JP2022502419A - 新規ヒドロゲルコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
各-Dは薬物部分であり、
各-L1-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L2-は独立して、化学結合又はスペーサー部分である]
を含み、
Zが、架橋剤部分-CL-を介して直接的、又は主鎖部分と-CL-の間にあるスペーサー部分-SP-を介して架橋されている複数の主鎖部分を含むPEGベースヒドロゲルであり、-CL-が、式(A):
のものであり、
-G2-は、下記式:
のものであり、
-G3-は、下記式:
のものであり、
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-及び-D6-は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)及び-CR14R14a-を含む群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a及び-R14/-R14aの対のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4〜7員ヘテロシクリル若しくは8〜11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4は、独立して0、1、2、3又は4であり、但し、r3+r4≧1であることを条件とし、
r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり
s3は1〜900の範囲である]
のものである、コンジュゲートによって達成される。
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、-H、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で独立して任意選択で置換されており、
各-Rx2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
- C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
- 下記:
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択される]
を含む群から選択される連結、
からなる群から選択され、
これらの部分及び連結は任意選択で更に置換されている。
- C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
- 下記:
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される]
からなる群から選択される連結、
からなる群から選択されるものであってもよく、
これらの部分及び連結は任意選択で更に置換されている。
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される]
からなる群から好ましくは選択される1つ以上の部分で任意選択で中断され得る。
ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aはエチルである。
アスタリスクで標示される破線は、上側と下側の下部構造の接続点を示し、
標示のない破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6及び-Rb6は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
c1、c2、c3、c4、c5及びc6は、1、2、3、4、5及び6からなる群から独立して選択され、
dは、2〜250の範囲の整数である]
のものである。
B*-(A-Hyp)x (B)
[式中、
B*は、分岐コアであり、
Aは、PEGベースポリマーであり、
Hypは、分岐部分であり、
xは、3〜16の整数である]
のものであり、
各主鎖部分は、1つ以上の架橋剤部分に及び1つ以上の-L2-部分に接続しており、架橋剤部分及び-L2-部分は、直接的に又はスペーサー部分を介してHypに接続している。
-(CH2)n1(OCH2CH2)nX- (B-ia)
[式中、
n1は、1又は2であり、
nは、3〜250、例えば5〜200、例えば8〜150又は10〜100の範囲の整数であり、
Xは、化学結合又はA及びHypを共有結合的に連結している連結である]
のものである。
-(CH2)n1(OCH2CH2)n-(CH2)n2X- (B-ib)
[式中、
n1は、1又は2であり、
nは、3〜250、例えば5〜200、例えば8〜150又は10〜100の範囲の整数であり、
n2は、0又は1であり、
Xは、化学結合又はA及びHypを共有結合的に連結している連結である]
のものである。
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p2、p3及びp4は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数である]
の部分、
式(B-iiib):
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p5〜p11は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数である]
の部分、
式(B-iiic):
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p12〜p26は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数である]
の部分、及び
式(B-iiid):
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p27及びp28は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数であり、
qは、1〜8の整数である]
の部分
からなる群から選択され、
(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)及び(B-iiid)の部分は、各キラル中心においてR又はS配置のいずれかであり得る。
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
o1は、1〜10の範囲の整数であり、
o2は、1〜10の範囲の整数であり、
n1は、1〜8の範囲の整数である]
のものである。
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3及び-R3aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R3及び-R3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R3及び-R3aが結合しているNにsp3混成(sp3-hybridized)炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R7は-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
任意選択で、-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
任意選択で、-R3/-R3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(I)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
-R3、-R3a、-R10、-R11及び-X2-は式(I)に定義された通りに使用される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ia)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10及び-X2-は式(I)に定義された通りに使用される]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ib)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
のものであり、
-L1-は-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ic)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示す]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Id)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
破線は、アミド又はエステル連結をそれぞれ形成することによる-Dの第一級若しくは第二級アミン又はヒドロキシルへの結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
a1及びa2は、互いに独立して0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、及びC2〜20アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-
からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各-R10、-R10a、-R10bは、-H、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルからなる群から独立して選択され、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から互いに独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で独立して任意選択で置換されており、
各-R11は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1〜6アルキルから互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
破線は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基を介した-Dへの結合を示し、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、-CN、-NO2、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3及び-SR4からなる群から互いに独立して選択され、
-R1及び-R2の一方のみが、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリールアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニルアルキル、任意選択で置換されているアルキニルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
-R9は、-H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は不存在であり、-X-は、-O-又は-S-であり、或いは
-Y-は-N(Q)CH2-であり、-X-は-O-であり、
Qは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び-R2は、一緒になって3〜8員環を形成してもよく、
任意選択で、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
-R1は、任意選択で置換されているC1〜C6直鎖、分岐鎖又は環状アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、アルコキシ及び-NR5 2からなる群から選択され、
-R2は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される、又は2つの-R5は、一緒になってシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルであり得る]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から独立して選択され、
R3、R4及びR5は、水素、アルキル及びアリールからなる群から独立して選択される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
L1は、二官能性連結基であり、
Y1及びY2は、独立してO、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐鎖アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Arは、式(VI)に含まれる場合に多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり、
Xは、化学結合、標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組み合わせであり、
yは、0又は1である]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
アスタリスクで標示される破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示す]
の下部構造を含み、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
アスタリスクで標示される破線は、カルバメート結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示す]
の下部構造を含み、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
nは、0、1、2、3及び4からなる群から選択される整数であり、
=X1は、=O、=S及び=N(R4)からなる群から選択され、
-X2-は、-O-、-S-、-N(R5)-及び-C(R6)(R6a)-からなる群から選択され、
-X3-は、
-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a、並びにそれぞれの-R2及び-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で独立して任意選択で置換されており、
-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-R14及び-R14aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、2つの隣接R2、-R6/-R6a、-R10/-R10a、-R11/-R11a及び-R12/-R12aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R2、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R9、-R1/-R10、-R3/-R6a、-R4/-R5、-R4a/-R5、-R4/-R6、-R5/-R10、-R6/-R10及び-R4a/-R6の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環-A-を形成し、
-A-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが1、2、3及び4からなる群から選択されることを条件とし、
任意選択で、2つの隣接-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが2、3及び4からなる群から選択されることを条件とし、
但し、-X2-が-N(R5)-である場合、-X3-は、下記:
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示し、
標示のない破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
-Y-は、-N(R3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R4で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-S(O)2N(R5)-、-S(O)N(R5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R5)S(O)2N(R5a)-、-S-、-N(R5)、-OC(OR5)(R5a)-、-N(R5)C(O)N(R5a)-及び-OC(O)N(R5)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R4で独立して任意選択で置換されており、
-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示し、標示のない破線は、-D+のN+への結合を示し、
-Y#-は、-N(R#3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R#4で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T#-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R#5)-、-S(O)2N(R#5)-、-S(O)N(R#5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R#5)S(O)2N(R#5a)-、-S-、-N(R#5)、-OC(OR#5)(R#5a)-、-N(R#5)C(O)N(R#5a)-及び-OC(O)N(R#5)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各T#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T#は、同一である又は異なっている1つ以上の-R#4で独立して任意選択で置換されており、
-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
のものであり、
各-L1-は、-L2-で置換されており、任意選択で更に置換されている。
破線は、-D+のN+への結合を示し、
tは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され、
-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環であるが、但し-A-が炭素原子を介して-Y及び-C(R1)(R1a)-に接続していることが条件であり、前記単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールは、同一である又は異なっている1つ以上の-R2で任意選択で置換されており、
