticas foram congeladas dentro de 15 min após a retirada de sangue e armazenadas a -80°C até serem ensaiadas. [000788] A quantificação de concentrações de paliperidona plasmáticas foi realizada usando uma UPLC Waters Acquity acoplada a um espectrômetro de massa Thermo LTQ Orbitrap Discoveri por meio de uma sonda de ESI e com Waters BEH C18 (50 x 2,1 mm I.D., 1,7 pm de tamanho de partícula) como coluna analítica (fase móvel A: 10 mM de formiato de amônio pH 4,0, fase móvel B: acetonitrila, T = 45°C). O sistema gradiente compreendeu um gradiente linear de 10% de B a 50% de B em 4 min, uma fase de lavagem isocrática com 95% de B (1,5 min), e uma fase de recondicionamento (2,5 min) com uma taxa de fluxo de 0,25 mL/min. A detecção dos íons foi executada no modo de monitoramento de reação selecionado (SRM), monitorando os pares de transição nos íons precursores de m/z 427,2 aos íons de produto de m/z 207,1 para paliperidona e íons precursores de m/z 376,1 aos íons de produto de m/z 165,1 para o haloperidol de padrão interno (IS).
[000789] Amostras de sangue foram obtidas seguindo injeções s.c. de hidrogel-paliperidona em tubos heparinizados em diferentes pontos do tempo. Plasma foi colhido por centrifugação do sangue e armazenado congelado a -80°C até a análise. Após adição de NaOH aq. ( 50 pL, NaOH a 0,5 M) as amostras plasmáticas descongeladas (~ 95 pL) foram reforçadas com 220 pg de haloperidol (10 pl de uma solução de
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240/256 haloperidol aquosa c= 22 pg/ pL) e extraídas com dietil éter (2 x 500 pL). A camada aquosa foi congelada em um banho de nitrogênio líquido e a camada orgânica foi transferida para um tubo separado. O solvente da fase orgânica combinada foi removido em uma corrente de nitrogênio a 40°C e o resíduo foi secado em vácuo. Os resíduos em diferentes pontos do tempo foram dissolvidos em fase móvel A:fase móvel B = 7:3 (v/v) (100 pL) e as alíquotas (15 pL) foram injetadas no sistema de HPLC-MS.
[000790] A curva de calibração foi adquirida plotando-se a área de pico de paliperidona contra a quantidade nominal de padrões de calibração. Os resultados foram ajustados para análise de regressão linear usando 1/X2 como fator de pesagem.
[000791] As áreas de pico de paliperidona dos experimentos de quantificação em diferentes pontos do tempo foram pesadas relativamente à relação área de pico média é de todos os experimentos/ área de pico IS. As áreas de pico resultantes foram usadas para calcular a concentração de paliperidona em plasma de rato (ng mL-1).
[000792] Nenhuma explosão de paliperidona e uma liberação sustentada de paliperidona durante 28 dias foram observadas.
[000793] Os resultados são mostrados na figura 13.
[000794] Os farmacocinéticos de 19e foram medidos como descrito para 19c. Os resultados são mostrados na figura 14.
Exemplo 26
Rotina sintética alternativa para 1g [000795] Para síntese do composto 1b, a uma suspensão a 45 °C de tetra-amina de PEG5000 de 4 ramos (1a) (50,0 g, 10,0 mmol) em 250 mL de /PrOH (anidroso), boc-Lys(boc)-OSu (26,6 g, 60,0 mmol) e DIEA (20,9 mL, 120 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 min.
[000796] Subsequentemente, n-propilamina (2,48 mL, 30,0 mmol) foi
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241/256 adicionado. Após 5 min a solução foi diluída com 1000 mL de MTBE e armazenada durante a noite a -20 °C sem agitação. Aproximadamente 500 mL do sobrenadante foram decantados e descartados. 300 mL de MTBE frio foram adicionados e após 1 min de agitação o produto foi coletado por filtração através de um filtro de vidro e lavado com 500 mL de MTBE frio. O produto foi secado em vácuo durante 16 h.
[000797] Produção: 65,6 g (74%) 1b como um sólido encaroçado branco.
[000798] MS: m/z = 937,4 = [M+7H]7+ (calculado = 937,6).
[000799] Composto 1c foi obtido por agitação do composto 1b da etapa anterior (48,8 g, 7,44 mmol) em 156 mL de 2-propanol a 40 °C. Uma mistura de 196 mL de 2-propanol e 78,3 mL de acetilcloreto foi adicionada sob agitação dentro de 1 a 2 min. A solução foi agitada a 40 °C durante 30 min e resfriada para -30 °C durante a noite sem agitação. 100 mL de MTBE frio foram adicionados, a suspensão foi agitada durante 1 min e resfriada durante 1 h a -30 °C. O produto foi coletado por filtração através de um filtro de vidro e lavado com 200 mL de MTBE frio. O produto foi secado em vácuo durante 16 h.
[000800] Produção: 38,9 g (86%) 1c como um pó branco.
[000801] MS: m/z = 960,1 [M+6H]6+ (calculado = 960,2).
