JPWO2020064846A5

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Publication number: JPWO2020064846A5
Application number: JP2021517021A
Authority: JP
Publication date: 2022-06-27
Anticipated expiration: 2039-09-25

Description

略語
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Asp アスパラギン酸
Bn ベンジル
Crl Charles River Laboratories
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPHS ジポリヒドロキシステアレート
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eqv. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOH エタノール
FA ギ酸
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HFIP 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IA 関節内
LC-MS 質量分析連結液体クロマトグラフィー
LPLC 低圧液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MES 2-(N-モルホリノ)-エタンスルホン酸
MRM 多重反応モニタリング
MTBE tert-ブチルメチルエーテル
Mw 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NZW ニュージーランド白ウサギ
OD600 600nm波長で測定した光学濃度
OPA o-フタルアルデヒド
OxymaPure(登録商標) エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセテート
PE ポリエチレン
PEG ポリ(エチレングリコール)
PK 薬物動態
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QAAA 定量アミノ酸分析
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RP-LPLC 逆相低圧液体クロマトグラフィー
r.t. 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
Tmob 2,4,6-トリメトキシベンジル
Trt トリチル
TSTU N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート
Tween 20 ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
UHPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
UPLC-MS 質量分析連結超高性能液体クロマトグラフィー
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
水不溶性ヒドロゲルZを含むコンジュゲートであって、Zに共有結合的にコンジュゲートしている複数の-L ² -L ¹ -D部分
[式中、
各-Dは薬物部分であり、
各-L ¹ -は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L ² -は独立して、化学結合又はスペーサー部分である]
を含み、
Zが、架橋剤部分-CL-を介して直接的、又は架橋剤部分と-CL-の間にあるスペーサー部分-SP-を介して架橋されている複数の主鎖部分を含むPEGベースヒドロゲルであり、-CL-が、式(A):

[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Y ¹ -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-D ¹ -への結合を示し、標示のない破線は-D ² -への結合を示す)
のものであり、
-Y ² -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-D ⁴ -への結合を示し、標示のない破線は-D ³ -への結合を示す)
のものであり、
-E ¹ -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-(C=O)-への結合を示し、標示のない破線は-O-への結合を示す)
のものであり、
-E ² -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-G ¹ -への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G ¹ -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-E ² -への結合を示す)
のものであり、
-G ² -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G ³ -は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-D ¹ -、-D ² -、-D ³ -、-D ⁴ -、-D ⁵ -及び-D ⁶ -は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-O-、-NR ¹¹ -、-N ⁺ R ¹² R ^12a -、-S-、-(S=O)-、-(S(O) ₂ )-、-C(O)-、-P(O)R ¹³ -、-P(O)(OR ¹³ )及び-CR ¹⁴ R ^14a -を含む群から選択され、
-R ¹ 、-R ^1a 、-R ² 、-R ^2a 、-R ³ 、-R ^3a 、-R ⁴ 、-R ^4a 、-R ⁵ 、-R ^5a 、-R ⁶ 、-R ^6a 、-R ⁷ 、-R ^7a 、-R ⁸ 、-R ^8a 、-R ⁹ 、-R ^9a 、-R ¹⁰ 、-R ^10a 、-R ¹¹ 、-R ¹² 、-R ^12a 、-R ¹³ 、-R ¹⁴ 及び-R ^14a は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-H及びC _1～6 アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R ¹ /-R ^1a 、-R ² /-R ^2a 、-R ³ /-R ^3a 、-R ⁴ /-R ^4a 、-R ¹ /-R ² 、-R ³ /-R ⁴ 、-R ^1a /-R ^2a 、-R ^3a /-R ^4a 、-R ¹² /-R ^12a 及び-R ¹⁴ /-R ^14a の対のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC _3～8 シクロアルキルを形成し若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4～7員ヘテロシクリル若しくは8～11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4は、独立して0、1、2、3又は4であり、但し、r3+r4≧1であることを条件とし、
r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり
s3は1～900の範囲である]
のものである、
前記コンジュゲート。
項２
r3及びr4が両方とも1である、項1に記載のコンジュゲート。
項３
r1、r2、r5及びr6が0である、項1又は2に記載のコンジュゲート。
項４
s3が15～100の範囲である、項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項５
s3が20～50の範囲である、項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項６
-CL-部分が0.2kDa～25kDaの範囲の分子量を有する、項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項７
-CL-部分が、

[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示す]
からなる群から選択される、項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項８
主鎖部分が1kDa～20kDaの範囲の分子量を有する、項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項９
-L ¹ -が式(I):

