KR20220024690A - π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 포함 화합물의 컨쥬게이트 - Google Patents

π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 포함 화합물의 컨쥬게이트 Download PDF

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니콜라 비세크
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아센디스 파마 에이에스
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Abstract

본 발명은 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 포함 약물의 컨쥬게이트 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물 및 의약으로서의 상기 컨쥬게이트의 용도에 관한 것이다.

Description

π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 포함 화합물의 컨쥬게이트
본 발명은 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 포함 약물의 컨쥬게이트 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물 및 의약으로서의 상기 컨쥬게이트의 용도에 관한 것이다.
약물의 생체 내 순환 반감기와 같은 물리화학적 또는 약동학적 특성을 개선하기 위해, 이러한 약물은 중합체와 같은 캐리어에 컨쥬게이트될 수 있다. 전형적으로, 약물 전달에서 중합체는 약물과 중합체의 비공유 복합체 형성에서, 중합체 내의 약물을 임베딩하거나 또는 중합체 모이어티에 약물의 공유 컨쥬게이션에 의해 사용된다.
그러나 비공유 접근 방식은 투여 후 약물-중합체 복합체의 붕해로 인한 약물의 제어되지 않은 버스트형 방출을 방지하기 위해 고효율 약물 캡슐화를 필요로 한다. 결합되지 않은 수용성 약물 분자의 확산을 저지하기 위해서는 정전기 결합을 위해 소수성 모이어티와 하전된 모이어티를 통해 빈번히 매개되는 강한 반 데르 발스(van der Waals) 접촉이 필요하다. 단백질이나 펩티드와 같은 형태적으로 민감한 많은 약물은 복합체 형성 과정 및/또는 후속하는 비공유 결합 약물의 저장 동안 기능 장애를 일으키게 된다.
대안적으로, 약물은 약물이 방출되는 안정한 링커 또는 가역적 링커를 통해 중합체 모이어티에 공유적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 약물이 중합체 모이어티에 안정적으로 컨쥬게이트되어 있는 경우, 이러한 컨쥬게이트는 약학적 효과를 갖기 위해 충분한 잔류 활성을 나타낼 필요가 있고 따라서 컨쥬게이트는 항상 활성 형태이다.
가역적 링커를 통해 중합체 모이어티에 약물을 컨쥬게이션하는 것의 한 가지 장점은 컨쥬게이트로부터 방출 시 약물이 그의 약리학적 효과를 나타내기 때문에 컨쥬게이트의 잔류 활성이 필요하지 않다는 점이다. 컨쥬게이트는 약물 활성이 없거나 거의 없을 수 있다. 즉, 컨쥬게이트는 약리학적으로 비활성이다. 이러한 접근 방식은 소위 소분자에서 천연 생성물을 걸쳐 큰 단백질에 이르기까지 모든 부류의 분자에 적용된다. 이러한 컨쥬게이트의 약물은 중합체 모이어티와 약물 모이어티 사이의 연결(linkage)의 효소적 또는 비효소적 절단에 의해 또는 둘다의 조합에 의해 방출될 수 있다. 그러나 효소 의존성은 일반적으로 덜 선호되는 데, 그 이유는 효소 수준이 환자 간에 매우 유의하게 변화할 수 있으며 이는 올바른 투약을 어렵게 하기 때문이다.
WO 2005/099768 A2, WO 2009/095479 A2 및 WO 2016/196124 A2는 약물 모이어티가 예를 들어 아미드 결합의 형성에 의해 지방족 아민과 같은 아민을 통해 일시적 링커에 가역적으로 연결되는 캐리어 연결된 프로드러그를 개시하고 있다. 이러한 지방족 아민은 수소 및 알킬 치환기로만 구성된다. WO 2011/012722 A1은 약물 모이어티가 아미드 결합의 형성을 통해 가역적 링커에 이들의 방향족 아민을 통해부착되는 캐리어 연결된 프로드러그를 개시하고 있다. 이러한 방향족 아민은 아민의 질소 원자가 부착된 방향족 고리를 포함하며, 이는 방향족 아민의 질소 원자가 방향족 고리 시스템의 일부가 아님을 의미한다. 앞서 언급한 특허 출원은 지방족 및 방향족 아민을 포함하는 약물 모이어티를 컨쥬게이트로 전환하는 능력을 보고하지만, 이들은 약물 분자의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소를 가역적 링커에 대한 연결지점으로 명시적으로 사용하는 능력을 탐구하지 않는다. 이러한 모이어티는 일반적으로 양호한 이탈기이므로, 전술한 링커를 통해 이러한 모이어티에 컨쥬게이트된 임의의 중합체가 임의의 의미 있는 반감기 연장을 제공하기에는 너무 빨리 절단될 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 링커 부착이 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소에서 일어나는 컨쥬게이트에 대한 요구가 여전히 존재한다.
WO 2008/076225 A2는 링커 모이어티가 인다졸 고리 내에 위치한 질소 원자 중 하나에 부착되는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 프로드러그를 개시한다. 이들 프로드러그는 생리학적 pH(예컨대 약 7 초과의 pH)에서 우레아 결합에 대한 아민의 친핵성 첨가와 같은 우레아 결합의 가수분해 또는 고리화에 의해 이들의 상응하는 약물로 전환된다. 그러나 WO 2008/076225 A2는 중합체 모이어티에 약물을 부착하는 것을 개시하지 않고, 따라서 가역적 링커를 통해 중합체 모이어티에 상기 약물을 가역적으로 및 공유적으로 컨쥬게이팅함으로써 약물의 약동학 및 치료 지수를 어떻게 개선하는지는 교시하지 않는다. 따라서, 상기 컨쥬게이트는 예를 들어 약물의 순환 반감기를 유의하게 연장하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기술된 단점을 적어도 부분적으로 극복하는 것이다.
본 발명의 목적은 적어도 하나의 모이어티 -L1-L2-를 통해 적어도 하나의 모이어티 Z에 컨쥬게이트된 적어도 하나의 모이어티 -D를 포함하는 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 달성되며, 여기서 모이어티 -L1-은 모이어티 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에 컨쥬게이트되고, -D와 -L1- 사이의 연결은 가역적이며, 모이어티 -L2-는 Z에 컨쥬게이트되고, 여기서
각각의 -D는 독립적으로 약물 D-H의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N 포함 모이어티이고;
각각의 -L2-는 독립적으로 단일 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
각각의 Z은 독립적으로 중합체 모이어티 또는 C8-24 알킬이고;
각각의 -L1-은 독립적으로 하기 화학식 (I)의 링커 모이어티이다:
Figure pct00001
,
식 중
파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택되는 정수이며;
=X1은 =O, =S 및 =N(R4)로 이루어진 군에서 선택되고;
-X2-는 -O-, -S-, -N(R5)- 및 -C(R6)(R6a)-로 이루어진 군에서 선택되며;
-X3-은
Figure pct00002
-C(R10)(R10a)-, -C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-, -O- 및 -C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
-R1, -R1a, -R6, -R6a, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a 및 각각의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되고; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14), -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- 및 -OC(O)N(R14)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
-R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되며; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- 및 -OC(O)N(R14)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되고;
-R13은 -H, -NO2, -OCH3, -CN, -N(R14)(R14a), -OH, -C(O)OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
-R14 및 -R14a는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, 2개의 인접한 -R2, -R6/-R6a, -R10/-R10a, -R11/-R11a, -R12/-R12a 및 -R3/-R9 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하고;
임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R9, -R1/-R10, -R2/-R5, -R3/-R6a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R5/-R10, -R6/-R10 및 -R11/-R12 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하며;
여기서 -A-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
임의로, -R1 및 인접한 -R2는 n이 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
임의로, 2개의 인접한 -R2는 n이 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며;
단 -X2-가 -N(R5)-인 경우, -X3-은
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 군에서 선택되고, 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5, 6 또는 7개 원자 사이의 거리이고, 존재하는 경우, -R1과 -R2 또는 2개의 인접한 -R2 사이에 형성된 탄소-탄소 이중 결합은 시스 배치이며;
각각의 -L1-은 -L2-로 치환되고 임의로 더 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 모이어티 -L1-L2-를 통해 적어도 하나의 모이어티 Z에 컨쥬게이트된 적어도 하나의 모이어티 -D를 포함하며, 여기서 모이어티 -L1-은 모이어티 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에 컨쥬게이트되고, -D와 -L1- 사이의 연결은 가역적이며, 모이어티 -L2-는 Z에 컨쥬게이트되고, 여기서
각각의 -D는 독립적으로 약물 D-H의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N 포함 모이어티이고;
각각의 -L2-는 독립적으로 단일 결합 또는 스페이서 모이어티이며;
각각의 Z은 독립적으로 중합체 모이어티 또는 C8-24 알킬이고;
각각의 -L1-은 독립적으로 하기 화학식 (I)의 링커 모이어티이다:
Figure pct00005
,
식 중
파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택되는 정수이며;
=X1은 =O, =S 및 =N(R4)로 이루어진 군에서 선택되고;
-X2-는 -O-, -S-, -N(R5)- 및 -C(R6)(R6a)-로 이루어진 군에서 선택되며;
-X3-은
Figure pct00006
-C(R10)(R10a)-, -C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-, -O- 및 -C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
-R1, -R1a, -R6, -R6a, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a 및 각각의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되고; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14), -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- 및 -OC(O)N(R14)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
-R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되며; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- 및 -OC(O)N(R14)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되고;
-R13은 -H, -NO2, -OCH3, -CN, -N(R14)(R14a), -OH, -C(O)OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
-R14 및 -R14a는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, 2개의 인접한 -R2, -R6/-R6a, -R10/-R10a, -R11/-R11a 및 -R12/-R12a 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하며;
임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R9, -R1/-R10, -R3/-R6a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R5/-R10, 및 -R6/-R10 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하고;
여기서 -A-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
임의로, -R1 및 인접한 -R2는 n이 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택되는 다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
임의로, 2개의 인접한 -R2는 n이 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며;
단 -X2-가 -N(R5)-인 경우, -X3-은
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로 이루어진 군에서 선택되고, 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5, 6 또는 7개 원자 사이의 거리이고, 존재하는 경우, -R1과 -R2 또는 2개의 인접한 -R2 사이에 형성된 탄소-탄소 이중 결합은 시스 배치이며;
각각의 -L1-은 -L2-로 치환되고 임의로 더 치환된다.