[000802] Para síntese do composto 1d, a uma suspensão a 45 °C de 1c da etapa anterior (19,0 g, 3,14 mmol) em 80 ml de 2-propanol foram adicionados boc-Lys(boc)-OSu (16,7 g, 37,7 mmol) e DIEA (13,1 mL, 75,4 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min a 45 °C. Subsequentemente, n-propilamina (1,56 mL, 18,9 mmol) foi adicionada. Após 5 min a solução foi precipitada com 600 mL de MTBE frio e centrifugada (3000 min-1, 1 min). O precipitado foi secado em vácuo durante 1 h e dissolvido em 400 mL de THF. 200 mL de dietil éter foram adicionados e o produto foi resfriado para -30 °C durante 16 h sem agitação. A suspensão foi filtrada através de um filtro de vidro e lavada
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242/256 com 300 mL de MTBE frio. O produto foi secado em vácuo durante 16 h.
[000803] Produção: 21,0 g (80%) 1d como um branco [000804] MS: m/z 1405,4 = [M+6H]6+ (calculado = 1405,4).
[000805] Composto 1e foi obtido dissolvendo-se o composto 1d da etapa anterior (15,6 g, 1,86 mmol) em 3 N de HCl em metanol (81 mL, 243 mmol) e agitação durante 90 min a 40 °C. 200 mL de MeOH e 700 mL de iPrOH foram adicionados e a mistura foi armazenada durante 2 h a -30 °C. Para conclusão de cristalização, 100 mL de MTBE foram adicionados e a suspensão foi armazenada a -30 °C durante a noite. 250 mL de MTBE frio foram adicionados, a suspensão foi agitada durante 1 min e filtrada através de um filtro de vidro e lavada com 100 mL de MTBE frio. O produto foi secado em vácuo.
[000806] Produção: 13,2 g (96%) 1e como um pó branco. [000807] MS: m/z = 679,1 = [M+10H]10+ (calculado = 679,1).
[000808] Para a síntese do composto 1f, a uma suspensão a 45° C de 1e da etapa anterior, (8,22 g, 1,12 mmol) em 165 ml de 2-propanol foram adicionados boc-Lys(boc)-OSu (11,9 g, 26,8 mmol) e DIEA (9,34 mL, 53,6 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. Subsequentemente, n-propilamina (1,47 mL, 17,9 mmol) foi adicionado. Após 5 min a solução foi resfriada para -18 °C durante 2 h, em seguida 165 mL de MTBE frio foram adicionados, a suspensão foi agitada durante 1 min e filtrada através de um filtro de vidro. Subsequentemente, a massa filtrante foi lavada com 4x 200 mL de MTBE frio/iPrOH 4:1 e 1x 200 mL de MTBE frio. O produto foi secado em vácuo durante 16 h.
[000809] Produção: 12,8 g, MW (90%) 1f como um sólido encaroçado amarelo pálido.
[000810] MS: m/z 1505,3 = [M+8H]8+ (calculado = 1505,4).
[000811] Reagente de cadeia principal 1g foi obtido dissolvendo-se PEG5kDa(-LysLys2Lys4(boc)8)4 de 4 ramos (1f) (15,5 g, 1,29 mmol) em
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243/256 mL de MeOH e resfriando para 0 °C. HCl a 4 N em dioxano (120 mL, 480 mmol, resfriado para 0 °C) foi adicionado dentro de 3 min e o banho gelado foi removido. Após 20 min, HCl a 3 N em metanol (200 mL, 600 mmol, resfriado para 0 °C) foi adicionado dentro de 15 min e a solução foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente. A solução de produto foi precipitada com 480 mL de MTBE frio e centrifugada a 3000 rpm durante 1 min. O precipitado foi secado em vácuo durante 1 h e redissolvido em 90 mL de MeOH, precipitado com 240 mL de MTBE frio e a suspensão foi centrifugada a 3000 rpm durante 1 min novamente. O produto foi secado em vácuo [000812] Produção: 11,5 g (89%) como flocos amarelos pálidos. [000813] MS: m/z = 1104,9 [M+8H]8+ (calculado = 1104,9).
Exemplo 27
Procedimento de derivatização para PEGs funcionalizados de multiamino, incluindo 1g, para análise sobre HPLC de fase reversa. [000814] Derivados de PEG funcionalizadoa de amino com múltiplos grupos amino são difícies de analisar por RP-HPLC, uma vez que eles tipicamente eluem precocemente, mostram picos amplos, e têm uma absorção muito fraca por detecção de UV. Portanto, a pureza destes derivados de PEG não pode ser diretamente analisada por RP-HPLC como impurezas não são tipicamente resolvidas do pico principal. Derivatização com ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico produz amidas aromáticas que mostram picos mais agudos e uma melhor resolução sob análise de RP-HPLC. Além disso, detecção de UV a 340 nm permite quantificação relativa direta de conteúdo de grupo amino de diferentes espécies presentes no derivado de PEG funcionalizado de amino.
[000815] N-succinimidil éster de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico foi sintetizado de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico, M-hidroxissuccinimida e diciclo-hexilcarbodi-imida em diclorometano e purificado por HPLC de fase reversa.
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244/256 [000816] Solução de PEG: 10 mg do PEG funcionalizado de multiamino são dissolvidos em 90 μL de DMSO. Solução de reagente de derivatização: 5 mg de N-succinimidil éster de ácido 3-Metóxi-4nitrobenzoico são dissolvidos em 65 μL de DMSO.
