CN112770781A - 新的水凝胶缀合物 - Google Patents

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T·福格特
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Abstract

本发明涉及包含骨架部分的缀合物，所述骨架部分通过特定的交联剂部分交联，多个药物部分共价且可逆地缀合至所述特定的交联剂部分。本发明还涉及它们作为药剂的用途以及它们在疾病的诊断、预防和治疗中的用途。

Description

新的水凝胶缀合物
本发明涉及缀合物，其包含通过特定交联剂部分交联的骨架部分，多个药物部分共价且可逆地缀合于所述特定交联剂部分。本发明还涉及它们作为药剂的用途以及它们在诊断、预防和治疗疾病中的用途。
水凝胶是能够吸收大量水的三维的亲水性或两亲性聚合的网络。这些网络可以由各种聚合物构成且由于共价化学和/或物理交联的存在而不溶。
水凝胶可用于许多应用，例如用于药物分子的持续释放。此类药物分子可以非共价嵌入水凝胶或者共价且可逆地连接至水凝胶。当水凝胶用于药物的共价连接时，它们可能需要具有特定的特性，例如特定的药物荷载能力或某些降解特性。此类水凝胶的实例如WO2011/012715A1和WO2014/056926A1中所示。然而，始终需要具有不同特征的水凝胶。
因此，本发明的目的在于提供具有有用的、令人惊奇的特性的另外的新的水凝胶。
使用包含水不溶性水凝胶Z的缀合物实现了该目的，其中所述缀合物包含共价缀合至Z的多个部分-L2-L1-D，
其中
-D各自是药物部分；
-L1-各自独立地是连接基部分，-D共价且可逆地缀合至该连接基部分；
-L2-各自独立地是化学键或间隔基部分；
Z是基于PEG的水凝胶，其包含多个骨架部分，所述骨架部分通过交联剂部分-CL-直接交联或通过在骨架部分与-CL-之间的间隔基部分-SP-交联，且其中-CL-是式(A)
Figure BDA0002992423160000011
其中
虚线表示连接至骨架部分或连接至间隔基部分-SP-；
-Y1-是下式
Figure BDA0002992423160000021
其中用星号标记的虚线表示连接至-D1-，且未标记的虚线表示连接至-D2-；
-Y2-是下式
Figure BDA0002992423160000022
其中用星号标记的虚线表示连接至-D4-，且未标记的虚线表示连接至-D3-；
-E1-是下式
Figure BDA0002992423160000023
其中用星号标记的虚线表示连接至-(C＝O)-，且未标记的虚线表示连接至-O-；
-E2-是下式
Figure BDA0002992423160000024
其中用星号标记的虚线表示连接至-G1-，且未标记的虚线表示连接至-(C＝O)-；
-G1-是下式
Figure BDA0002992423160000031
其中用星号标记的虚线表示连接至-O-，且未标记的虚线表示连接至-E2-；
-G2-是下式
Figure BDA0002992423160000032
其中用星号标记的虚线表示连接至-O-，且未标记的虚线表示连接至-(C＝O)-；
-G3-是下式
Figure BDA0002992423160000033
其中用星号标记的虚线表示连接至-O-，且未标记的虚线表示连接至-(C＝O)-；
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-和-D6-相同或不同，各自彼此独立地选自-O-、
-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S＝O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)和-CR14R14a-；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14和-R14a相同或不同，各自彼此独立地选自-H和C1-6烷基；
任选地，基团对-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a和-R14/-R14a中的一对或多对形成化学键或者与它们所连接的原子一起形成C3-8环烷基或形成环A或者与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基或8-至11-元杂双环基或金刚烷基；
A选自苯基、萘基、茚基、茚满基和1,2,3,4-四氢化萘基；
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15和r16独立地是0或1；
r3、r4独立地是0、1、2、3或4，条件是r3+r4≥1；
r7、r8、r9、r10、r11、r12独立地是0、1、2、3或4；
r17、r18、r19、r20、r21和r22独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
s1、s2、s4、s5独立地是1、2、3、4、5或6；且
s3在1-900范围内。
令人惊奇地发现，这类水凝胶不仅提供高度的药物荷载，而且提供有益的降解动力学。
在本发明范围内，使用具有如下含义的术语。
如本文所用，术语“间隔基”是指将至少两个另外的部分彼此连接的部分。
如本文所用，术语“交联剂”是指两个骨架部分之间直接连接或通过间隔基部分连接的部分。
如本文所用，术语“水不溶性”是指在20℃下小于1g可溶解在一升水中形成均匀溶液的化合物。因此，术语“水溶性”是指在20℃下1g或更多可溶解在一升水中形成均匀溶液的化合物。
如本文所用，术语“提供π-电子对的杂芳族含N部分”是指在–D与-L1-之间的键断裂后产生药物D-H的部分，并且其中药物部分-D和类似地相应的D-H包含至少一个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个向芳族π-系统提供π-电子对的杂芳族氮原子。包含向芳族π-系统提供π-电子对的这类杂芳族氮的化学结构的实例包括但不限于吡咯、吡唑、咪唑、异吲唑、吲哚、吲唑、嘌呤、四唑、三唑和咔唑。例如，在下面的咪唑环中，向芳族π-系统提供π-电子对的杂芳族氮用“#”标记：
Figure BDA0002992423160000051
提供π-电子对的杂芳族氮原子不包括仅向芳族π-系统提供一个电子(即不是一对π-电子)的杂芳族氮原子，例如上述咪唑环结构中用“§”标记的氮。药物D-H可以以一种或多种互变异构形式存在，例如一个氢原子在至少两个杂芳族氮原子之间移动。在所有这些情况下，连接基部分共价且可逆地连接在向芳族π-系统提供π-电子对的杂芳族氮上。
如本文所用，术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或者用于增强患者的身体或精神健康的物质。如果药物与另一个部分缀合，则所得产物的源自该药物的部分称作“药物部分”。
应当理解，本发明的缀合物是前药。
如本文所用，术语“前药”是指通过可逆前药连接基可逆地且共价地连接至专门的保护基的生物活性部分，所述可逆前药连接基部分是包含与所述生物活性部分的可逆的键的连接基部分，并且其中所述的专门的保护基改变或消除母体分子中不期望的性质。这还包括增强药物中期望的性质和抑制不期望的性质。专门的无毒保护基也可以称作“载体”。前药以其相应药物的形式释放可逆且共价结合的生物活性部分。换言之，前药是包含药物部分的缀合物，所述药物部分经由可逆的前药连接基部分共价且可逆地缀合至载体部分，所述载体与所述可逆的前药连接基部分的共价且可逆的缀合直接进行或通过间隔基进行。这类缀合物优选以游离药物形式释放在先缀合的药物部分，在这种情况下所述可逆的连接基或可逆的前药连接基是无痕(trackless)连接基。本发明的缀合物是前药。
如本文所用，术语“持续释放”是指化合物、例如本发明的缀合物释放药物、例如一种或多种抗生素、也可以是任意其它类型的药物的性质，具有至少1天的释放半衰期。
如本文所用，术语前药的“游离形式”意指其未修饰的药物活性形式的药物。
如本文所用，术语“可逆”、“可逆的”、“可逆地”、“可降解”、“可降解的”或“可降解地”是指在生理条件下可裂解的键，所述生理条件是pH 7.4、37℃的水性缓冲液，半衰期为一天至三个月，优选两天到两个月，甚至更优选两天至一个月。裂解优选是非酶促的。因此，关于第一部分与第二部分的连接的术语“稳定的”意指连接所述第一和第二部分的键在生理条件下显示出多于三个月的半衰期。
如本文所用，术语“试剂”意指化学化合物，其包含用于与另一种化学化合物或药物的官能团反应的至少一个官能团。应当理解，包含官能团的药物也是试剂。
如本文所用，术语“部分”意指分子的一部分，其与相应的试剂相比缺少一个或多个原子。如果例如式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并且成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分具有结构“H-X-”或“-X-”，而“–”各自表示与另一个部分连接。相应地，药物部分作为药物从可逆键中被释放。
应当理解，如果提供了原子团(group of atoms)的化学结构，而该原子团连接至两个部分或中断一个部分，则所述序列或化学结构可以以任意一种方向连接至所述两个部分，另有明确说明的除外。例如，部分“-C(O)N(R1)-”可以作为“-C(O)N(R1)-”或作为“-N(R1)C(O)-”连接至两个部分或中断一个部分。类似地，部分
Figure BDA0002992423160000061
可以作为
Figure BDA0002992423160000062
或作为
Figure BDA0002992423160000063
连接至两个部分或中断一个部分。
如本文所用，术语“取代”意指分子或部分的一个或多个-H原子被不同的原子或原子团所替代，所述原子或原子团被称为“取代基”。
如本文所用，在某些实施方案中术语“取代基”优选是指选自如下的部分：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选被一个或多个选自-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-的基团中断；
-Rx1、-Rx1a、-Rx1b彼此独立地选自-H、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选被一个或多个选自-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-；-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-的基团中断；
T0各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中T0各自独立地任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
-Rx2各自独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4b各自独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方案中，任选被取代的分子最多6个-H原子独立地被取代基取代，例如5个-H原子独立地被取代基取代，4个-H原子独立地被取代基取代，3个-H原子独立地被取代基取代，2个-H原子独立地被取代基取代，或1个-H原子独立地被取代基取代。
如本文所用，术语“水凝胶”意指由均聚物或共聚物组成的亲水性或两亲性聚合的网络，其由于存在疏水性相互作用、氢键、离子相互作用和/或共价化学交联而是不溶性的。所述交联提供了网络结构和物理完整性。
如本文所用，术语“约”在与数值联用时用于表示包括端点值在内的所述数值加上和减去不多于所述数值的25％、更优选不多于所述数值的20％、最优选不多于所述数值的10％的范围。例如，短语“约200”用于意指包括端点值在内的200+/-25％的范围，即包括端点值在内的150至250的范围；优选包括端点值在内的200+/-20％的范围，即包括端点值在内的160至240的范围；甚至更优选包括端点值在内的200+/-10％的范围，即包括端点值在内的180至220的范围。应当理解，以“约50％”的形式所给出的百分比不意指“50％+/-25％”、即包括端点值在内的25％至75％的范围，而是“约50％”意指包括端点值在内的37.5％至62.5％的范围，即加上和减去数值50的25％。
如本文所用，术语“聚合物”意指包含通过化学键以直链、环状、支链、交联或树枝状(dendrimeric)方式或其组合连接的重复结构单元、即单体的分子，其可以是合成或生物来源的或两者的组合。所述单体可以相同，在这种情况下所述聚合物是均聚物，或者所述单体可以不同，在这种情况下所述聚合物是杂聚物。杂聚物也可以称作“共聚物”，包括例如其中不同类型的单体交替的交替共聚物；其中不同类型的单体以重复顺序排列的周期共聚物；其中不同类型的单体随机排列的统计共聚物；其中仅由一种类型的单体组成的不同均聚物的嵌段通过共价键连接的嵌段共聚物；以及其中不同单体的组成沿聚合物链逐渐变化的梯度共聚物。应当理解，聚合物也可以包含一个或多个其它部分，例如，一个或多个官能团。同样地，应当理解，即使各个氨基酸残基的侧链可以不同，肽或蛋白质也是聚合物。应当理解，对于共价交联的聚合物例如水凝胶，不能提供有意义的分子量范围。
如本文所用，术语“聚合的”是指包含一个或多个聚合物或聚合物部分的试剂或部分。聚合的试剂或部分也可以任选地包含一个或多个其它部分，在某些实施方案中所述其它部分选自：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和1,2,3,4-四氢化萘基；和
·选自以下的键
Figure BDA0002992423160000081
其中
虚线表示连接至所述部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基；
所述部分和键任选进一步被取代。
本领域技术人员理解，由聚合反应获得的聚合产物不是都具有相同的分子量，而是呈现出分子量分布。因此，本文所用的分子量范围、分子量、聚合物中单体的数量范围和聚合物中单体的数量是指数均分子量和单体数量平均数，即，是指聚合物或聚合的部分的分子量的算术平均值以及聚合物或聚合的部分的单体数量的算术平均值。
因此，在包含“x”个单体单元的聚合的部分中，针对“x”所给出的任意整数因此对应于单体的算术平均数量。针对“x”所给出的任意整数范围提供了单体的算术平均数量所处的整数范围。针对“x”以“约x”的形式所给出的整数意指单体的算术平均数量处于x+/-25％、优选x+/-20％、更优选x+/-10％的整数范围内。
如本文所用，术语“数均分子量”意指各个聚合物的分子量的普通算术平均值。
如本文所用，与部分或试剂相关的术语“基于PEG的”意指所述部分或试剂包含PEG。这类基于PEG的部分或试剂包含至少10％(w/w)PEG，例如至少20％(w/w)PEG，例如至少30％(w/w)PEG，例如至少40％(w/w)PEG，例如至少50％(w/w)，例如至少60(w/w)PEG，例如至少70％(w/w)PEG，例如至少80％(w/w)PEG，例如至少90％(w/w)PEG，或例如至少95％(w/w)PEG。基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是其它部分，例如选自以下的那些：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和1,2,3,4-四氢化萘基；和
·选自以下的键
Figure BDA0002992423160000101
其中
虚线表示连接至所述部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自-H和C1-6烷基；且
所述部分和键任选进一步被取代。
术语“中断”意指一个部分被插入两个碳原子之间，或者如果所述插入是在所述部分的末端之一，则被插入碳或杂原子与氢原子之间。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C1-4烷基”意指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子的末端，则直链或支链C1-4烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当分子的两个部分通过C1-4烷基连接时，则该C1-4烷基的实例有-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基的碳的氢各自可以任选地被上文所定义的取代基替代。任选地，C1-4烷基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C1-6烷基”意指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子的末端，则直链和支链C1-6烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。当分子的两个部分通过C1-6烷基连接时，则该C1-6烷基的实例有-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-6碳的氢原子各自可以任选地被上文所定义的取代基替代。任选地，C1-6烷基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
相应地，“C1-10烷基”、“C1-20烷基”或“C1-50烷基”分别意指具有1至10个、1至20个或1至50个碳原子的烷基链，其中所述C1-10、C1-20或C1-50碳的氢原子各自可以任选地被上文所定义的取代基替代。任选地，C1-10或C1-50烷基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C2-6烯基”意指具有2-6个碳原子的包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，则实例有-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CHCH2-CH3和-CH＝CH-CH＝CH2。当分子的两个部分通过C2-6烯基连接时，则该C2-6烯基的实例有-CH＝CH-。C2-6烯基部分的氢原子各自可以任选被上文所定义的取代基替代。任选地，C2-6烯基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
相应地，单独或组合使用的术语“C2-10烯基”、“C2-20烯基”或“C2-50烯基”意指具有2-10个、2-20个或2-50个碳原子的包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分。C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基的氢原子各自可以任选地被上文所定义的取代基替代。任选地，C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C2-6炔基”意指具有2-6个碳原子的包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，则实例有-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH和CH2-C≡C-CH3。当分子的两个部分通过炔基连接时，则实例有-C≡C-。C2-6炔基的氢原子各自可以任选地被上文所定义的取代基替代。任选地，可以出现一个或多个双键。任选地，C2-6炔基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
相应地，如本文所用，单独或组合使用的术语“C2-10炔基”、“C2-20炔基”和“C2-50炔基”意指分别具有2-10个、2-20个或2-50个碳原子的包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃部分。C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基的氢原子各自可以任选地被上文所定义的取代基替代。任选地，可以出现一个或多个双键。任选地，C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基可以被一个或多个下文所定义的部分中断。
如上文提及，C1-4烷基、C1-6烷基、C1-10烷基、C1-20烷基、C1-50烷基、C2-6烯基、C2-10烯基、C2-20烯基、C2-50烯基、C2-6炔基、C2-10炔基、C2-20烯基或C2-50炔基可以任选地被一个或多个部分中断，所述部分优选选自：
Figure BDA0002992423160000121
其中
虚线表示连接至所述部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自-H和C1-6烷基。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”意指具有3-10个碳原子的环状烷基链，其可以是饱和的或不饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。C3-10环烷基碳的氢原子各自可以被上文所定义的取代基替代。术语“C3-10环烷基”也包括桥连双环如降冰片烷或降冰片烯。
术语“8-至30-元碳多环基”或“8-至30-元碳多环”意指具有8-30个环原子的两个或更多个环的环状部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，并且其可以含有至多最大数目的双键(芳族环或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)。优选地，8-至30-元碳多环基意指3、3、4或5个环、更优选2、3或4个环的环状部分。
如本文所用，术语“3-至10-元杂环基”或“3-至10-元杂环”意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，其可以含有直到最大数目的双键(芳族环或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，并且其中所述环经由碳或氮原子连接至分子的剩余部分。3-至10-元杂环的实例包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、1H-氮杂环丙烯、环氧乙烷、硫杂丙烯环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷(diazepane)、氮杂
Figure BDA0002992423160000134
和高哌嗪(homopiperazine)。3-至10-元杂环基或3-至10-元杂环基团的氢原子各自可以被取代基替代。
如本文所用，术语“8-至11-元杂双环基”或“8-至11-元杂双环”意指具有8-11个环原子的两个环的杂环部分，其中至少一个环原子被所述两个环共享，其可以含有至多最大数目的双键(芳族环或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至多6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，并且其中所述环经由碳或氮原子连接至分子的剩余部分。8-至11-元杂双环的实例有吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂
Figure BDA0002992423160000135
嘌呤和蝶啶。术语8-至11-元杂双环也包括两个环的螺环结构如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或桥连杂环如8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。8-至11-元杂双环基或8-至11-元杂双环碳的氢原子各自可以被取代基替代。
类似地，术语“8-至30-元杂多环基”或“8-至30-元杂多环”意指具有8-30个环原子的多于两个环、优选三个、四个或五个环的杂环部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，其可以含有至多最大数目的双键(芳族环或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至多10个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，并且其中所述环经由碳或氮原子连接至分子的剩余部分。
应当理解，与结构
Figure BDA0002992423160000131
的部分相关的短语“基团对Rx/Ry与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基”意指Rx和Ry形成如下结构：
Figure BDA0002992423160000132
其中R是C3-10环烷基或3-至10-元杂环基。
还应当理解，与结构
Figure BDA0002992423160000133
的部分相关的短语“基团对Rx/Ry与它们所连接的原子一起形成环A”意指Rx和Ry形成如下结构：
Figure BDA0002992423160000141
还应当理解，与结构
Figure BDA0002992423160000142
相关的短语“-R1与相邻的-R2形成碳-碳双键，条件是n选自1、2、3和4”意指例如当n是1时，-R1与相邻的-R2形成如下结构:
Figure BDA0002992423160000143
且如果例如n是2，则R1与相邻的-R2形成如下结构:
Figure BDA0002992423160000144
其中波状键意指-R1a与-R2a可以在双键的同一侧，即为顺式构型，或者也可以在双键的相反侧，即为反式构型，其中术语“相邻”意指-R1与-R2连接在彼此相邻的碳原子上。
还应当理解，与结构
Figure BDA0002992423160000145
相关的短语“两个相邻的-R2形成碳-碳双键，条件是n选自2、3和4”意指例如当n是2时，两个相邻的-R2形成如下结构:
Figure BDA0002992423160000146
其中波状键意指-R2a各自可以在双键的同一侧，即为顺式构型，或者也可以在双键的相反侧，即为反式构型，其中术语“相邻”意指两个-R2连接在彼此相邻的碳原子上。
应当理解，短语“提供π-电子对的杂芳族N”中的“N”是指氮。
应当理解，短语“包含提供电子的杂芳族N+的部分”和“与-D+的N+的连接”中的“N+”是指带正电荷的氮原子。
如本文所用，“卤素”意指氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，卤素是氟或氯。
如本文所用，术语“官能团”意指可以与其它原子团反应的原子团。示例性的官能团例如是羧酸、伯胺、仲胺、叔胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、氨甲酸酯基、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、烷基卤化物、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、二硫化物、磺酰胺(sulfonamide)、硫酸、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和氮丙啶。
当本发明的缀合物包含一个或多个酸性或碱性基团时，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的本发明的缀合物可以按照本发明使用，例如以碱金属盐、碱土金属盐形式或以铵盐形式使用。这类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐，或季铵，例如四丁基铵和十六烷基三甲基铵。可以存在包含一个或多个碱性基团、即可以被质子化的基团的本发明的缀合物，其可以以它们与无机或有机酸的加成盐的形式按照本发明使用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、三氟乙酸和本领域技术人员已知的其它酸。对本领域技术人员而言，用于将碱性基团转化为阳离子的另外的方法是已知的，例如胺基团的烷基化产生带正电荷的铵基团和盐的适当的抗衡离子。如果本发明的缀合物同时包含酸性和碱性基团，则除了所提及的盐形式外本发明还包括内盐或内铵盐(betaine)(两性离子)。可以通过本领域技术人员已知的惯常方法获得各自的盐，例如通过使这些前药与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或者通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明的缀合物的所有盐，它们由于生理相容性低而不适宜直接用于药物中，但是可以用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的”意指当施用于患者时不引起伤害的物质，优选意指被管理机构如EMA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任意其它国家管理机构批准用于动物、优选用于人的物质。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与治疗剂如药物或前药一起施用的稀释剂、佐剂(adjuvant)或媒介物(vehicle)。这类药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服施用时，水是优选的赋形剂。当药物组合物静脉内施用时，盐水和右旋糖水溶液是优选的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选用作可注射溶液的液体赋形剂。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、透明质酸、丙二醇、水、乙醇等。如果期望，药物组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂如乙酸盐、琥珀酸盐、tris、碳酸盐、磷酸盐、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代基)乙磺酸)，或者可以含有洗涤剂如吐温、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、CHAPS、伊格帕尔(Igepal)或氨基酸等，例如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物组合物可以采取溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、持续释放制剂等形式。药物组合物可以用传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的赋形剂，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这类组合物将含有治疗有效量的药物或药物部分以及适量的赋形剂以提供用于适当施用于患者的形式。制剂应当适应施用模式。
如本文所用，术语“肽”是指通过肽(酰胺)键连接的至少2个至多50个且包括50个这一端点值的氨基酸单体部分的链，其也可以称为“氨基酸残基”。氨基酸单体可以选自蛋白原氨基酸和非蛋白原氨基酸，可以是D-或L-氨基酸。术语“肽”还包括拟肽(peptidomimetics)，例如类肽(peptoids)、β-肽/环肽和缩肽，并且覆盖具有至多50个且包括50个这一端点值的单体部分的此类拟肽链。
如本文所用，术语“蛋白质”是指通过肽键连接的多于50个的氨基酸单体部分的链，所述氨基酸单体部分也可以称为“氨基酸残基”，其中优选不超过12000个氨基酸单体通过肽键连接，例如不超过10000个氨基酸单体部分、不超过8000个氨基酸单体部分、不超过5000个氨基酸单体部分或不超过2000个氨基酸单体部分。
如本文所用，术语“寡核苷酸”是指至多100个碱基的核酸聚合物，并且可以是DNA和RNA。该术语还包括适配体和吗啉代化合物(morpholinos)。
如本文所用，术语“小分子药物”是指具有不超过1kDa、例如至多900kDa的分子量的有机化合物。
如本文所用，术语“抗生素”是指用于治疗或预防细菌感染的抗微生物药，其杀死细菌或抑制细菌生长。该术语也指具有抗原生动物和抗真菌活性的药物。
如本文所用，术语“生物膜”是指多种微生物，例如选自细菌、古细菌、原生动物、真菌和藻的微生物，例如多种细菌，其包埋在由细胞外聚合的物质如多糖、蛋白质和DNA构成的细胞外基质内，并且所述细胞外基质可包含来自周围环境的物质，例如血液成分。生物膜可以在有生命和无生命的表面上形成，并且可以包含一个或多个种类的微生物。已知的是，在生物膜的衰老过程中，根除它变得越来越困难，因为不仅单个细胞与表面形成更紧密的结合，而且细胞外基质还提供了一种保护环境，其限制了抗生素接近微生物。
如本文所用，术语“隔室”和“身体隔室”同义使用，是指体内的任何特定空间，其包括阻止溶质与周围组织交换的扩散屏障。这种空间也可以通过例如植入物人工导入。该空间可以是流体、固体或者可以含有气相或者可以是它们的任何组合。应当理解，所述溶质可以包含药理活性化合物。术语“隔室”和“身体隔室”还指被膜、鞘、内层、筋膜和其它结缔组织、骨、软骨或其任何组合隔开的身体结构。
如本文所用，术语“模式识别受体激动剂”(“PRRA”)是指与一种或多种免疫细胞相关受体结合并激活它们的分子，所述一种或多种免疫细胞相关受体识别病原体相关分子模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)，从而导致免疫细胞活化和/或病原体-或损伤-诱导的炎症应答。PRR典型地由先天免疫系统的细胞例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、中性白细胞和上皮细胞以及适应性免疫系统的细胞表达。
如本文所用，术语“酪氨酸激酶抑制剂”或“TKI”是指一种分子，其结合并抑制通过多肽生长因子、细胞因子、激素或磷酸化而活化的一种或多种细胞相关受体或非受体酪氨酸激酶并参与细胞信号传导、细胞发育、细胞增殖、细胞成熟、细胞代谢、血管生成以及在某些情况下参与肿瘤发生。酪氨酸激酶几乎在所有细胞中普遍表达。TKI通过多种机制例如竞争或变构拮抗腺苷三磷酸(ATP)与酪氨酸激酶ATP结合位点的结合或者通过抑制所述结合位点的酶促磷酸化或抑制酶促激酶活性来抑制酪氨酸激酶活化。在受体酪氨酸激酶(RTK)的情况下，受体TKI可以结合一种或多种RTK并且如上所述或通过拮抗活化配体相互作用而一直RTK活化，从而因此防止受体酪氨酸激酶活化。
如本文所用，术语“抗-CTLA4药物”和“抗-CTLA4部分”分别是指与CTLA4结合并且可以阻断与其配体B7.1和B7.2(CD80和CD86)的相互作用的药物或部分。在某些实施方案中，这种抗-CTLA4药物或抗-CTLA4部分可以选自抗体、抗体片段、affibodies、affilins、affimers、affitins、alphamabs、alphabodies、抗运载蛋白(anticalins)、avimer、DARPins、
Figure BDA0002992423160000181
Kunitz结构域肽、单克隆抗体、nanoCLAMPs、环肽、小分子和纳米抗体。
通常，术语“包含”或“含有”也涵盖“由……组成”。
在某些实施方案中，交联剂部分具有0.2kDa-25kDa、例如1kDa-10kDa或1.5kDa-5kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有1kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有1.2kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有1.4kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有1.5kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有1.8kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有2kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有2.2kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有2.4kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有2.5kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有2.8kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有3kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有3.3kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有3.5kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有3.8kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有4kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有4.2kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有4.5kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有4.8kDa的分子量。在某些实施方案中，交联剂具有5kDa的分子量。
在某些实施方案中，式(A)的s3为1-500。在某些实施方案中，式(A)的s3为1-200。
在某些实施方案中，式(A)的r1为0。在某些实施方案中，式(A)的r1为1。在某些实施方案中，式(A)的r2为0。在某些实施方案中，式(A)的r2为1。在某些实施方案中，式(A)的r5为0。在某些实施方案中，式(A)的r5为1。在某些实施方案中，式(A)的r6为0。在某些实施方案中，式(A)的r6为1。
在某些实施方案中，式(A)的r1、r2、r5和r6为0。
在某些实施方案中，式(A)的r13为0。在某些实施方案中，式(A)的r13为1。在某些实施方案中，式(A)的r14为0。在某些实施方案中，式(A)的r14为1。在某些实施方案中，式(A)的r15为0。在某些实施方案中，式(A)的r15为1。在某些实施方案中，式(A)的r16为0。在某些实施方案中，式(A)的r16为1。
在某些实施方案中，式(A)的r3为1。在某些实施方案中，式(A)的r3为2。在某些实施方案中，式(A)的r4为1。在某些实施方案中，式(A)的r4为2。在某些实施方案中，式(A)的r3和r4均为1。在某些实施方案中，式(A)的r3和r4均为2。在某些实施方案中，式(A)的r3和r4均为3。