놀랍게도 화학식 (I)의 가역적 링커 모이어티 -L1-은 이들의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 중 하나에서 상기 가역적 링커 모이어티에 부착된 약물 모이어티에 적합한 방출 반감기를 제공하는 것과 같은 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이것은 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 포함 모이어티가 약물 투여의 빈도를 감소시키는 데 적합하지 않은 반감기를 초래하는 양호한 이탈기로 예상될 수 있기 때문에 놀라운 것이다. 또한 놀랍게도 본 발명의 컨쥬게이트 내에서 이러한 양호한 이탈기를 가짐에도 불구하고, 출원인은 그의 안정한 저장을 위한 조건을 확인할 수 있음을 알아내었다.
본 발명의 의미 내에서 용어는 하기와 같이 사용된다.
본원에 사용된 바의 용어 "π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N 포함 모이어티"는 -D와 -L1- 사이의 연결이 절단된 후 약물 D-H를 초래하는 모이어티를 의미하고, 여기서 약물 모이어티 -D 및 유사하게 상응하는 D-H는 방향족 π 시스템에 π 전자쌍을 공여하는 적어도 1개, 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 헤테로방향족 질소 원자를 포함한다. 방향족 π 시스템에 π 전자쌍을 공여하는 이러한 헤테로방향족 질소를 포함하는 화학 구조의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이소인다졸, 인돌, 인다졸, 퓨린, 테트라졸, 트리아졸 및 카르바졸을 포함한다. 예를 들어, 하기의 이미다졸 고리에서 방향족 π 시스템에 π 전자쌍을 공여하는 헤테로방향족 질소는 "#"으로 표시된다:
Figure pct00009
π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 원자는 방향족 π 시스템에 하나의 전자(즉, π 전자쌍이 아님)만을 공여하는 헤테로방향족 질소 원자, 예를 들어 상술한 이미다졸 고리 구조에서 "§"로 표시된 질소를 포함하지 않는다. 약물 D-H는, 예컨대 적어도 2개의 헤테로방향족 질소 원자 사이에서 이동하는 하나의 수소 원자와 함께 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 경우에서, 링커 모이어티는 방향족 π 시스템에 π 전자쌍을 공여하는 헤테로방향족 질소에 공유적이고 가역적으로 부착된다.
본원에 사용된 바의 용어 "약물"은 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나 그렇지 않으면 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 향상시키기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 약물이 또 다른 모이어티에 컨쥬게이트되는 경우, 약물로부터 유래되는 결과의 생성물의 모이어티는 "약물 모이어티"로서 지칭된다.
본원에 사용된 바의 용어 "모이어티"는 상응하는 시약과 비교하여 하나 이상의 원자(들)가 결여된 분자의 일부를 의미한다. 예를 들어, 화학식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하여 반응 생성물의 일부가 되는 경우, 반응 생성물의 상응하는 모이어티는 구조 "H-X-" 또는 "-X-"를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티에대한 부착을 나타낸다. 따라서, 약물 모이어티는 약물로서 가역적 연결로부터 방출된다.
원자 군의 서열 또는 화학 구조가 제공되고 이 원자 군이 2개의 모이어티에 부착되거나 모이어티를 개재하는 경우, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 상기 서열 또는 화학 구조는 2개의 모이어티에 어느 방향으로든 부착될 수 있는 것으로이해된다. 예를 들어, 모이어티 "-C(O)N(Rx)-"은 2개의 모이어티에 부착되거나 "-C(O)N(Rx)-" 또는 "-N(Rx)C(O)-"로서 모이어티를 개재할 수 있다. 마찬가지로, 모이어티:
Figure pct00010
는 2개의 모이어티에 부착될 수 있거나
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
로서 모이어티를 개재할 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "시약"은 또 다른 화학적 화합물 또는 약물의 작용기와 반응하기 위한 적어도 하나의 작용기를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 작용기를 포함하는 약물도 또한 시약인 것으로 이해된다.
본 발명의 컨쥬게이트는 프로드러그인 것으로 당업자에 의해 인식된다. 본원에 사용된 바의 용어 "프로드러그"는 적어도 하나의 -L1-L2- 모이어티를 통해 Z과 같은 중합체 모이어티에 가역적이고 공유적으로 컨쥬게이트된 약물 모이어티를 의미한다. 프로드러그는 그의 상응하는 약물 D-H의 형태로 가역적이고 공유적으로 결합된 약물 모이어티 -D를 방출한다. 다시 말해, 프로드러그는 적어도 하나의 -L1-L2- 모이어티를 통해 중합체 모이어티에 공유적이고 가역적으로 컨쥬게이트된 약물 모이어티를 포함하는 컨쥬게이트이다. 이러한 프로드러그 또는 컨쥬게이트는 이전에 컨쥬게이트된 약물 모이어티를 유리 약물의 형태로 방출한다.
본원에 사용된 바의 용어 "가역적 연결" 또는 "생분해성 연결"은 1시간 내지 6개월, 예컨대 1시간 내지 4개월, 예컨대 1시간 내지 3개월, 1시간 내지 2개월 또는 1시간 내지 1개월 범위의 반감기를 갖는 pH 7.4 및 37℃에서 수성 완충액인 생리학적 조건하에 효소의 부재 하에 절단 가능한 연결이다. 그러나 가역적 연결은 다른 조건, 예를 들어 1시간 내지 6개월 범위의 반감기를 갖는 상이한 pH 또는 상이한 온도와 같은 다른 조건에서도 또한 절단될 수 있지만, 가역성을 결정하기 위한 시험은 상기 기재된 생리학적 조건(수성 완충액, pH 7.4, 37℃)에서 수행된다. 따라서 "안정한 연결(stable linkage)"은 생리학적 조건하에 6개월 초과의 반감기를 갖는 연결이다.
본원에 사용된 바의, 본 발명의 컨쥬게이트를 포함하는 약학적 제제 또는 조성물과 관련하여 용어 "안정한" 및 "안정성"은 저장 시간 후, 예컨대 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 12개월, 18개월, 24개월, 36개월, 특히 표시된 저장 시간 후, 약학적 제제 또는 조성물이 5% 미만의 그의 유리 형태의 약물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "가역적 링커 모이어티(reversible linker moiety)"는 가역적 연결을 통해 약물 모이어티에 공유적으로 컨쥬게이트되고 또한 모이어티 -L2-를 통해 모이어티 Z에 공유적으로 컨쥬게이트되는 모이어티이다. 특정 실시양태에서, Z과 -L2- 사이의 연결은 안정한 연결이다.
본원에 사용된 바의 수치와 조합된 용어 "약"은 상기 수치의 + 및 - 10% 이하, 특정 실시양태에서 상기 수치의 8% 이하, 특정 실시양태에서 상기 수치의 5% 이하, 및 특정 실시양태에서 상기 수치의 2% 이하를 포함하는 범위를 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 어구 "약 200"은 200 +/- 10%를 포함하는 범위, 즉 180 내지 220을 포함하는 범위; 특정 실시양태에서 200 +/- 8%, 즉 184 내지 216을 포함하는 범위; 특정 실시양태에서 200 +/- 5%를 포함하는 범위, 즉 190 내지 210을 포함하는 범위; 및 특정 실시양태에서 200 +/- 2%, 즉 196 내지 204를 포함하는 범위를 의미하는 데 사용된다. "약 20%"로 주어진 백분율은 "20% +/- 10%", 즉 10 내지 30%를 포함하는 범위를 의미하는 것이 아니라, "약 20%"는 18 내지 22%를 포함하는 범위, 즉 20인 수치의 + 및 - 10%를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바의 용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-4 알킬에 의해 연결될 때, 이러한 C1-4 알킬기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 임의로 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의로, C1-4 알킬은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자 말단에 존재하는 경우, 직쇄 및 분지형 C1-6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-6 알킬기에 의해 연결되는 경우, 이러한 C1-6 알킬기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각각의 수소 원자는 임의로 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의로, C1-6 알킬은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬", "C1-20 알킬", "C8-24 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1 내지 10개, 1 내지 20개, 8 내지 24개 또는 1 내지 50개의 탄소원자를 갖는 알킬 쇄를 의미하며, 여기서 C1-10, C1-20, C8-24 또는 C1-50 탄소의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C8-24 알킬 또는 C1-50 알킬은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "C2-6 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자 말단에 존재하는 경우, 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티가 C2-6 알케닐기에 의해 연결되는 경우, 이러한 C2-6 알케닐의 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C2-6 알케닐은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
따라서, 용어 "C2-6 알케닐", "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 각각 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐기의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "C2-6 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH 및 CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티가 알키닐기에 의해 연결되는 경우, 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐기의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생할 수 있다. 임의로, C2-6 알키닐은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바의 용어 "C2-10 알키닐", "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 각각 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐기의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생할 수 있다. 임의로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 하기에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
상술한 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C8-24 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 특정 실시양태에서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 모이어티에 의해 임의로 개재될 수 있다:
Figure pct00013
식 중
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택되고; 모이어티 및 연결은 임의로 더 치환된다.