-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各-T-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各-T-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で独立して任意選択で置換されており、
-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-R4及び-R4aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-Yは、
(式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
-Nuは求核剤であり、
-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択され、
=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択され、
-Y3-は-O-、-S-及-N(R13)からなる群から選択され、
-E-は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及び-Q-からなる群から選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で任意選択で置換されており、
-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択され、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、Q、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R15)-、-S(O)2N(R15)、-S(O)N(R15)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R15)S(O)2N(R15a)-、-S-、-N(R15)-、-OC(OR15)R15a-、-N(R15)C(O)N(R15a)-及び-OC(O)N(R15)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Qは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Qは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で独立して任意選択で置換されており、
-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている)
からなる群から選択される]
のものであり、
各-L1-は、-L2-で置換されており、任意選択で更に置換されている。
-R16及び-R17は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-A'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)2N(R19)、-S(O)N(R19)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R19)S(O)2N(R19a)-、-S-、-N(R19)-、-OC(OR19)R19a-、-N(R19)C(O)N(R19a)-、-OC(O)N(R19)-及び-N(R19)C(NH)N(R19a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各A'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各A'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で独立して任意選択で置換されており、
-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Q'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Q'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で独立して任意選択で置換されており、
-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R21/-R21aの対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q*-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)2N(R29)、-S(O)N(R29)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R29)S(O)2N(R29a)-、-S-、-N(R29)-、-OC(OR29)R29a-、-N(R29)C(O)N(R29a)-、-OC(O)N(R29)-及び-N(R29)C(NH)N(R29a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Q*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Q*は、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で独立して任意選択で置換されており、
-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
-L1-は式(XII'):
-L1-は式(XII''):
標示のない破線は-D+のN+への結合を示し、アスタリスクで標示される破線は-L2-への結合を示し、
-R1、-Ar-、-Y及びR2は式(XII)に定義された通りであり、
t'は、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択される]
のものである。
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル(carbopolycyclyl)及び8〜30員ヘテロポリシクリル(heteropolycyclyl)からなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
各-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
各-Ry2は、ハロゲン及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される]
のものであり、
式(i)の部分は任意選択で更に置換される。
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲に維持する生理学的に耐容される緩衝液、例えば、ナトリウムホスフェート、ビカルボネート(重炭酸)、スクシネート(コハク酸)、ヒスチジン、シトレート(クエン酸)及びアセテート(酢酸)、サルフェート(硫酸)、ナイトレート(硝酸)、クロライド(塩化物)、ピルベート(ピルビン酸)であり、制酸剤、例えば、Mg(OH)2又はZnCO3を使用することもできる。
(ii)等張性調節剤:注射貯留(injection depot)での浸透圧の差に起因する細胞損傷を生じ得る疼痛を最小限にするためのものであり、グリセリン及び塩化ナトリウムが例であり、有効濃度は、血清の285〜315mOsmol/kgの推定浸透圧を使用する浸透圧測定により決定され得る。
(iii)防腐剤及び/又は抗微生物剤:多回用量非経口製剤は、患者が注射時に感染するリスクを最小限にするのに十分な濃度で防腐剤の添加を必要とし、対応する規制要件が確立された;典型的な防腐剤には、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール(thimerosol)、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが含まれる。
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化により、変性状態の不安定化により又は賦形剤をタンパク質に直接結合させることにより達成され、安定剤は、アミノ酸類、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン、糖類、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール類、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩類、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、キレート剤類、例えば、EDTA、ヘキサホスフェート、リガンド類、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウム等)、他の塩及び有機分子類、例えば、フェノール誘導体、加えてオリゴマー又はポリマー類、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG又はPVPであってもよく、又はプロタミン若しくはHSAを使用することができる。