在某些实施方案中，式(A)的r7为0。在某些实施方案中，式(A)的r7为1。在某些实施方案中，式(A)的r7为2。在某些实施方案中，式(A)的r8为0。在某些实施方案中，式(A)的r8为1。在某些实施方案中，式(A)的r8为2。在某些实施方案中，式(A)的r9为0。在某些实施方案中，式(A)的r9为1。在某些实施方案中，式(A)的r9为2。在某些实施方案中，式(A)的r10为0。在某些实施方案中，式(A)的r10为1。在某些实施方案中，式(A)的r10为2。在某些实施方案中，式(A)的r11为0。在某些实施方案中，式(A)的r11为1。在某些实施方案中，式(A)的r11为2。在某些实施方案中，式(A)的r12为0。在某些实施方案中，式(A)的r12为1。在某些实施方案中，式(A)的r12为2。
在某些实施方案中，式(A)的r17为1。在某些实施方案中，式(A)的r18为1。
在某些实施方案中，式(A)的r19为1。在某些实施方案中，式(A)的r20为1。在某些实施方案中，式(A)的r21为1。在某些实施方案中，式(A)的r22为1。
在某些实施方案中，式(A)的s1为1。在某些实施方案中，式(A)的s1为2。在某些实施方案中，式(A)的s2为1。在某些实施方案中，式(A)的s2为2。在某些实施方案中，式(A)的s4为1。在某些实施方案中，式(A)的s4为2。在某些实施方案中，式(A)的s5为1。在某些实施方案中，式(A)的s5为2。
在某些实施方案中，式(A)的r3为5-500。在某些实施方案中，式(A)的r3为10-250。在某些实施方案中，式(A)的r3为12-150。在某些实施方案中，式(A)的r3为15-100。在某些实施方案中，式(A)的r3为18-75。在某些实施方案中，式(A)的r3为20-50。
在某些实施方案中，式(A)的-R1为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R1为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R1为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R1a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R1a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R1a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R2为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R2为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R2为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R2a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R2a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R2a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R3为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R3为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R3为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R3a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R3a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R3a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R4为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R4为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R4为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R4a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R4a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R4a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R5为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R5为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R5为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R5a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R5a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R5a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R6为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R6为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R6为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R6a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R6a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R6a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R7为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R7为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R7为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R7a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R7a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R7a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R8为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R8为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R8为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R8a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R8a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R8a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R9为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R9为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R9为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R9a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R9a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R9a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R10为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R10为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R10为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R10a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R10a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R10a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R11为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R11为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R11为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R12为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R12为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R12为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R12a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R12a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R12a为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R13为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R13为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R13为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R14为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R14为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R14为乙基。在某些实施方案中，式(A)的-R14a为-H。在某些实施方案中，式(A)的-R14a为甲基。在某些实施方案中，式(A)的-R14a为乙基。
在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-O-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-NR11-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-N+R12R12a-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-S-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-(S＝O)。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-(S(O)2)-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-C(O)-。
在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-P(O)R13-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-P(O)(OR13)-。在某些实施方案中，式(A)的-D1-为-CR14R14a-。
在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-O-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-NR11-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-N+R12R12a-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-S-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-(S＝O)。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-(S(O)2)-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-C(O)-。
在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-P(O)R13-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-P(O)(OR13)-。在某些实施方案中，式(A)的-D2-为-CR14R14a-。
在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-O-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-NR11-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-N+R12R12a-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-S-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-(S＝O)。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-(S(O)2)-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-C(O)-。
在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-P(O)R13-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-P(O)(OR13)-。在某些实施方案中，式(A)的-D3-为-CR14R14a-。
在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-O-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-NR11-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-N+R12R12a-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-S-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-(S＝O)。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-(S(O)2)-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-C(O)-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-P(O)R13-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-P(O)(OR13)-。在某些实施方案中，式(A)的-D4-为-CR14R14a-。
在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-O-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-NR11-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-N+R12R12a-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-S-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-(S＝O)-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-(S(O)2)-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-C(O)-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-P(O)R13-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-P(O)(OR13)-。在某些实施方案中，式(A)的-D5-为-CR14R14a-。
在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-O-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-NR11-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-N+R12R12a-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-S-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-(S＝O)。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-(S(O)2)-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-C(O)-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-P(O)R13-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-P(O)(OR13)-。在某些实施方案中，式(A)的-D6-为-CR14R14a-。
在某些实施方案中，-CL-是式(A-i)
Figure BDA0002992423160000221
其中
用星号标记的虚线表示上面的子结构与下面的子结构的连接点，
未标记的虚线表示连接至骨架部分或与间隔基部分-SP-；
-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6和-Rb6独立地选自-H和C1-6烷基；
c1、c2、c3、c4、c5和c6独立地选自1、2、3、4、5和6；
d是2-250的整数。
在某些实施方案中，式(A-i)的d是3-200。在某些实施方案中，式(A-i)的d是4-150。在某些实施方案中，式(A-i)的d是5-100。在某些实施方案中，式(A-i)的d是10-50。在某些实施方案中，式(A-i)的d是15-30。在某些实施方案中，式(A-i)的d是约23。
在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb1和-Rb1a为-H。在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb2和-Rb2a为-H。在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb3和-Rb3a为-H。在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb4和-Rb4a为-H。在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb5和-Rb5a为-H。在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb6和-Rb6a为-H。
在某些实施方案中，式(A-i)的-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6和-Rb6均为-H。
在某些实施方案中，式(A-i)的c1为1。在某些实施方案中，式(A-i)的c1为2。在某些实施方案中，式(A-i)的c1为3。在某些实施方案中，式(A-i)的c1为4。在某些实施方案中，式(A-i)的c1为5。在某些实施方案中，式(A-i)的c1为6。
在某些实施方案中，式(A-i)的c2为1。在某些实施方案中，式(A-i)的c2为2。在某些实施方案中，式(A-i)的c2为3。在某些实施方案中，式(A-i)的c2为4。在某些实施方案中，式(A-i)的c2为5。在某些实施方案中，式(A-i)的c2为6。
在某些实施方案中，式(A-i)的c3为1。在某些实施方案中，式(A-i)的c3为2。在某些实施方案中，式(A-i)的c3为3。在某些实施方案中，式(A-i)的c3为4。在某些实施方案中，式(A-i)的c3为5。在某些实施方案中，式(A-i)的c3为6。
在某些实施方案中，式(A-i)的c4为1。在某些实施方案中，式(A-i)的c4为2。在某些实施方案中，式(A-i)的c4为3。在某些实施方案中，式(A-i)的c4为4。在某些实施方案中，式(A-i)的c4为5。在某些实施方案中，式(A-i)的c4为6。
在某些实施方案中，式(A-i)的c5为1。在某些实施方案中，式(A-i)的c5为2。在某些实施方案中，式(A-i)的c5为3。在某些实施方案中，式(A-i)的c5为4。在某些实施方案中，式(A-i)的c5为5。在某些实施方案中，式(A-i)的c5为6。
在某些实施方案中，式(A-i)的c6为1。在某些实施方案中，式(A-i)的c6为2。在某些实施方案中，式(A-i)的c6为3。在某些实施方案中，式(A-i)的c6为4。在某些实施方案中，式(A-i)的c6为5。在某些实施方案中，式(A-i)的c6为6。
在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i1)
Figure BDA0002992423160000231
其中
虚线表示与骨架部分或与间隔基部分-SP-连接。
在某些实施方案中，交联剂部分-CL-选自
Figure BDA0002992423160000241
Figure BDA0002992423160000251
Figure BDA0002992423160000261
Figure BDA0002992423160000271
Figure BDA0002992423160000281
Figure BDA0002992423160000291
Figure BDA0002992423160000301
其中
虚线表示与骨架部分或与间隔基部分-SP-连接。
在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i2)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i3)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i4)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i5)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i6)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i7)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i8)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i9)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i10)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i11)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i12)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i13)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i14)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i15)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i16)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i17)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i18)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i19)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i20)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i21)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i22)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i23)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i24)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i25)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i26)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i27)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i28)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i29)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i30)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i31)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i32)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i33)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i34)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i35)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i36)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i37)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i38)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i39)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i40)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i41)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i42)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i43)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i44)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i45)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i46)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i47)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i48)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i49)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i50)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i51)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i52)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i53)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i54)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i55)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i56)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i57)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i58)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i59)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i60)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i61)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i62)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i63)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i64)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i65)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i66)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i67)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i68)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i69)。在某些实施方案中，交联剂部分-CL-是式(A-i70)。
在某些实施方案中，骨架部分具有1kDa-20kDa、例如1-18kDa、2-15kDa，4-13kDa或5-12kDa的分子量。
在某些实施方案中，骨架部分包含至少一个聚合的部分。在某些实施方案中，骨架部分包含多臂聚合物，例如具有3至8个聚合物臂、例如具有三个聚合物臂、四个聚合物臂、五个聚合物臂、六个聚合物臂、七个聚合物臂或八个聚合物臂的聚合物。在某些实施方案中，骨架部分包含3至6个聚合物臂。
在某些实施方案中，这类聚合物臂包含选自如下的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰胺胺)、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(羟基乙酸)、聚对苯二甲酸丁二酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)(poly(ethyl phosphates)、聚(乙基噁唑啉)、聚(羟基乙酸)、聚(丙烯酸羟基乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟基甲基丙烯酸酯)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟基丙酯)、聚(羟基丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(poly(lactic-co-glycolic acids))、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)(poly(organophosphazenes))、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素(carbomethyl celluloses)、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、右旋糖酐、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、官能化的透明质酸、藻酸盐、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖、和它们的共聚物。
在某些实施方案中，这类聚合物臂是基于PEG的聚合物。在某些实施方案中，这类聚合物部分是基于透明质酸的聚合物。
在某些实施方案中，骨架部分是式(B)
B*-(A-Hyp)x (B),
其中
B*是支化核(branching core)，
A是基于PEG的聚合物，
Hyp是支链部分，
x是3-16的整数；
且其中骨架部分各自与一个或多个交联剂部分以及一个或多个部分-L2-连接，所述交联剂部分和部分-L2-直接或通过间隔基部分与Hyp连接。
在某些实施方案中，式(B)的B*选自聚醇部分和聚胺部分。在某些实施方案中，式(B)的B*是聚醇部分。在某些实施方案中，式(B)的B*是聚胺部分。
在某些实施方案中，式(B)的B*的聚醇部分选自季戊四醇部分、三聚季戊四醇部分、六甘油(hexaglycerine)部分、蔗糖部分、山梨醇部分、果糖部分、甘露糖醇部分和葡萄糖部分。在某些实施方案中，式(B)的B*是季戊四醇部分，即式
Figure BDA0002992423160000331
的部分，其中虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，针对式(B)的B*所述的聚胺部分选自鸟氨酸部分、二氨基丁酸部分、三赖氨酸部分、四赖氨酸部分、五赖氨酸部分、六赖氨酸部分、七赖氨酸部分、八赖氨酸部分、九赖氨酸部分、十赖氨酸部分、十一赖氨酸部分、十二赖氨酸部分、十三赖氨酸部分、十四赖氨酸部分和十五赖氨酸部分。在某些实施方案中，式(B)的B*选自鸟氨酸部分、二氨基丁酸部分和三赖氨酸部分。
式(B)的骨架部分可以由相同或不同的基于PEG的部分-A-组成，并且部分-A-各自可以独立地选择。在某些实施方案中，式(B)的骨架部分中存在的所有部分-A-具有相同的结构。关于聚合物部分，例如关于基于PEG的聚合物部分-A-，短语“具有相同的结构”意指聚合物的单体数量、例如乙二醇单体的数量由于聚合物的多分散性而可以不同。在某些实施方案中，在水凝胶的所有部分-A-之间，单体单元的数量变化不超过2倍。
在某些实施方案中，式(B)的-A-各自具有0.3kDa-40kDa的分子量；例如0.4-30kDa、0.4-25kDa、0.4-20kDa、0.4-15kDa、0.4-10kDa或0.4-5kDa的分子量。在某些实施方案中，-A-各自可以具有0.4-5kDa的分子量。在某些实施方案中，-A-具有约0.5kDa的分子量。在某些实施方案中，-A-具有约1kDa的分子量。在某些实施方案中，-A-具有约2kDa的分子量。在某些实施方案中，-A-具有约3kDa的分子量。在某些实施方案中，-A-具有约5kDa的分子量。
在某些实施方案中，式(B)的-A-是式(B-ia)
-(CH2)n1(OCH2CH2)nX- (B-ia),
其中
n1是1或2；
n是3-250的整数，例如5-200，例如8-150或10-100；且
X是化学键或共价连接A和Hyp的键。
在某些实施方案中，式(B)的-A-是式(B-ib)
-(CH2)n1(OCH2CH2)n-(CH2)n2X- (B-ib),
其中
n1是1或2；
n是3-250、例如5-200，例如8-150或10-100的整数；
n2是0或1；且
X是化学键或共价连接A和Hyp的键。
在某些实施方案中，式(B)的-A-是式(B-ia')
Figure BDA0002992423160000341
其中
用星号标记的虚线表示连接至B*，
未标记的虚线表示连接至-Hyp；且
n3是10-50的整数。
在某些实施方案中，式(B-ia’)的n3是25。在某些实施方案中，式(B-ia’)的n3是26。在某些实施方案中，式(B-ia’)的n3是27。在某些实施方案中，式(B-ia’)的n3是28。在某些实施方案中，式(B-ia’)的n3是29。在某些实施方案中，式(B-ia’)的n3是30。
在某些实施方案中，部分B*-(A)4是式(B-ii)
Figure BDA0002992423160000342
其中
虚线表示连接至Hyp；且
n3各自独立地是选自10-50的整数。
在某些实施方案中，式(B-ii)的n3是25。在某些实施方案中，式(B-a)的n3是26。在某些实施方案中，式(B-ii)的n3是27。在某些实施方案中，式(B-ii)的n3是28。在某些实施方案中，式(B-ii)的n3是29。在某些实施方案中，式(B-ii)的n3是30。
式(B)的骨架部分可以由相同或不同的树状部分-Hyp组成，且-Hyp各自可以彼此独立地选择。在某些实施方案中，式(B)的骨架部分中存在的所有部分-Hyp具有相同的结构。