[000817] A 25 μL de solução de PEG, a solução de reagente de derivatização (2 eq por grupo amino livre) e di-isopropiletil amina (3 eq por grupo amino livre) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 15 min. 500 μL de acetonitrila e em seguida 800 μL de NaOH a 0,1 N foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 60 minutos. 10 μL da solução foram acidificados com 5 μL de ácido acético e diluídos com 100 μL de acetonitrila / água / ácido trifluoroacético (TFA) 90:10:0,1 (v/v/v) e analisados por UPLC de fase reversa (eluente: TFA a 0,05% em água / TFA a 0,04% em acetonitrila).
Exemplo 28
Síntese de conjugado de paracetamol 20
HN
H [000818] Paracetamol (1 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF e nitrofenil-cloroformiato (1,1 mmol) e DIEA (1,1 mmol) foram adicionados. Após 30 min, N,N-bis[3-(metilamino)propil]metilamina (2 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. 20 foi purificado por RP-HPLC.
[000819] Produção 83 mg (14%).
[000820] MS: m/z = 351,26 [M+H]+.
Exemplo 29
Síntese de conjugado ligador-paracetamol 21
O
O
OH
O
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245/256 [000821] A uma solução de 20 (17 pmol) em DMF (300 pL) foram adicionados anidrido succínico sólido (65 pmol) e DIEA (173 pmol), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 50 min. 21 foi purificado por RPHPLC.
[000822] Produção: 7,7 mg (79%).
Exemplo 30
Síntese de conjugado hidrogel-paracetamol 22
Figure BR112012002280B1_D0201
[000823] 100 mg de hidrogel funcionalizado de amina 3e (0,13 mmol de amina/g de hidrogel seco) foram suspensos em DMF. Uma solução de 21 (6 pmol), PyBOP (22 pmol) e DIEA (31 pmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 22 °C durante 2 h. O hidrogel carregado resultante foi lavado com DMF (10 vezes), diclorometano (10 vezes) e etanol (5 vezes) e foi secado em vácuo.
Exemplo 31
Síntese de conjugado ligador-paracetamol 23
Figure BR112012002280B1_D0202
[000824] A uma solução de 20 (17 pmol) em DMF (300 pL) foram adicionados anidrido glutárico sólido (79 pmol) e DIEA (173 pmol), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 50 min. 23 foi purificado por RPHPLC.
[000825] Produção: 6,4 mg (64%).
Exemplo 32
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246/256
Síntese de conjugado hidrogel-paracetamol 24
O
Figure BR112012002280B1_D0203
O
NH
O
O
Figure BR112012002280B1_D0204
O , Hydrogel
H [000826] 80 mg de hidrogel funcionalizado de amina 3e (0,13 mmol de amina/g de hidrogel seco) foram suspensos em DMF. Uma solução de 23 (5 pmol), PyBOP (19 pmol) e DIEA (27 pmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 22 °C durante 3 h. O hidrogel carregado resultante foi lavado com DMF (10 vezes), diclorometano (10 vezes) e etanol (5 vezes) e foi secado em vácuo.
Exemplo 33
Liberação de paracetamol in vitro [000827] Conjugados hidrogel-paracetamol 22 e 24 foram dissolvidos em 60 mM de fosfato de sódio, pH 7,4, e incubados a 37 °C. Alíquotas do sobrenadante foram analisadas por RP-HPLC a 242 nm e MS quanto a paracetamol liberado. MS mostrou liberação de paracetamol não modificado.
t1/2 (22) = 19 d. t1/2 (24) = 15 d.
Exemplo 34
Síntese de Éster de Cetirizina 25
Figure BR112012002280B1_D0205
OH [000828] Ácido 3-hidróxi butírico (0,56 mmol) foi carregado sobre
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247/256 resina de 2-clorotritila (0,35 mmol) de acordo com instruções do fabricante.
[000829] A resina foi lavada com diclorometano (7 vezes), DMF (7 vezes) e diclorometano (7 vezes). Uma solução de dicloridrato de Cetirizina (1,25 mmol), DIC (1,46 mmol), HOSu (1,39 mmol) e DIEA (3,13 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada à resina e incubada durante 15 h. Intermediário 25 foi clivado da resina por adição de uma solução de HFIP (2 mL) em diclorometano (3 mL) e incubação durante 10 min. Esta etapa foi repetida uma vez, e todos voláteis foram removidos dos eluídos combinados sob uma corrente de nitrogênio. Produto 25 (produção 2%) foi purificado por RP-HPLC e analisado por RP-HPLC-MS.
Exemplo 35
Síntese de conjugado de Cetirizina-hidrogel 26
Figure BR112012002280B1_D0206
O
Figure BR112012002280B1_D0207
Figure BR112012002280B1_D0208
N' H
Hydrogel [000830] 100 mg de hidrogel funcionalizado de amina 3e (0,13 mmol de amina/g de hidrogel seco) foram suspensos em DMF (0,6 mL). Uma solução de 25 (7,1 pmol), PyBOP (23 pmol) e DIEA (28 pmol) em DMF (0,6 mL) foi adicionada à suspensão de hidrogel, e a mistura foi incubada durante 3 h. A solução foi descartada, e o hidrogel foi lavado com DMF (7 vezes) e etanol (5 vezes) e secado em vácuo.
Exemplo 36
Liberação de Cetirizina in vitro [000831] Liberação de Cetirizina de 26 foi executada por hidrólise em 60 mM de tampão de fosfato de sódio em pH 7,4 e 37°C. Cetirizina não modificada é liberada como estimado por RP-HPLC/MS.
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248/256 ti/2 - 31 h.