(v)吸着防止剤:主にイオン性若しくは非イオン性界面活性剤、又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマーが、製剤の容器の内面を被覆するため又はそこに競合的に吸着するために使用され、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA、並びにゼラチンであり、選択される賦形剤の濃度及び種類は、避けるべき効果によって決まるが、典型的には界面活性剤の単層は、CMC値を少し上回る境界線で形成される。
(vi)酸化防止剤:抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンEであり、キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート及びチオグリコール酸を使用することもできる。
(vii)増粘剤又は粘度増強剤:バイアル及びシリンジ中の粒子の沈降を遅緩させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を促進するため、並びに懸濁液を注射するのを容易にする(すなわち、シリンジプランジャーへの力を低くする)ために使用され、適切な増粘剤又は粘度増強剤は、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10のようなカルボマー増粘剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C)のようなセルロース誘導体、コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、SatiaガムUTC 30のようなカラギーナン、脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)、並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマー、ポロキサマー、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)(例えば、Pluronic(登録商標))のトリブロックを構成する親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック、ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー、酢酸スクロースイソブチレート(SAIB)、デキストラン又はその誘導体、デキストランとPEGの組み合わせ、ポリジメチルシロキサン、コラーゲン、キトサン、ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポリ(アクリルアミド-コ-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA))、ポリビニルピロリドン(PVP)、グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、疎水性Aブロック、例えば、ポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-コ-グリコシド)(PLGA)及び親水性Bブロック、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンから構成されるABAトリブロック又はABブロックコポリマーであり、そのようなブロックコポリマー、並びに上述されたポロキサマーは、逆熱
ゲル化挙動(室温で流体状態であって投与を促進し、注射後は体温でゾル-ゲル転移温度を上回りゲル状態になる)を示すことがあり得る。
(viii)展開剤又は拡散剤:間質腔(intrastitial space)の細胞外マトリックスの構成成分、例えば、限定されないが、接続組織の細胞間隙に見出される多糖であるヒアルロン酸の加水分解を介して、接続組織の透過性を改変するものであり、展開剤、例えば限定されないがヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少し、注射された薬物の拡散を促進する。
(ix)凝集防止剤:例えば、プロピレングリコールである。
(x)他の補助剤:例えば、湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼであり、酸及び塩基、例えば、塩酸及び水酸化ナトリウムは、製造の際にpH調整に必要な補助剤である。
別途明記されていない限り、全ての材料は商業的に入手した。
分取RP-HPLCでは、以下のカラム:Waters XBridge(商標)BEH300 Prep C18 10μm、150×30mm、流量40mL/分(min)を備えたWaters 600コントローラー及び2487 Dual Absorbance Detectorを使用した。溶媒系A(0.1%TFA v/vを含有する水)及び溶媒系B(0.1%TFA v/vを含有するアセトニトリル)の勾配を使用した。生成物は、215nmで検出した。生成物を含有するHPLC分画をプールし、別途明記されていなければ凍結乾燥させた。
フラッシュクロマトグラフィー精製は、Biotage AB、SwedenのIsolera Oneシステム又はIsolera Fourシステムで、Biotage KP-Silシリカカートリッジ及び溶離液としてCH2Cl2/MeOH、CH2Cl2/ACN、CH2Cl2/THF、n-ヘプタン/酢酸エチル又はn-ヘプタン/酢酸メチルを使用して行った。生成物は215nm、254nm又は280nmで検出した。
低圧RPクロマトグラフィー精製は、Biotage AB、SwedenのIsolera Oneシステム又はIsolera Fourシステムで、Biotage SNAP C18カートリッジを使用して行った。溶媒系A(0.1%TFA v/vを含有する水)及び溶媒系B(0.1%TFA v/vを含有するアセトニトリル)の勾配を使用した。生成物は215nmで検出した。生成物を含有するLPLC分画をプールし、別途明記されていなければ凍結乾燥させた。
UPLC-MS分析:
分析用超高速LC(UPLC)-MSは、Thermo ScientificのLTQ Orbitrap Discovery質量分析計に連結した、又はWaters Micromass ZQに連結した、又はAgilentのSingle Quad MS Systemに連結した、又はAgilent Triple Quad 6460システムに連結した、Waters BEH300 C18 カラム(2.1×50 mm、1.7μm粒径又は2.1×100mm、1.7μm 粒径;溶媒A:0.04%TFA(v/v)を含有する水、溶媒 B:0.05%TFA(v/v)を含有するアセトニトリル、又は溶媒A:0.1% FA(v/v)を含有する水、溶媒B:0.1%FA(v/v)を含有するアセトニトリル)を備えたWaters Acquityシステム又はAgilent 1290 Infinity IIで行った。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、Sepax Zenix SEC-150カラム(150Å、7.8×300mm;アイソクラチック:0.05%TFAを含有する水及び0.04%TFAを含有するアセトニトリルの60:40v/v混合物)を備えたAgilent 1260システムで行い、215nm及び280nmで検出した。
PEGヒドロゲルのアミノ基含有量は、Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206に記載されているように、Fmocアミノ酸とヒドロゲルの遊離アミノ基とのコンジュゲーション、続くFmocの決定によって決定した。
PEGヒドロゲルのマレイミド基含有量は、Gude, M., Ryf, J. et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206及びSmyth, D. G., Blumenfeld, O. O., Konigsberg, W. (1964) Biochemical Journal 91: 589に基づいた手順に従って、Fmocシステインとヒドロゲルのマレイミド残基とのコンジュゲーション、続くFmocの決定によって決定した。
定量的アミノ酸分析を行って、ダプトマイシンの含有量が不明な試料マトリックスにおいてその量を判定した。含有量の判定では、ダプトマイシンを含有する材料試料は、TFA/HCl混合物及びマイクロ波照射を使用して加水分解した。生じた単一のアミノ酸を染料で標識し、クロマトグラフィーで分析した。アスパラギン酸、アラニン及びオルニチンの含有量は、それぞれのアミノ酸標準の検量線を使用して計算した。ダプトマイシンの量は、アスパラギン酸、アラニン及びオルニチンの平均した含有量の値を使用して計算した。
ヒドロゲル試料を、望ましい温度にて水浴中において、望ましいpHの分解緩衝液でインキュベーションした。各サンプリング時点で、反応混合物が均質化され、遠心分離され、上澄みが抜き取られ、シリンジフィルターを介して濾過され、無菌エッペンドルフチューブ中に移された。試料を同一の温度にてさらにインキュベーションした。インキュベーション時間の終わりに、全ての試料を酢酸でクエンチし、クロマトグラフィーで分析した。個々の試料の得られたピーク面積を使用して、分解速度論を計算した。
リンカー試薬1fの合成
リンカー試薬1fを以下のスキームに従って合成した:
収量: 5.31 g (7.48 mmol, 二段階で74%)
MS: m/z 710.23 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量(monoisotopic mass)の計算値: [M] = 709.34.)