在某些实施方案中，式(B)的-Hyp各自具有0.3kDa-5kDa的分子量。
在某些实施方案中，-Hyb选自式(B-iiia)的部分
Figure BDA0002992423160000351
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-、
未标记的虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；且
p2、p3和p4相同或不同，各自彼此独立地选自1-5的整数；
式(B-iiib)的部分
Figure BDA0002992423160000352
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-，
未标记的虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；且
p5-p11相同或不同，各自彼此独立地选自1-5的整数；
式(B-iiic)的部分
Figure BDA0002992423160000361
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-，
未标记的虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；且
p12-p26相同或不同，各自彼此独立地选自1-5的整数；和
式(B-iiid)的部分
Figure BDA0002992423160000362
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-，
未标记的虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；
p27和p28相同或不同，各自彼此独立地选自1-5的整数；且
q是1-8的整数；
其中部分(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)和(B-iiid)在每个手性中心上可以是R-或S-构型。
在某些实施方案中，部分(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)和(B-iiid)的所有手性中心均是相同的构型。在某些实施方案中，部分(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)和(B-iiid)的所有手性中心均是R-构型。在某些实施方案中，部分(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)和(B-iiid)的所有手性中心均是S-构型形式。
在某些实施方案中，式(B-iiia)的p2、p3和p4相同。在某些实施方案中，式(B-iiia)的p2、p3和p4是1。在某些实施方案中，式(B-iiia)的p2、p3和p4是2。在某些实施方案中，式(B-iiia)的p2、p3和p4是3。在某些实施方案中，式(B-iiia)的p2、p3和p4是4。在某些实施方案中，式(B-iiia)的p2、p3和p4是5。
在某些实施方案中，式(B-iiib)的p5-p11相同。在某些实施方案中，式(B-iiib)的p5-p11是1。在某些实施方案中，式(B-iiib)的p5-p11是2。在某些实施方案中，式(B-iiib)的p5-p11是3。在某些实施方案中，式(B-iiib)的p5-p11是4。在某些实施方案中，式(B-iiib)的p5-p11是5。
在某些实施方案中，式(B-iiic)的p12-p26相同。在某些实施方案中，式(B-iiic)的p12-p26是1。在某些实施方案中，式(B-iiic)的p12-p26是2。在某些实施方案中，式(B-iiic)的p12-p26是3。在某些实施方案中，式(B-iiic)的p12-p26是4。在某些实施方案中，式(B-iiic)的p12-p26是5。
在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是1。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是2。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是3。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是4。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是5。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是6。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是7。在某些实施方案中，式(B-iiid)q的q是8。在某些实施方案中，式(B-iiid)的q是2或6。
在某些实施方案中，式(B-iiid)的p27和p28相同。在某些实施方案中，式(B-iiid)的p27和p28是1。在某些实施方案中，式(B-iiid)的p27和p28是2。在某些实施方案中，式(B-iiid)的p27和p28是3。在某些实施方案中，式(B-iiid)的p27和p28是4。在某些实施方案中，式(B-iiid)的p27和p28是4。
在某些实施方案中，式(B)的-Hyp包含支链多肽部分。
在某些实施方案中，-Hyp是式(B-iiie)
Figure BDA0002992423160000381
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-，
未标记的虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；
o1是1-10的整数；
o2是1-10的整数；且
n1是1-8的整数。
在某些实施方案中，式(B-iiie)的o1是2。在某些实施方案中，式(B-iiie)的o1是3。在某些实施方案中，式(B-iiie)的o2是2。在某些实施方案中，式(B-iiie)的o2是3。在某些实施方案中，式(B-iiie)的n1是2。在某些实施方案中，式(B-iiie)的n1是3。
在某些实施方案中，式(B)的-Hyp包含赖氨酸部分。在某些实施方案中，式(B)的-Hyp各自独立地选自三赖氨酸部分、四赖氨酸部分、五赖氨酸部分、六赖氨酸部分、七赖氨酸部分、八赖氨酸部分、九赖氨酸部分、十赖氨酸部分、十一赖氨酸部分、十二赖氨酸部分、十三赖氨酸部分、十四赖氨酸部分、十五赖氨酸部分、十六赖氨酸部分、十七赖氨酸部分、十八赖氨酸部分和十九赖氨酸部分。
在某些实施方案中，-Hyp包含3个赖氨酸部分。在某些实施方案中，-Hyb包含7个赖氨酸部分。在某些实施方案中，-Hyb包含15个赖氨酸部分。在某些实施方案中，-Hyp包含七赖氨酰基。
在某些实施方案中，式(B)的x为3。在某些实施方案中，式(B)的x为4。在某些实施方案中，式(B)的x为4。在某些实施方案中，式(B)的x为5。在某些实施方案中，式(B)的x为6。在某些实施方案中，式(B)的x为4。在某些实施方案中，式(B)的x为7。在某些实施方案中，式(B)的x为8。
在某些实施方案中，-Hyp是式(B-iiif):
Figure BDA0002992423160000391
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-，
未标记的虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；
在某些实施方案中，骨架部分是式(B-iv)
Figure BDA0002992423160000401
其中
虚线表示与间隔基部分-SP-、交联剂部分-CL-或与-L2-连接；且
n是10-40。
在某些实施方案中，式(B-iv)的n是约28。
在某些实施方案中，-CL-通过-SP-连接至Hyp。在这种情况下，-SP-被定义为-L2-。
在某些实施方案中，在骨架部分与交联剂部分-CL-之间不存在间隔基部分-SP-，即，-CL-直接连接至-Hyp。
-D是与-L1-共价且可逆缀合的药物部分。-D可以选自肽、蛋白质、寡核苷酸和小分子药物部分。在某些实施方案中，-D是肽药物部分。在某些实施方案中，-D是寡核苷酸药物部分。在某些实施方案中，-D是小分子药物部分。
在某些实施方案中，-D是抗生素部分，例如选自以下的抗生素：氨基糖苷类、四环素抗生素、酰胺醇类(amphenicols)、截短侧耳素类、大环内酯抗生素、林可胺类、甾族抗生素、抗叶酸剂抗生素、磺胺类药、拓扑异构酶抑制剂、喹诺唑酮类、氟喹诺酮类、硝基咪唑抗生素、硝基呋喃抗生素、利福霉素类、糖肽类、青霉素类、头孢菌素类、单环内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂、多粘菌素抗生素、脂肽抗生素、噁唑烷酮、抗微生物肽、抗微生物蛋白、卟啉类(porphyrins)、吡咯抗真菌剂、多烯类、抗原生动物药、磷霉素、环丝氨酸和杆菌肽。
在某些实施方案中，-D是氨基糖苷类，例如选自以下的氨基糖苷类：链霉素、双氢链霉素、新霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、潮霉素b、庆大霉素、plazomicin、威大霉素、奈替米星、阿司米星和西索米星。在某些实施方案中，-D为阿米卡星。在某些实施方案中，-D为卡那霉素。在某些实施方案中，-D为妥布霉素。在某些实施方案中，-D为庆大霉素。在另一个实施方案中，-D为plazomicin。
在某些实施方案中，-D为四环素抗生素，例如选自以下的四环素抗生素：多西环素、金霉素(chloretetracycline)、四环素、美他环素、米诺环素、土霉素和甘氨环素类(glycocyclines)，例如选自替吉环素、奥玛环素(omadacycline)和沙雷环素(sarecycline)的甘氨环素类。在某些实施方案中，-D为四环素。在某些实施方案中，-D为米诺环素。在某些实施方案中，-D为土霉素。在某些实施方案中，-D为替吉环素。在某些实施方案中，-D为奥玛环素。在另一个实施方案中，D为沙雷环素。
在某些实施方案中，-D为酰胺醇类，例如选自如下的酰胺醇类：氯霉素、甲砜霉素、叠氮氯霉素和氟苯尼考。
在某些实施方案中，-D为截短侧耳素类，例如选自如下的截短侧耳素类：阿扎莫林、利福米林(lefamulin)、硫姆林和伐奈莫林。
在某些实施方案中，-D为大环内酯抗生素，例如选自以下大环内酯抗生素：阿奇霉素、硼霉素、克拉霉素、竹桃霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、泰利霉素和泰洛星。
在某些实施方案中，-D为林可胺类，例如选自以下的林可胺类：克林霉素和林可霉素。在某些实施方案中，-D为克林霉素。
在某些实施方案中，-D为甾族抗生素，例如夫西地酸。
在某些实施方案中，-D为抗叶酸剂抗生素，例如选自以下的抗叶酸剂抗生素：甲氧苄啶和艾拉普林(iclaprim)。
在某些实施方案中，-D为磺胺类药，例如选自以下的磺胺类药：磺胺噻唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和磺胺甲嘧啶。
在某些实施方案中，-D为拓扑异构酶抑制剂，例如选自以下的拓扑异构酶抑制剂：氟甲喹、萘啶酸、奥索利酸和吡哌酸。在某些实施方案中，-D为萘啶酸。
在某些实施方案中，-D为喹诺酮类或氟喹诺酮类，例如选自以下的喹诺酮类或氟喹诺酮类：奈诺沙星(nemonoxacin)、环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、双氟沙星、恩氟沙星、马波沙星、德拉沙星(delafloxacin)和奈莫新生霉素(nemonovobiocin)。在某些实施方案中，-D为环丙沙星。在某些实施方案中，-D为左氧氟沙星。在某些实施方案中，-D为德拉沙星。
在某些实施方案中，-D为硝基咪唑抗生素，例如甲硝唑。
在某些实施方案中，-D为硝基呋喃抗生素，例如选自以下的硝基呋喃：呋喃妥因和呋喃唑酮。
在某些实施方案中，-D为利福霉素类，例如利福霉素。
在某些实施方案中，-D为糖肽类，例如选自以下的糖肽类：万古霉素、奥利万星、替拉凡星(telavancin)、达巴凡星(dalbavancin)和替考拉宁。在某些实施方案中，-D为万古霉素。在另一个实施方案中，-D为奥利万星。在某些实施方案中，-D为替拉凡星。在另一个实施方案中，-D为达巴凡星。
在某些实施方案中，-D为青霉素类，例如选自以下的青霉素类：青霉烷类、青霉烯类和碳青霉烯类。在某些实施方案中，所述青霉烷类选自阿莫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、替莫西林、阿洛西林(aziocillin)、哌拉西林、美洛西林、美西林(mecillinam)、青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、甲氧西林和萘夫西林。在某些实施方案中，所述青霉烯类和碳青霉烯类选自法罗培南、厄他培南(ertapenem)、多利培南、硫代培南(thiopenem)、硫培南(sulopenem)、亚胺培南和美罗培南。在某些实施方案中，-D为亚胺培南。在另一个实施方案中，-D为美罗培南。
在某些实施方案中，-D为头孢菌素类，例如选自以下的头孢菌素类：头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢替安、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢克肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢泊肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢洛林(ceftaroline)和头孢吡普(ceftobiprole)。在某些实施方案中，-D为头孢唑啉。在某些实施方案中，-D为头孢氨苄。在某些实施方案中，-D为头孢洛林。在某些实施方案中，-D为头孢吡普。头孢菌素类也被称作头霉素类。
在某些实施方案中，-D为单环内酰胺类，例如氨曲南。
在某些实施方案中，-D为β-内酰胺酶抑制剂，例如选自以下的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸和头孢地尼。
在某些实施方案中，-D为多链丝霉素抗生素，例如选自以下的多链丝霉素抗生素：多粘菌素E和多粘菌素B。在某些实施方案中，-D为多粘菌素E。在某些实施方案中，-D为多粘菌素B。
在某些实施方案中，-D为脂肽抗生素，例如选自以下的脂肽抗生素：达托霉素、arylomycins和短杆菌肽(gramicidin)。在某些实施方案中，-D为达托霉素。
达托霉素具有下面的化学结构
Figure BDA0002992423160000431
在某些实施方案中，-D为噁唑烷酮类，例如选自以下的噁唑烷酮类：利奈唑胺、泰地唑胺(tedizolid)、依斯哌唑胺(esperezolid)、泊西唑胺(posizolid)、雷德唑胺(radezolid)、苏特唑胺(sutezolid)和卡达唑胺(cadazolid)。在某些实施方案中，-D为泰地唑胺。
在某些实施方案中，-D为抗微生物肽，例如选自以下的抗微生物肽：阳离子两亲肽(CAP)和宿主防御蛋白(HDP)。在某些实施方案中，所述CAP选自五盐酸奥米加南(omigananpentahydrochloride)和novispirin g-10。在某些实施方案中，所述HDP为布里菌素(brilacidin)。
在某些实施方案中，-D为抗微生物蛋白，例如细胞溶素(lysins)。
在某些实施方案中，-D为卟啉类，例如exeporfinium chloride。
在某些实施方案中，-D为吡咯抗真菌药，例如选自以下的吡咯抗真菌药：氟康唑、硫酸艾沙康唑(isavuconazonium sulfate)、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、阿巴康唑(albaconazole)和咪康唑。在某些实施方案中，-D为氟康唑。在某些实施方案中，-D为伏立康唑。在某些实施方案中，-D为阿巴康唑。
在某些实施方案中，-D为多烯类，例如选自以下的多烯类：两性霉素、棘球菌素类、氟胞嘧啶、他伐硼罗(tavaborole)和三萜系化合物(triterpinoid)。在某些实施方案中，所述棘球菌素类选自卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、西洛芬净和瑞沙芬净(rezafungin)。在某些实施方案中，-D为两性霉素。在某些实施方案中，-D为卡泊芬净。在某些实施方案中，-D为米卡芬净。在某些实施方案中，-D为阿尼芬净。在某些实施方案中，-D为西洛芬净。在某些实施方案中，-D为瑞沙芬净。
在某些实施方案中，-D为抗原生动物药部分，例如选自以下的抗原生动物药部分：依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、硝呋米腙、奥硝唑、喷他脒、乙胺嘧啶、喹匹拉明、替硝唑、氯丙胍、氯胍、阿托伐醌、去氢依米丁、二氯尼特、依氟鸟氨酸、卤泛群、本芴醇、米帕林、米替福新、硝唑尼特、替唑尼特(tizoxanide)、咯萘啶、苏拉明、阿莫地喹、氯喹、羟氯喹、伯氨喹、帕马喹、他非诺喹、甲氟喹、蒿甲醚、青蒿素、蒿乙醚、青蒿琥酯和二氢青蒿素。
令人惊讶地发现，当Z为水凝胶时，所述水凝胶为抗生素部分提供了防止其水解的保护环境。这种作用对包含例如内酯部分的抗生素部分特别有用，所述抗生素部分例如达托霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、硼霉素、竹桃霉素、罗红霉素、螺旋霉素、泰利霉素、arylomycins、泰洛星和利奈唑胺，因为内酯水解往往导致丧失活性，这降低整体治疗功效。
在某些实施方案中，缀合物的所有部分-D是相同的。在另一个实施方案中，缀合物包含多于一种类型的-D，即两种或更多种不同类型的-D，例如两种不同类型的-D、三种不同类型的-D、四种不同类型的-D或五种不同类型的-D。如果缀合物包含多于一种类型的-D，则一种优选的组合为β-内酰胺酶抑制剂与选自以下的抗生素的组合：青霉素类、头孢菌素类和单环内酰胺类抗生素。因此，在某些实施方案中，本发明的缀合物可包含β-内酰胺酶抑制剂和青霉素类抗生素。在某些实施方案中，本发明的缀合物可包含β-内酰胺酶抑制剂和头孢菌素类抗生素。在某些实施方案中，本发明的缀合物可包含β-内酰胺酶抑制剂和单环内酰胺类抗生素。
在某些实施方案中，-D为模式识别受体激动剂(“PRRA”)。所述PRRA可以例如选自Toll-样受体(TLR)激动剂、NOD-样受体(NLR)、RIG-I-样受体、胞质DNA传感器、STING和芳基烃受体(AhR)。
在某些实施方案中，-D为Toll-样受体激动剂。在某些实施方案中，-D为NOD-样受体。在某些实施方案中，-D为RIG-I-样受体。在某些实施方案中，-D为胞质DNA传感器。在某些实施方案中，-D为STING。在某些实施方案中，-D为芳基烃受体。
如果-D为Toll-样受体激动剂，则所述Toll-样受体激动剂可以选自TLR1/2的激动剂，例如肽聚糖、脂蛋白、Pam3CSK4、Amplivant、SLP-AMPLIVANT、HESPECTA、ISA101和ISA201；TLR2的激动剂，例如LAM-MS、LPS-PG、LTA-BS、LTA-SA、PGN-BS、PGN-EB、PGN-EK、PGN-SA、CL429、FSL-1、Pam2CSK4、Pam3CSK4、酵母聚糖、CBLB612、SV-283、ISA204、SMP105、热杀灭的单核细胞增多性利斯特菌(Listeria monocytogenes)；TLR的激动剂，例如聚(A:U)、聚(I:C)(聚-ICLC)、rintatolimod、apoxxim、IPH3102、聚-ICR、PRV300、RGCL2、RGIC.1、Riboxxim(RGC100，RGIC100)、Riboxxol(RGIC50)和Riboxxon；TLR4的激动剂，例如脂多糖(LPS)、neoceptin-3、吡喃葡萄糖基脂质佐剂(GLA)、GLA-SE、G100、GLA-AF、临床中心参比内毒素(CCRE)、单磷酰脂质A、grass MATA MPL、PEPA10、ONT-10(PET-脂质A，oncothyreon)、G-305、ALD046、CRX527、CRX675(RC527，RC590)、GSK1795091、OM197MPAC、OM294DP和SAR439794；TLR2/4的激动剂，例如脂质A、OM174和PGN007；TLR5的激动剂，例如鞭毛蛋白、恩托莫特(entolimod)、mobilan、protectan CBLB501；TLR6/2的激动剂，例如二酰化脂蛋白、二酰化脂肽、FSL-1、MALP-2和CBLB613；TLR7的激动剂，例如CL264、CL307、咪喹莫特(R837)、MX-101、TMX-201、TMX-202、TMX302、嘎德莫德(gardiquimod)、S-27609、851、UC-IV150、852A(3M-001，PF-04878691)、洛索立宾(loxoribine)、聚尿苷酸、GSK2245035、GS-9620、RO6864018(ANA773，RG7795)、RO7020531、艾沙托立宾(isatoribine)、AN0331、ANA245、ANA971、ANA975、DSP0509、DSP3025(AZD8848)、GS986、MBS2、MBS5、RG7863(RO6870868)、索替莫德(sotirimod)、SZU101和TQA3334；TLR8的激动剂，例如ssPolyUridine、ssRNA40、TL8-506、XG-1-236、VTX-2337(莫托莫德(motolimod))、VTX-1463、VTX378、VTX763、DN1508052和GS9688；TLR7/8的激动剂，例如CL075、CL097、聚(dT)、瑞喹莫德(resiquimod)(R-848，VML600，S28463)、MEDI9197(3M-052)、NKTR262、DV1001、IMO4200、IPH3201和VTX1463；TLR9的激动剂，例如CpG DNA、CpG ODN、来菲莫德(lefitolimod)(MGN1703)、SD-101、QbG10、CYT003、CYT003-QbG10、DUK-CpG-001、CpG-7909(PF-3512676)、GNKG168、EMD 1201081、IMO-2125、IMO-2055、CpG10104、AZD1419、AST008、IMO2134、MGN1706、IRS 954、1018ISS、actilon(CPG10101)、ATP00001、AVE0675、AVE7279、CMP001、DIMS0001、DIMS9022、DIMS9054、DIMS9059、DV230、DV281、EnanDIM、heplisav(V270)、kappaproct(DIMS0150)、NJP834、NPI503、SAR21609和妥兰巴(tolamba)；和TLR7/9的激动剂，例如DV1179。
在某些实施方案中，-D为TLR1/2的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR2的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR3的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR4的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR2/4的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR5的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR6/2的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR7的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR8的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR7/8的激动剂。在某些实施方案中，-D为TLR9的激动剂。
CpG ODN的实例为ODN 1585、ODN 2216、ODN 2336、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2006、ODN 2007、ODN BW006、ODN D-SL01、ODN 2395、ODN M362和ODN D-SL03。
在某些实施方案中，缀合物的至少一些部分-D为咪喹莫特，例如缀合物中存在的所有部分-D的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或100％。在某些实施方案中，缀合物的至少一些部分-D为瑞喹莫德，例如缀合物中存在的所有部分-D的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或100％。在某些实施方案中，缀合物的至少一些部分-D为SD-101，例如缀合物中存在的所有部分-D的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或100％。在某些实施方案中，缀合物的至少一些部分-D为CMP001，例如缀合物中存在的所有部分-D的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或100％。
如果-D为NOD-样受体，则所述NOD-样受体可以选自：NOD1的激动剂，例如C12-iE-DAP、C14-Tri-LAN-Gly、iE-DAP、iE-Lys和Tri-DAP；和NOD2的激动剂，例如L18-MDP、MDP、M-TriLYS、莫拉丁酯和N-乙醇酰基-MDP。
在某些实施方案中，-D为NOD1的激动剂。在某些实施方案中，-D为NOD2的激动剂。
如果-D为RIG-I-样受体，则所述RIG-I-样受体可以选自3p-hpRNA、5’ppp-dsRNA、5’ppp RNA(M8)、具有钮结的5’OH RNA(CBS-13-BPS)、5’PPP SLR、KIN100、KIN 101、KIN1000、KIN1400、KIN1408、KIN1409、KIN1148、KIN131A、聚(dA:dT)、SB9200、RGT100和hiltonol。
如果-D为胞质DNA感受器，则所述胞质DNA感受器可以选自cGAS激动剂、dsDNA-EC、G3-YSD、HSV-60、ISD、ODN TTAGGG(A151)、聚(dG:dC)和VACV-70。
如果-D为STING，则所述STING可以选自MK-1454、ADU-S100(MIW815)、2’3’-cGAMP、3’3’-cGAMP、c-二-AMP、c-二-GMP、cAIMP(CL592)、cAIMP difluor(CL614)、cAIM(PS)2difluor(Rp/Sp)(CL656)、2’2’-cGAMP、2’3’-cGAM(PS)2(Rp/Sp)、3’3’-cGAM氟化的、c-二-AMP氟化的、2’3`-c-二-AMP、2’3’-c-二-AM(PS)2(Rp,Rp)、c-二-GMP氟化的、2’3’-c-二-GMP、c-二-IMP、c-二-UMP和DMXAA(伐地美生(vadimezan)，ASA404)。
在某些实施方案中，-D为MK-1454。在某些实施方案中，-D为ADU-S100(MIW815)。在某些实施方案中，-D为2’3’-cGAMP。
如果-D为芳基烃受体(AhR)，则所述AhR可以选自FICZ、ITE和L-犬尿氨酸(L-kynurenine)。
在某些实施方案中，-D为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
在某些实施方案中，-D选自受体酪氨酸激酶抑制剂、胞内激酶抑制剂、依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、核因子κ-β激酶(IKK)抑制剂和Wee-1抑制剂。
在某些实施方案中，-D为受体酪氨酸激酶抑制剂。所述受体酪氨酸激酶抑制剂的实例为EGF受体抑制剂、VEGF受体抑制剂、C-KIT受体抑制剂、ERBB2(HER2)抑制剂、ERBB3受体抑制剂、FGF受体抑制剂、AXL受体抑制剂和MET受体抑制剂。
在某些实施方案中，-D为EGF受体抑制剂，例如阿法替尼(afatinib)、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕妥珠单抗(pertuzumab)和马格妥昔单抗(margetuximab)。
在某些实施方案中，-D为VEGF受体抑制剂，例如阿昔替尼(axitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、培加他尼和利尼伐尼(linifanib)(ABT-869)。在某些实施方案中，-D为阿昔替尼。在某些实施方案中，-D为乐伐替尼。
在某些实施方案中，-D为C-KIT受体抑制剂，例如CDX0158(KTN0158)。
在某些实施方案中，-D为ERBB2(HER2)抑制剂，例如赫赛汀(曲妥珠单抗)。
在某些实施方案中，-D为ERBB3受体抑制剂，例如CDX3379(MEDI3379，KTN3379)和AZD8931(沙必替尼(sapitinib))。
在某些实施方案中，-D为FGF受体抑制剂，例如厄达替尼(erdafitinib)。
在某些实施方案中，-D为AXL受体抑制剂，例如BGB324(BGB 324，R 428，R428，bemcentinib)和SLC391。
在某些实施方案中，-D为MET受体抑制剂，例如CGEN241或替维替尼(tivantinib)。在某些实施方案中，-D为替维替尼。
在某些实施方案中，-D为胞内激酶抑制剂。所述胞内激酶抑制剂的实例为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂、脾酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、詹纳斯激酶抑制剂和多特异性酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施方案中，-D为BTK抑制剂，例如依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、GS-4059、斯培替尼(spebrutinib)、BGB-3111、HM71224、泽布替尼(zanubrutinib)、ARQ531、BI-BTK1和维卡替尼(vecabrutinib)。
在某些实施方案中，-D为脾酪氨酸激酶抑制剂，例如福他替尼(fostamatinib)。
在某些实施方案中，-D为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼和尼洛替尼。
在某些实施方案中，-D为詹纳斯激酶抑制剂，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)和菲达替尼(fedratinib)。
在某些实施方案中，-D为多特异性酪氨酸激酶抑制剂，例如波舒替尼、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、达沙替尼、恩曲替尼(entrectinib)、拉帕替尼、木利替尼(mubritinib)、帕唑帕尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼、SU6656和凡德他尼。在某些实施方案中，-D为克唑替尼。在某些实施方案中，-D为卡博替尼，其为c-Met、VEGFR2、AXL和RET的抑制剂。
在某些实施方案中，-D为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的实例为库潘西尼(copanlisib)、瑞博西尼(ribociclib)、帕博西尼(palbociclib)、玻玛西林(abemaciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、purvalanol A、olomucine II和MK-7965。在某些实施方案中，-D为库潘西尼。
在某些实施方案中，-D为磷酸肌醇-3激酶抑制剂。磷酸肌醇-3-激酶抑制剂的实例为IPI549、GDc-0326、pictilisib、serabelisib、IC-87114、AMG319、seletalisib、idealisib和CUDC907。
在某些实施方案中，-D为促分裂原活化蛋白激酶抑制剂。促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的实例为Ras/法尼基转移酶抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂和ERK抑制剂。
在某些实施方案中，-D为Ras/法尼基转移酶抑制剂，例如tipirafinib和LB42708。
在某些实施方案中，-D为Raf抑制剂，例如瑞格非尼(regorafenib)、康奈非尼(encorafenib)、威罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼、PLX-4720、GDC-0879、AZ628、利拉非尼(lifirafenib)、PLX7904和RO5126766。
在某些实施方案中，-D为MEK抑制剂，例如考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹马司替(pimasertib)、瑞美替尼(refametinib)和D0325901。在某些实施方案中，-D或药物为考比替尼。
在某些实施方案中，-D为ERK抑制剂，例如MK-8353、GDC-0994、尤利替尼(ulixertinib)和SCH772984。
在某些实施方案中，-D为核因子IKK的抑制剂。核因子κ-β激酶(IKK)的抑制剂的实例为BPI-003和AS602868。
在某些实施方案中，-D为Wee-1抑制剂。Wee-1抑制剂的实例为adavosertib。
在某些实施方案中，-D选自乐伐替尼、阿昔替尼、考比替尼、克唑替尼、替维替尼、库潘西尼和卡博替尼。
在某些实施方案中，-D为抗-CTLA4部分。
在某些实施方案中，-D选自野生型Fc抗-CTLA4抗体，对效应物功能/FcγR结合抗-CTLA4抗体增强的Fc、有条件地在肿瘤微环境中具有活性的抗-CTLA4抗体、抗-CTLA4小分子、CTLA4拮抗剂融合蛋白、抗-CTLA4抗运载蛋白、抗-CTLA4纳米抗体和基于抗体、scFV或其它形式的抗-CTLA4多特异性生物制品。在某些实施方案中，-D为野生型Fc抗-CTLA4抗体。在某些实施方案中，-D为对效应物功能/FcγR结合抗-CTLA4抗体增强的Fc。在某些实施方案中，-D为有条件地在肿瘤微环境中具有活性的抗-CTLA4抗体。在某些实施方案中，-D为抗-CTLA4小分子。在某些实施方案中，-D为CTLA4拮抗剂融合蛋白。在某些实施方案中，-D为抗-CTLA4抗运载蛋白。在某些实施方案中，-D为抗-CTLA4纳米抗体。在某些实施方案中，-D为基于抗体、scFV或其它形式的抗-CTLA4多特异性生物制品。在某些实施方案中，-D为基于抗体的抗-CTLA4多特异性生物制品。在某些实施方案中，-D为基于scFV的抗-CTLA4多特异性。
示例性的野生型Fc抗-CTLA4抗体选自伊匹木单抗、曲美木单抗(tremelimumab)、MK-1308、CBT509(也称作APL-509)、ONC392、IBI310、CG0161、BCD145、ADU1604、AGEN1884和CS1002。在某些实施方案中，-D为伊匹木单抗。在某些实施方案中，-D为曲美木单抗。
示例性的对效应物功能/FcγR结合抗-CTLA4抗体增强的Fc选自AGEN1181和抗-CTLA-4SIFbody。
示例性的有条件地在微环境中具有活性的抗-CTLA4抗体选自BMS-986249和BA3071。
示例性的抗-CTLA4小分子为BPI-002。
示例性的CTLA4拮抗剂融合蛋白为FPT155。
示例性的抗CTLA4抗运载蛋白为PRS010。
示例性的抗-CTLA4多特异性生物制品选自TE1254、XmAb22841、XmAb20717、MEDI5752、MGD019、ALPN-202、ATOR-1015和ATOR-1144。
如果本发明的缀合物包含多于一种类型的-D，则所有-D可以连接至同一类型的-L1-或者可以与不同类型的-L1-连接，即第一种类型的-D可以与第一种类型的-L1-连接，第二种类型的-D可以与第二种类型的-L1-连接等。在某些实施方案中，使用不同类型的-L1-可以使得对不同类型的-D有不同的释放动力学，例如，第一种类型的-D较快释放，第二种类型的-D中等释放，第三种类型的-D缓慢释放，或任意其它组合。因此，在某些实施方案中，本发明的缀合物包含一种类型的-D。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含两种类型的-D。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含三种类型的-D。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含四种类型的-D。
部分-L1-通过-D的官能团缀合至-D，在某些实施方案中，所述官能团选自羧酸、伯胺、仲胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、丙烯酰基、羟胺、硫酸酯、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、胍、氮丙啶、酰胺、酰亚胺(imide)、亚胺、脲、脒、胍、磺酰胺、膦酰胺、磷酰胺、酰肼和硒醇。在某些实施方案中，-L1-通过-D的官能团缀合至-D，所述官能团选自羧酸、伯胺、仲胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、丙烯酰基、羟胺、硫酸酯、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、胍、脒和氮丙啶。在某些实施方案中，-L1-通过-D的官能团缀合至-D，所述官能团选自羟基、伯胺、仲胺、脒和羧酸。
在某些实施方案中，-L1-通过-D的羟基缀合至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过-D的伯胺基缀合至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过-D的仲胺基缀合至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过-D的羧酸基团缀合至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过-D的脒基团缀合至-D。