본원에 사용된 바의 용어 "C3-10 시클로알킬"은 포화 또는 불포화될 수 있는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 쇄, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실을 의미한다. C3-10 시클로알킬 탄소의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 용어 "C3-10 시클로알킬"은 또한 노르보르난 또는 노르보르넨과 같은 브릿지된 비사이클(bicycle)을 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "8 내지 30원 카르보폴리시클릴" 또는 "8 내지 30원 카르보폴리사이클"은 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 이상의 고리의 시클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 2개의 이웃하는 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고 이중 결합의 최대 수(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)까지 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴은 2, 3, 4 또는 5개의 고리의 시클릭 모이어티를 의미한다. 특정 실시양태에서, 8 내지 30원 카보폴리시클릴은 2, 3 또는 4개의 고리의 시클릭 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "3 내지 10원 헤테로시클릴" 또는 "3 내지 10원 헤테로사이클"은 적어도 하나의 고리 원자에서 최대 4개의 고리 원자가 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 이중 결합의 최대 수(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)까지 함유할 수 있는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 고리를 의미한다. 3 내지 10원 헤테로사이클의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 및 호모피페라진을 포함한다. 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릭기의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의되는 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "8 내지 11원 헤테로비시클릴(8- to 11-membered heterobicyclyl)" 또는 "8- 내지 11-원 헤테로비사이클(8- to 11-membered heterobicycle)"은 적어도 하나의 고리 원자가 두 고리에 의해 공유되고 이중 결합의 최대 수(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)까지 함유할 수 있으며, 적어도 하나의 고리 원자에서 최대 6개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 2개의 고리의 헤테로시클릭 모이어티를 의미한다. 8 내지 11원 헤테로비사이클의 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤자제핀, 퓨린 및 프테리딘이다. 용어 8 내지 11원 헤테로비사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 같은 2개의 고리의 스피로 구조 또는 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄과 같은 브리지된 헤테로사이클을 포함한다. 8 내지 11원 헤테로비시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비사이클 탄소의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.
마찬가지로, 용어 "8 내지 30원 헤테로폴리시클릴" 또는 "8 내지 30원 헤테로폴리사이클"은 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 초과의 고리의 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 특정 실시양태에서 3, 4 또는 5개의 고리의 헤테로시클릭 모이어티를 의미하고, 여기서 2개의 이웃하는 고리는 적어도 하나의 고리원자를 공유하고 이중 결합의 최대 수(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)까지 함유할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자에서 최대 10개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)의 군에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되며 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
하기 구조의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 -Rx/-Ry가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성한다"는:
Figure pct00014
Rx 및 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00015
,
식 중 R은 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴이다.
또한, 하기 구조의 모이어티와 관련하여, 어구 "쌍 -Rx/-Ry가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성한다"는:
Figure pct00016
Rx 및 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00017
.
또한, 하기 구조의 모이어티와 관련하여, 어구 "-R1 및 인접한 -R2가 n이 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다"는:
Figure pct00018
예를 들어 n이 1인 경우 -R1 및 인접한 -R2가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해되며:
Figure pct00019
,
예를 들면, n이 2인 경우, R1 및 인접한 -R2가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00020
,
식 중 물결모양의 결합은 -R1a 및 -R2a가 이중 결합의 동일한 측, 즉 시스 배치, 또는 이중 결합의 반대 측, 즉 트랜스 배치에 있을 수 있다는 것을 의미하며, 용어 "인접한"은 -R1 및 -R2가 서로 옆에 있는 탄소 원자에 부착된다는 것을 의미한다.
또한, 하기 구조의 모이어티와 관련하여, 어구 "2개의 인접한 -R2가 n이 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다"는:
Figure pct00021
예를 들어 n이 2일 때, 2개의 인접한 -R2가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00022
,
식 중, 물결모양의 결합은 각각의 -R2a가 이중 결합의 동일한 측, 즉 시스 배치, 또는 이중 결합의 반대 측, 즉 트랜스 배치에 있을 수 있다는 것을 의미하며, 용어 "인접한"은 2개의 -R2가 서로 옆에 있는 탄소 원자에 부착된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "부형제"는 약물 또는 컨쥬게이트와 같은 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 이러한 약학적 부형제는 멸균 액체, 예컨대 물 및 땅콩유, 대두유, 광유(mineral oil), 참깨유 등을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 페트롤륨, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 오일일 수 있다. 약학 조성물이 경구 투여될 때 물이 바람직한 부형제이다. 약학 조성물이 정맥 내 투여될 때 염수 및 수성 덱스트로오스가 바람직한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사용 용액을 위한 액체 부형제로 사용된다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루(flour), 초크, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 히알루론산, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약학 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 예를 들어 아세테이트, 숙시네이트, 트리스, 카르보네이트, 포스페이트, HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산)을 함유할 수 있거나, 또는 세제, 예컨대 트윈®(Tween®), 폴록사머, 폴록사민, CHAPS, 이게팔®(Igepal®), 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 리신 또는 히스티딘을 함유할 수 있다. 이들 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물은 전통적인 결합제 및 부형제 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌약으로 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 부형제 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적당한 양의 부형제와 함께 치료 유효량의 약물 또는 약물 모이어티를 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합하여야 한다.
본원에 사용된 바의 용어 "유리 형태"의 약물은 변형되지 않은, 약리학적으로 완전히 활성인 형태, 예컨대 컨쥬게이트에서 방출된 후의 약물을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "작용기(functional group)"는 원자의 다른 기와 반응할 수 있는 원자의 기를 의미한다. 예시적인 작용기는 카르복실산, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 말레이미드, 티올, 술폰산, 카르보네이트, 카르바메이트, 히드록실, 알데히드, 케톤, 히드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산, 포스폰산, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 히드록실아민, 디술파이드, 술폰아미드, 황산, 비닐 술폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란 및 아지리딘이다.
본원에 사용된 바의 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 특정 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
본원에 사용된 바의 용어 "개재된(interrupted)"은 모이어티가 2개의 탄소 원자 사이에 삽입되어 있거나 또는 삽입이 모이어티의 말단 중 하나에 있는 경우 탄소 또는 헤테로원자와 수소 원자 사이에 있으며, 특정 실시양태에서 탄소와 수소 원자 사이에 있음을 의미한다.
본 발명의 컨쥬게이트가 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 약학적 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 특히 이들의 약학적으로 활용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 포함하는 본 발명의 컨쥬게이트는 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 구체적인 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 또는 아미노산과의 염, 또는 4차 암모늄, 예컨대 테트라부틸암모늄 또는 세틸 트리메틸암모늄을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 컨쥬게이트가 존재할 수 있고 무기 또는 유기산과의 이들의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 트리플루오로아세트산 및 당업자에게 공지된 기타 산을 포함한다. 당업자에게 염기성 기를 아민기의 알킬화와 같이 양이온으로 전환하여 양전하 암모늄 기 및 염의 적절한 카운터 이온을 초래하는 추가의 방법이 공지되어 있다. 본 발명의 컨쥬게이트가 산성 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은, 예를 들어 이들 프로드러그를 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성으로 인해 약제에 직접적으로 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학 반응 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있는 본 발명의 컨쥬게이트의 모든 염을 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용되는"은 환자에게 투여될 때 해를 끼치지 않는 물질을 의미하며, 동물에 사용하기 위한, 바람직하게는 인간에 사용하기 위해 EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 기관과 같은 규제 기관에 의해 승인된 것을 바람직하게는 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "펩티드"는 펩티드(아미드) 연결에 의해 연결된 "아미노산 잔기"로도 또한 지칭될 수 있는 적어도 2개 및 최대 50개의 아미노산 단량체 모이어티를 포함하는 사슬을 의미한다. 아미노산 단량체는 단백질성 아미노산 및 비-단백질성 아미노산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 용어 "펩티드"는 또한 펩토이드, 베타-펩티드, 시클릭 펩티드 및 뎁시펩티드와 같은 펩티드모방체(peptidomimetic)를 포함하고, 50개 이하의 단량체 모이어티를 갖는 이러한 펩티드모방체 사슬을 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "단백질"은 펩티드 연결에 의해 연결된 "아미노산 잔기"로도 또한 지칭될 수 있는 50개 초과의 아미노산 단량체 모이어티의 사슬을 의미하며, 바람직하게는 12000개 이하의 아미노산 단량체, 예컨대 10000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티, 8000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티, 5000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티 또는 2000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티가 펩티드 연결에 의해 연결된다.
본원에 사용된 바의 용어 "소분자 약물"은 1000 Da 미만, 예컨대 900 Da 미만 또는 800 Da 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물인 약물을 의미한다. 아데닌 또는 구아닌 유사체와 같은 핵염기를 베이스로 하는 약물 모이어티는 또한 소분자 약물의 유형일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바의 용어 "중간 분자 약물(medium molecule drug)"은 펩티드 및 단백질이 아닌 유기 화합물로 1 kDa 내지 7.5 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는 약물을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "중합체"는 합성 또는 생물학적 기원 또는 둘다의 조합일 수 있는 선형, 원형, 분지형, 가교결합 또는 덴드리머 방식 또는 이의 조합으로 화학적 결합에 의해 연결된 반복 구조 단위, 즉 단량체를 포함하는 분자를 의미한다. 단량체는 동일할 수 있으며, 이 경우 중합체는 단독중합체이거나, 또는 상이할 수 있으며, 이 경우 중합체는 헤테로중합체이다. 헤테로중합체는 또한 "공중합체"로 지칭될 수 있고, 예를 들어 상이한 유형의 단량체가 교대하는 교대 공중합체; 상이한 유형의 단량체가 반복되는 순서로 배열된 주기적 공중합체; 상이한 유형의 단량체가 무작위로 배열된 통계적 공중합체; 단지 하나의 유형의 단량체로 이루어진 상이한 단독중합체의 블록이 공유 결합에 의해 연결된 블록 공중합체; 및 상이한 단량체의 조성이 중합체 사슬을 따라 점진적으로 변화하는 구배 공중합체를 포함한다. 중합체는 또한 예를 들어 하나 이상의 작용기와 같은 하나 이상의 다른 모이어티를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이는 또한 개별 아미노산 잔기의 측쇄가 상이할 수 있지만 펩티드 또는 단백질은 또한 중합체인 것으로 이해된다. 히드로겔과 같은 공유적으로 가교결합된 중합체의 경우, 의미있는 분자량 범위가 제공될 수 없는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바의 용어 "중합체의(polymeric)" 또는 "중합체 모이어티(polymeric moiety)"는 하나 이상의 중합체 또는 중합체 모이어티를 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다. 중합체성 시약 또는 모이어티는 또한 임의로 특정 실시양태에서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 다른 모이어티/모이어티들을 포함할 수 있다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐;
· 분지점, 예컨대 -CR<, >C< 또는 -N<; 및
· 하기를 포함하는 군에서 선택되는 연결:
Figure pct00023
식 중
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택되고; 모이어티 및 연결은 임의로 더 치환된다.