[式中、破線は、-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R ⁴ R ^4a )-、-N(R ⁴ )-、-O-、-C(R ⁴ R ^4a )-C(R ⁵ R ^5a )-、-C(R ⁵ R ^5a )-C(R ⁴ R ^4a )-、-C(R ⁴ R ^4a )-N(R ⁶ )-、-N(R ⁶ )-C(R ⁴ R ^4a )-、-C(R ⁴ R ^4a )-O-、-O-C(R ⁴ R ^4a )-及び-C(R ⁷ R ^7a )-からなる群から選択され、
X ¹ は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X ² -は、-C(R ⁸ R ^8a )-及び-C(R ⁸ R ^8a )-C(R ⁹ R ^9a )-からなる群から選択され、
=X ³ は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R ¹ 、-R ^1a 、-R ² 、-R ^2a 、-R ⁴ 、-R ^4a 、-R ⁵ 、-R ^5a 、-R ⁶ 、-R ⁸ 、-R ^8a 、-R ⁹ 及び-R ^9a は、-H及びC _1～6 アルキルからなる群から独立して選択され、
-R ³ 及び-R ^3a は、-H及びC _1～6 アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R ³ 及び-R ^3a の一方又は両方が-H以外である場合には、-R ³ 及び-R ^3a が結合しているNにsp ³ 混成炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R ⁷ は-N(R ¹⁰ R ^10a )及び-NR ¹⁰ -(C=O)-R ¹¹ からなる群から選択され、
-R ^7a 、-R ¹⁰ 、-R ^10a 及び-R ¹¹ は、-H及びC _1～6 アルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、-R ^1a /-R ^4a 、-R ^1a /-R ^5a 、-R ^1a /-R ^7a 、-R ^4a /-R ^5a 及び-R ^8a /-R ^9a の対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
あるいは、-R ¹ /-R ^1a 、-R ² /-R ^2a 、-R ⁴ /-R ^4a 、-R ⁵ /-R ^5a 、-R ⁸ /-R ^8a 及び-R ⁹ /-R ^9a の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C _3～10 シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
あるいは、-R ¹ /-R ⁴ 、-R ¹ /-R ⁵ 、-R ¹ /-R ⁶ 、-R ¹ /-R ^7a 、-R ⁴ /-R ⁵ 、-R ⁴ /-R ⁶ 、-R ⁸ /-R ⁹ 及び-R ² /-R ³ の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
あるいは、R ³ /R ^3a は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C _3～10 シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L ¹ -が-L ² -で置換され、-L ¹ -が任意選択で更に置換され、但し式(II)のアスタリスクで標示される水素が-L ² -又は置換基で置き換えられていないことを条件とする、
項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項１０
-L ² -がスペーサー部分である、項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項１１
-Dが抗生物質部分である、項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項１２
-Dが、アミノグリコシド、テトラサイクリン抗生物質、アンフェニコール、プレウロムチリン、マクロライド抗生物質、リンコサミド、ステロイド抗生物質、抗葉酸抗生物質、スルホンアミド、トポイソメラーゼ阻害剤、キノロン、フルオロキノロン、ニトロイミダゾール抗生物質、ニトロフラン抗生物質、リファマイシン、グリコペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータ-ラクタマーゼ阻害剤、ポリミキシン抗生物質、リポペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、抗微生物ペプチド、抗微生物タンパク質、ポルフィリン、アゾール抗真菌薬、ポリエン、抗原虫薬、ホスホマイシン、シクロセリン及びバシトラシンからなる群から選択される、項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項１３
-Dがダプトマイシンである、項1から12のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
項１４
項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
項１５
医薬としての使用のための、項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は項14に記載の医薬組成物。
項１６
本発明のコンジュゲートにより治療することができる疾患の診断、予防又は治療における使用のための、項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は項14に記載の医薬組成物。
項１７
抗生物質としての使用のための、項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は項14に記載の医薬組成物。
項１８
関節感染を予防又は治療する方法における使用のための、項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は項14に記載の医薬組成物。

Claims

水不溶性ヒドロゲルZを含むコンジュゲートであって、Zに共有結合的にコンジュゲートしている複数の-L²-L¹-D部分
[式中、
各-Dは薬物部分であり、
各-L¹-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L²-は独立して、化学結合又はスペーサー部分である]
を含み、
Zが、架橋剤部分-CL-を介して直接的、又は架橋剤部分と-CL-の間にあるスペーサー部分-SP-を介して架橋されている複数の主鎖部分を含むPEGベースヒドロゲルであり、-CL-が、式(A):

[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Y¹-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-D¹-への結合を示し、標示のない破線は-D²-への結合を示す)
のものであり、
-Y²-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-D⁴-への結合を示し、標示のない破線は-D³-への結合を示す)
のものであり、
-E¹-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-(C=O)-への結合を示し、標示のない破線は-O-への結合を示す)
のものであり、
-E²-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-G¹-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G¹-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-E²-への結合を示す)
のものであり、
-G²-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G³-は、下記式:

(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-D¹-、-D²-、-D³-、-D⁴-、-D⁵-及び-D⁶-は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-O-、-NR¹¹-、-N⁺R¹²R^12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)₂)-、-C(O)-、-P(O)R¹³-、-P(O)(OR¹³)及び-CR¹⁴R^14a-を含む群から選択され、
-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁴、-R^4a、-R⁵、-R^5a、-R⁶、-R^6a、-R⁷、-R^7a、-R⁸、-R^8a、-R⁹、-R^9a、-R¹⁰、-R^10a、-R¹¹、-R¹²、-R^12a、-R¹³、-R¹⁴及び-R^14aは、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-H及びC_1～6アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R³/-R^3a、-R⁴/-R^4a、-R¹/-R²、-R³/-R⁴、-R^1a/-R^2a、-R^3a/-R^4a、-R¹²/-R^12a及び-R¹⁴/-R^14aの対のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC_3～8シクロアルキルを形成し若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4～7員ヘテロシクリル若しくは8～11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4は、独立して0、1、2、3又は4であり、但し、r3+r4≧1であることを条件とし、
r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり
s3は1～900の範囲である]
のものである、
前記コンジュゲート。
r3及びr4が両方とも1である、請求項1に記載のコンジュゲート。
r1、r2、r5及びr6が0である、請求項1又は2に記載のコンジュゲート。
s3が15～100の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
s3が20～50の範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-CL-部分が0.2kDa～25kDaの範囲の分子量を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-CL-部分が、

[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示す]
からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
主鎖部分が1kDa～20kDaの範囲の分子量を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-L¹-が式(I):

[式中、破線は、-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R⁴R^4a)-、-N(R⁴)-、-O-、-C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-、-C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-、-C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-、-N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-、-C(R⁴R^4a)-O-、-O-C(R⁴R^4a)-及び-C(R⁷R^7a)-からなる群から選択され、
X¹は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X²-は、-C(R⁸R^8a)-及び-C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-からなる群から選択され、
=X³は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R⁴、-R^4a、-R⁵、-R^5a、-R⁶、-R⁸、-R^8a、-R⁹及び-R^9aは、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R³及び-R^3aは、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R³及び-R^3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R³及び-R^3aが結合しているNにsp³混成炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R⁷は-N(R¹⁰R^10a)及び-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹からなる群から選択され、
-R^7a、-R¹⁰、-R^10a及び-R¹¹は、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、-R^1a/-R^4a、-R^1a/-R^5a、-R^1a/-R^7a、-R^4a/-R^5a及び-R^8a/-R^9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
あるいは、-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R⁴/-R^4a、-R⁵/-R^5a、-R⁸/-R^8a及び-R⁹/-R^9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C_3～10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
あるいは、-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R^7a、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁸/-R⁹及び-R²/-R³の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
あるいは、R³/R^3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L¹-が-L²-で置換され、-L¹-が任意選択で更に置換され、但し式(II)のアスタリスクで標示される水素が-L²-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする、
請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-L²-がスペーサー部分である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
Dが-L ¹ -からその遊離形態で放出される、請求項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
Dが-L ¹ -からその遊離形態で放出される、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-Dが抗生物質部分である、請求項1から12のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-Dが、アミノグリコシド、テトラサイクリン抗生物質、アンフェニコール、プレウロムチリン、マクロライド抗生物質、リンコサミド、ステロイド抗生物質、抗葉酸抗生物質、スルホンアミド、トポイソメラーゼ阻害剤、キノロン、フルオロキノロン、ニトロイミダゾール抗生物質、ニトロフラン抗生物質、リファマイシン、グリコペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータ-ラクタマーゼ阻害剤、ポリミキシン抗生物質、リポペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、抗微生物ペプチド、抗微生物タンパク質、ポルフィリン、アゾール抗真菌薬、ポリエン、抗原虫薬、ホスホマイシン、シクロセリン及びバシトラシンからなる群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
-Dがダプトマイシンである、請求項1から14のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
請求項1から15のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
医薬としての使用のための、請求項1から15のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項16に記載の医薬組成物。
本発明のコンジュゲートにより治療することができる疾患の診断、予防又は治療における使用のための医薬の製造のための、請求項1から15のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項16に記載の医薬組成物。
抗生物質の製造における使用のための、請求項1から15のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項16に記載の医薬組成物。
関節感染を予防又は治療するための医薬の製造における使用のための、請求項1から15のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項16に記載の医薬組成物。