部分-L1-可以通过任意类型的键连接至-D，条件是其为可逆的。在某些实施方案中，-L1-通过选自以下的键连接至-D：酰胺、酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩醛胺、亚胺、肟、腙、二硫化物、酰基胍、酰基脒、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、酰肼、硫代酯、硫代磷酸酯、硫代硫酸酯、磺酰胺、磺酰脒(sulfoamidine)、磺胺胍、磷酰胺、磷酰脒(phosphamidine)、磷酰胍(phosphoguanidine)、膦酸酯、硼酸酯和酰亚胺。在某些实施方案中，-L1-通过选自以下的键连接至-D：酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩醛胺、亚胺、肟、腙、二硫化物、酰基脒和酰基胍。在某些实施方案中，-L1-通过选自以下的键连接至-D：酰胺、酯、碳酸酯、酰胺和氨基甲酸酯。应当理解，这些键中的一些可能本身不是可逆的，但是在本发明中，-L1-中所包含的相邻基团使得这些键可逆。
在某些实施方案中，-L1-通过酯键连接至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过碳酸酯键连接至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过酰基脒键连接至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过氨基甲酸酯键连接至-D。
在某些实施方案中，-L1-通过酰胺键连接至-D。
如果-D为达托霉素，则在某些实施方案中，-L1-通过鸟氨酸侧链的伯胺连接。在某些实施方案中，所述达托霉素通过鸟氨酸侧链的伯胺经酰胺键连接至-L1-。
应当理解，本发明的缀合物为前药。
部分-L1-为连接基部分，-D优选以其游离形式、即以D-H或D-OH的形式从中释放。所述部分也被称为“前药连接基”或“可逆的前药连接基”，并且是在本领域中是已知的，例如，可逆的连接基部分公开在如下文献中：WO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO2011/089216 A1、WO 2013/024053 A1、WO 2011/012722A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1和WO 2013/160340 A1，通过引用将它们合并入本文。
在某些实施方案中，部分-L1-如WO 2009/095479 A2中所公开。因此，在某些实施方案中，部分-L1-是式(I):
Figure BDA0002992423160000521
其中虚线表示连接至-D的氮、羟基或硫羟基；
-X-选自-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-和-C(R7R7a)-，X1选自C和S(O)；
-X2-选自-C(R8R8a)-和-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3选自＝O、＝S和＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9和-R9a独立地选自-H和C1-6烷基；
-R3和-R3a独立地选自-H和C1-6烷基，条件是在-R3和-R3a之一或二者都不是-H的情况下，它们通过sp3-杂化碳原子连接至它们所连接的N；
-R7选自-N(R10R10a)和-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a和-R11独立地选自-H和C1-6烷基；
任选地，基团对-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a和-R8a/-R9a中的一对或多对形成化学键；
任选地，基团对-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a和-R9/-R9a中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基；
任选地，基团对-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9和-R2/-R3中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成环A；
任选地，R3/R3a与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；
A选自苯基；萘基；茚基；茚满基；1,2,3,4-四氢化萘基；C3-10环烷基；3-至10-元杂环基；和8-至11-元杂双环基；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(I)中用星号标记的氢不被-L2-或取代基替代。
式(I)的-L1-的任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(I)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(I)的-L1-不进一步被取代。
应当理解，如果式(I)的-R3/-R3a与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，则仅可以形成这样的3-至10-元杂环，其中与所述氮直接连接的原子是sp3-杂化碳原子。换言之，-R3/-R3a与它们所连接的氮原子一起形成的这样的3-至10-元杂环具有如下结构：
Figure BDA0002992423160000531
其中
虚线表示连接至-L1-的其余部分；
所述环包含3-10个原子，所述3-10个原子包含至少一个氮；且
R#和R##表示sp3-杂化碳原子。
还应当理解，所述3-至10-元杂环可以进一步被取代。
式(I)的-R3/-R3a与它们所连接的氮原子一起形成的适合的3-至10-元杂环的示例性实施方案如下：
Figure BDA0002992423160000532
其中
虚线表示连接至分子的其余部分；且
-R选自-H和C1-6烷基。
式(I)的-L1-可以任选地进一步被取代，通常，可以使用任何取代基，前提是不影响裂解原理，即式(I)中用星号标记的氢不被替代，且式(I)的部分
Figure BDA0002992423160000533
的氮保留是伯胺、仲胺或叔胺的构成部分，即-R3和-R3a彼此独立地是-H或通过sp3-杂化碳原子连接至-N<。
在某些实施方案中，式(I)的-R1或-R1a被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R2或-R2a被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R3或-R3a被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R4被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R5或-R5a被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R6被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R7或-R7a被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R8或-R8a被-L2-取代。在某些实施方案中，式(I)的-R9或-R9a被-L2-取代。在某些实施方案中，-R10被-L2-取代。在某些实施方案中，-R11被-L2-取代。
在某些实施方案中，式(I)的-X-选自-C(R4R4a)-、-N(R4)-和-C(R7R7a)-。
在某些实施方案中，式(I)的X为-C(R4R4a)-。
在某些实施方案中，式(I)的X为-N(R4)-。
在某些实施方案中，式(I)的X为-C(R7R7a)-。
在某些实施方案中，式(I)的-R7为-NR10-(C＝O)-R11。
在某些实施方案中，-式(I)的R7a选自-H、甲基和乙基。
在某些实施方案中，式(I)的-R7a为-H。
在某些实施方案中，式(I)的-R10选自-H、甲基和乙基。
在某些实施方案中，式(I)的-R10为甲基。在某些实施方案中，-R10为-H。
在某些实施方案中，式(I)的-R10a选自-H、甲基和乙基。
在某些实施方案中，式(I)的-R10a为甲基。在某些实施方案中，-R10a为-H。
在某些实施方案中，式(I)的-R11选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，-R11为-H。
在某些实施方案中，式(I)的-R11被-L2-取代。
在某些实施方案中，式(I)的X1为C。
在某些实施方案中，式(I)的＝X3为＝O。
在某些实施方案中，式(I)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(I)的-X2-为-C(R8R8a)-C(R9R9a)-。
在某些实施方案中，式(I)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(I)的-R8和-R8a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(I)的-R1和-R1a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(I)的-R1和-R1a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R1和-R1a均为-H。
在某些实施方案中，式(I)的-R2和-R2a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(I)的-R2和-R2a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R2和-R2a均为H。
在某些实施方案中，式(I)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(I)的-R3和-R3a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R3和-R3a均为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R3和-R3a中至少一个为甲基。在某些实施方案中，式(I)的-R3和-R3a均为甲基。
在某些实施方案中，式(I)的-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(I)的-R4和-R4a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R4和-R4a均为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R4和-R4a中至少一个为甲基。在某些实施方案中，式(I)的-R4和-R4a均为甲基。
在某些实施方案中，式(I)的-R5和-R5a独立地选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(I)的-R5和-R5a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R5和-R5a均为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R5和-R5a中至少一个为甲基。在某些实施方案中，式(I)的-R5和-R5a均为甲基。
在某些实施方案中，式(I)的-R6选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(I)的-R6为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R6为甲基。
在某些实施方案中，式(I)的-R9和-R9a独立地选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(I)的-R9和-R9a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R9和-R9a均为-H。在某些实施方案中，式(I)的-R9和-R9a中至少一个为甲基。在某些实施方案中，式(I)的-R9和-R9a均为甲基。
在某些实施方案中，-D通过经形成酰胺键通过氮连接至-L1-。
在某些实施方案中，部分-L1-是式(Ia):
Figure BDA0002992423160000561
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至-D的氮；
-R3、-R3a、-R10、-R11和-X2-如式(I)中所定义的那样使用；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(Ia)中用星号标记的氢不被-L2-或取代基替代。
式(Ia)的-L1-的任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(Ia)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(Ia)的部分-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，式(Ia)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(Ia)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(Ia)的-R8和-R8a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(Ia)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(Ia)的-R3和-R3a独立地选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(Ia)的-R3和-R3a中至少一个为甲基。在某些实施方案中，式(Ia)的-R3和-R3a均为甲基。
在某些实施方案中，式(Ia)的-R10选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(Ia)的-R10为甲基。
在某些实施方案中，式(Ia)的-R11选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(Ia)的-R11为-H。
在某些实施方案中，式(Ia)的-R11被-L2-取代。
在某些实施方案中，部分-L1-是式(Ib):
Figure BDA0002992423160000571
其中
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至-D的氮；
用星号标记的虚线表示连接至-L2-；
-R3、-R3a、-R10和-X2-如式(I)中所定义的那样使用；且
其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(Ib)中用星号标记的氢不被取代基替代。
式(Ib)的-L1-的任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(Ib)的部分-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，式(Ib)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(Ib)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(Ib)的-R8和-R8a中至少一个为-H。在某些实施方案中，式(Ib)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(Ib)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在某些实施方案中，式(Ib)的-R3和-R3a中至少一个为甲基。在某些实施方案中，式(Ib)的-R3和-R3a均为甲基。
在某些实施方案中，式(Ib)的-R10选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(Ib)的-R10为甲基。
在某些实施方案中，部分-L1-是式(Ic):
Figure BDA0002992423160000572
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至-D的氮；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(Ic)中用星号标记的氢不被-L2-或取代基替代。
式(Ic)的-L1-任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(Ic)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(Ic)的部分-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，部分-L1-是式(Id):
Figure BDA0002992423160000581
其中
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至-D的氮；
用星号标记的虚线表示连接至-L2-；且
其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(Id)中用星号标记的氢不被取代基替代。
在某些实施方案中，式(Id)的部分-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，-L1-公开在WO 2016/020373 A1中。因此，在某些实施方案中，部分-L1-是式(II):
Figure BDA0002992423160000582
其中
虚线表示通过形成酰胺键或酯键分别连接至-D的伯胺或仲胺或羟基；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3和-R3a彼此独立地选自-H、-C(R8R8aR8b)、-C(＝O)R8、-C≡N、-C(＝NR8)R8a、-CR8(＝CR8aR8b)、-C≡CR8和-T；
-R4、-R5和-R5a彼此独立地选自-H、-C(R9R9aR9b)和-T；
a1和a2彼此独立地选自0或1；
-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9b各自彼此独立地选自-H、卤素、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；-R10、-R10a、-R10b各自独立地选自-H、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；T各自彼此独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中T各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代；
-R11各自彼此独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13b各自独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，基团对-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7a中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基；
任选地，基团对-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、
-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成环A；
A选自苯基；萘基；茚基；茚满基；1,2,3,4-四氢化萘基；C3-10环烷基；3-至10-元杂环基；和8-至11-元杂双环基；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
式(II)的-L1-的任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(II)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(II)的-L1-不进一步被取代。
-L1-的另外的实施方案公开在EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中，通过引用将其整体合并入本文。
-L1-的另外的实施方案公开在US8946405B2和US8754190B2中，通过引用将其整体合并入本文。因此，在某些实施方案中，-L1-是式(III):
Figure BDA0002992423160000601
其中
虚线表示通过-D的官能团连接至-D，所述官能团选自-OH、-SH和-NH2；
m为0或1；
-R1和-R2中至少一个或二者彼此独立地选自-CN、-NO2、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3和-SR4，
-R1和-R2之一且仅一个选自-H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基烷基和任选被取代的杂芳基烷基；
-R3选自-H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR9和-N(R9)2；
-R4选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基烷基；
各自-R5独立地选自-H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基烷基、任选被取代的炔基烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基烷基；
-R9选自-H和任选被取代的烷基；
-Y-不存在且-X-为-O-或-S-；或
-Y-为-N(Q)CH2-且-X-为-O-；
Q选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂芳基烷基；
任选地，-R1和-R2可以连接形成3至8-元环；且
任选地，两个-R9与它们所连接的氮一起形成杂环；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
仅在式(III)的语境中，所用术语具有如下含义：
本文所用的术语“烷基”包括1-8个碳原子或在一些实施方案中1-6个或1-4个碳原子的直链、支链或环状的饱和的烃基。
术语“烷氧基”包括与氧键合的烷基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
术语“烯基”包括具有碳-碳双键的非芳族的不饱和的烃。
术语“炔基”包括具有碳-碳三键的非芳族的不饱和的烃。
术语“芳基”包括6至18个碳、优选6至10个碳的芳族烃基，包例如苯基、萘基和蒽基等基团。术语“杂芳基”包括具有3至15个碳的含有至少一个N、O或S原子的、优选具有3至7个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳族环，包括例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等基团。
在一些情况下，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可通过亚烷基键与分子的其余部分偶联。在这些情况下，该取代基将被称为烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其表示亚烷基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基所偶联的分子之间。
术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
术语“杂环”是指包含3至7个碳原子和至少一个N、O或S原子的4至8元的芳族或非芳族环。实例为哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷和四氢呋喃基，以及上文针对术语“杂芳基”所提供的示例性基团。
当环系是任选被取代的时，适合的取代基选自烷基、烯基、炔基或另外的环，它们各自任选地进一步被取代。包括上述基团在内的任何基团上的任选的取代基包括卤素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中R各自独立地是烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或者两个R基团与它们所连接的原子一起形成环。
在某些实施方案中，式(III)的-L1-被一个部分-L2-取代。
-L1-的另一个实施方案公开在WO2013/036857A1中，通过引用将其整体合并入本文。因此，在某些实施方案中，-L1-是式(IV):
Figure BDA0002992423160000621
其中
虚线表示通过-D的胺官能团连接至-D；
-R1选自任选被取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；任选被取代的芳基；
任选被取代的杂芳基；烷氧基；和-NR5 2；
-R2选自-H；任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的芳基；和任选被取代的杂芳基；
-R3选自-H；任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的芳基；和任选被取代的杂芳基；
-R4选自-H；任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的芳基；和任选被取代的杂芳基；
-R5各自彼此独立地选自-H；任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的芳基；
和任选被取代的杂芳基；或者两个-R5可以一起是环烷基或环杂烷基；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
仅在式(IV)的语境中，所用术语具有如下含义：
“烷基”、“烯基”和“炔基”包括具有1-8个碳或1-6个碳或1-4个碳的直链、支链或环状的烃基，其中烷基是饱和的烃，烯基包括一个或多个碳-碳双键，炔基包括一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，否则它们含有1-6个C。
“芳基”包括6-18个碳、优选6-10个碳的芳族烃基，包括例如苯基、萘基和蒽等基团。“杂芳基”包括包含3-15个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳族环，优选包含3-7个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳族环，包括例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等基团。
术语“取代”意指包含一个或多个取代基替代一个或多个氢原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。取代基通常可以选自：卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基，包括直链、支链和环状烷基；低级卤代烷基，包括氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基；OH；低级烷氧基，包括直链、支链和环状烷氧基；SH；低级烷硫基，包括直链、支链和环状烷硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硅烷基，包括烷基硅烷基、烷氧基硅烷基和芳基硅烷基；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酰胺、氨基羰基；氨基酰基；氨基甲酸酯；脲；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮(ketne)；砜；磺酰胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；杂芳基，包括5-元杂芳基，包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑和四唑，6-元杂芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪和稠合杂芳基，包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑。
在某些实施方案中，式(IV)的-L1-被一个部分-L2-取代。
-L1-的另一个实施方案公开在US7585837B2中，通过引用将其整体合并入本文。因此，在某些实施方案中，-L1-是式(V):
Figure BDA0002992423160000631
其中
虚线表示通过-D的胺官能团连接至-D；
R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、硝基、-SO3H、-SO2NHR5、氨基、铵、羧基、PO3H2和OPO3H2；
R3、R4和R5独立地选自氢、烷基和芳基；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
式(V)的适合的取代基是烷基(例如C1-6烷基)、烯基(例如C2-6烯基)、炔基(例如C2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳族4-7元杂环)或卤素部分。
仅在式(V)的语境中，所用的术语具有下列含义：
术语“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”意指1-8个、优选1-4个碳原子的烷基残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；和6-10个碳原子的芳基残基，例如苯基和萘基。术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
在某些实施方案中，式(V)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(V)的-L1-不进一步被取代。
-L1-的另一个实施方案公开在WO2002/089789A1中，通过引用将其整体合并入本文。因此，在某些实施方案中，-L1-是式(VI):
Figure BDA0002992423160000641
其中
虚线表示通过-D的胺官能团连接至-D；
L1是双官能连接基团，
Y1和Y2独立地是O、S或NR7；
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6饱和烷基、C3-8被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、被取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；
Ar是当包括在(VI)中时形成多取代的芳族烃或多取代的杂环基的部分；
X是化学键或主动转运入靶细胞的部分、疏水性部分、或其组合，
y是0或1；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
仅在式(VI)的语境中，所用的术语具有如下含义：
术语“烷基”应理解为包括例如直链的、支链的、被取代的C1-12烷基，包括烷氧基、C3-8环烷基或被取代的环烷基等。
术语“取代”应理解为包括用一个或多个不同的原子加入或替换官能团或化合物中所含有的一个或多个原子。
被取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羟基烷基和巯基烷基；被取代的环烷基包括例如4-氯环己基等部分；芳基包括例如萘基等部分；被取代的芳基包括例如3-溴-苯基等部分；芳烷基包括例如甲苯甲酰基等部分；杂烷基包括例如乙基噻吩等部分；被取代的杂烷基包括例如3-甲氧基噻吩等部分；烷氧基包括例如甲氧基等部分；苯氧基包括例如3-硝基苯氧基等部分。卤代-应理解为包括氟、氯、碘和溴。
在某些实施方案中，式(VI)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(VI)的-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，-L1-包含式(VII)的子结构
Figure BDA0002992423160000651
其中
用星号标记的虚线表示通过酰胺键连接至-D的氮；
未标记的虚线表示连接至-L1-的其余部分；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
式(VII)的-L1-的任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(VII)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(VII)的-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，-L1-包含式(VIII)的子结构
Figure BDA0002992423160000652
其中
用星号标记的虚线表示通过氨基甲酸酯键连接至-D的氮；
未标记的虚线表示连接至-L1-的其余部分；且
其中-L1-被L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
式(VIII)的-L1-的任选的另外的取代基如上文所述。
在某些实施方案中，式(VIII)的-L1-被一个部分-L2-取代。
在某些实施方案中，式(VIII)的-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，-L1-是式(IX)
Figure BDA0002992423160000661
其中
虚线表示连接至-D的提供π-电子对的杂芳族N；
n是选自0、1、2、3和4的整数；
＝X1选自＝O、＝S和＝N(R4)；
-X2-选自-O-、-S-、-N(R5)-和-C(R6)(R6a)-；
-X3-选自
Figure BDA0002992423160000662
-C(R10)(R10a)-、-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-、-O-和-C(O)-；
-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a以及-R2和-R2a各自独立地选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R13取代；且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-和-OC(O)N(R14)-；
-R3、-R4、-R5、-R7、-R8和-R9独立地选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R13取代；且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-和-OC(O)N(R14)-；
T各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中T各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R13取代；
其中-R13选自-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
其中-R14和-R14a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，基团对-R1/-R1a、-R2/-R2a、两个相邻的R2、-R6/-R6a、-R10/-R10a、-R11/-R11a和-R12/-R12a中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基、3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基；
任选地，基团对-R1/-R2、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R9、-R1/-R10、-R3/-R6a、-R4/-R5、-R4a/-R5、-R4/-R6、-R5/-R10、-R6/-R10和-R4a/-R6中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成环-A-；
其中-A-选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；
任选地，-R1和相邻的-R2形成碳-碳双键，条件是n选自1、2、3和4；
任选地，两个相邻的-R2形成碳-碳双键，条件是n选自2、3和4；
条件是如果-X2-是-N(R5)-，则-X3-选自
Figure BDA0002992423160000671
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之前的距离为5、6或7个原子，且如果存在，则-R1与-R2或两个相邻的-R2之间所形成的碳-碳双键是顺式构型；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
应当理解，如果n是至少2，则式(IX)中仅可以存在两个相邻的-R2。
应当理解，术语“用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离”是指用星号标记的氮与碳原子之间的最短距离中的原子总数，并且也包括所述的用星号标记的氮和碳原子。例如，在下面的结构中，n为1，用星号标记的氮与用星号标记的碳之间的距离是5：
Figure BDA0002992423160000672
并且在以下结构中，n为2，-R1和-R1a形成环己烷甲醛(cyclohexal)，且用星号标记的氮与用星号标记的碳之间的距离为6：
Figure BDA0002992423160000681
式(IX)的-L1-的任选的另外的取代基如本文其它部分所述。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，式(IX)的＝X1为＝O。在某些实施方案中，式(IX)的＝X1为＝S。在某些实施方案中，式(IX)的＝X1为＝N(R4)。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-O-。在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-S-。在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-。在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-C(R6)(R6a)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为