당업자는 중합 반응으로부터 수득된 중합 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖는 것이 아니라 오히려 분자량 분포를 나타내는 것으로 이해한다. 결과적으로, 본원에서 사용된 바의 분자량 범위, 분자량, 중합체 내의 단량체 수 범위 및 중합체 내의 단량체 수는 단량체의 수 평균 분자량 및 수 평균, 즉 중합체 또는 중합체 모이어티의 분자량의 산술 평균 및 중합체 또는 중합체 모이어티의 단량체 수의 산술 평균을 의미한다.
따라서, "x" 단량체 단위를 포함하는 중합체 모이어티에서 "x"로 주어진 임의의 정수는 따라서 단량체의 산술 평균 수에 해당한다. "x"로 주어진 임의의 정수 범위는 단량체의 산술 평균 수가 있는 정수 범위를 제공한다. "약 x"로서 주어진 "x"에 대한 정수는 단량체의 산술 평균 수가 x +/- 10%의 정수 범위, 특정 실시양태에서 x +/- 8%의 정수 범위, 특정 실시양태에서 x +/- 5%의 정수 범위 및 특정 실시양태에서 x +/- 2%의 정수 범위에 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "수 평균 분자량"은 개별 중합체의 분자량의 일반적인 산술 평균을 의미한다.
본원에 사용된 바의 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "PEG를 베이스로 하는"는 상기 모이어티 또는 시약이 PEG를 포함한다는 것을 의미한다. 특정 실시 양태에서, 이러한 PEG를 베이스로 하는 모이어티 또는 시약은 적어도 10%(w/w) PEG, 예컨대 적어도 20%(w/w) PEG, 예컨대 적어도 30%(w/w) PEG, 예컨대 적어도 40%(w/w) PEG, 예컨대 적어도 50%(w/w), 예컨대 적어도 60(w/w) PEG, 예컨대 적어도 70% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 80% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 90%(w/w) PEG, 예컨대 적어도 95% (w/w) PEG를 포함한다. PEG를 베이스로 하는 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 백분율은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것과 같은 기타 모이어티일 수 있다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐;
· 분지점, 예컨대 -CR<, >C< 또는 -N<; 및
· 하기를 포함하는 군에서 선택되는 연결:
Figure pct00024
식 중
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택되고; 모이어티 및 연결은 임의로 더 치환된다.
본원에 사용된 바의 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "적어도 X% PEG를 포함하는 PEG를 베이스로 하는"는 상기 모이어티 또는 시약이 적어도 X%(w/w) 에틸렌 글리콜 단위(-CH2CH2O-)를 포함하고, 여기서 에틸렌 글리콜 단위는 블록 방식으로, 교대로 배열되거나 모이어티 또는 시약 내에 무작위로 분포될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 모이어티 또는 시약의 모든 에틸렌 글리콜 단위는 하나의 블록에 존재하고; PEG를 베이스로 하는 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 백분율은 특정 실시양태에서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 기타 모이어티이다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트랄리닐;
· 분지점, 예컨대 -CR<, >C< 또는 -N<; 및
하기를 포함하는 군에서 선택되는 연결:
Figure pct00025
식 중
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
여기서 -R 및 -Ra는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택되고; 모이어티 및 연결은 임의로 더 치환된다.
본원에 사용된 바의 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "히알루론산을 베이스로 하는"는 상기 모이어티 또는 시약이 히알루론산을 포함한다는 것을 의미한다. 이러한 히알루론산을 베이스로 하는 모이어티 또는 시약은 적어도 10%(w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 20%(w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 30%(w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 40% (w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 50%(w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 60% (w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 70%(w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 80%(w/w) 히알루론산, 예컨대 적어도 90%(w/w) 히알루론산, 또는 예컨대 적어도 95%(w/w) 히알루론산을 포함한다. 히알루론산을 베이스로 하는 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 백분율은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것과 같은 다른 모이어티일 수 있다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트랄리닐;
· 분지점, 예컨대 -CR<, >C< 또는 -N<; 및
· 하기를 포함하는 군에서 선택되는 연결:
Figure pct00026
식 중
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택되고; 모이어티 및 연결은 임의로 더 치환된다.
본원에 사용된 바의 용어 "히드로겔"은 소수성 상호 작용, 수소 결합, 이온 상호 작용 및/또는 공유적인 화학적 가교결합의 존재로 인해 불용성인 단독중합체 또는 공중합체로 이루어진 친수성 또는 양친매성의 중합체 네트워크를 의미한다. 가교결합은 네트워크 구조 및 물리적 통합성을 제공한다.
본원에 사용된 바의 용어 "랜덤 코일"은 주위 온도 및 pH 7.4의 수성 완충액에서 수행된 원 이색성 분광법(circular dichroism spectroscopy)에 의해 결정된 바와 같이 정의된 2차 및 3차 구조가 실질적으로 결여된 입체형태를 채택/보유/형성하는 특정 실시양태에서 보유하는 펩티드 또는 단백질을 의미한다. 특정 실시양태에서, 주위 온도는 약 20℃, 즉 18℃ 내지 22℃인 반면, 특정 실시양태에서 주위 온도는 20℃이다.
본원에 사용된 바의 용어 "스페이서" 또는 "스페이서 모이어티"는 2개의 모이어티를 연결하기에 적합한 모이어티를 의미한다. 적합한 스페이서는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-4 알킬)-, -O-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4 내지 7원 헤테로시클릴, 페닐 및 나프틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 개재되고 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "치환된"은 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환기"로 지칭되는 상이한 원자 또는 원자의 군으로 대체되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "치환기"는 특정 실시양태에서 할로겐, -CN, -C(O)ORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1)(Rx1a), -S(O)2N(Rx1)(Rx1a), -S(O)N(Rx1)(Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1a)(Rx1b), -SRx1, -N(Rx1)(Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1a)(Rx1b), -OC(O)N(Rx1)(Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는 모이어티를 의미하며; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되고;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b는 독립적으로 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되고;
각각의 T0는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 각각의 T0는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -C(O)ORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4)(Rx4a), -S(O)2N(Rx4)(Rx4a), -S(O)N(Rx4)(Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4a)(Rx4b), -SRx4, -N(Rx4)(Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4a)(Rx4b), -OC(O)N(Rx4)(Rx4a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 용어 "치환기"는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1)(Rx1a), -S(O)2N(Rx1)(Rx1a), -S(O)N(Rx1)(Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1)(Rx1a), -SRx1, -N(Rx1)(Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1)(Rx1a), -OC(O)N(Rx1)(Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는 모이어티를 의미하고; 여기서 -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 개재되고;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 T0는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 각각의 T0는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -C(O)ORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4)(Rx4a), -S(O)2N(Rx4)(Rx4a), -S(O)N(Rx4)(Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4a)(Rx4b), -SRx4, -N(Rx4)(Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4a)(Rx4b), -OC(O)N(Rx4)(Rx4a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 용어 "치환기"는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1)(Rx1a), -S(O)2N(Rx1)(Rx1a), -S(O)N(Rx1)(Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1a)(Rx1b), -SRx1, -N(Rx1)(Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1a)(Rx1b), -OC(O)N(Rx1)(Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는 모이어티를 의미하며; 여기서 -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 T0는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 각각의 T0는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 임의로 치환된 분자의 최대 6개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되고, 예컨대 5개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 4개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 3개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 2개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 1개의 -H 원자는 치환기로 대체된다.
본원에 사용된 바의 용어 "치료 유효량"은 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환이나 부상의 중증도뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적인 상태에 의존할 것이다.
본원에 사용된 바의 용어 "수불용성"은 1 g 미만의 화합물이 20℃의 1리터의 물에 용해되어 균일한 용액을 형성할 수 있는 화합물을 의미한다. 따라서, 용어 "수용성"은 1 g 이상의 화합물이 20℃의 1리터의 물에 용해되어 균일한 용액을 형성할 수 있는 화합물을 의미한다.
일반적으로, 용어 "포함한다" 또는 "포함하는"은 또한 "로 이루어진다" 또는 "로 이루어진"을 포괄한다.
어구 "π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N"에서 "N"은 질소를 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 (I)에서 2개의 인접한 -R2는 n이 적어도 2인 경우에만 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
"별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리"라는 표현은 별표로 표시된 질소와 탄소 원자 사이의 최단 거리에 있는 원자의 총수를 의미하며, 또한 별표로 표시된 질소와 탄소 원자도 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 하기 구조에서 n은 1이고 별표로 표시된 질소와 별표로 표시된 탄소 사이의 거리는 5이며:
Figure pct00027
하기 구조에서 n은 2이고, -R1 및 -R1a는 시클로헥실을 형성하며 별표로 표시된 질소와 별표로 표시된 탄소 사이의 거리는 6이다:
Figure pct00028
.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트의 모든 모이어티 -D는 동일하다, 즉 동일한 화학 구조를 갖는다. 이러한 경우 컨쥬게이트의 모든 모이어티 -D는 동일한 유형의 약물 분자로부터 유래된다. 이것은 모든 모이어티 -D가 동일한 모 약물로부터 기원하지만, 예를 들어 상이한 호변이성질체 형태의 형성을 유도하는 분자 재배열이 있을 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 상이한 모이어티 -D를 포함한다, 즉 상이한 화학 구조를 갖는 모이어티 -D를 포함한다. 이러한 상이한 구조는 상이한 유형의 약물 분자로부터 유래된다. 이것은 예를 들어 그렇지만 또한 존재할 수도 있는 상이한 호변이성질체 형태의 형성을 유도하는 특정한 분자 재배열을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 2개의 상이한 유형의 모이어티 -D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 3개의 상이한 유형의 모이어티 -D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 4개의 상이한 유형의 모이어티 -D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 5개의 상이한 유형의 모이어티 -D를 포함한다.