Exemplo 37
Síntese de reagente ligador 27f [000832] Reagente ligador 27f foi sintetizado de acordo com o seguinte procedimento:
'N' boc
Tmob .NH
O
HO
Figure BR112012002280B1_D0209
fmoc
OBn COMU, colidina
Figure BR112012002280B1_D0210
27b
27a
Figure BR112012002280B1_D0211
DCC, NHS
Ácido 6-(Trt-mercapto)-hexanoico, COMU colidina
DBU
Figure BR112012002280B1_D0212
27c
Figure BR112012002280B1_D0213
[000833] A uma solução de M-Metil-M-boc-etilenodiamina (2 g, 11,48 mmol) e NaCNBH3 (819 mg, 12,63 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 2,4,6-trimetoxibenzaldeído (2,08 mg, 10,61 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada em RT durante 90 min, acidificada com 3 M de HCl (4 mL) e agitada mais 15 min. À mistura reacional foi adicionada uma solução de NaHCO3 saturada (200 mL) e extraída 5 x com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e os solventes foram evaporados em vácuo. A M-Metil-M-bocM-tmob-etilenodiamina resultante (27a) foi completamente secada em vácuo elevado e usada na próxima etapa de reação sem outra purificação.
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249/256 [000834] Produção: 3,76 g (11,48 mmol, 89% de pureza, 27a:
produto protegido de Tmob duplo = 8 :1) [000835] MS: m/z 355,22 = [M+H]+, (calculado = 354,21).
[000836] A uma solução de 27a (2 g, 5,65 mmol) em CH2Cl2 (24 ml) COMU (4,84 g, 11,3 mmol), N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH (2,08 g, 4,52 mmol) e colidina (2,65 mL, 20,34 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 3 h em RT, diluída com CH2CL2 (250 mL) e lavada 3 x com H2SO4 a 0,1 M (100 ml) e 3 x com salmoura (100 ml). As fases aquosas foram reextraídas com CH2Cl2 (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o resíduo concentrado para um volume de 24 mL. 27b foi purificado usando cromatografia rápida.
[000837] Produção: 5,31 g (148%, 6,66 mmol) [000838] MS: m/z 796,38 = [M+H]+, (calculado = 795,37).
[000839] A uma solução de 27b [5,31 g, max. 4,51 mmol ref. a NFmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH] em THF (60 mL) DBU (1,8 mL, 3% v/v) foi adicionado. A solução foi agitada durante 12 min em RT, diluída com CH2Cl2 (400 ml) e lavada 3 x com H2SO4 a 0,1 M (150 ml) e 3 x com salmoura (150 ml). As fases aquosas foram reextraídas com CH2Cl2 (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e filtradas. 27c foi isolado sob evaporação do solvente e usado na próxima reação sem outra purificação.
[000840] MS: m/z 574,31 = [M+H]+, (calculado = 573,30).
[000841] 27c (5,31 g, 4,51 mmol, bruto) foi dissolvido em MeCN (26 mL) e COMU (3,87 g, 9,04 mmol), ácido 6-Tritilmercaptoexanoico (2,12 g, 5,42 mmol) e colidina (2,35 mL, 18,08 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 4 h em RT, diluída com CH2Cl2 (400 ml) e lavada 3 x com H2SO4 a 0,1 M (100 ml) e 3 x com salmoura (100 ml). As fases aquosas foram reextraídas com CH2Cl2 (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e
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250/256
7i foi isolado sob evaporação do solvente. O produto 27d foi purificado usando cromatografia rápida.
[000842] Produção: 2,63 g (62%, 94% de pureza) [000843] MS: m/z 856,41 = [M+H]+, (calculado = 855,41).
[000844] A uma solução de 27d (2,63 g, 2,78 mmol) em /-PrOH (33 mL) e H2O (11 mL) foi adicionado LiOH (267 mg, 11,12 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 70 min em RT. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (200 ml) e lavada 3 x com H2SO4 a 0,1 M (50 ml) e 3 x com salmoura (50 ml). As fases aquosas foram re-extraídas com CH2Cl2 (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e 27e foi isolado sob evaporação do solvente. 27e foi purificado usando cromatografia rápida.
[000845] Produção: 2,1 g (88%) [000846] MS: m/z 878,4 = [M+Na]+, (calculado = 878,40).
[000847] A uma solução de 27e (170 mg, 0,198 mmol) em DCM anidroso (4 mL) foram adicionados DCC (123 mg, 0,59 mmol), e uma quantidade catalítica de DMAP. Após 5 min M-hidróxi-succinimida (114 mg, 0,99 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em RT durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi apreendido em 90% de acetonitrila mais TFA a 0,1% (3,4 ml). A mistura bruta foi purificada por RP-HPLC. Frações de produto foram neutralizadas com 0,5 M de tampão de fosfato em pH 7,4 e concentradas. A fase aquosa restante foi extraída com DCM e 27f foi isolado sob evaporação do solvente.
[000848] Produção: 154 mg (81%) [000849] MS: m/z 953,4 = [M+H]+, (calculado = 953,43).
Exemplo 38
Síntese de conjugado ligador de NsB29-insulina 28
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251/256
HN
Figure BR112012002280B1_D0214
NsB29-Insulin [000850] Insulina (644 mg, 0,111 mmol) foi dissolvida em 6,5 mL de DMSO. 3 mL de tampão de borato de sódio a 0,5 M resfriado (4 °C) (pH 8,5) e 27f (70 mg, 0,073 mmol) em 2,5 mL de DMSO foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5 min em RT. 400 pL de AcOH foram adicionados e conjugado de insulina protegido foi purificado por RP HPLC.