Figure BDA0002992423160000682
在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为
Figure BDA0002992423160000683
在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为
Figure BDA0002992423160000684
在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为-C(R10)(R10a)-。在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-。在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为-O-。在某些实施方案中，式(IX)的-X3-为-C(O)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-、-X3-为
Figure BDA0002992423160000685
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为5个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000686
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为6个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000691
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为7个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000692
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为5个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000693
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为6个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000694
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为7个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000695
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为5个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000696
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为6个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的-X2-为-N(R5)-，-X3-为
Figure BDA0002992423160000697
且式(IX)中用星号标记的氮原子与用星号标记的碳原子之间的距离为7个原子。
在某些实施方案中，式(IX)的＝X1为＝O，式(IX)的-X2-为-C(R6)(R6a)-，式(IX)的-X3-为
Figure BDA0002992423160000698
且式(IX)的-R3不包含胺。
在某些实施方案中，-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a以及式(IX)的-R2和-R2a各自独立地选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R1选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R1a选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R1a选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R6选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R6a选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R6a选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R10选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为-C(O)OH。
在某些实施方案中，式(IX)的-R10为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R10a选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R10a选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R11选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为-C(O)OH。
在某些实施方案中，式(IX)的-R11为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R11a选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R11a选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R12选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为-C(O)OH。
在某些实施方案中，式(IX)的-R12为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R12a选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R12a选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自独立地选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自独立地选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自独立地选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自独立地选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2各自选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自独立地选自-H、-C(O)OH、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自独立地选自-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自独立地选自-H、-C(O)OH、卤素、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自独立地选自-H、-C(O)OH、-OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为卤素。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为-F。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R2a各自选自-H、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R3、-R4、-R5、-R7、-R8和-R9独立地选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3、-R4、-R5、-R7、-R8和-R9独立地选自-H、-T、-CN、C1-6烷基和C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3、-R4、-R5、-R7、-R8和-R9独立地选自-H、-T、-CN和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3、-R4、-R5、-R7、-R8和-R9独立地选自-H、-T和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3、-R4、-R5、-R7、-R8和-R9独立地选自-H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R3选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R3为-T。在某些实施方案中，式(IX)的-R3为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R3为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R3为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R4选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R4为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R4为-T。在某些实施方案中，式(IX)的-R4为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R4为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R4为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R4为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R5选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R5为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R5为-T。在某些实施方案中，式(IX)的-R5为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R5为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R5为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R5为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R7选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R7为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R7为-T。在某些实施方案中，式(IX)的-R7为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R7为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R7为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R7为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R8选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R8为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R8为-T。在某些实施方案中，式(IX)的-R8为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R8为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R8为C2-6烯基。在某些实施方案中，-R8式(IX)的为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R9选自-H、-T、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(IX)的-R9为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R9为-T。在某些实施方案中，式(IX)的-R9为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R9为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R9为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(IX)的-R9为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(IX)的T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(IX)的T为苯基。在某些实施方案中，式(IX)的T为萘基。在某些实施方案中，式(IX)的T为茚基。在某些实施方案中，式(IX)的T为茚满基。在某些实施方案中，式(IX)的T为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(IX)的T为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(IX)的T为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(IX)的T为8-至11-元杂双环基。
在某些实施方案中，式(IX)的T被一个或多个相同或不同的-R13取代。
在某些实施方案中，式(IX)的T被一个-R13取代。
在某些实施方案中，式(IX)的T不被-R13取代。
在某些实施方案中，式(IX)的-R13选自-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-NO2。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-OCH3。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-CN。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-N(R14)(R14a)。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(IX)的-R13为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(IX)的-R14和-R14a独立地选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R14为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R14为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(IX)的-R14a为-H。在某些实施方案中，式(IX)的-R14a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(IX)的n选自0、1、2和3。在某些实施方案中，式(IX)的n选自0、1和2。在某些实施方案中，式(IX)的n选自0和1。在某些实施方案中，n式(IX)的为0。在某些实施方案中，式(I)的n为1。在某些实施方案中，式(IX)的n为2。在某些实施方案中，式(I)的n为3。在某些实施方案中，式(IX)的n为4。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过选自以下的键连接至-D：酰胺、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、S-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺、脒和胍。应当理解，这些键的一些本身可能不是可逆的，但在本发明中，-L1-中存在的相邻的基团例如酰胺、伯胺、仲胺和叔胺使这些键可逆。
在某些实施方案中，式(XI)的-L1-通过酰胺键缀合至-D，即＝X1为＝O且-X2-为-C(R6)(R6a)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过氨基甲酸酯键缀合至-D，即＝X1为＝O且-X2-为-O-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过二硫代氨基甲酸酯键缀合至-D，即＝X1为＝S且-X2-为-S-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过O-硫代氨基甲酸酯键缀合至-D，即＝X1为＝S且-X2-为-O-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过S-硫代氨基甲酸酯键缀合至-D，即＝X1为＝O且-X2-为-S-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过脲键缀合至-D，即＝X1为＝O且-X2-为-N(R5)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过硫脲键缀合至-D，即＝X1为＝S且-X2-为-N(R5)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过硫代酰胺键缀合至-D，即＝X1为＝S且-X2-为-C(R6)(R6a)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过脒键缀合至-D，即＝X1为＝N(R4)且-X2-为-C(R6)(R6a)-。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-通过胍键缀合至-D，即＝X1为＝N(R4)且-X2-为-N(R5)-。
在某些实施方案中，-L1-是式(IX′):
Figure BDA0002992423160000781
其中虚线表示连接至-D的提供π电子对的杂芳族N；且
-R1、-R1a、-R3和-R4如式(IX)中所定义的那样使用。
在某些实施方案中，式(IX′)的-R1和-R1a均为-H。
在某些实施方案中，式(IX′)的-R1是–H且式(IX′)的-R1a是C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(IX′)的-R3是C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(IX′)的-R4为甲基。
在某些实施方案中，式(IX′)的-R4为乙基。
在某些实施方案中，-L1-是式(X)
Figure BDA0002992423160000782
其中
用星号标记的虚线表示连接至-L2-；
未标记的虚线表示连接至-D的提供π电子对的杂芳族N；
-Y-选自-N(R3)-、-O-和-S-；
-R1、-R2和-R3独立地选自-H、-T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R4取代；且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-S(O)2N(R5)-、-S(O)N(R5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R5)S(O)2N(R5a)-、-S-、-N(R5)、-OC(OR5)(R5a)-、-N(R5)C(O)N(R5a)-和-OC(O)N(R5)-；
T各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中T各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R4取代；
其中-R4、-R5和-R5a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代。
式(X)的-L1-的任选的另外的取代基如本文其它部分所述。
在某些实施方案中，式(X)的-L1-不进一步被取代。
在某些实施方案中，式(X)的-Y-为-N(R3)-。
在某些实施方案中，式(X)的-Y-为-O-。
在某些实施方案中，式(X)的-Y-为-S-。
在某些实施方案中，式(X)的-R1、-R2和-R3独立地选自-H、-T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(X)的-R1独立地选自-H、-T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(X)的-R1为-H。在某些实施方案中，式(X)的-R1为-T。在某些实施方案中，式(X)的-R1为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(X)的-R1为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(X)的-R1为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(X)的-R2独立地选自-H、-T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(X)的-R2为-H。在某些实施方案中，式(X)的-R2为-T。在某些实施方案中，式(X)的-R2为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(X)的-R2为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(X)的-R2为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(X)的-R3独立地选自-H、-T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(X)的-R3为-H。在某些实施方案中，式(X)的-R3为-T。在某些实施方案中，式(X)的-R3为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(X)的-R3为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(X)的-R3为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(X)的T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-杂双环基。在某些实施方案中，式(X)的T为苯基。在某些实施方案中，式(X)的T为萘基。在某些实施方案中，式(X)的T为茚基。在某些实施方案中，式(X)的T为茚满基。在某些实施方案中，式(X)的T为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(X)的T为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(X)的T为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(X)的T为8-至11-杂双环基。
在某些实施方案中，式(X)的T被一个或多个-R4取代。
在某些实施方案中，式(X)的T被一个-R4取代。
在某些实施方案中，式(X)的T不被-R4取代。
在某些实施方案中，式(X)的-R4、-R5和-R5a独立地选自-H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(X)的-R4选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(X)的-R4为-H。在某些实施方案中，式(X)的-R4为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(X)的-R5选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(X)的-R5为-H。在某些实施方案中，式(X)的-R5为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(X)的-R5a选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(X)的-R5a为-H。在某些实施方案中，式(X)的-R5a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(X)的-L1-通过半缩醛胺(heminal)键连接至-D。
在某些实施方案中，式(X)的-L1-通过缩醛胺键连接至-D。
在某些实施方案中，式(X)的-L1-通过半硫代缩醛胺(hemithioaminal)键连接至-D。
适合于药物D的部分-L1-是式(XI)，在结合至-L1-时所述药物包含提供电子的杂芳族N+部分或季铵阳离子并且在与-L1-键合后变成部分-D+，
Figure BDA0002992423160000801
其中
用星号标记的虚线表示连接至-L2-，未标记的虚线表示连接至-D+的N+；
-Y#-选自-N(R#3)-、-O-和-S-；
-R#1、-R#2和-R#3独立地选自-H、-T#、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R#4取代；且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T#-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R#5)-、-S(O)2N(R#5)-、-S(O)N(R#5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R#5)S(O)2N(R#5a)-、-S-、-N(R#5)、-OC(OR#5)(R#5a)-、-N(R#5)C(O)N(R#5a)-和-OC(O)N(R#5)-；
T#各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中T#各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R#4取代；且其中-R#4、-R#5和-R#5a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-L1-各自被-L2-取代且任选地进一步被取代。
应当理解，在某些实施方案中，-D+可以同时包含提供电子的杂芳族N+和季铵阳离子，并且类似地，相应的D可以同时包含提供电子的杂芳族N和叔胺。还应当理解，如果D缀合至-L1-，则-D+和-L1-形成季铵阳离子，对于该季铵阳离子可以存在抗衡阴离子。抗衡阴离子的实例包括但不限于氯离子、溴离子、乙酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、硝酸根、碳酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根和磷酸根。
所述药物部分-D+包含至少一个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个提供电子的杂芳族N+或季铵阳离子，并且类似地，相应的释放的药物D包含至少一个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个提供电子的杂芳族N或叔胺。给芳族π系统提供电子的包括杂芳族氮(即N+或N)的化学结构的实例包括但不限于吡啶、哒嗪、嘧啶、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡唑、咪唑、异吲唑、吲唑、嘌呤、四唑、三唑和三嗪。例如，在下面的咪唑环中，给芳族π-系统提供一个电子的杂芳族氮用“§”标记:
Figure BDA0002992423160000811
这种提供电子的杂芳族氮原子不包含给芳族π-系统提供一个电子对(即不是一个电子)的杂芳族氮原子，例如在上述咪唑环结构中用“#”标记的氮。药物D可以以一种或多种互变异构形式存在，例如，一个氢原子在至少两个杂芳族氮原子之间移动。在所有这类情况下，连接基部分共价且可逆地连接在给芳族π-系统提供电子的杂芳族氮上。
在某些实施方案中，式(XI)的-Y#-为-N(R#3)-。在某些实施方案中，式(XI)的-Y#-为-O-。在某些实施方案中，式(XI)的-Y#-为-S-。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#1、-R#2和-R#3独立地选自-H、-T#、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#1独立地选自-H、-T#、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#1为-H。在某些实施方案中，式(XI)的-R#1为-T#。在某些实施方案中，式(XI)的-R#1为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#1为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#1为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#2独立地选自-H、-T#、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#2为-H。在某些实施方案中，式(XI)的-R2为-T#。在某些实施方案中，式(XI)的-R#2为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#2为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#2为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#3独立地选自-H、-T#、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#3为-H。在某些实施方案中，式(XI)的-R#3为-T#。在某些实施方案中，-R#3为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#3为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#3为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(XI)的T#选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-杂双环基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为苯基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为萘基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为茚基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为茚满基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XI)的T#为8-至11-杂双环基。在某些实施方案中，式(XI)的T#被一个或多个-R4取代。
在某些实施方案中，式(XI)的T#被一个-R4取代。
在某些实施方案中，式(XI)的T#不被-R4取代。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#4、-R#5和-R#5a独立地选自-H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#4选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#4为-H。在某些实施方案中，式(XI)的-R#4为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#5选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XI)的-R5为-H。在某些实施方案中，式(XI)的-R#5为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XI)的-R#5a选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XI)的-R#5a为-H。在某些实施方案中，式(XI)的-R#5a为C1-6烷基。
适合于药物D的部分-L1-是式(XII)，在结合至-L1-时所述药物包含提供电子的杂芳族N+部分或季铵阳离子，并且在与-L1-键合后变成部分-D+
Figure BDA0002992423160000821
其中
虚线表示连接至-D+的N+；
t选自0、1、2、3、4、5和6；
-A-是选自单环或双环芳基和杂芳基的环，条件是-A-通过碳原子连接至-Y和-C(R1)(R1a)-；其中所述单环或双环芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的-R2取代；
-R1、-R1a和每个-R2独立地选自-H、-C(O)OH、-卤素、-NO2、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多多个相同或不同的-R3取代；且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；
-T-各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中-T-各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R3取代；
其中-R3选自-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；其中-R4和-R4a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
-Y选自:
Figure BDA0002992423160000831
Figure BDA0002992423160000841
和肽基部分；
其中
用星号标记的虚线表示连接至-A-；
-Nu为亲核体；
-Y1-选自-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-和-S-；
＝Y2选自＝O、＝S和＝N(R12)；
-Y3-选自-O-、-S-和-N(R13)；
-E-选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-Q-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R14取代；
-R5、-R6、每个-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12和-R13独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基和-Q；其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R14取代；且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：Q、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R15)-、-S(O)2N(R15)、-S(O)N(R15)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R15)S(O)2N(R15a)-、-S-、-N(R15)-、-OC(OR15)R15a-、-N(R15)C(O)N(R15a)-和-OC(O)N(R15)-；
Q各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中Q各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R14取代；
其中-R14、-R15和-R15a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-L1-各自被-L2-取代且任选地进一步被取代。
应当理解，在某些实施方案中，-D+可以同时包含提供电子的杂芳族N+和季铵阳离子，并且类似地，相应的D可以同时包含提供电子的杂芳族N和叔胺。还应当理解，如果D缀合至-L1-，则-D+和-L1-形成季铵阳离子，对于该季铵阳离子可以存在抗衡阴离子。抗衡阴离子的实例包括但不限于氯离子、溴离子、乙酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、硝酸根、碳酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根和磷酸根。
式(XII)的-L1-的任选的另外的取代基如本文其它部分所定义。
在某些实施方案中，式(XII)的-L1-不进一步被取代。
所述药物部分-D+包含至少一个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个提供电子的杂芳族N+或季铵阳离子，并且类似地，相应的释放的药物D包含至少一个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个提供电子的杂芳族N或叔胺。给芳族π-系统提供电子的包括杂芳族氮(即N+或N)的化学结构的实例包括但不限于吡啶、哒嗪、嘧啶、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡唑、咪唑、异吲唑、吲唑、嘌呤、四唑、三唑和三嗪。例如，在下面的咪唑环中，给芳族π-系统提供一个电子的杂芳族氮用“§”标记:
Figure BDA0002992423160000851
这种提供电子的杂芳族氮原子不包含给芳族π-系统提供一个电子对(即不是一个电子)的杂芳族氮原子，例如在上述咪唑环结构中用“#”标记的氮。药物D可以以一种或多种互变异构形式存在，例如，一个氢原子在至少两个杂芳族氮原子之间移动。在所有这类情况下，连接基部分共价且可逆地连接在给芳族π-系统提供电子的杂芳族氮上。
本文所用的术语“单环或双环芳基”意指可以是单环或双环的芳族烃环系，其中所述单环芳基环由至少5个环碳原子组成并且可以包含至多10个环碳原子，其中所述双环芳基环由至少8个环碳原子组成并且可包含至多12个环碳原子。单环或双环芳基的各个氢原子可以被下文所定义的那样被取代基取代。
本文所用的术语“单环或双环杂芳基”意指可包含2-6个环碳原子和1-3个环杂原子的单环芳族环系或可包含3-9个环碳原子和1-5个环杂原子的双环芳族环系，所述环杂原子例如氮、氧和硫。单环或双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、四嗪基、四唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、噻唑基和噻吩基。单环或双环杂芳基的氢原子各自可以如下文所定义的那样被取代基取代。
本文所用的术语“亲核体”是指通过提供两个键合电子与其反应伙伴、即亲电体形成键的试剂或官能团。
在某些实施方案中，式(XII)的t为0。在某些实施方案中，式(XII)的t为1。在某些实施方案中，式(XII)的t为2。在某些实施方案中，式(XII)的t为3。在某些实施方案中，式(XII)的t为4。在某些实施方案中，式(XII)的t为5。在某些实施方案中，式(XII)的t为6。
在某些实施方案中，式(XII)的-A-是选自单环或双环芳基和杂芳基的环。在某些实施方案中，式(XII)的-A-被一个或多个相同或不同的-R2取代。在某些实施方案中，式(XII)的-A-不被-R2取代。在某些实施方案中，式(XII)的-A-选自:
Figure BDA0002992423160000861
其中V各自独立地选自O、S和N。
在某些实施方案中，式(XII)的-R1、-R1a和每个-R2独立地选自-H、-C(O)OH、-卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-卤素。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-F。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-CN。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-NO2。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为-OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R1为C2-6烯基。在某些实施方案中，-R1为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为-卤素。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为-F。在某些实施方案中，-R1a式(XII)的为-CN。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为-NO2。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为-OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R1a为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自独立地选自-H、-C(O)OH、-卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-卤素。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-F。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-CN。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-NO2。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为-OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R2各自为C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(XII)的T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XII)的T为苯基。在某些实施方案中，式(XII)的T为萘基。在某些实施方案中，式(XII)的T为茚基。在某些实施方案中，式(XII)的T为茚满基。在某些实施方案中，式(XII)的T为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(XII)的T为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XII)的T为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XII)的T为8-至11-元杂双环基。
在某些实施方案中，式(XII)的T被一个或多个相同或不同的-R3取代。在某些实施方案中，式(XII)的T被一个-R3取代。在某些实施方案中，式(XII)的T不被-R3取代。
在某些实施方案中，式(XII)的-R3选自-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-NO2。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-OCH3。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-CN。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-N(R4)(R4a)。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为-C(O)OH。在某些实施方案中，式(XII)的-R3为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R4和-R4a独立地选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R4为-H。在某些实施方案中，-R4为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R4a为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R4a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000881
其中-Nu、-E、-Y1-、＝Y2和-Y3-如本文其它部分所定义，且用星号标记的虚线表示连接至式(XII)的-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Nu为亲核体，其选自伯胺、仲胺、叔胺和酰胺。在某些实施方案中，式(XII)的-Nu为伯胺。在某些实施方案中，式(XII)的-Nu为仲胺。在某些实施方案中，式(XII)的-Nu为叔胺。在某些实施方案中，式(XII)的-Nu为酰胺。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y1-选自-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-和-S-。在某些实施方案中，式(XII)的-Y1-为-O-。在某些实施方案中，式(XII)的-Y1-为-C(R10)(R10a)-。在某些实施方案中，式(XII)的-Y1-为-N(R11)-。在某些实施方案中，-Y1-为-S-。
在某些实施方案中，式(XII)的＝Y2选自＝O、＝S和＝N(R12)。在某些实施方案中，式(XII)的＝Y2为＝O。在某些实施方案中，式(XII)的＝Y2为＝S。在某些实施方案中，式(XII)的＝Y2为＝N(R12)。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y3-选自-O-、-S-和-N(R13)。在某些实施方案中，式(XII)的-Y3-为-O-。在某些实施方案中，式(XII)的-Y3-为-S-。在某些实施方案中，式(XII)的-Y3-为-N(R13)。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y1-为-N(R11)-，式(XII)的＝Y2为＝O，且-Y3-为-O-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y1-为-N(R11)-，式(XII)的＝Y2为＝O，式(XII)的-Y3-为-O-，且式(XII)的-Nu为-N(CH3)2。
在某些实施方案中，式(XII)的-E-选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-Q-。在某些实施方案中，式(XII)的-E-为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-E-为C2-6烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-E-为C2-6炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-E-为-Q-。
在某些实施方案中，式(XII)的Q选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基。3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为苯基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为萘基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为茚基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为茚满基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XII)的Q为8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XII)的Q被一个或多个-R14取代。在某些实施方案中，式(XII)的Q不被-R14取代。
在某些实施方案中，式(XII)的-R5、-R6、每个-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12和-R13独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基和-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R5为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R5为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R5为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R5为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R6为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R6为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R6为C2-20炔基。在某些实施方案中，-R6为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R7各自独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基和-Q。在某些实施方案中，式(XII)的-R7各自为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R7各自为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R7各自为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R7各自为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R8为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R8为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R8为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R8为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R9为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R9为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R9为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R9为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R10为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R10为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R10为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R10为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R10a为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R10a为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R10a为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R10a为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R11为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R11为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R11为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R11为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R12为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R12为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R12为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R12为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R13为C1-20烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R13为C2-20烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R13为C2-20炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R13为-Q。
在某些实施方案中，式(XII)的-R14、-R15和-R15a选自-H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-R14为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R14为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-R15为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R15为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-R15a为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R15a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为
Figure BDA0002992423160000901
其中-R5如上文所定义，且用星号标记的虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为
Figure BDA0002992423160000902
其中-R6如上文所定义，且用星号标记的虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-R6是式(XIIa):
Figure BDA0002992423160000903
其中-Y4-选自C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，它们任选地被一个或多个相同或不同的-R18取代；
-R16和-R17独立地选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R18取代；
且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-A′-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)2N(R19)、-S(O)N(R19)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R19)S(O)2N(R19a)-、-S-、-N(R19)-、-OC(OR19)R19a-、-N(R19)C(O)N(R19a)-、-OC(O)N(R19)-和-N(R19)C(NH)N(R19a)-；
A′各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中A′各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R18取代；
其中-R18、-R19和-R19a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
其中用星号标记的虚线表示连接至-Y的其余部分。
在某些实施方案中，式(XIIa)的-Y4-选自C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XII)的-Y4-为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-Y4-为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XII)的-Y4-为8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XII)的-Y4-被一个或多个相同或不同的-R18取代。在某些实施方案中，式(XII)的-Y4-不被-R18取代。
在某些实施方案中，式(XIIa)的-R16和-R17选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R16为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R16为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R16为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XII)的-R17为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R17为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XII)的-R17为C2-10炔基。
在某些实施方案中，式(XIIa)的A′选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为苯基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为萘基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为茚基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为茚满基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′为8-至11-元杂双环基。
在某些实施方案中，式(XIIa)的A′被一个或多个相同或不同的-R18取代。在某些实施方案中，式(XIIa)的A′不被-R18取代。
在某些实施方案中，式(XIIa)的-R18、-R19和-R19a选自-H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-R18为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R18为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R19为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R19为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XII)的-R19a为-H。在某些实施方案中，式(XII)的-R19a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XII)的-R6是式(XIIb):
Figure BDA0002992423160000921
其中-Y5-选自-Q′-、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R23取代；且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-Q′-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-和-N(R24)C(NH)N(R24a)-；
-R20、-R21、-R21a和-R22独立地选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R23取代；且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-Q′-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-和-N(R24)C(NH)N(R24a)-；
Q′各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中Q′各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R23取代；
其中-R23、-R24和-R24a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，基团对-R21/-R21a与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基、3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基；且
其中用星号标记的虚线表示连接至-Y的其余部分。
在某些实施方案中，式(XIIb)的-Y5-选自-Q′-、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-Y5-为-Q′-。在某些实施方案中，式(XIIb)的-Y5-为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-Y5-为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-Y5-为C2-10炔基。
在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为苯基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为萘基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为茚基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为茚满基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′为8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′被一个或多个相同或不同的-R23取代。在某些实施方案中，式(XIIb)的Q′不-被R23取代。
在某些实施方案中，式(XIIb)的-R20、-R21、-R21a和-R22选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R20为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R20为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R20为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R20为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21a为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21a为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21a为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R21a为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R22为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R22为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R22为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R22为C2-10炔基。
在某些实施方案中，式(XIIb)的-R23、-R24和-R24a选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R23为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R23为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R24为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R24为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R24a为-H。在某些实施方案中，式(XIIb)的-R24a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XIIb)的基团对-R21/-R21a与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基。
在某些实施方案中，式(XIIb)的-R6是式(XIIc):
Figure BDA0002992423160000941
其中
-R25、-R26、-R26a和-R27独立地选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R28取代；且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-Q*-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)2N(R29)、-S(O)N(R29)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R29)S(O)2N(R29a)-、-S-、-N(R29)-、-OC(OR29)R29a-、-N(R29)C(O)N(R29a)-、-OC(O)N(R29)-和-N(R29)C(NH)N(R29a)-；
Q*各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基，其中Q*各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R28取代；
其中-R28、-R29和-R29a独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，基团对-R26/-R26a与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基、3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基；且
其中用星号标记的虚线表示连接至-Y的其余部分。
在某些实施方案中，式(XIIc)的-R25、-R26、-R26a和-R27选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R25为-H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R25为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R25为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R25为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26为-H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26a为-H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26a为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26a为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R26a为C2-10炔基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R27为-H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R27为C1-10烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R27为C2-10烯基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R27为C2-10炔基。
在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为苯基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为萘基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为茚基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为茚满基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为1,2,3,4-四氢化萘基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为3-至10-元杂环基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*为8-至11-元杂双环基。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*被一个或多个相同或不同的-R28取代。在某些实施方案中，式(XIIc)的Q*不被-R28取代。
在某些实施方案中，式(XIIc)的-R28、-R29和-R29a选自-H和C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R28为-H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R28为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R29为H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R29为C1-6烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R29a为-H。在某些实施方案中，式(XIIc)的-R29a为C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(XIIc)的基团对-R26/-R26a与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基。在某些实施方案中，式(XIIc)的基团对-R26/-R26a与它们所连接的原子一起形成环丁基。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000951
其中-R7各自如上文所定义，且用星号标记的虚线表示连接至-A-。应当理解，在这种情况下，药物D的释放可以由酶例如磷酸酶触发。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000952
其中用星号标记的虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000953
其中用星号标记的虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000961
其中-R8如上文所定义，且用星号标记的虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000962
其中-R9如上文所定义，且用星号标记的虚线表示连接至-A-。应当理解，在这种情况下，药物D的释放可以由酶例如硫酸酯酶触发。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000963
其中用星号标记的虚线表示连接至-A-。应当理解，在这种情况下，药物D的释放可以由酶例如α-半乳糖苷酶触发。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y是
Figure BDA0002992423160000964
其中用星号标记的虚线表示连接至-A-。应当理解，在这种情况下，药物D的释放可以由酶例如β-葡糖醛酸糖苷酶触发。
在某些实施方案中，式(XII)-的Y是
Figure BDA0002992423160000965
其中用星号标记的虚线表示连接至-A-。应当理解，
在这种情况下，药物D的释放可以由酶例如β-葡糖醛酸糖苷酶触发。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为肽基部分。
应当理解，如果式(XII)的-Y为肽基部分，则药物D的释放可以由酶例如蛋白酶触发。在某些实施方案中，所述蛋白酶选自组织蛋白酶B和组织蛋白酶K。在某些实施方案中，所述蛋白酶为组织蛋白酶B。在某些实施方案中，所述蛋白酶为组织蛋白酶K。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为肽基部分，例如二肽基、三肽基、四肽基、五肽基或六肽基。在某些实施方案中，式(XII)的-Y为二肽基部分。在某些实施方案中，式(XII)的-Y为三肽基部分。在某些实施方案中，式(XII)的-Y为四肽基部分。在某些实施方案中，式(XII)的-Y为五肽基部分。在某些实施方案中，式(XII)的-Y为六肽基部分。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为选自以下的肽基部分：
Figure BDA0002992423160000971
其中用星号标记的虚线表示连接至-A-。
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为
Figure BDA0002992423160000972
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为
Figure BDA0002992423160000973
在某些实施方案中，式(XII)的-Y为
Figure BDA0002992423160000974
在某些实施方案中，式(XII)的-R1a所给出的一个氢被-L2-替代且-L1-是式(XII′):
Figure BDA0002992423160000981
其中
未标记的虚线表示连接至-D+的N+，用星号标记的虚线表示连接至-L2-；且
-R1、-Ar-、-Y、R2和t如式(XII)中所定义。
在某些实施方案中，式(XII)的-R2所给出的一个氢被-L2-替代且-L1-是式(XII″):
Figure BDA0002992423160000982