収量: 3.16 g (6.48 mmol, 87%)
MS: m/z 488.13 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 487.27.)
収量: 5.06 g (5.88 mmol, 91%)
MS: m/z 860.45 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 859.42.)
収量: 4.15 g (4.52 mmol, 76%, UV215により純度96%)
MS: m/z 867.44 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 866.39.)
ダプトマイシンリンカーチオール2bの合成
ダプトマイシンリンカーチオール2bを以下のスキームに従って合成した:
収量: 1.00 g (0.46 mmol, 72%, 215nmで純度99%)
MS: m/z 975.92 = [M+2H]2+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 1948.89.)
架橋剤試薬3dの合成
架橋剤試薬3dを、以下のスキームに従って合成した。多分散PEGコンジュゲートのMwの理論計算を、1031.22g/mol(精密質量:1030.61g/mol)のMwを有する23エチレングリコール単位を有するPEG1000を用いて例示として行った:
反応混合物を濾過し、フィルターケーキを追加のCH2Cl2(50mL)で洗浄した。濾液を0.1N塩酸(2×250mL)及びブライン(1×250mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、全ての揮発物を真空下で蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体3aを得た。
収量:41.9g(157mmol、87%)
MS:m/z 267.00=[M+H]+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=266.16)
収量:34.9g(91.7mmol、60%)
MS:m/z 381.05=[M+H]+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=380.15)
収量:28.2g
MS:m/z 878.33=[M+2H]2+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=1754.89)
収量:17.5g
MS:m/z 885.25=[M+2H]2+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=1768.83)
主鎖試薬4の合成
主鎖試薬4は、以前に記載された手順(WO2013/053856、実施例1、化合物1g)に類似して、L-リシンビルディングブロックを使用してHCl塩として合成した。
遊離アミノ基を含有するPEGヒドロゲルビーズ5a、5b及び5cの合成
PEGヒドロゲルビーズ5a、5b及び5cの重量は、水性条件下で約20mLの体積に膨潤する1gの乾燥PEGヒドロゲルビーズ5a、5b又は5cを用いて計算して、水性ヒドロゲルビーズ懸濁液の体積から推定した。使用前に、全ての液体、溶媒及び試薬溶液を0.2μmのPESフィルターで(水性溶液を)又は0.2μmのPTFEフィルターで(他の全てのものを)濾過した。
収量:5a(63μm篩画分):約125mg
5b(75μm篩画分):約600mg
5c(100μm篩画分):約1400mg
アミン含有量:0.877mmol/g
一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bの合成
アミンヒドロゲルビーズ5c(約600mg)を、PEフリットを有する20mLのシリンジ反応器の中に入れた。ビーズをNMP(3×12mL)及びNMP/DIPEA(98:2v/v、2×12mL)で洗浄し、その後、全ての溶媒を排除した。N-スクシンイミジル3-マレイミドプロピオネート(416mg、1.56mmol)をNMP(7.2mL)中に溶解し、得られた溶液をシリンジ反応器中のヒドロゲルの中に引き入れた。懸濁液を穏やかに撹拌しながらr.t.で2時間インキュベートさせた。液体を排除し、ヒドロゲルビーズをNMP(5×12mL)、AcOH(0.1%v/v、5×12mL)及びエタノール(5×12mL)で洗浄した。マレイミドヒドロゲル6aを、高真空下で5日間乾燥して得た。官能基化PEGヒドロゲルビーズ6aのマレイミド含有量は、Fmocシステインをヒドロゲルのマレイミド残基とコンジュゲートし、続いてFmocを決定することによって決定した。
収量:決定されず
マレイミド含有量:0.7166mmol/g
収量:821mg(99%、ダプトマイシン含有量:470.1mg/g)
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートのリンカー放出速度論
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートからのダプトマイシン種放出に関するリンカー速度論を、一時的ダプトマイシンリンカーPEGコンジュゲート6bをpH7.4及び37℃でインキュベートすることにより調査した。ダプトマイシンは、水性インキュベーションを受けると、加水分解及び一部の僅かに異なる分解経路を経る傾向がある。担体のリンカー速度論を決定するため、インキュベートした懸濁液の上清をUPLCにより215nmで分析し、全てのダプトマイシン関連ピークをリンカー速度論の計算のために考慮した。ダプトマイシン種放出に関するリンカーの半減期を、一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bでは2週間と決定した。
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートにおけるダプトマイシンの安定性
遊離ダプトマイシンと比較した、加水分解及び他の分解経路に対する一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートにおける共有結合ダプトマイシンの相対的安定性を調査した。この目的のため、遊離ダプトマイシン及び一時的ダプトマイシンリンカーPEGコンジュゲート6bをpH7.4及び37℃でインキュベートした。担体試料の上清を1週間以内に5回交換し、これらの試料のダプトマイシン純度をUPLCにより分析した。並行して、遊離ダプトマイシン対照溶液の分析試料も同じインキュベーション時間でUPLCにより分析した。試料中のダプトマイシンの純度を、215nmで同定した全てのダプトマイシン関連ピークの合計面積に対する215nmでのインタクト(intact)ダプトマイシンピークのピーク面積の比として計算した。生理学的条件下での最初の7日間の範囲内でのインキュベーションにおいて、一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートから連続的に放出されたダプトマイシンの純度は一貫してほぼ85%であり、一方、溶液対照試料中の遊離ダプトマイシンの純度は、7日目には72%に低下したことが見出された。
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートの分解研究
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートを担体分解に関して分析した。この目的のため、一時的ダプトマイシンリンカーPEGコンジュゲート6bをpH7.4及び37℃でインキュベートした。試料を固体担体粒子の存在について毎日視覚的に検査した。もはや試料中に検出できる粒子がなくなると、物質は完全に分解されて可溶性生成物になったと認めた。一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bは、約40日後に完全に分解されたことが見出された。
ウサギ血漿中のダプトマイシン濃度の定量化
ウサギ血漿中のダプトマイシン濃度を、血漿タンパク質沈殿後に、LC-MSによる液体クロマトグラフィー分離及び検出を介して決定した。内部標準として、重水素化ダプトマイシン-D5ペプチドを使用した。LC-MS分析は、ESIプローブを用いる三連四重極型質量分析計に連結したUHPLC系を使用して実施した。クロマトグラフィーは、C18分析UHPLCカラムで実施した。0.1%ギ酸(v/v)を含有するUPLCグレード水を移動相Aとして使用し、0.1%ギ酸を含有するUPLCグレードアセトニトリルを移動相Bとして使用した。勾配系は、10分間で20%Bから45%Bへの線形的増加から構成された。質量分析は、ダプトマイシン及び内部標準ダプトマイシン-D5のために選択されたトランジッションを用いて、MRMモードで実施した。
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートの関節内(IA)注射後のニュージーランド白ウサギにおけるダプトマイシン薬物動態プロファイル
この研究は、一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bの関節内投与後の雄ニュージーランド白(NZW)ウサギにおけるダプトマイシンの全身的な薬物動態を調査するために実施した。動物(群毎にn=9匹)は、右膝に300μLの一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6b製剤(公称15mgダプトマイシン)及び左膝に300μLのビヒクルの単回IA注射を受けた。各群から3匹の動物を投薬の3日、2週間及び6週間後に殺処分した。PK分析用に血液試料を、投薬前及び投薬の0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、336時間後に収集し、処理して血漿にした(PK血液試料は、生存が3日間の動物からは投薬の72時間後までに収集しただけであった)。更に、血液を臨床化学及び血液学のために投薬前、3日目、7日目*、2週間目*及び6週間目*に収集した(*適切な群から)。目視検査及び触診(例えば、発赤/腫脹)を注射後の最初の7日間に実施した。その後、目視検査及び触診を1週間に1回行った。殺処分して、全ての膝を組織病理学検査のために試料採取した。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Asp アスパラギン酸
Bn ベンジル
Crl Charles River Laboratories
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPHS ジポリヒドロキシステアレート
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eqv. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOH エタノール
FA ギ酸
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HFIP 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IA 関節内
LC-MS 質量分析連結液体クロマトグラフィー
LPLC 低圧液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MES 2-(N-モルホリノ)-エタンスルホン酸
MRM 多重反応モニタリング
MTBE tert-ブチルメチルエーテル
Mw 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NZW ニュージーランド白ウサギ
OD600 600nm波長で測定した光学濃度
OPA o-フタルアルデヒド
OxymaPure(登録商標) エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセテート
PE ポリエチレン
PEG ポリ(エチレングリコール)
PK 薬物動態
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QAAA 定量アミノ酸分析
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RP-LPLC 逆相低圧液体クロマトグラフィー
r.t. 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
Tmob 2,4,6-トリメトキシベンジル
Trt トリチル
TSTU N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート
Tween 20 ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
UHPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
UPLC-MS 質量分析連結超高性能液体クロマトグラフィー