[000851] Produção: 172 mg (0,025 mmol).
[000852] MS: m/z 1662,27 = [M+4H]4+ (calculado = 1662,48).
[000853] Remoção de grupos de proteção foi afetada por tratamento de frações de produto liofilizadas com 6 mL de 90/10/2/2 (v/v/v/v) de HFIP/TFA/TES/água durante 1h em RT. Conjugado insulina-ligador conjugado a NsB29 28 foi purificado por RP HPLC.
[000854] Produção: 143 mg (0,023 mmol).
[000855] MS: m/z 1531,46 = [M+4H]4+ (calculado = 1531,71).
Exemplo 39
Preparação de insulina-ligador-hidrogel 29
Figure BR112012002280B1_D0215
NsB29-Insulin [000856] 29 foi preparado como segue: uma suspensão de hidrogel
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252/256 funcionalizado de maleimida 4d em HCl de pH 2,5, Tween-20 a 0,01% (58,3 mL, 958 pmol de grupos maleimido) foi adicionada a um reator de síntese de fase sólida. Uma solução de insulina-ligador-tiol 28 (117 mL, 460 pmol) em 2,5 HCl, Tween-20 a 0,01% foi adicionada a 4d. A suspensão foi incubada em RT durante 5 min. Tampão de succinato (4,8 mL, pH 4,0, 150 mM; 1 mM de EDTA, Tween-20 a 0,01%) foi adicionado para produzir um pH de 3,6 e a suspensão foi incubada em RT durante 90 min.
[000857] Consumo de tiol foi monitorado por teste Ellman. Hidrogel foi lavado 10 vezes com tampão de succinato (pH 3,0, 50 mM; 1 mM de EDTA, Tween-20 a 0,01%) e 2 vezes com tampão de succinato (pH 3,0, 50 mM; 1 mM de EDTA, Tween-20 a 0,01%) contendo 10 mM de mercaptoetanol. Finalmente, o hidrogel foi suspenso no mercaptoetanol contendo tampão e incubado durante 3 h em RT.
[000858] Insulina-ligador-hidrogel 29 foi lavado 10 vezes com tampão de succinato (pH 3,0, 50 mM; 1 mM de EDTA, Tween-20 a 0,01%) e 6 vezes com tampão de succinato/Tris (pH 5,0, 10 mM; 85 g/L de trealose, Tween-20 a 0,01%).
[000859] Carga de insulina de 29: 18,7 mg de insulina/mL de suspensão de insulina-ligador-hidrogel.
Exemplo 40
Injetabilidade de profármaco de insulina-ligador-hidrogel 29 [000860] 5 mL de profármaco de insulina-ligador-hidrogel 29 (distribuição de tamanho de conta de 32 a 75 pm, 18 mg de insulina/ml de suspensão de profármaco de insulina-ligador-hidrogel) foram permutados de tampão em ácido succínico/tris de pH 5,0 (10 mM, 40 g/L de manitol; 10 g/L de di-hidrato de trealose; TWEEN-20 a 0,05%). A suspensão de profármaco de insulina-ligador-hidrogel foi carregada em uma seringa de 1 mL (comprimento de 57 mm) por meio de uma agulha de 20 G. A agulha de 20 G foi substituída por uma agulha de 30 G e
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253/256 colocada na montagem de seringa (Aqua Computer GmbH&Co. KG) e a medição foi iniciada com uma velocidade de êmbolo de 172 mm/min (igual a 50 pL/s) (Plataforma de teste de força: Multitest 1-d, Software de resgistro de dados: EvaluatEmperor Lite, Versão 1.16-015, Gauge de Forja: BFG 200 N (tudo Mecmesin Ltd., UK). Experimentos com velocidades de êmbolo crescentes mostrados na tabela abaixo foram realizados com uma nova amostra de profármaco de insulina-ligadorhidrogel. Os experimentos com água e etileno glicol foram realizados desta maneira. Para todos os experimentos a mesma agulha de 30 G foi usada. Força versus fluxo usando uma agulha de 30 G é mostrada na figura 16.
Fluxo / (seg/mL) Fluxo / (pL/seg) Velocidade de êmbolo / (mm/min) Força / N (água) Força / N (profármaco de insulinaligadorhidrogel 29) Força / N (etileno glicol)
6 167 573 13 36 83
8 125 430 10 29 62
10 100 344 7 24 51
15 67 229 4 22 35
20 50 172 3 17 27
Exemplo 41
Preparação de contas de hidrogel (30) e (30a) contendo grupos amino livres [000861] Uma solução de 275 mg de 1g e 866 mg de 2d em 14 ml de DMSO foi adicionada a uma solução de 100 mg de Arlacel P135 (Croda International Plc) em 60 mL de heptano. A mistura foi agitada a 700 rpm com um agitador de metal de costume durante 10 min a 25 °C para formar uma suspensão. 1,0 mL de N,N,N',N'-tetrametil-etileno-diamina foi adicionado para executar a polimerização. Após 2 h, a velocidade do
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254/256 agitador foi reduzida para 400 rpm e a mistura foi agitada durante mais
h. 1,5 mL de ácido acético foi adicionado e em seguida após 10 min mL de água foram adicionados. Após 5 min, o agitador foi parado e a fase aquosa foi drenada.