其中
未标记的虚线表示连接至-D+的N+，用星号标记的虚线表示连接至-L2-；
-R1、-Ar-、-Y和R2如式(XII)中所定义；且
t’选自0、1、2、3、4和5。
在某些实施方案中，式(XII″)的t′为0。在某些实施方案中，式(XII″)的t′为1。在某些实施方案中，式(XII″)的t′为2。在某些实施方案中，式(XII″)的t′为3。在某些实施方案中，式(XII″)的t′为4。在某些实施方案中，式(XII″)的t′为5。
应当理解，短语“-L1-被-X0D-L2-取代”意指-L2-通过不存在或为键的-X0D-连接至-L1-，且部分-X0D-L2-不通过-L2-连接至-L1-。
-L2-为化学键或间隔基部分。在某些实施方案中，-L2-不包含可逆的键，即-L2-中所有的键均为稳定的键。-L1-通过稳定的键连接至-L2-。-L2-通过稳定的键连接至-Z。
在某些实施方案中，-L2-为化学键。
在某些实施方案中，-L2-为间隔基部分。
在某些实施方案中，-L2-为选自以下的间隔基部分：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
T各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中T各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2各自独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b各自独立地选自-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方案中，-L2-为选自以下的间隔基部分：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
T各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中T各自独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b各自彼此独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方案中，-L2-为选自以下的间隔基部分：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a独立地选自-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
T各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；
-Ry2各自独立地选自卤素和C1-6烷基；且
-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b各自彼此独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方案中，-L2-为C1-20烷基链，其任选地被一个或多个独立地选自-O-、-T-和-C(O)N(Ry1)-的基团中断；且所述C1-20烷基链任选地被一个或多个独立地选自-OH、-T和-C(O)N(Ry6Ry6a)的基团取代；其中-Ry1、-Ry6、-Ry6a独立地选自H和C1-4烷基，且其中T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基。
在某些实施方案中，-L2-具有14g/mol-750g/mol的分子量。
在某些实施方案中，-L2-包含选自
Figure BDA0002992423160001011
的部分。
在某些实施方案中，-L2-具有1-20个原子的链长。
本文所用的与部分-L2-有关的术语“链长”是指在-L1-与-Z之间的最短连接中存在的-L2-的原子数。
在某些实施方案中，-L2-是式(i)
Figure BDA0002992423160001012
其中
用星号标记的虚线表示连接至-L1-；
未标记的虚线表示连接至-Z；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；
m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；且
其中式(i)的部分任选地进一步被取代。
在某些实施方案中，式(i)的n选自3、4、5、6、7、8和9。在某些实施方案中，式(i)的n为3、4、5、6或7。在某些实施方案中，式(i)的n为3。在某些实施方案中，式(i)的n为4。在某些实施方案中，式(i)的n为5。在某些实施方案中，式(i)的n为6。
在某些实施方案中，式(i)的m选自1、2、3、4、5、6或7。在某些实施方案中，式(i)的m为1、2、3、4或5。在某些实施方案中，式(i)的m为1。在某些实施方案中，式(i)的m为2。在某些实施方案中，式(i)的m为3。在某些实施方案中，式(i)的m为4。
在某些实施方案中，部分-L1-L2-选自
Figure BDA0002992423160001021
Figure BDA0002992423160001031
Figure BDA0002992423160001041
Figure BDA0002992423160001051
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至-D的氮；且
用星号标记的虚线表示连接至-Z。
在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIa-i)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIa-ii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIa-iii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIa-iv)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIb-i)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIb-ii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIb-iii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIb-iv)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIc-i)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIc-ii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIc-iii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IIc-iv)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IId-i)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IId-ii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IId-iii)。在某些实施方案中，部分-L1-L2-是式(IId-iv)。
本发明的缀合物在延长的时间段中释放一种或多种类型的药物，例如抗生素或其它类型的药物，即它们是持续释放缀合物。在某些实施方案中，释放以1天至1个月的释放半衰期发生。在某些实施方案中，释放以1天至20天的释放半衰期发生。在某些实施方案中，释放以1天至15天的释放半衰期发生。在某些实施方案中，释放半衰期也可以为2天至20天或4天至15天。
在另一个方面，本发明涉及包含本发明的缀合物和至少一种赋形剂的药物组合物。应当理解，在这种药物组合物中可以存在多于一种类型的本发明的缀合物。
这类药物组合物可以具有pH 3至pH 8、例如pH 4至pH 6或pH 4至pH 5的pH。在某些实施方案中，这类药物组合物的pH为约4。在某些实施方案中，这类药物组合物的pH为约4.5。在某些实施方案中，这类药物组合物的pH为约5。
在某些实施方案中，这类药物组合物是混悬剂制剂。
在某些实施方案中，这类药物是干组合物。应当理解，这类干组合物可以通过干燥、例如冷冻干燥混悬剂组合物来获得。
如果药物组合物是肠胃外组合物，则适合的赋形剂可以分类为例如缓冲剂、等张调节剂(isotonicity modifiers)、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂、增粘剂/粘度增强剂、抗附聚剂(anti-agglomeration agents)或其它辅料。然而，在一些情况下，一种赋形剂可以具有双重或三重功能。赋形剂可以选自：
(i)缓冲剂：将pH维持在所需范围中的生理耐受的缓冲剂，例如磷酸钠、碳酸氢钠、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐；也可以使用抗酸剂(antacdis)，例如Mg(OH)2或ZnCO3；
(ii)等张调节剂：用于最小化由注射贮库处的渗透压差引起的细胞损伤所引起的疼痛；甘油和氯化钠是其实例；有效浓度可以通过渗透压测定法使用血清的推定渗透压285-315mOsmol/kg来测定；
(iii)防腐剂和/或抗微生物剂：多剂量肠胃外制剂需要以足够的浓度添加防腐剂，以最小化患者在注射时被感染的风险，并且已经建立了相应的法规要求；典型的防腐剂包括间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵；
(iv)稳定剂：通过增强蛋白质稳定力、通过使变性状态去稳定或通过赋形剂与蛋白质的直接结合来实现稳定；稳定剂可以是：氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸；糖，例如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，例如甘油、甘露醇、山梨醇；盐，例如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂，例如EDTA、六磷酸盐(hexaphosphate)；配体，例如二价金属离子(锌、钙等)；其它盐或有机分子，例如酚衍生物；此外，可以使用寡聚体或聚合物，例如环糊精、葡聚糖、树枝状大分子、PEG或PVP或鱼精蛋白或HAS；
(v)抗吸附剂：主要使用离子型或非离子型表面活性剂或其它蛋白质或可溶性聚合物涂覆或竞争性吸附到制剂容器的内表面；例如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA和HSA和明胶；选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的作用，但典型地恰在高于CMC值的界面形成单层表面活性剂；
(vi)氧化保护剂：抗氧化剂，例如抗坏血酸、ectoine、甲硫氨酸、谷胱甘肽、二羟基丙硫醇(monothioglycerol)、桑黄素、聚乙烯亚胺(PEI)、棓酸丙酯和维生素E；也可以使用螯合剂，例如柠檬酸、EDTA、六磷酸盐和巯基乙酸；
(vii)增粘剂或粘度增强剂：阻止小瓶和注射器中颗粒的沉降，用于促进颗粒的混合和重新混悬，并使混悬剂更易于注射(即，对注射器柱塞的力小)；适合的增粘剂或粘度增强剂是例如：卡波姆增粘剂例如Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10、纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)或二乙基氨基乙基纤维素(DEAE或DEAE-C)、胶态硅酸镁(Veegum)或硅酸钠、羟基磷灰石凝胶、磷酸三钙凝胶、黄原胶、角叉菜胶如Satia树胶UTC 30、脂族聚(羟基酸)例如聚(D,L-或L-乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)、D,L-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物、泊洛沙姆、构成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段(例如
Figure BDA0002992423160001071
)的亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段、聚醚酯共聚物例如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯(polybutylene terephthalate)共聚物、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、葡聚糖或其衍生物、葡聚糖与PEG的组合、聚二甲基硅氧烷、胶原、脱乙酰壳聚糖、聚乙烯醇(PVA)及其衍生物、聚烷基酰亚胺(polyalkylimide)、丙烯酰胺-二烯丙基二甲基铵共聚物(DADMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖胺聚糖(GAG)例如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素(keratan sulfate)、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质素、由疏水性A嵌段构成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物例如聚丙交酯(PLA)或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、和亲水性B嵌段例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮；此类嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可以表现出相反的热胶凝行为(在室温下为流体状态以便利施用，注射后在体温下高于溶胶-凝胶转变温度时的凝胶状态)；
(viii)铺展剂或扩散剂：通过在细胞内空间中细胞外基质的组分的水解来改变结缔组织的通透性，所述组分例如但不限于透明质酸、在结缔组织的细胞间空间中发现的多糖；铺展剂例如但不限于透明质酸酶暂时性地降低细胞外基质的粘度并促进注射药物的扩散；
(ix)抗附聚剂，例如丙二醇；和
(x)其它辅料，例如：润湿剂、粘度调节剂、抗生素、透明质酸酶；酸和碱例如盐酸和氢氧化钠是制造过程中调节pH所必需的辅料。
在另一个方面，本发明涉及本发明的缀合物或包含所述缀合物的药物组合物作为药剂的用途。
如果-D是抗生素部分，则所述药剂是抗生素。
在另一个方面，本发明涉及本发明的缀合物或包含所述缀合物的药物组合物，其用于诊断、预防或治疗能用本发明的缀合物治疗的疾病。
如果-D是抗生素部分，则能治疗的疾病可以是感染例如身体隔室中的感染，特别是关节感染，例如与手术植入物有关的关节感染。
在某些实施方案中，感染在身体隔室中。所述身体隔室可以选自身体腔、身体空间、脑或其部分、耳或其部分、鼻、喉、窦、肺或其部分、腹部、骨骼、皮肤、肌肉、脓肿、小肠、大肠、囊肿、子宫、羊膜囊和关节。
在某些实施方案中，所述身体隔室是人体的任何腔，例如口腔、颅腔、脊髓腔、背腔(dorsal cavity)、胸腔、心包腔、腹腔(abdominal cavity)、腹侧腔(ventral cavity)、腹膜后间隙、盆腹腔(abdominopelvic cavity)、骨盆腔(pelvic cavity)及其包裹的器官。
在某些实施方案中，所述身体隔室选自咽后间隙、retropalatial space、纵隔腔、胸骨后间隙、胸膜间隙(pleural space)、腹膜后间隙、膀胱前间隙(prevesical space)、膀胱周围间隙(paravesical space)、膀胱子宫颈间隙(vesicocervical space)、直肠阴道间隙(rectovaginal space)、直肠周围间隙(pararectal space)、骶前间隙(presacralspace)、膈下间隙(subphrenic space)、肝下间隙(subhepatic space)、结肠系膜上间隙(supramesocolic space)和结肠系膜下间隙(inframesocoli space)。
在某些实施方案中，所述身体隔室是脑或其一个或多个部分。
在某些实施方案中，所述身体隔室是耳或其一个或多个部分，例如中耳。
在某些实施方案中，所述身体隔室是鼻、喉和窦。
在某些实施方案中，所述身体隔室是肺或其部分。
在某些实施方案中，所述身体隔室是腹部。
在某些实施方案中，所述身体隔室是骨骼，例如骨盆。
在某些实施方案中，所述身体隔室是皮肤。
在某些实施方案中，所述身体隔室是肌肉。
在某些实施方案中，所述身体隔室是脓肿。
在某些实施方案中，所述身体隔室是小肠，例如十二指肠、回肠和空肠。
在某些实施方案中，所述身体隔室是大肠，例如结肠、阑尾和直肠。
在某些实施方案中，所述身体隔室是囊肿。
在某些实施方案中，所述身体隔室是子宫。
在某些实施方案中，所述身体隔室是羊膜囊。
在某些实施方案中，所述身体隔室是关节。
如果感染在关节中，则本发明的缀合物可以通过关节内注射施用。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少1μg抗生素/ml滑液的浓度达至少3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少5μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少25μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少50μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少75μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少100μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少150μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少200μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少250μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少300μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少400μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，向关节隔室中单次注射本发明的至少一种缀合物提供至少500μg抗生素/ml滑液的浓度达3天，例如3天、4天或5天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.1倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.2倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.3倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.4倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.5倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.6倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，在单次关节内注射后从缀合物中释放的抗生素部分在关节内隔室中提供的所述抗生素的浓度高于相应抗生素的最小生物膜根除浓度至少1.7倍达至少3天、例如至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
在某些实施方案中，关节感染的关节可以是滑膜关节。所述滑膜关节可以选自屈戌关节和球窝关节。在某些实施方案中，所述关节是屈戌关节。在某些实施方案中，所述关节是球窝关节。
所述滑膜关节的实例是膝、髋、肩、肘、足、手、胸锁关节(sternoclavicularjoint)和椎骨关节(vertebral articulations)。
膝关节的实例是胫股关节和髌骨关节。
肩关节的实例是盂肱关节(glenohumeral joint)和肩锁关节。
肘关节的实例是肱尺关节、肱桡关节和尺桡关节。
应当理解，术语“足关节”也涵盖了脚趾的关节。足关节的实例是踝关节、距下和距跟关节。
应当理解，术语“手关节”也包括手指的关节。手关节的实例是腕关节、腕骨间关节(intercarpal joint)、腕中关节(midcarpal joint)、腕掌关节和掌指关节。
椎骨关节的实例是椎关节突关节(zygapophyseal joint)、颞下颌关节和骶髂关节。
在某些实施方案中，关节选自膝、髋、肩、肘和踝。在某些实施方案中，关节是膝。在某些实施方案中，关节是髋。在某些实施方案中，关节是肩。
在某些实施方案中，感染、例如身体隔室中的感染、例如关节感染是与手术植入物有关的感染。
所述手术植入物的实例是针、杆、螺丝钉(screw)、人造关节、网、夹、缝合线、金属丝(wire)、管(tube)、导管、泵、过滤器、假体、板、紧固件(fastener)、洗涤器、螺栓、种子、珠粒、肘钉(staple)、钉子(nail)、分流器(shunt)、套囊、钮状物、孔口、水泥、固定器、支架、填充物、蜡、包裹物(wrap)、重物(weight)、刺激器、锚、膨胀器(expander)、导丝(guidewire)、填充物、聚合物、膜、固定器、排液装置(drain)、线(line)和锥体(cone)。
在某些实施方案中，手术植入物是人工关节。在某些实施方案中，手术植入物是假体。
在某些实施方案中，手术植入物至少部分地由一种或多种选自以下的材料制成：金属、陶瓷、天然聚合物、人造聚合物、骨水泥、外来有机材料、人造组织和天然组织。所述天然组织可以选自韧带、皮肤、肌肉和骨。在某些实施方案中，所述天然组织是骨。
在某些实施方案中，所述缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用在预防感染、例如身体隔室中的感染、例如关节中的感染，特别是与手术植入物有关的关节感染的方法中。
在这种情况下，本发明的缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以在植入手术植入物之前、期间或之后在感染部位或在感染部位附近施用。在某些实施方案中，在植入手术植入物之前施用。在某些实施方案中，在植入手术植入物期间施用。在某些实施方案中，在植入手术植入物之后施用，例如在植入后不超过1小时施用、在植入后不晚于2小时施用、在植入后不晚于5小时施用、在植入后不晚于10小时施用、在植入后不晚于10小时施用、在植入后不晚于24小时施用、在植入后不晚于48小时施用或在植入后不晚于72小时施用、在植入后不晚于96小时施用、在植入后不晚于1周施用、在植入后不晚于2周施用、在植入后不晚于3周施用、在植入后不晚于4周施用、在植入后不晚于6周施用或在植入后不晚于8周施用。在某些实施方案中，可以在植入后2个月后施用。
在某些实施方案中，所述缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用在治疗感染、例如身体隔室中的感染、例如关节中的感染，特别是与手术植入物有关的关节感染的方法中。
在某些实施方案中，所述感染包含在所述被感染的隔室中生物膜、特别是在手术植入物的至少一个表面上的生物膜的存在。所述生物膜可以包含选自细菌、分枝杆菌(mycobacteria)和真菌的生物体。因此，在某些实施方案中，预防或治疗关节感染的方法还包含防止生物膜形成或消除现有的生物膜。
在某些实施方案中，所述生物膜包含细菌。所述细菌可以是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌。它们可以是需氧细菌或厌氧细菌。在某些实施方案中，所述生物膜包含多种不同的菌种。在某些实施方案中，所述生物膜包含一种主要的菌种，其中生物膜中存在的所有细菌的至少80％、例如至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％属于该菌种。
革兰氏阳性细菌的实例是葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、梭菌属(Clostridium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、利斯特菌属(Listeria)和乳酸菌，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、缺乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、魏氏梭菌(Clostridium perfringes)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、单核细胞增多性利斯特菌(Listeria monocytogenes)和痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)。
革兰氏阴性细菌的实例是肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、弧菌科(Vibrionaceae)、假单胞菌科(Pseudomonadaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)、放线菌属(Actinomyces)、奈瑟球菌属(Neisseria)、嗜血杆菌属(Hemophilus)、博德特菌属(Bordetella)、军团病杆菌属(Legionella)、密螺旋体属(Treponema)、疏螺旋体属(Borrelia)、衣原体属(Chlamydia)、立克次体属(Rickettsia)、埃里希体属(Ehrlichia)、支原体属(Mycoplasma)和伯霍尔德杆菌属(Burkholderia)，例如沙门菌属(Salmonella)菌种、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、Escherichia faecalis、霍乱弧菌(Vibrio cholera)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、流感嗜血菌(Haemophilus influenza)、Actinomycesisrealli、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、无色杆菌属(Achromobacter)和狭长平胞属(Stenotrophomonas)。
在某些实施方案中，所述生物膜包含分枝杆菌。
在某些实施方案中，所述生物膜包含真菌。所述真菌可以是霉菌或酵母。
真菌的实例是假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球菌属(Cryptococcus)、毛孢子菌属(Trichosporon)、球孢菌属(Coccidioides)和肺囊虫属(Pneumocystis)，例如白色假丝酵母(Candida albicans)、近平滑假丝酵母(Candidaparapsilosis)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、近平滑假丝酵母(Candidaparapsilosis)、光滑假丝酵母(Candida glabrata)；烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、Coccioides immitis、Coccioides neoformans、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)。
在另一方面，本发明涉及治疗患有能用D-H或D-OH治疗的疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的本发明的缀合物或包含所述缀合物的药物组合物。
如上所述，如果D-H或D-OH是抗生素，则能治疗的疾病优选是感染，例如关节感染，例如与手术植入物有关的关节感染。
实施例
材料和方法
所有材料均是可商购获得的，另有说明的除外。
RP-HPLC纯化:
对于制备型RP-HPLC，使用Waters 600控制器和2487双吸光度检测器，配备有以下柱：Waters XBridgeTM BEH300 Prep C18 10μm，150x 30mm，流速40mL/min。使用溶剂系统A(含0.1％TFA v/v的水)和溶剂系统B(含0.1％TFA v/v的乙腈)的梯度。在215nm处检测产物。如果没有另外说明，则合并含有产物的HPLC级分并冷冻干燥。
闪式色谱法:
使用Biotage KP-Sil硅胶柱和CH2Cl2/MeOH、CH2Cl2/CAN、CH2Cl2/THF、正庚烷/乙酸乙酯或正庚烷/乙酸甲酯作为洗脱液，用来自在Biotage AB，Sweden的Isolera One系统或Isolera Four系统进行闪式色谱纯化。在215nm、254nm或280nm处检测产物。
RP-LPLC纯化:
使用Biotage SNAP C18柱，用来自在Biotage AB，Sweden的Isolera One系统或Isolera Four系统进行低压RP色谱纯化。使用溶剂系统A(含0.1％TFA v/v的水)和溶剂系统B(含0.1％TFA v/v的乙腈)的梯度。在215nm处检测产物。如果没有另外说明，将含有产物的LPLC级分合并并冷冻干燥。
分析方法
UPLC-MS分析:
使用配备Waters BEH300 C18柱(2.1x 50mm，1.7μm粒径，或2.1x 100mm，1.7μm粒径；溶剂A:包含0.04％TFA(v/v)的水，溶剂B:包含0.05％TFA(v/v)的乙腈，或溶剂A:包含0.1％FA(v/v)的水，溶剂B:包含0.1％FA(v/v)的乙腈)的Waters Acquity系统或Agilent1290Infinity II进行分析型超高效LC(UPLC)-MS)，其偶联来自Thermo Scientific的LTQOrbitrap Discovery质谱仪或偶联Waters Micromass ZQ或偶联Agilent的Single QuadMS系统或偶联Agilent Triple Quad 6460系统。
SEC分析:
尺寸排阻色谱法(SEC)使用配备Sepax Zenix Sec-150柱(
Figure BDA0002992423160001141
7.8x300mm；等度:60:40v/v包含0.05％TFA的水和包含0.04％TFA的乙腈的混合物)的Agilent 1260系统进行，在215nm和280nm处检测。
PEG-水凝胶珠上胺含量测定:
PEG-水凝胶的氨基含量通过将Fmoc-氨基酸与水凝胶上的游离氨基缀合并随后进行Fmoc测定来测定，如Gude，M.，J.Ryf等人(2002)Letters in Peptide Science 9(4):203-206所述。
PEG-水凝胶珠上马来酰亚胺含量测定:
PEG-水凝胶的马来酰亚胺基含量通过将Fmoc-半胱氨酸与水凝胶上的马来酰亚胺残基缀合并随后按照基于Gude，M.，Ryf，J.等人(2002)Letters in Peptide Science 9(4):203-206和Smyth，D.G.，Blumenfeld，O.O.，Konigsberg，W.(1964)Biochemical Journal 91:589的方法进行Fmoc-测定来测定。
定量氨基酸分析(QAAA):
进行定量氨基酸分析，以测定含量未知的样品基质中达托霉素的量。为了测定含量，使用TFA/HCl混合物和微波辐射将含有达托霉素的材料样品水解。对所得的单个氨基酸进行染料标记并进行色谱分析。使用相应氨基酸标准品的校准曲线计算天冬氨酸、丙氨酸和鸟氨酸的含量。使用天冬氨酸、丙氨酸和鸟氨酸的平均含量值计算达托霉素的量。
水凝胶降解动力学:
将水凝胶样品与期望的pH的降解缓冲液一起在所需温度的水浴中温育。对于每个采样时间点，将反应混合物匀化、离心，抽取上清液，通过注射器过滤器过滤，转移至无菌Eppendorf管中。将样品在相同温度下进一步温育。温育时间结束时，将所有样品均用乙酸淬灭并进行色谱分析。得到的各个样品的峰面积用于计算降解动力学。
实施例1
连接基试剂1f的合成
按照如下方案合成了连接基试剂1f:
Figure BDA0002992423160001151
Figure BDA0002992423160001161
历经2小时向N,N-二甲基乙二胺(2.00g，22.69mmol)和NaCNBH3(1.35g，21.55mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛(4.23g，21.55mmol)。添加完成后，将混合物在室温搅拌1小时，用1M HCl(60mL)酸化，再搅拌30min。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液(70mL)，用CH2Cl2(5×150mL)萃取该溶液。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空蒸发溶剂。在高度真空下干燥得到的N,N-二甲基-N’-Tmob-乙二胺1a，不经进一步纯化即用于下一个反应步骤。
向Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(4.63g，10.07mmol)在CH2Cl2(108mL)中的溶液中加入EDC(2.51g，13.09mmol)、
Figure BDA0002992423160001162
(2.00g，14.09mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(2.53mL，2.32g，19.13mmol)，将混合物搅拌5min。加入粗品1a(3.00g，最多11.18mmol)在CH2Cl2(27mL)中的溶液，将溶液在室温搅拌1小时。通过添加0.1M HCl(300mL)淬灭反应，用CH2Cl2(5×40mL)萃取酸化的混合物。用饱和NaHCO3溶液(2×90mL)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空蒸发溶剂。通过闪式色谱法纯化粗品1b。
收率:5.31g(7.48mmol，2步的收率为74％)
MS:m/z 710.23＝[M+H]+，(计算的单一同位素质量:[M]＝709.34.)
向1b(5.31g，7.48mmol)在THF(53mL)中的溶液中加入DBU(1.31mL，1.33g，8.75mmol)，将溶液在室温搅拌12min。使反应混合物进行闪式色谱法，通过真空蒸发溶剂从产物级分中分离出1c。
收率:3.16g(6.48mmol，87％)
MS:m/z 488.13＝[M+H]+，(计算的单一同位素质量:[M]＝487.27.)
向1c(3.16g，6.48mmol)、PyBOP(4.05g，7.78mmol)和DIPEA(3.39mL，2.51g，19.44mmol)在CH2Cl2(32mL)中的溶液中加入6-三苯甲基巯基己酸(3.04g，7.78mmol)在CH2Cl2(32mL)中的溶液，将混合物搅拌24小时。加入另外的6-三苯甲基巯基己酸(633mg，1.62mmol)和PyBOP(843mg，1.62mmol)，将混合物再搅拌5小时。用CH2Cl2(600mL)稀释后，用0.1M HCl(3×300mL)和盐水(300mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。通过闪式色谱法纯化粗品1d。
收率:5.06g(5.88mmol，91％)
MS:m/z 860.45＝[M+H]+，(计算的单一同位素质量:[M]＝859.42.)
向1d在THF(61mL)和水(61mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(423mg，17.66mmol)，将溶液在室温搅拌6小时。用CH2Cl2(500mL)稀释后，用0.1M HCl/盐水的混合物(1:1v/v，3×300mL)洗涤有机层。用CH2Cl2(5×100mL)反萃取水层。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。在高度真空下干燥粗品1e，不经进一步纯化用于下一个步骤。
向粗品1e(5.05g，最多6.56mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入NHS(1.13g，9.85mmol)和EDC(1.89g，9.85mmol)，将混合物在室温搅拌130min。真空蒸发溶剂后，将残余物溶于MeCN/水/TFA的混合物(8:2:0.002v/v，10mL)，通过自动化RP-LPLC纯化得到的溶液，冷冻干燥后得到纯的1f。
收率:4.15g(4.52mmol，76％,通过UV215测定纯度为96％)
MS:m/z 867.44＝[M+H]+，(计算的单一同位素质量:[M]＝866.39.)
实施例2
达托霉素连接基硫醇2b的合成
按照下面的方案合成了达托霉素连接基硫醇2b:
Figure BDA0002992423160001171
Figure BDA0002992423160001181
向达托霉素(1.08g，约0.63mmol)和1f(0.99g，1.01mmol)在DMSO(38mL)中的混合物中加入DIPEA(0.97mL，0.72g，5.69mmol)，搅拌380min。用TFA(0.44mL，0.66g，5.69mmol)淬灭后。将混合物加入到在50mL Falcon管中的MTBE(1mL溶液和40mL MTBE/管)中以沉淀出缀合物。振摇试管，离心。滗析上清液后，合并残余物，在高度真空下干燥过夜。粗品2a不经进一步纯化用于下一个步骤。
将粗品2a(2.50g，最多0.63mmol)溶于HFIP/TES的混合物(39:1v/v，57mL)，将溶液在室温搅拌5min。加入TFA(4.01mL)，将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去挥发性物质，将残余物溶于DCM/TFA的混合物(98:2v/v，3.0mL)。将溶液加入到在50mL Falcon管中的MTBE(1mL溶液和40mL MTBE/管)中以沉淀出物质。振摇试管，离心。滗析上清液后，将合并的残余物在高度真空下干燥过夜。通过RP-LPLC纯化粗品2b，得到纯的和混合的产物级分。将纯的产物级分冷冻干燥，得到第一批纯的连接基硫醇。再通过制备型RP-HPLC纯化混合的级分，得到第二批纯的连接基硫醇。合并两个批次，得到纯的2b。
收率:1.00g(0.46mmol,72％,在215nm纯度99％)
MS:m/z 975.92＝[M+2H]2+，(计算的单一同位素质量:[M]＝1948.89.)