본 발명의 컨쥬게이트가 하나 초과의 유형의 -D를 포함하는 경우, 모든 모이어티 -D는 동일한 유형의 -L1-에 컨쥬게이트될 수 있거나 상이한 유형의 -L1-에 컨쥬게이트될 수 있다, 즉 제1 유형의 -D는 제1 유형의 -L1-에 컨쥬게이트될 수 있고, 제2 유형의 -D는 제2 유형의 -L1- 에 컨쥬게이트될 수 있는 식이다. 상이한 유형의 -L1-의 사용은 특정 실시양태에서, 예를 들어 제1 유형의 -D에 대한 더 신속한 방출, 제2 유형의 -D에 대한 중간 방출 및 제3 유형의 -D에 대한 느린 방출과 같은 상이한 유형의 -D에 대해 상이한 방출 동력학을 허용할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서 본 발명의 컨쥬게이트는 하나의 유형의 -L1-을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 2개의 유형의 -L1-을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 3개의 유형의 -L1-을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 4개의 유형의 -L1-을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 하나의 유형의 -D 및 하나의 유형의 -L1-을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 2개의 유형의 -D 및 2개의 유형의 -L1-을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 3개의 유형의 -D 및 3개의 유형의 -L1-을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 4개의 유형의 -D 및 4개의 유형의 -L1-을 포함한다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트의 모든 모이어티 -L1-은 동일한 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 예를 들어 2, 3, 4 또는 5개의 상이한 유형의 모이어티 -L1-과 같은 2개 이상의 상이한 유형의 모이어티 -L1-을 포함한다. 이러한 2개 이상의 상이한 유형의 모이어티 -L1-은 동일 또는 상이한 유형의 -D에 컨쥬게이트될 수 있다. 상이한 유형의 -L1-의 사용은 예컨대 짧은 방출 반감기를 갖는 모이어티 -L1-의 제1 군과 긴 방출 반감기를 갖는 모이어티 -L1-의 제2 군과 조합하면 상이한 방출 반감기를 갖는 본 발명의 컨쥬게이트로부터 동일 또는 상이한 유형의 약물 D-H를 방출하는 것을 허용한다.
특정 실시양태에서, -D는 소분자, 중간 크기, 펩티드 및 단백질 약물 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -D는 소분자 약물 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 이러한 소분자 약물 모이어티는 핵염기를 베이스로 하는 약물 모이어티이다.
모이어티 -D는 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 원자와 같은 적어도 하나의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 질소 원자를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 펩티드 및 단백질 약물 모이어티의 경우 이러한 질소는 예를 들어 트립토판 또는 히스티딘과 같은 아미노산에 의해 제공될 수 있고 핵염기를 베이스로 하는 약물 모이어티의 경우 이러한 질소는 아데닌 또는 구아닌에 의해 제공될 수 있음이 또한 이해된다.
특정 실시양태에서, -D는 펩티드 약물 모이어티이다.
특정 실시양태에서, -D는 C형 나트륨이뇨 펩티드, 부갑상선 호르몬, W 펩티드, 멤노 펩티드 A 및 G1 펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 펩티드 약물 모이어티이다.
특정 실시양태에서, -D는 단백질 약물 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 이러한 단백질 모이어티는 단클론 또는 다클론 항체 또는 이의 단편 또는 융합체이다.
특정 실시양태에서, -D는 아시타자놀라스트, 세글리티드, 에토돌락, 레다제롤, N-데스메틸밀라멜린, 카르바조마이신 G, 카르바조마이신 H, 아스퍼리신 C, 아스퍼리신 D, 데스아세틸빈블라스틴히드라지드, 자스플라키놀리드, 아젤리페린 디아세테이트, 아젤리페린 디히드로클로라이드, 돌라세트론, 록신돌 메실레이트, 리블로마이신, 타자놀라스트, 아베카르닐, 버티실라틴, 리아로졸, 이르테마졸, 오메프라졸, 파로딜롤 헤미푸마레이트, 트로피세트론, 탑센틴 B1, 브로모토프센틴, 리파리진, 피린다마이신 A, 피린다마이신 B, 듀오카르마이신 C1, 듀오카르마이신 C2, 듀오카르마이신 A, 비엠니딘, 엘로피프라졸, 미베프라딜, 루진돌, 만자민 D, 만자민 B, 만자민 C, 옥트레오타이드 아세테이트, 라자베미드 히드로클로라이드, 테트라졸라스트 메글루민, 에날키렌, 클로투린, 퍼골라이드 메실레이트, 리아로졸 히드로클로라이드, 클로로펩틴 II, 아도젤레신, 카르젤레신, 베타-CCM, 덱스메데토미딘 히드로클로라이드, 나라트립탄 히드로클로라이드, 인다노마이신, 호모인다노마이신, 미베프라딜 히드로클로라이드, 돌라세트론 메실레이트, 니코트레돌, 듀오카르마이신 B1, 듀오카르마이신 B2, 빈크리스틴 술페이트, 안티플라민-2, 판토프라졸, 만자민 A, 잔티노마이신 C, 알비필린, 잔티노마이신 A, 잔티노마이신 B, 에플루마스트, 복세르골라이드 히드로클로라이드, 게도카르닐, 테모포르핀, 프로테르구라이드, 비노렐빈, 시클로[His-Pro], 메핀돌롤 경피 패치, 튜빙겐신 B(tubingensin B), 메톡사틴, 미바제롤, 아탈라필리딘, 아탈라필리닌, 디스코르하브딘 D, 루로세트론, 날트린돌, 아제티렐린, 비젤레신, 인토플리신, 시메티딘 비스무트 시트레이트, 시메티딘 비스무트 L-타르트레이트, 만자민 F, 레시미비드, 만자민 E, 피라졸로아크리딘, 듀오카르마이신 SA, 빈포실틴 술페이트, 네파프라졸, 라모렐릭스, 안돌라스트, 탈티렐린, 라모세트론 히드로클로라이드, 나파렐린 아세테이트, 시팜필린, 로메르골린, 파젤립틴 트리히드로클로라이드 일수화물, 파젤립틴 트리히드로클로라이드, 기라코다졸, 사비프라졸, 피브로젤레신 히드로클로라이드, 인간 안지오텐신 II, 세룰레티드 디에틸아민, 카르베딜롤, 레미키렌 메실레이트, 롤로필린, 노르탑센틴 D, 노르탑센틴 A, 노르탑센틴 B, 노르탑센틴 C, 데바제피드, 아티파메졸, 이메티트, 바첼린 B(batzelline B), 카사트린, 데메토미딘, 메데토미딘, 페메트렉시드 이나트륨, 카르보트롤린 히드로클로라이드, 수마트립탄 숙시네이트, 알로세트론 말레에이트, 레미노프라졸, 아테비르딘 메실레이트, 리파리진 히드로클로라이드, 아로필린, 네파프라졸, 빈류시놀, 목소니딘 히드로클로라이드 수화물, 란소프라졸, 시토블라스틴, L-히스티디놀, 몬티렐린 사수화물, 파베세트론 히드로클로라이드, O6-벤질구아닌, 인디세트론 히드로클로라이드, 피롤로스포린 A, 길항제-G, 아자톡신, 알파-메틸트립토판, 엑테이나시딘 722, 엑테이나시딘 736, 엡티피바타이드, 덱스페메돌락, 키스타미신 A, 일로마스타트, 히스트렐린 아세테이트, 베론가민, 스피노르핀, 델라비르딘 메실레이트, 에포카르바졸린 A, 에포카르바졸린 B, 일라트레오티드, 펠데신, 프레자티드 구리 아세테이트, 플레비트렉시드, 카르퀴노스타틴 A, 가베스티넬 나트륨, 티아조할로스타틴, 글리코티오헥시드 알파, 시스타미딘 A, 시프로키렌, 임메핍, 임메피르, 피파메졸 히드로클로라이드, 리자트립탄 술페이트, 클로벤프로피트, 노르니코틴, 카베르골린, 포르피머 나트륨, 테잠파넬, 테나토프라졸, 알모트립탄, 요오도프록시판, 프랄모렐린, 프로바트립탄, 프라나제피드, 리자트립탄 벤조에이트, 로메구아트립, 111In-펜테트레오티드, 폴리디스카미드 A, 피모벤단, 임펜타민, 아팍시필린, 마칼루바민 C, 마칼루바민 D, 마칼루바민 F, 빈플루닌, 엑사모렐린, 푸모세트라그 히드로클로라이드, 프란루카스트 수화물, 빌라조돈 히드로클로라이드, 라네피탄트, 테르구라이드, 아비트립탄, 시메티딘, 낙시필린, 부세렐린 아세테이트, 보핀돌롤, 메핀돌롤 술페이트, 카프로펜, 류프로렐린 아세테이트, 옥시퍼틴, 엘립티늄 아세테이트, 인도라민 히드로클로라이드, 레세르핀, 에르고타민 타르트레이트, 리수리드 말레에이트, 일라프라졸, 콘드라미드 A, 콘드라미드 B, 콘드라미드 C, 콘드라미드 D, 라반두퀴노신, 엘레트립탄, 미닥시필린, 인디술람, 코니밥탄 히드로클로라이드, 임프로간, 에도테카린, 덱스케토프로펜 이미다졸염, 스타일로구아니딘, 시프록시판, 롤로아틴 B, 트리플루프록심, 네미피티드 디트리플루테이트, 베타-메틸-6-클로로멜라토닌, 아르기린 B, 아르기린 A, 18-히드록시코로나리딘, 18-메톡시코로나리딘, 파돌미딘 히드로클로라이드, 세막사닙, 쿠라소인 B, 아보렐린, 길부스마이신, 테가세로드 말레에이트, 카르바조마두린 A, 카르바조마두린 B, 라파베그론, 네파두탄트, 도니트립탄 메실레이트, 베카테카린, 도니트립탄 히드로클로라이드, 이트륨-90 에도트레오타이드, 메틸히스타프로디펜, 히스타프로디펜, 레무테포르핀, 아펠레테칸 히드로클로라이드, 시프랄리산트, 데메틸아스테리퀴논 B-1, 인돌-3-프로피온산, 셔밀라민 D, 데카트로마이신 A, 데카트로마이신 B, 베노르핀, 밀베마이신 알파-9, 알스터파울론, 세코바첼린 B, 아르시리아시아닌 A(arcyriacyanin A), O-데메틸무라야폴린 A, 클라우세나민 A(clausenamine A), 세코바첼린 A, 사비포리드 메실레이트, 알로세트론 히드로클로라이드, 할리미드, 이모프록시판, 바루시반, 칼로트릭신 A, 골로티모드, 타다라필, 플루오로인돌로카르바졸 C, 플루오로인돌로카르바졸 A, 플루오로인돌로카르바졸 B, 데니불린 히드로클로라이드, 99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, 인돌마이신, 2,7-디브로모크립톨레핀, 파시레오티드, 칼린돌 디히드로클로라이드, 다시노스타트, 길라타이드, 피리돈-6, 포로데신 히드로클로라이드, 소트라스타우린, 가스트라졸, 야타케마이신, 안티루키네이트, 도비티닙 락테이트, 악시티닙, 푸르반세린 히드로클로라이드, 시시지미신 C, 시시지미신 A, 시시지미신 B, 플리나불린, DADMe-이뮤실린-G, DADMe-이뮤실린-H, 세디라닙, 브레멜라노타이드, 임메트리딘, 탈라포르핀 나트륨, 메타노박틴, [D-Tyr1] MS-10, [Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,Arg(Me)9] MS-10, [Trp19] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10, 베데로신, 메티메핍, 파키메두사 다크니컬러 트립토필린-1, 오바토클락스 메실레이트, 네크로스타틴-1, 2-브로모-7-니트로크립톨레핀, 7-브로모-2-클로로크립톨레핀, 브리바닙 알라니네이트, 브리바닙, 다누세르팁, 아포바졸, 센타나마이신, 리니파닙, 에틸티오-DADMe-이뮤실린-A, 4-클로로페닐티오-DADMe-이뮤실린-A, 메틸티오-DADMe-이뮤실린-A, 라데졸리드, 셰퍼딘, 데스아세틸빈블라스틴히드라지드 폴레이트 컨쥬게이트, 아나모렐린 히드로클로라이드, 히스트렐린, 메르캅토푸린, 히스타민 디히드로클로라이드, 블레오마이신 A2 술페이트, 브로모크립틴 메실레이트, 티모데프레신, 요힘빈, 페플로마이신, 데토미딘 히드로클로라이드, 빈데신, 데스글루가스트린 트로메타민, 디히드로에르고타민 메실레이트, 오글루파니드 이나트륨, 세피미졸 나트륨, 티나졸린 히드로클로라이드, 파노비노스타트, 란레오타이드 아세테이트, 핀돌롤, 키네틴, 리버신, 카르테라민 A, 메리올린-3, 피메프라졸, 3-인돌, PPI17-24, 덱스란소프라졸, 레시렐린, 메틸호모인다노마이신, 데슬로렐린, 파베세트론, 카르목시롤 히드로클로라이드, 갈단세트론, 멜라노탄 II, 노카티아신 II, 테오필린, 투로펙소레이트 이소프로필, 마리노피롤 A, 아미콜라미신, 칼피낙탐, 마이크로비스포리신 A2, 베타-아밀로이드(12-20), 5-플루오로우라실, 티오구아닌, 페메트렉시드, 머캅토퓨린, 티반티닙, 울릭세르티닙, MK-8353, SCH772984, 이델라리십, 베무라페닙, EOS-200271 및 X4P-001로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -D는 악시티닙이다.
특정 실시양태에서, =X1은 =O이다. 특정 실시양태에서, =X1은 =S이다. 특정 실시양태에서, =X1은 =N(R4)이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -O-이다. 특정 실시양태에서, -X2-는 -S-이다. 특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이다. 특정 실시양태에서, -X2-는 -C(R6)(R6a)-이다.
특정 실시양태에서, -X3-은
Figure pct00029
이다.
특정 실시양태에서, -X3-은
Figure pct00030
이다.
특정 실시양태에서, -X3-은
Figure pct00031
이다.
특정 실시양태에서, -X3-은 -C(R10)(R10a)-이다. 특정 실시양태에서, -X3-은 -C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-이다. 특정 실시양태에서, -X3-은 -O-이다. 특정 실시양태에서, -X3-은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00032
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00033
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 6개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00034
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 7개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00035
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00036
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 6개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00037
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 7개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00038
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00039
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 6개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00040
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 7개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00041
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00042
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 6개의 원자이다.
특정 실시양태에서, -X2-는 -N(R5)-이고, -X3-은
Figure pct00043
이며 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 7개의 원자이다.
특정 실시양태에서, =X1은 =O이고, -X2-는 -C(R6)(R6a)-이며, -X3-은
Figure pct00044
이고 -R3은 아민을 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, -R1, -R1a, -R6, -R6a, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a 및 각각의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R1은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1은 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1은 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R1은 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R1은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R1은 -F이다. 특정 실시양태에서, -R1은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R1은 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R1은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R1은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R1은 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, -R1은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우 -R1/-R1a는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬을 형성하고 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R9 및 -R1/-R10중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 고리 -A-를 형성할 수 있으며, 여기서 -A-는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같이 사용되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, -R1a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -F이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R1a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R6은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6은 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6은 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R6은 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R6은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R6은 -F이다. 