[000862] Para fracionamento de tamanho de conta, a suspensão de água-hidrogel foi peneirada úmida em peneiras de aço de malha de 75, 50, 40, 32 e 20 pm. Frações de conta que foram retidas nas peneiras de 32, 40, e 50 pm foram reunidas e lavadas 3 vezes com água, 10 vezes com etanol e secadas durante 16 h a 10 Pa (0,1 mbar) para fornecer 30 como um pó branco.
[000863] 30a foi preparado como descrito para 30 exceto quanto ao uso de 1200 mg de 1g, 3840 mg de 2d, 28,6 ml de DMSO, 425 mg de Arlacel P135, 100 mL de heptano e 4,3 ml de TMEDA. Para preparação, 6,6 ml de ácido acético foram adicionados e em seguida após 10 min 50 mL de água e 50 mL de solução de cloreto de sódio aquosa saturada foram adicionados.
[000864] O conteúdo de grupo amino de hidrogel foi determinado por conjugação de um aminoácido de fmoc aos grupos amino livres sobre o hidrogel e determinação de fmoc subsequente como descrito por Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptídeo Science 9(4): 203-206.
[000865] O conteúdo de grupo amino de 30 e 30a foi determinado ser entre 0,11 e 0,16 mmol/g.
Abreviações:
ACN acetonitrila
AcOH ácido acético
Acp-OH 4-(2-aminoetil)-1-carboximetil-piperazina
Ado ácido 8-amino-3,6-dioxa-octanoico
Boc t-butiloxicarbonila
DBU 1,3-diazabiciclo[5,4,0]undeceno
DCC N,N'-diciclo-hexil carbodi-imida
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DCM diclorometano
DIPEA di-isopropiletilamina
DMAP dimetilamino-piridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilasulfóxido
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida
EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético
eq Fmoc equivalente estequiométrico 9-fluorenilmetoxicarbonila
HATU hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio
HFIP hexafluoroisopropanol
HOBt N-hidroxibenzotriazol
IS padrão interno
LCMS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa
Lys Mal lisina 3-maleimido propionila
Mal-PEG6-NHS éster de NHS de ácido N-(3-maleimidopropil)-21-
amino-4,7,10,13,16,19-hexaoxa-heneicosanoico
MHA ácido 6-mercapto-hexanoico
Mmt 4-metoxitritila
MS espectro de massa
MW massa molecular
n.d. não determinado
NHS N-hidróxi succinimida
PEG poli(etileno glicol)
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris- pirrolidino-fosfônio
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256/256
rpm giros por minuto
RP-HPLC cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa
RT temperatura ambiente
SEC cromatografia de exclusão de tamanho
SRM monitoramento de reação selecionada
TCP resina de cloreto de 2-clorotritila
TES trietilasilano
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil etileno diamina
Tmob 2,4,6-trimetoxibenzila
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletileno diamina
UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho
UV ultravioleta
VIS visual
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Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Hidrogel insolúvel em água baseado em poli(etileno glicol) biodegradável, caracterizado pelo fato de que compreende porções de cadeia principal que são ligadas uma a outra através de porções reticuladoras, cada porção reticuladora sendo terminada por pelo menos duas ligações hidroliticamente degradáveis, as porções de cadeia principal possuindo um peso molecular na faixa de 1 kDa a 20 kDa e tendo a estrutura C*-(A-Hip)x, em que
    C* é um núcleo de ramificação,
    A é uma cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol),
    Hip é uma porção dendrítica hiper-ramificada, x é um número inteiro de 3 a 16;
    e em que a porção dendrítica hiper-ramificada também compreende grupos funcionais reativos e grupos funcionais interconectados.
  2. 2. Hidrogel biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os núcleos de ramificação compreendem em forma ligada um poliálcool, um oligoálcol, uma poliamina ou uma oligoamina.
  3. 3. Hidrogel biodegradável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os núcleos de ramificação compreendem em forma ligada pentaeritritol, tripentaeritritol, hexaglicerina, sacarose, sorbitol, frutose, manitol, glicose, celulose, amiloses, amidos, hidroxialquil amidos, polivinilálcoois, dextranos, hiualuronanos, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina, octalisina, nonalisina, decalisina, undecalisina, dodecalisina, tridecalisina, tetradecalisina, pentadecalisina, oligolisinas, polietilenoiminas, ou polivinilaminas.
  4. 4. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os núcleos de
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    2/11 ramificação compreendem pentaeritritol, trilisina, tetralisina, pentalisina, hexalisina, heptalisina ou oligolisina, PEI de baixo peso molecular, hexaglicerina, tripentaeritritol em forma ligada.
  5. 5. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que x é um número inteiro de 4 a 8.
  6. 6. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada Hip possui um peso molecular na faixa de 0,4 kDa a 4 kDa.
  7. 7. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as porções reticuladoras têm um peso molecular na faixa de 0,5 kDa a 5 kDa, e em que cada porção reticuladora é baseada em PEG.
  8. 8. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada porção de cadeia principal compreende em soma pelo menos 16 grupos funcionais reativos e biodegradáveis interconectados.