实施例3
交联剂试剂3d的合成
根据下面的方案合成了交联剂试剂3d。对于Mw为1031.22g/mol的具有23个乙二醇单元的PEG 1000，示例性地进行了多分散PEG缀合物的Mw的理论计算(确切质量:1030.61g/mol):
Figure BDA0002992423160001191
将戊二酸单苄基酯(40.0g，180mmol)、乙二醇(101mL，1.80mol)和DMAP(2.20g；18.0mmol)溶于CH2Cl2(400mL)。将DCC(44.6g，216mmol)加入到该溶液中，将混合物在室温搅拌1小时。
过滤反应混合物，用另外的CH2Cl2(50mL)洗涤滤饼。用0.1N盐酸(2×250mL)和盐水(1×250mL)洗涤滤液。用MgSO4干燥有机相，过滤，真空蒸发所有挥发性物质。
通过闪式色谱法纯化残余物，得到中间体3a。
收率:41.9g(157mmol，87％)
MS:m/z 267.00＝[M+H]+，(计算的单一同位素质量:[M]＝266.16.)
将中间体3a(41.0g，154mmol)、戊二酸酐(31.6g，277mmol)和DMAP(3.76g，30.8mmol)溶于CH2Cl2(164mL)。加入DIPEA(53.8mL，308mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。用1M盐酸(1×400mL，1×200mL)和盐水(200mL)洗涤混合物。用MgSO4干燥有机相，过滤，真空蒸发所有挥发性物质。通过闪式色谱法纯化残余物，得到中间体3b。
收率:34.9g(91.7mmol，60％)
MS:m/z 381.05＝[M+H]+，(计算的单一同位素质量:[M]＝380.15.)
将聚(乙二醇)(PEG 1000，19.0g)、中间体3b(25.3g，66.5mmol)和DMAP(116mg，0.95mmol)溶于CH2Cl2(95mL)。在0℃加入DCC(13.7g，66.50mmol)，此后将混合物在室温搅拌16小时。用MTBE(95mL)稀释混合物，过滤，真空蒸发滤液的所有挥发性物质。将残余物溶于CH2Cl2(120mL)，用MTBE(1800mL)和正庚烷(100mL)稀释该溶液，分成两半。将混合物冷却至-20℃达20h。滗析上清液，将沉淀物混悬于-20℃的MTBE/正庚烷冷混合物(9:1v/v，2×约900mL)中。将混合物储存在-20℃达1小时，然后滗析上清液。将沉淀再次混悬于-20℃的MTBE/正庚烷冷混合物(9:1v/v，2×约900mL)中，合并得到的混悬液，过滤。用-20℃的MTBE/正庚烷冷混合物(9:1v/v，500mL)洗涤滤饼，此后，在高度真空下干燥，得到纯的中间体3c。
收率:28.2g
MS:m/z 878.33＝[M+2H]2+，(计算的单一同位素质量:[M]＝1754.89.)
将化合物3c(28.1g，16.0mmol)溶于THF(281mL)，加入披钯炭(10％Pd，0.68g)。将反应混合物在50℃在氢气氛下搅拌1小时。通过Celite 503垫过滤混合物，用另外的THF(50mL)冲洗Celite 503垫。向合并的滤液中加入TSTU(19.3g，64.0mmol)和DIPEA(11.2mL，64.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。过滤混合物，用THF(50mL)洗涤滤饼。从合并的滤液中真空除去所有挥发性物质，将残余物溶于CH2Cl2(1200mL)。用磷酸盐缓冲液pH 7.4(2×600mL)和盐水(2×200mL)洗涤该溶液，此后用MgSO4干燥。过滤后，真空除去所有挥发性物质，得到粗品NHS酯。将该粗物质溶于甲苯(1000mL)，将溶液分成两半。向每部分中加入MTBE(450mL)，将得到的混合物储存在-20℃过夜。滗析上清液，通过过滤收集固体，用-20℃冷MTBE(500mL)洗涤。将过滤器残余物转入100mL烧瓶中，在高度真空下干燥4h。将残余物溶于CH2Cl2(600mL)，将溶液分成3部分。向每部分中加入MTBE(800mL)，将得到的混合物储存在-20℃过夜。从沉淀的油中滗析上清液，除去所有挥发性物质。将残余物与沉淀的油合并，将合并的粗物质溶于THF(1200mL)，将溶液分成4个部分。向每个部分中加入MTBE(700mL)，将得到的混合物储存在-25℃过夜。滗析上清液，通过过滤收集固体，用-20℃的冷MTBE(1000mL)洗涤。在高度真空下干燥后得到纯的交联剂试剂3d。
收率:17.5g
MS:m/z 885.25＝[M+2H]2+，(计算的单一同位素质量:[M]＝1768.83.)
实施例4
骨架试剂4的合成
使用L-赖氨酸结构单元，按照与早先描述的方法(WO2013/053856，实施例1，其中的化合物1g)类似的方法合成了骨架试剂4，为HCl盐:
Figure BDA0002992423160001221
实施例5
含有游离氨基的PEG-水凝胶珠5a、5b和5c的合成
PEG-水凝胶珠5a、5b和5c的重量通过水凝胶珠粒的水性混悬液的体积来估算，在水性条件下用1g干燥的PEG-水凝胶珠5a、5b或5c溶胀至约20mL的体积来计算。使用前，所有液体、溶剂和试剂溶液均通过0.2μm PES过滤器(用于水溶液)或0.2μm PTFE过滤器(所有其它)进行过滤。
在配备隔板的直径为60mm具有底部出口的圆柱形250mL反应器中装入CithrolTMDPHS(0.25g)在庚烷(75mL)中的乳液。将反应器内容物用直径45mm的桨叶式搅拌器在室温下以520rpm搅拌。将交联剂3d(3129mg)和骨架试剂4(2600mg)在DMSO(22.92g)中的溶液加入到反应器中，搅拌10分钟，形成乳液。加入TMEDA(11.6mL)以进行聚合，将混合物在室温搅拌16h。在搅拌下加入乙酸(17.8mL)。10min后，在搅拌下加入氯化钠溶液(15wt％，90mL)。10min后，停止搅拌器，进行相分离。30min后，将含有PEG-水凝胶珠的水相排空。
为了进行珠大小分级分离，将水-水凝胶混悬液用乙醇(40mL)稀释，使用筛分机在直径200mm的125、100、75、63和50μm(筛孔)不锈钢筛上湿筛15分钟。过筛幅度为1.5mm，液体流量为300mL/min。首先，使用氯化钠溶液(20wt％，3000mL)、然后使用水(1000mL)作为液体用于湿筛分。将不同筛上的珠级分转移到50mL Falcon管中(每管最多14mL珠混悬液)，通过添加、振摇、离心和滗析依次AcOH(0.1％v/v，3×～40mL)和乙醇(5-7×～40mL)洗涤。将珠级分转移到具有PE釉料的20mL注射器中(每个注射器最多≈600mg水凝胶珠)，在高度真空下干燥16小时，得到胺水凝胶5a、5b和5c。通过将Fmoc-氨基酸缀合至水凝胶上的游离氨基并随后进行Fmoc测定来测定以珠级分5a为代表的所有批次的水凝胶的胺含量。
收率: 5a(63μm筛级分):≈125mg
5b(75μm筛级分):≈600mg
5c(100μm筛级分):≈1400mg
胺含量: 0.877mmol/g
实施例6
暂时性达托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b的合成
将胺水凝胶珠5c(约600mg)放入具有PE釉料的20mL注射器反应器中。将珠用NMP(3×12mL)和NMP/DIPEA(98:2v/v，2×12mL)洗涤，然后除去所有溶剂。将3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺酯(416mg，1.56mmol)溶于NMP(7.2mL)，将所得溶液抽入在注射器反应器中的水凝胶中。将混悬液在室温在温和搅拌下温育2小时。排出液体，用NMP(5×12mL)、AcOH(0.1％v/v，5×12mL)和乙醇(5×12mL)洗涤水凝胶珠。通过在高度真空下干燥5天得到马来酰亚胺水凝胶6a。通过将Fmoc-半胱氨酸与水凝胶上的马来酰亚胺残基缀合并随后进行Fmoc测定来测定官能化的PEG-水凝胶珠6a的马来酰亚胺含量。
收率:未测定
马来酰亚胺含量:0.7166mmol/g
将马来酰亚胺官能化的水凝胶珠6a(346mg，0.248mmol马来酰亚胺)在缓冲液(100mM琥珀酸盐，0.05％Tween 20，pH 5.5，15.0mL)中的混悬液在50mL Falcon管中搅拌5分钟，然后离心。弃去一部分上清液(约11mL)，将达托霉素连接基硫醇2b(820mg，0.376mmol)在缓冲液(100mM琥珀酸盐，0.05％Tween20，pH 5.5，32.8mL)中的溶液加入到水凝胶混悬液中。将管在室温搅拌并避光22小时。将管离心，部分除去上清液，在稠密的珠混悬液上剩余约2mL上清液。将珠转移到具有PE釉料的20ml注射器反应器中。依次用缓冲液(100mM琥珀酸盐，0.05％Tween 20，pH 5.5，10×10mL)、AcOH(0.1％v/v，10×10mL)、NMP/AcOH(97:3v/v，10×10mL)和乙醇(10×10mL)洗涤水凝胶珠。在高度真空下干燥过夜后，得到暂时性达托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b。通过QAAA测定6b的达托霉素含量。
收率:821mg(99％,达托霉素含量:470.1mg/g)
实施例7
暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物的连接基释放动力学
通过在pH 7.4和37℃下温育暂时性达托霉素-连接基PEG-缀合物6b研究了关于从达托霉素-连接基水凝胶缀合物中释放的达托霉素种类的连接基动力学。达托霉素在水性温育后倾向于发生水解降解和一些次要的不同的降解途径。为了确定载体上的连接基动力学，通过UPLC在215nm分析温育的混悬液的上清液，并且考虑所有与达托霉素有关的峰以计算连接基动力学。对于暂时性达托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b，已确定有关达托霉素种类释放的连接基半衰期是两周。
实施例8
达托霉素在暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物中的稳定性
研究了与游离达托霉素相比暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物中共价结合达托霉素对于水解和其它降解途径的相对稳定性。为此目的，将游离达托霉素和暂时性达托霉素-连接基PEG-缀合物6b在pH 7.4和37℃下温育。一周内将载体样品的上清液更换五次，通过UPLC分析这些样品中的达托霉素纯度。平行地，在相同的温育时间还通过UPLC分析了游离达托霉素对照溶液的分析样品。将样品中达托霉素的纯度计算为在215nm处的完整的达托霉素峰的峰面积与在215nm处鉴定的所有与达托霉素有关的峰的面积总和之比。发现在生理条件下温育的前7天内，从暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物连续释放的达托霉素的纯度稳定在约85％，而溶液对照样品中的游离达托霉素的纯度在第七天下降至72％。
实施例9
暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物的降解研究
分析暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物的载体降解。为此目的，将暂时性达托霉素-连接基PEG-缀合物6b在pH 7.4和37℃下温育。每天目测检查样品中是否存在固体载体颗粒。一旦在样品中再也不能检测到颗粒，则认为该材料已完全降解为可溶性产物。发现暂时性达托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b在约40天后被完全降解。
实施例10
兔血浆中达托霉素浓度的定量
在血浆蛋白沉淀后，通过液相色谱分离和LC-MS检测，测定了兔血浆中达托霉素的浓度。使用氘代达托霉素-D5肽内标。使用通过ESI探针与三重四极杆质谱仪偶联的UHPLC系统进行LC-MS分析。使用C18分析型UHPLC柱进行色谱法。含有0.1％甲酸(v/v)的UPLC级水用作流动相A，含有0.1％甲酸的UPLC级乙腈用作流动相B。梯度系统包含在10分钟中从20％B到45％B的线性增加。用达托霉素和内标达托霉素-D5的选择的转变在MRM模式下进行质量分析。
空白血浆中的达托霉素的校准标准品制备如下：将融化的K2-EDTA兔血浆匀化。将达托霉素配制物以1000ng/mL至2ng/mLL的浓度掺入空白血浆中。这些溶液用于产生校准曲线。校准曲线加权为1/x2。
对于样品制备，向70μL样品中掺入20μL内标溶液。随后，向混合物中掺入40μL0.5M柠檬酸盐缓冲液pH 4.0，在室温下温育30分钟。通过加入270μL室温甲醇进行蛋白质沉淀。将200μL上清液转移至新的孔板中并蒸发至干(在45℃的温和氮气流下)。使用50μL重构溶剂(H2O/MeOH 1:1+1.0％FA)通过剧烈振荡溶解残余物。将10μL进样入LC-MS系统中。
实施例11
关节内(IA)注射暂时性达托霉素-连接基水凝胶缀合物后新西兰白兔中达托霉素的药代动力学特性
进行本研究是为了研究在关节内施用暂时性达托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b后达托霉素在雄性新西兰白(NZW)兔中的全身药代动力学。动物(每组n＝9)在右膝接受单次IA注射300μL暂时性托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b配制物(标称15mg达托霉素)，在左膝接受300μL媒介物。给药后三天、两周和六周分别处死来组各组的三只动物。在剂量前和剂量后0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、336小时采集用于PK分析的血样并处理为血浆(仅在剂量后72小时从生命持续三天的动物采集PK血样)。此外，在剂量前、第三天、第七天*、第二周*和第六周*(*在适当的组中)采血用于临床化学和血液学检查。在注射后的前7天中进行目视检查和触诊(例如发红/肿胀)。此后，每周进行一次视觉检查和触诊。处死后，对所有膝盖取样进行组织病理学检查。
结果：剂量施用耐受良好，施用期间和施用后无明显不适迹象。在整个研究过程中任何时间都未观察到剂量部位反应，所有动物均表现出正常行为，没有膝盖肿胀或发热。在关节内注射暂时性达托霉素-连接基PEG-水凝胶缀合物6b后，在注射后一周的时间期限中检测到了持续的高于100ng/mL的PK血浆浓度。
缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Asp 天冬氨酸
Bn 苄基
Crl 查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO 二甲亚砜
DPHS 二聚羟基硬脂酸酯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
eqv. 当量
ESI 电喷雾电离
EtOH 乙醇
FA 甲酸
Fmoc 芴基甲氧基羰基
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
IA 关节内
LC-MS 质谱法偶联液相色谱法
LPLC 低压液相色谱法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MES 2-(N-吗啉代)乙磺酸
MRM 多反应监测
MTBE 叔-丁基甲基醚
Mw 分子量
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NZW 新西兰白兔
OD600 在600nm波长处测量的光密度
OPA 邻-苯二醛
Figure BDA0002992423160001271
氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯
PE 聚乙烯
PEG 聚(乙二醇)
PK 药代动力学
PTFE 聚四氟乙烯
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻
QAAA 定量氨基酸分析
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
RP-LPLC 反相低压液相色谱法
r.t. 室温
SEC 尺寸排阻色谱法
TES 三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMEDA N,N,N′,N′-四甲基乙二胺
Tmob 2,4,6-三甲氧基苄基
Trt 三苯甲基
TSTU 四氟磷酸N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓
Tween 20 聚乙二醇失水山梨醇单月桂酸酯
UHPLC 超高效液相色谱法
UPLC 超效液相色谱法
UPLC-MS 质谱法偶联超效液相色谱法

Claims (18)

1.包含水不溶性水凝胶Z的缀合物，其中所述缀合物包含共价缀合至Z的多个部分-L2-L1-D，
其中
-D各自是药物部分；
-L1-各自独立地是连接基部分，-D共价且可逆地缀合至该连接基部分；
-L2-各自独立地是化学键或间隔基部分；
Z是基于PEG的水凝胶，其包含多个骨架部分，所述骨架部分通过交联剂部分-CL-直接交联或通过在交联剂部分与-CL-之间的间隔基部分-SP-交联，且其中-CL-是式(A)
Figure FDA0002992423150000011
其中
虚线表示连接至骨架部分或连接至间隔基部分-SP-；
-Y1-是下式
Figure FDA0002992423150000012
其中用星号标记的虚线表示连接至-D1-，且未标记的虚线表示连接至-D2-；
-Y2-是下式
Figure FDA0002992423150000013
其中用星号标记的虚线表示连接至-D4-，且未标记的虚线表示连接至-D3-；
-E1-是下式
Figure FDA0002992423150000021
其中用星号标记的虚线表示连接至-(C＝O)-，且未标记的虚线表示连接至-O-；
-E2-是下式
Figure FDA0002992423150000022
其中用星号标记的虚线表示连接至-G1-，且未标记的虚线表示连接至-(C＝O)-；
-G1-是下式
Figure FDA0002992423150000023
其中用星号标记的虚线表示连接至-O-，且未标记的虚线表示连接至-E2-；
-G2-是下式
Figure FDA0002992423150000031
其中用星号标记的虚线表示连接至-O-，且未标记的虚线表示连接至-(C＝O)-；
-G3-是下式
Figure FDA0002992423150000032
其中用星号标记的虚线表示连接至-O-，且未标记的虚线表示连接至-(C＝O)-；
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-和-D6-相同或不同，各自彼此独立地选自-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S＝O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)和-CR14R14a-；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14和-R14a相同或不同，各自彼此独立地选自-H和C1-6烷基；
任选地，基团对-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a和-R14/-R14a中的一对或多对形成化学键或者与它们所连接的原子一起形成C3-8环烷基或形成环A或者与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基或8-至11-元杂双环基或金刚烷基；A选自苯基、萘基、茚基、茚满基和1,2,3,4-四氢化萘基；
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15和r16独立地是0或1；
r3、r4独立地是0、1、2、3或4，条件是r3+r4≥1；
r7、r8、r9、r10、r11、r12独立地是0、1、2、3或4；
r17、r18、r19、r20、r21和r22独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
s1、s2、s4、s5独立地是1、2、3、4、5或6；且
s3是1-900。
2.权利要求1的缀合物，其中r3和r4均是1。
3.权利要求1或2的缀合物，其中r1、r2、r5和r6是0。
4.权利要求1-3中任意一项的缀合物，其中s3是15-100。
5.权利要求1-4中任意一项的缀合物，其中s3是20-50。
6.权利要求1-5中任意一项的缀合物，其中部分-CL-具有0.2kDa至25kDa的分子量。
7.权利要求1-6中任意一项的缀合物，其中部分-CL-选自
Figure FDA0002992423150000041
Figure FDA0002992423150000051
Figure FDA0002992423150000061
Figure FDA0002992423150000071
Figure FDA0002992423150000081
Figure FDA0002992423150000091
Figure FDA0002992423150000101
其中
虚线表示连接至骨架部分或连接至间隔基部分-SP-。
8.权利要求1-7中任意一项的缀合物，其中骨架部分具有1kDa至20kDa的分子量。
9.权利要求1-8中任意一项的缀合物，其中-L1-是式(I):
Figure FDA0002992423150000111
其中虚线表示连接至-D的氮、羟基或硫羟基；
-X-选自-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-和-C(R7R7a)-，
X1选自C和S(O)；
-X2-选自-C(R8R8a)-和-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3选自＝O、＝S和＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9和-R9a独立地选自-H和C1-6烷基；
-R3和-R3a独立地选自-H和C1-6烷基，条件是在-R3和-R3a之一或二者均不是-H的情况下，它们通过sp3-杂化碳原子连接至它们所连接的N；
-R7选自-N(R10R10a)和-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a和-R11独立地选自-H和C1-6烷基；
或者，基团对-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a和-R8a/-R9a中的一对或多对形成化学键；
或者，基团对-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a和-R9/-R9a中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基；
或者，基团对-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9和-R2/-R3中的一对或多对与它们所连接的原子一起形成环A；
或者，R3/R3a与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；
A选自苯基；萘基；茚基；茚满基；1,2,3,4-四氢化萘基；C3-10环烷基；
3-至10-元杂环基；和8-至11-元杂双环基；且
其中-L1-被-L2-取代且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(II)中用星号标记的氢不被-L2-或取代基替代。
10.权利要求1-9中任意一项的缀合物，其中-L2-是间隔基部分。
11.权利要求1-10中任意一项的缀合物，其中-D是抗生素部分。
12.权利要求1-11中任意一项的缀合物，其中-D选自氨基糖苷类、四环素抗生素、酰胺醇类、截短侧耳素类、大环内酯抗生素、林可胺类、甾族抗生素、抗叶酸剂抗生素、磺胺类药、拓扑异构酶抑制剂、喹诺唑酮类、氟喹诺酮类、硝基咪唑抗生素、硝基呋喃抗生素、利福霉素类、糖肽类、青霉素类、头孢菌素类、单环内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂、多粘菌素抗生素、脂肽抗生素、噁唑烷酮、抗微生物肽、抗微生物蛋白、卟啉类、吡咯抗真菌剂、多烯类、抗原生动物药、磷霉素、环丝氨酸和杆菌肽。
13.权利要求1-12中任意一项的缀合物，其中-D是达托霉素。
14.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中任意一项的缀合物和至少一种赋形剂。
15.权利要求1-13中任意一项的缀合物或权利要求14的药物组合物，其用作药剂。
16.权利要求11-13中任意一项的缀合物或权利要求14的药物组合物，其用于诊断、预防或治疗能用本发明的缀合物治疗的疾病。
17.权利要求11-13中任意一项的缀合物或权利要求14的药物组合物，其用作抗生素。
18.权利要求11-13中任意一项的缀合物或权利要求14的药物组合物，其用在预防或治疗关节感染的方法中。
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