특정 실시양태에서, -R6은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R6은 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R6은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R6은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R6은 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R6은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R6a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -F이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R6a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R10은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10은 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10은 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R10은 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R10은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R10은 -F이다. 특정 실시양태에서, -R10은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R10은 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R10은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R10은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R10은 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R10은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R10a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -F이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R10a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R11은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11은 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11은 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11은 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R11은 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R11은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R11은 -F이다. 특정 실시양태에서, -R11은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R11은 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R11은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R11은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R11은 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R11은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R11a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -F이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R11a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R12는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12는 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12는 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R12는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R12는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R12는 -F이다. 특정 실시양태에서, -R12는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R12는 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R12는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R12는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R12는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R12는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R12a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -F이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, -R12a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 독립적으로 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 독립적으로 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 -F이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 -CN이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 -OH이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, 각각의 -R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우 쌍 -R2/-R2a 및 2개의 인접한 -R2 중 하나 이상은 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬을 형성할 수 있고 쌍 -R2/-R5는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리 -A-를 형성할 수 있으며 여기서 -A-는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 독립적으로 -H, -C(O)OH, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 -H이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 -F이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 -OH이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 -R2a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸 및 1-에틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T, -CN, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T, -CN 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -R3은 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R3은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R3은 -T이다. 특정 실시양태에서, -R3은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R3은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R3은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R3은 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, -R4는 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R4는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R4는 -T이다. 특정 실시양태에서, -R4는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R4는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R4는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R4는 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, -R5는 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R5는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R5는 -T이다. 특정 실시양태에서, -R5는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R5는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R5는 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, -R7은 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R7은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R7은 -T이다. 특정 실시양태에서, -R7은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R7은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R7은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R7은 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, -R8은 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R8은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R8은 -T이다. 특정 실시양태에서, -R8은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R8은 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R8은 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R8은 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, -R9는 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R9는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R9는 -T이다. 특정 실시양태에서, -R9는 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R9는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, -R9는 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, -R9는 C2-6 알키닐이다.
특정 실시양태에서, T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, T는 페닐이다. 특정 실시양태에서, T는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, T는 인데닐이다. 특정 실시양태에서, T는 인다닐이다. 특정 실시양태에서, T는 테트랄리닐이다. 특정 실시양태에서, T는 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, T는 3 내지 10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, T는 8 내지 11원 헤테로비시클릴이다.
특정 실시양태에서, T는 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 치환된다. 특정 실시양태에서, T는 하나의 -R13으로 치환된다. 특정 실시양태에서, T는 -R13으로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -R13은 -H, -NO2, -OCH3, -CN, -N(R14)(R14a), -OH, -C(O)OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R13은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R13은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, -R13은 -OCH3이다. 특정 실시양태에서, -R13은 -CN이다. 특정 실시양태에서, -R13은 -N(R14)(R14a)이다. 특정 실시양태에서, -R13은 -OH이다. 특정 실시양태에서, -R13은 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, -R13은 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, -R14 및 -R14a는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R14는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R14는 C1-6 알킬. 특정 실시양태에서, -R14a는 -H이다. 특정 실시양태에서, -R14a는 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, -R3/-R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, -R3/-R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하며, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴이 화학식 (I)의 링커 모이어티의 나머지 부분에 부착하는 것은 sp3-하이브리드화된 질소를 통해 일어난다.
특정 실시양태에서, -R3/-R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 4-티아졸린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 호모피페라진, 인돌린, 벤즈이미다졸린, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로이소퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 형성한다. 이러한 고리의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바의 치환기로 대체될 수 있다.
특정 실시양태에서, n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다.
특정 실시양태에서,-L1-은 아미드, 카르바메이트, 디티오카르바메이트, O-티오카르바메이트, S-티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 티오아미드, 아미딘 및 구아니딘으로 이루어진 군에서 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 이들 연결 중 일부는 그 자체로 가역적이지 않을 수 있지만, 본 발명에서 -L1-에 존재하는 이웃하는 기, 예를 들어 아미드, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민은 이러한 연결을 가역적으로 만드는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, -L1-은 아미드 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =O이고 -X2-는 -C(R6)(R6a)-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 카르바메이트 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =O이고 -X2-는 -O-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 디티오카르바메이트 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =S이고 -X2-는 -S-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 O-티오카르바메이트 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =S이고 -X2-는 -O-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 S-티오카르바메이트 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =O이고 -X2-는 -S-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 우레아 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =O이고 -X2-는 -N(R5)-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 티오우레아 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =S이고 -X2-는 -N(R5)-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 티오아미드 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =S이고 -X2-는 -C(R6)(R6a)-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 아미딘 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =N(R4)이고 -X2-는 -C(R6)(R6a)-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 구아니딘 연결을 통해 -D에 컨쥬게이트된다, 즉 =X1은 =N(R4)이고 -X2-는 -N(R5)-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 하나 이상의 치환기로 더 치환된다.