  9. 9. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que as porções de cadeia principal têm um carbono quaternário de fórmula
    C(A-Hip)4, em que cada A é independentemente uma cadeia polimérica baseda em poli(etileno glicol) terminalmente ligada ao carbono quaternário por uma ligação covalente permanente e a extremidade distal da cadeia polimérica é covalentemente ligada a uma porção dendrítica Hip, cada porção dendrítica Hip tendo pelo menos quatro grupos funcionais representando os grupos funcionais interconectados e reativos.
  10. 10. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que cada A é independentemente selecionado da fórmula -(CH2)n1(OCH2CH2)nX-,
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    3/11 em que
    Πι é 1 ou 2;
    n é um número inteiro na faixa de 5 a 50; e
    X é um grupo funcional químico covalentemente ligando A e Hip.
  11. 11. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada Hip tem pelo menos 3 ramificações e pelo menos 4 grupos funcionais reativos.
  12. 12. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o Hip é um polipeptídeo hiper-ramificado.
  13. 13. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o Hip compreende lisina em forma ligada.
  14. 14. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que cada porção de Hip consiste em entre 5 e 32 lisinas em forma ligada.
  15. 15. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o Hip compreende heptalisina.
  16. 16. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que as porções de cadeia principal compreendem um núcleo de ramificação da seguinte fórmula: em que a linha tracejada indica ligação ao restante da porção de cadeia principal.
  17. 17. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que as porções de
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 270/283
    4/11 cadeia principal compreendem a estrutura da seguinte fórmula:
    Figure BR112012002280B1_C0001
    em que n é um número inteiro de 5 a 50 e a linha tracejada indica ligação ao resto da molécula.
  18. 18. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que as porções de cadeia principal compreende porções hiper-ramificadas Hip da seguinte fórmula:
    Figure BR112012002280B1_C0002
    em que as linhas tracejadas indicam ligação ao resto da molécula e átomos de carbono marcados com asteriscos indicam configuração S.
  19. 19. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as porções de
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 271/283
    5/11
    Figure BR112012002280B1_C0003
    cadeia principal compreendem pelo menos um espaçador da seguinte fórmula: em que uma das linhas tracejadas indica ligação à porção hiperramificada Hip e a segunda linha tracejada indica ligação ao resto da molécula; e em que m é um número inteiro de 2 a 4.
  20. 20. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que as porções de cadeia principal compreendem pelo menos um espaçador da seguinte fórmula:
    O O
    Figure BR112012002280B1_C0004
    em que a linha tracejada não marcada indica ligação a Hip;
    em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica a ligação entre o hidrogel e o N de um grupo tiossuccinimida, e em que p é um número inteiro de 0 a 10.
  21. 21. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que as porções de cadeia principal são ligadas uma a outra através de porções reticuladoras compreendendo a seguinte estrutura
    Figure BR112012002280B1_C0005
    em que q é um número inteiro de 3 a 100.
  22. 22. Hidrogel biodegradável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que as porções
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 272/283
    6/11 reticuladoras consistem em PEG, que é simetricamente conectado através de ligações éster a dois espaçadores dicarboxílicos alfa, ômegaalifáticos fornecidos por porções de cadeia principal conectadas à porção dendrítica hiperramificada através de ligações amida permanentes.
  23. 23. Conjugado, caracterizado pelo fato de que compreende um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que o hidrogel é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes às moléculas espaçadoras ou grupos de bloqueio ou combinações dos mesmos.
  24. 24. Conjugado, caracterizado pelo fato de que compreende um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que o hidrogel é composto de porções de cadeia principal interconectadas por ligações hidroliticamente degradáveis e adicionalmente transportando ligações permanentes aos ligantes ou grupos quelantes.
  25. 25. Conjugado, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que os ligantes são selecionados do grupo consistindo em 4-Aminobenzamidina, 3-(2'-Aminobenzidrilóxi)tropano, ε-Aminocaproil-p-clorobenzilamida, ácido 1-Amino-4-[3-(4,6diclorotriazin-2-ilamino)-4-sulfofenilamino]antraquinona-2-sulfônico, dicloridrato de 2-(2'-Amino-4'-metilfeniltio)-N,N-dimetilbenzilamina,
    Angiopoietina-1, aptâmeros, ácido arotinoide, avidina, biotina, calmodulina, cocaetileno, citosporona B, N,N-Diexil-2-(4fluorofenil)indol-3-acetamida, N,N-Dipropil-2-(4-clorofenil)-6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, 5-Fluoro-2'-deoxiuridina 5'-(paminofenil) monofosfato, S-Hexil-L-glutationa, (S,S)-4-Fenil-a-(4feniloxazolidin-2-ilideno)-2-oxazolina-2-acetonitrila, Pro-Leu-Gly hidroxamato, ácido 2-(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperidina-1
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 273/283
    7/11 carboxamido)benzoico, cloreto de Trimetil(m-aminofenil)amônio, Urocortina III, cofatores como trifosfato de adenosina, s-adenosil metionina, ácido ascórbico, cobalamina, coenzima A, coenzima B, coenzima M, coenzima Q, coenzima F420, trifosfato de citidina, mononucleotideo de flavina, dinucleotideo de flavina adenina, glutationa, heme, lipoamida, menaquinona, metanofurano, metilcobalamina, molibdopterina, NAD+, NADP+, açúcares de nucleotídeo, 3'-fosfoadenosina-5'-fosfossulfato, fosfato piridoxal, polihistidinas, pirroloquinolina quinona, riboflavina, estreptavidina, tetraidrobiopterina, tetraidrometanopterina, ácido tetraidrofólico, proteína veículo de carboxila de biotina (BCCP), proteína de ligação de quitina, proteínas de ligação de FK506 (FKBP), rótulo FLAG, proteína fluorescente verde, glutationa-S-transferase, hemaglutinina (HA), proteína de ligação de maltose, rótulo myc, NusA, epítopo de proteína C, rótulo S, rótulo estrep, tioredoxinas, e proteínas de andaime de afinidade.