Claims (18)
- 水不溶性ヒドロゲルZを含むコンジュゲートであって、Zに共有結合的にコンジュゲートしている複数の-L2-L1-D部分
[式中、
各-Dは薬物部分であり、
各-L1-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L2-は独立して、化学結合又はスペーサー部分である]
を含み、
Zが、架橋剤部分-CL-を介して直接的、又は架橋剤部分と-CL-の間にあるスペーサー部分-SP-を介して架橋されている複数の主鎖部分を含むPEGベースヒドロゲルであり、-CL-が、式(A):
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Y1-は、下記式:
のものであり、
-Y2-は、下記式:
のものであり、
-E1-は、下記式:
のものであり、
-E2-は、下記式:
のものであり、
-G1-は、下記式:
のものであり、
-G2-は、下記式:
のものであり、
-G3-は、下記式:
のものであり、
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-及び-D6-は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)及び-CR14R14a-を含む群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a及び-R14/-R14aの対のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4〜7員ヘテロシクリル若しくは8〜11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4は、独立して0、1、2、3又は4であり、但し、r3+r4≧1であることを条件とし、
r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり
s3は1〜900の範囲である]
のものである、
前記コンジュゲート。 - r3及びr4が両方とも1である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- r1、r2、r5及びr6が0である、請求項1又は2に記載のコンジュゲート。
- s3が15〜100の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- s3が20〜50の範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- -CL-部分が0.2kDa〜25kDaの範囲の分子量を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 主鎖部分が1kDa〜20kDaの範囲の分子量を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- -L1-が式(I):
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3及び-R3aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R3及び-R3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R3及び-R3aが結合しているNにsp3混成炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R7は-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
あるいは、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
あるいは、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
あるいは、R3/R3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-が-L2-で置換され、-L1-が任意選択で更に置換され、但し式(II)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする、
請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - -L2-がスペーサー部分である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- -Dが抗生物質部分である、請求項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- -Dが、アミノグリコシド、テトラサイクリン抗生物質、アンフェニコール、プレウロムチリン、マクロライド抗生物質、リンコサミド、ステロイド抗生物質、抗葉酸抗生物質、スルホンアミド、トポイソメラーゼ阻害剤、キノロン、フルオロキノロン、ニトロイミダゾール抗生物質、ニトロフラン抗生物質、リファマイシン、グリコペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータ-ラクタマーゼ阻害剤、ポリミキシン抗生物質、リポペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、抗微生物ペプチド、抗微生物タンパク質、ポルフィリン、アゾール抗真菌薬、ポリエン、抗原虫薬、ホスホマイシン、シクロセリン及びバシトラシンからなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- -Dがダプトマイシンである、請求項1から12のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 本発明のコンジュゲートにより治療することができる疾患の診断、予防又は治療における使用のための、請求項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 抗生物質としての使用のための、請求項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 関節感染を予防又は治療する方法における使用のための、請求項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
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