특정 실시양태에서, -L1-은 더 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트의 모든 모이어티 -L2-는 동일하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 하나 초과의 유형의 -L2-, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 5개의 상이한 모이어티 -L2-를 포함한다. 이러한 하나 초과의 유형의 -L2-는 하나의 유형의 -L1-에만 연결될 수 있거나 하나 초과의 유형의 -L1-에 연결될 수 있다.
특정 실시양태에서, -L2-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 스페이서 모이어티이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 -T'-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T', C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 -T', C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
각각의 T'는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 각각의 T'는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고;
각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -C(O)ORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5)(Ry5a), -S(O)2N(Ry5)(Ry5a), -S(O)N(Ry5)(Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5)(Ry5a), -SRy5, -N(Ry5)(Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5)(Ry5a), -OC(O)N(Ry5)(Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 -T'-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 -T', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 개재되며;
각각의 T'는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 각각의 T'는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -C(O)ORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5)(Ry5a), -S(O)2N(Ry5)(Ry5a), -S(O)N(Ry5)(Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5a)(Ry5b), -SRy5, -N(Ry5)(Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5a)(Ry5b), -OC(O)N(Ry5)(Ry5a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고; 각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 -T'-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 개재되며;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T', C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 T'는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 독립적으로 -O-, -T'- 및 -C(O)N(Ry1)-으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재된 C1-20 알킬 쇄이고; C1-20알킬 쇄는 독립적으로 -OH, -T' 및 -C(O)N(Ry6Ry6a)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 여기서 -Ry1, -Ry6, -Ry6a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, T'는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, -L2-는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00045
,
식 중 파선은 각각의 -L1-, -L2-의 나머지 또는 Z에의 부착을 나타내고; -R 및 -Ra는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
일반적으로, -L2-는 임의의 위치에서 -L1-에 부착될 수 있으며 여기서 -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R4, -R5, -R6, -R6a, -R7, -R8, -R9, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a, -R13, -R14 또는 -R14a로 주어진 하나의 H는 -L2-로 대체된다.
특정 실시양태에서, -R1으로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R1a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R2로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R2a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R3로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R4로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R5로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R6으로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서 -R6a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R7로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R8로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R9로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R10으로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R10a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R11로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R11a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R12로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R12a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R13으로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R14로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, -R14a로 주어진 하나의 수소는 -L2-로 대체된다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
,
식 중
별표로 표시된 파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고 표시되지 않은 파선은 Z, 특히 Z의 아민의 질소에의 부착을 나타내며;
-Ra, 각각의 -Rb1, 각각의 -Rb2, -Rc1, -Rc2, 각각의 -Rd1, 각각의 -Rd2, -Re, 각각의 -Rf1, 및 각각의 -Rf2는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택되는 정수이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군에서 선택되는 정수이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로 이루어진 군에서 선택되는 정수이며;
A*는 C3-10 시클로알킬이고;
임의로, -Ra 및 인접한 -Rb1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하며, 여기서 -A-는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (a-1)이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Ra는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Ra는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Ra는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Ra는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 n은 1 및 2로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 n은 2이다. 특정 실시양태에서, -Rb1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rb1은 -H이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-1)의 -Rb1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rb1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rb2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rb2는 메틸이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-1)의 -Rb2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 n은 1이고 화학식 (a-1)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 n은 1이고, 화학식 (a-1)의 -Ra 및 -Rb1 는 C5 시클로알킬을 형성하며 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, -Rc1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rc1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rc1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rc1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rc2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rc2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rc2는 메틸이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-1)의 -Rc2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rd1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rd1은 -H이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-1)의 -Rd1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rd1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rd2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rd2 는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rd2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 -Rd2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 0이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 5이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-1)의 m은 6이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (a-2)이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Ra는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Ra는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Ra는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Ra는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 n은 1 및 2로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 n은 2이다. 특정 실시양태에서, -Rb1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rb1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rb1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rb1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rb2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rb2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rb2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 n은 1이고 화학식 (a-2)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 n은 1이고, 화학식 (a-2)의 -Ra 및 -Rb1는 C5 시클로알킬을 형성하며 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, -Rc1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rc1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rc1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rc1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rc2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rc2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rc2는 메틸이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-2)의 -Rc2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rd1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rd1은 -H이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-2)의 -Rd1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rd1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rd2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rd2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rd2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rd2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 0이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 5이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 m은 6이다. 특정 실시양태에서, -Re는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Re는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Re는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Re는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 0이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 5이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 p는 6이다. 특정 실시양태에서, -Rf1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rf1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rf1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rf1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rf2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rf2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rf2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-2)의 -Rf2는 에틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (a-3)이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Ra는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Ra는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Ra는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Ra는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 n은 1 및 2로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 n은 2 이다. 특정 실시양태에서, -Rb1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Rb1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Rb1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Rb1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rb2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Rb2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Rb2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 n은 1이고 화학식 (a-3)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 n은 1이고, 화학식 (a-3)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성하며 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 A*는 C5 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-3)의 A*는 C6 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-은 화학식 (a-4)이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Ra는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Ra는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Ra는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Ra는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 n은 1 및 2로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 n은 2이다. 특정 실시양태에서, -Rb1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rb1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rb1은 메틸이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-4)의 -Rb1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rb2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rb2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rb2는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 n은 1이고 화학식 (a-4)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 n은 1이고, 화학식 (a-4)의 -Ra 및 -Rb1은 C5 시클로알킬을 형성하며 -Rb2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 A*는 C5 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 A*는 C6 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, -Re는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Re는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Re는 메틸이다. 특정 실시양태에서 화학식 (a-4)의 -Re는 에틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 0이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 5이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 p는 6이다. 특정 실시양태에서, -Rf1은 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rf1은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rf1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rf1은 에틸이다. 특정 실시양태에서, -Rf2는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rf2는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rf2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a-4)의 -Rf2는 에틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
식 중
별표로 표시된 파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고 표시되지 않은 파선은 Z, 특히 Z의 아민의 질소에의 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (a)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (b)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (c)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (d)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (e)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (f)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (g)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (h)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (i)의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (i)의 구조를 갖는다.
특정 실시양태에서, (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) 및 (j)에서 별표로 표시된 파선은 악시티닙의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) 및 (j)에서 표시되지 않은 파선은 히드로겔, 특히 PEG를 베이스로 하는 히드로겔에의 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z은 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, Z은 C8-24 알킬이다.
특정 실시양태에서, Z은 수용성이다.
특정 실시양태에서, Z은 수용성 중합체 모이어티이다.
Z이 수용성 중합체 모이어티라면, 이러한 중합체 모이어티는 1 kDa 내지 1000 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 5 kDa 내지 1000 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 5 kDa 내지 500 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 10 kDa 내지 250 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 10 kDa 내지 150 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 12 kDa 내지 100 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 15 kDa 내지 80 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 10 kDa 내지 80 kDa를 포함하는 범위의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, Z은 약 80 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 70 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 60 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 50 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 30 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 10 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, Z은 약 5 kDa의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, Z은 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트아미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로오스, 카르보메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산(functionalized hyaluronic acid), 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물을 베이스로 하는 중합체, 자일란 및 이의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 중합체를 포함하는 수용성 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, Z은 본원에 참조로 포함되는 US 2012/0035101 A1에 기재된 바의 융모성 성선 자극 호르몬의 카르복실 말단 펩티드; 알부민; 본원에 참조로 포함되는 WO 2011123813 A2에 기재된 바의 XTEN 서열; 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/144756 A1에 기재된 바의 프롤린/알라닌 랜덤 코일 서열; 본원에 참조로 포함되는 WO 2008/155134 A1 및 WO 2013/024049 A1에 기재된 바의 프롤린/알라닌/세린 랜덤 코일 서열; 및 Fc 융합 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 단백질과 같은 단백질을 포함하는 수용성 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, Z은 폴리사르코신이다. 특정 실시양태에서, Z은 폴리(N-메틸글리신)을 포함한다. 특정 실시양태에서, Z은 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 25개의 아미노산 잔기 및 최대 2000개의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 30개의 아미노산 잔기 및 최대 1500개의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 50개의 아미노산 잔기 및 최대 500개의 아미노산 잔기를 포함한다.
특정 실시양태에서, Z은 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이중 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%는 알라닌 및 프롤린으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총 수의 적어도 10%, 그러나 75% 미만, 특정 실시양태에서 65% 미만이 프롤린 잔기이다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 WO 2011/144756 A1에 기재된 바와 같으며, 이는 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, Z은 본원에 참조로 포함되는 WO2011/144756 A1에 개시된 바와 같은 서열 번호:1, 서열 번호:2, 서열 번호:3, 서열 번호:4, 서열 번호:5, 서열 번호:6, 서열 번호:7, 서열 번호:8, 서열 번호:9, 서열 번호:10, 서열 번호:11, 서열 번호:12, 서열 번호:13, 서열 번호:14, 서열 번호:15, 서열 번호:16, 서열 번호:17, 서열 번호:51 및 서열 번호:61로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 "PA" 또는 "PA 모이어티"로 지칭될 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서, Z은 PAS 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, Z은 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 중 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%는 알라닌, 세린 및 프롤린으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총 수의 적어도 4%, 그러나 40% 미만이 프롤린 잔기이다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 WO 2008/155134 A1에 기재된 바와 같으며, 이는 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, Z은 본원에 참조로 포함된 WO 2008/155134 A1에서 개시된 바와 같은 서열 번호:2, 서열 번호:4, 서열 번호:6, 서열 번호:8, 서열 번호:10, 서열 번호:12, 서열 번호:14, 서열 번호:16, 서열 번호:18, 서열 번호:20, 서열 번호:22, 서열 번호:24, 서열 번호:26, 서열 번호:28, 서열 번호:30, 서열 번호:32, 서열 번호:34, 서열 번호:36, 서열 번호:40, 서열 번호:42, 서열 번호:44, 서열 번호:46, 서열 번호:50, 서열 번호:52, 서열 번호:54 및 서열 번호:56으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 세린 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 "PAS" 또는 "PAS 모이어티"로 지칭될 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서, Z은 PAS 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, Z은 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 중 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%는 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 본원에 참조로 포함된 WO 2010/091122 A1에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Z은 본원에 참조로 포함되는 WO2010/091122 A1에 개시된 바와 같은 서열 번호:182, 서열 번호:183, 서열 번호:184; 서열 번호:185, 서열 번호:186, 서열 번호:187, 서열 번호:188, 서열 번호:189, 서열 번호:190, 서열 번호:191, 서열 번호:192, 서열 번호:193, 서열 번호:194, 서열 번호:195, 서열 번호:196, 서열 번호:197, 서열 번호:198, 서열 번호:199, 서열 번호:200, 서열 번호:201, 서열 번호:202, 서열 번호:203, 서열 번호:204, 서열 번호:205, 서열 번호:206, 서열 번호:207, 서열 번호:208, 서열 번호:209, 서열 번호:210, 서열 번호:211, 서열 번호:212, 서열 번호:213, 서열 번호:214, 서열 번호:215, 서열 번호:216, 서열 번호:217, 서열 번호:218, 서열 번호:219, 서열 번호:220, 서열 번호:221, 서열 번호:759, 서열 번호:760, 서열 번호:761, 서열 번호:762, 서열 번호:763, 서열 번호:764, 서열 번호:765, 서열 번호:766, 서열 번호:767, 서열 번호:768, 서열 번호:769, 서열 번호:770, 서열 번호:771, 서열 번호:772, 서열 번호:773, 서열 번호:774, 서열 번호:775, 서열 번호:776, 서열 번호:777, 서열 번호:778, 서열 번호:779, 서열 번호:1715, 서열 번호:1716, 서열 번호:1718, 서열 번호:1719, 서열 번호:1720, 서열 번호:1721 및 서열 번호:1722로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 WO 2010/091122 A1에서의 그의 명칭에 따라 "XTEN" 또는 "XTEN 모이어티"로 지칭될 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서, Z은 XTEN 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, Z은 히알루론산을 베이스로 하는 중합체이다.