  26. 26. Conjugado, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que os grupos quelantes são selecionados do grupo consistindo em 2,2'-bipiridila, ácido 1,2-bis(2aminofenóxi)etano-N,N,N',N'-tetra-acético, mesilate de deferoxamina, deferriferricromo, dietilenotriamina, 2,3-dimercapto-1 -propanol, ácido dimercaptosuccínico, dimetilglioxina, 2,2'-dipiridila, Etileno diamina, etilenodiaminatetra(ácido metilenofosfônico), ácido 1,2-Bis(2-amino-5bromofenóxi)etano-N,N,N',N'-tetra-acético, 8-hidroxiquinolina, iminodiacetato, iminodi(ácido metilfosfônico), L-mimosina, nitrilotriacetato, oxalato, 1,10-fenantrolina, ácido fítico, tartarato, 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acetato, Ν,Ν,Ν',Ν'tetracis(2-piridilmetil)etilenodiamina, triaminotrietilamina, ácido iminodiacético, tioureia e 2-picolilamina.
  27. 27. Composto ligado a veículo, caracterizado pelo fato de
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 274/283
    8/11 que compreende um hidrogel biodegradável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, como veículo, em que várias ligações permanentes das porções de cadeia principal existem cada com um ligador de composto transitório L ao qual uma porção biologicamente ativa D é covalentemente ligada.
  28. 28. Composto ligado a veículo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a ligação transitória entre D e L é uma ligação carbamato, carbonato, amida ou éster.
  29. 29. Composto ligado a veículo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o ligador de composto transitório L compreende uma porção L1, que é substituída com uma porção L2 e em que L2 é ligado a um grupo veículo Z, que é o hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  30. 30. Composto ligado a veículo de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que -L é uma porção ligadora não biologicamente ativa -L1 representada pela fórmula (VI),
    Figure BR112012002280B1_C0006
    (I) em que a linha tracejada indica a ligação a um grupo amino primário ou secundário de uma porção biologicamente ativa D contendo amina por formação de uma ligação amida; e em que X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3, e R3a de fórmula (VI) têm o seguinte significado:
    X é C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; ou O-C(R4R4a);
    XI é C; ou S(O);
    X2 é C(R7, R7a); ou C(R7, R7a)-C(R8, R8a);
    R1 R1a R2 R2a R3 R3a R4 R4a R5 R5a R6 R7 R7a R8 R8a são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; e C1Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 275/283
    9/11
    4 alquila; ou opcionalmente, um ou mais dos pares R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a formam uma ligação química;
    opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a são unidos juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-7 cicloalquila; ou heterociclila de 4 a 7 membros;
    opcionalmente, um ou mais dos pares R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 são unidos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel A;
    opcionalmente, R3/R3a são unidos juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 7 membros;
    A é selecionado do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 4 a 7 membros; e heterobiciclila de 9 a 11 membros; e em que L1 é substituído com um grupo L2-Z e opcionalmente também substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (VI) não seja substituído por um substituinte;
    em que
    L2 é uma única ligação química ou um espaçador; e
    Z é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
  31. 31. Composto ligado a veículo de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de que a porção ligadora biologicamente ativa é selecionado do grupo consistindo em polipeptídeos, proteínas, oligonucleotídeos, ou porções biologicamente ativas de molécula pequena.
  32. 32. Composto ligado a veículo de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de que L2 é ligado a
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 276/283
    10/11
    Z por meio de um grupo terminal tendo a seguinte estrutura
    O em que as linhas tracejadas indicam a ligação a L2 e Z, respectivamente.
  33. 33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 32, ou um sal farmacêutico do mesmo juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso em um medicamento.
  35. 35. Processo para a preparação de um hidrogel, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de (a) reagir um reagente de cadeia principal tendo a fórmula
    HN
    C
    NH
    Figure BR112012002280B1_C0007
    NH
    O ig n~28
    H HN
    N
    NH
    HN NH2
    Figure BR112012002280B1_C0008
    H NH2
    NH2 _____|4 em que n é um número inteiro de 3 a 100;
    com um reagente reticulador da seguinte fórmula
    Petição 870190102337, de 11/10/2019, pág. 277/283
    11/11
    Figure BR112012002280B1_C0009
    em que q é um número inteiro de 3 a 100;
    cada m independentemente é um número inteiro de 2 a 4;
    em uma relação amina/éster ativo de 2:1 a 1,05:1, preferivelmente resultando em uma carga de hidrogel de 0,02 a 2 mmol de amina por g de hidrogel; e em que os reagentes são dissolvidos em um solvente aprótico na presença de uma base adequada.
  36. 36. Hidrogel, caracterizado pelo fato de que é obtenível a partir de um processo como definido na reivindicação 35.
  37. 37. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é na forma de um revestimento, malha, stent ou micropartícula obtenível por fragmentação por processos mecânicos tais como agitação, esmagamento, compressão cortante, ou moagem, e opcionalmente peneiração.
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