특정 실시양태에서, Z은 본원에 참조로 포함되는 WO 2013/024047 A1에 개시된 바와 같은 중합체 모이어티이다. 특정 실시양태에서, Z은 본원에 참조로 포함되는 WO 2013/024048 A1에 개시된 바와 같은 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, Z은 선형, 분지형 또는 멀티 아암 PEG를 베이스로 하는 중합체와 같은 PEG를 베이스로 하는 중합체이다.
특정 실시양태에서, Z은 선형 PEG를 베이스로 하는 중합체이다.
특정 실시양태에서, Z은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 분지점을 갖는 분지형 C8-24알킬이다. 특정 실시양태에서, Z은 1, 2 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 C8-24알킬이다. 특정 실시양태에서, Z은 하나의 분지점을 갖는 분지형 C8-24알킬이다. 특정 실시양태에서, Z은 2개의 분지점을 갖는 분지형 C8-24알킬이다. 특정 실시양태에서, Z은 3개의 분지점을 갖는 분지형 C8-24알킬이다.
특정 실시양태에서, Z은 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, Z은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, Z은 1, 2 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, Z은 하나의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, Z은 2개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, Z은 3개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다.
특정 실시양태에서, 분지점은 N<, CH< 및 >C<로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 이러한 분지형 모이어티 Z은 PEG를 베이스로 하는이다.
특정 실시양태에서, Z은 멀티 아암 PEG를 베이스로 하는 중합체이다.
특정 실시양태에서, Z은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 PEG를 베이스로 하는 아암과 같은 적어도 2개의 PEG를 베이스로 하는 아암을 갖는 멀티 아암 PEG를 베이스로 하는 중합체이다.
특정 실시양태에서, Z은 적어도 10%의 PEG를 포함하는 분지형 PEG를 베이스로 하는 중합체이고, 1개의 분지점 및 2개의 PEG를 베이스로 하는 중합체 아암을 가지며, 약 40kDa의 분자량을 갖는다. 따라서, 2개의 PEG를 베이스로 하는 중합체 아암 각각은 약 20kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 분지점은 -CH<이다.
특정 실시양태에서, Z은 적어도 10%의 PEG를 포함하는 분지형 PEG를 베이스로 하는 중합체이고, 3개의 분지점 및 4개의 PEG를 베이스로 하는 중합체 아암을 가지며, 약 40kDa의 분자량을 갖는다. 따라서, 4개의 PEG를 베이스로 하는 중합체 아암 각각은 약 10kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 3개의 분기점 각각은 -CH<이다.
특정 실시양태에서, Z은 수불용성이다.
특정 실시양태에서, Z은 수불용성 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, Z은 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트아미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로오스, 카르보메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물을 베이스로 하는 중합체, 자일란 및 이의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 중합체를 포함하는 수불용성 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, Z은 히드로겔이다.
특정 실시양태에서, Z은 PEG를 베이스로 하거나 또는 히알루론산을 베이스로 하는 히드로겔이다. 특정 실시양태에서, Z은 PEG를 베이스로 하는 히드로겔이다. 특정 실시양태에서, Z은 히알루론산을 베이스로 하는 히드로겔이다.
특정 실시양태에서, Z은 WO 2006/003014 A2, WO 2011/012715 A1 또는 WO 2014/056926 A1에 기재된 바와 같은 히드로겔이며, 이는 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, Z은 중합체 사슬의 물리적 응집을 통해 형성된 중합체 네트워크이며, 물리적 응집은 바람직하게는 수소 결합, 결정화, 나선 형성 또는 복합체 형성에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 이러한 중합체 네트워크는 열겔화 중합체이다.
특정 실시양태에서, Z은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)이다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
식 중
각각의 -D, -L2- 및 Z은 상기와 같이 정의되고, 각각의 -L1-은 독립적으로 화학식 (I)이며;
x는 적어도 1의 정수이고;
y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 정수이다.
하나의 -D가 다중 -L1- 모이어티에 컨쥬게이트될 수 있다고 할지라도, 약물 모이어티는 "-D"로 표시되고 약물은 "D-H"로 표시되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고 Z은 히드로겔이다. 이러한 경우에, 복수의 모이어티 -L2-L1-D은 Z에 컨쥬게이트되고 x에 대한 상한선은 제공될 수 없는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia)이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ib)이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ic)이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Id)이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia)이고 Z은 히드로겔이다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 2 내지 1000, 예컨대 2 내지 1500, 예컨대 2 내지 1000, 예컨대 2 내지 500, 예컨대 2 내지 250 또는 예컨대 2 내지 100의 범위이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 20이다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 19이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 18이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 17이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 16이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 15이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 14이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 13이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 12이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 11이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 10이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 9이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 8이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 7이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 6이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 5이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 4이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이며, Z은 수용성 중합체 모이어티이고 x는 3이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Id)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 x는 2이다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ib)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 y는 1이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ib)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 y는 2이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ib)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 y는 3이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ib)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 y는 4이다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트는 화학식 (Ib)이고, Z은 수용성 중합체 모이어티이며 y는 5이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 -L1-은 하기 화학식 (Ix)이다:
Figure pct00058
,
식 중 파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내며;
=X1, -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R5 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, 2개의 인접한 -R2 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하며;
임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R2/-R5 및 -R4/-R5 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하고;
여기서 -A-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
임의로, -R1 및 인접한 -R2는 n이 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
임의로, 2개의 인접한 -R2는 n이 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며;
여기서 화학식 (Ix)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5, 6 또는 7개 원자 사이의 거리이고, 존재하는 경우, -R1과 -R2 또는 2개의 인접한 -R2 사이에 형성된 탄소-탄소 이중 결합은 시스 배치이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 n은 0이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 n은 2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우 -R1/-R1a는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10시클로알킬을 형성할 수 있고 쌍 -R1/-R2 및 -R1/-R5 중 하나 이상은 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 고리 -A-를 형성할 수 있으며, 여기서 -A-는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같이 사용됨이 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우, 쌍 -R2/-R2a 및 2개의 인접한 -R2 중 하나 이상은 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬을 형성할 수 있고 쌍 -R2/-R5는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 고리 -A-를 형성할 수 있으며, 여기서 -A-는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용됨이 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 =X1은 =O이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R1 및 -R1a는 둘다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R1은 -H이고 화학식 (Ix)의 -R1a는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R3은 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R5는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R5는 에틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R7은 수소이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R7은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ix)의 -R7은 에틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 -L1-은 하기 화학식 (I')이다:
Figure pct00059
식 중 파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고;
-R1, -R1a, -R3 및 -R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
임의로, 쌍 -R1/-R1a은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하고;
임의로, 쌍 -R1/-R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우, -R1/-R1a는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬을 형성할 수 있고 쌍 -R1/-R5는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성할 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R1 및 -R1a는 둘다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R1은 -H이고 화학식 (I')의 -R1a는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R1은 -H이고 화학식 (I')의 -R1a는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R3은 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R5는 에틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R5는 -CH3이고, 화학식 (I')의 -R1 및 -R1a는 -H이며 화학식 (I')의 -R3은 하나의 -L2-Z 모이어티에 의해 대체되는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R5는 -CH3이고, 화학식 (I')의 -R1은 -H이며 화학식 (I')의 -R1a는 -CH3이고 화학식 (I')의 -R3은 하나의 -L2-Z 모이어티에 의해 대체되는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 -R5는 에틸이고, 화학식 (I')의 -R1 및 -R1a는 -H이며 화학식 (I')의 -R3은 하나의 -L2-Z 모이어티에 의해 대체되는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 -L1-은 하기 화학식 (Iy)이다:
Figure pct00060
식 중
파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고;
=X1, -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R5, -R9 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, 2개의 인접한 -R2 및 -R3/-R9 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하고;
임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R2/-R5 및 -R4/-R5 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하며;
여기서 -A-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
임의로, -R1 및 인접한 -R2는 n이 1, 2, 및 3으로 이루어진 군에서 선택된다면 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며;
임의로, 2개의 인접한 -R2는 n이 2 및 3으로 이루어진 군에서 선택되는 다면탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
화학식 (Iy)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5, 6 또는 7개 원자 사이의 거리이고, 존재하는 경우, -R1과 -R2 또는 2개의 인접한 -R2 사이에 형성된 탄소-탄소 이중 결합은 시스 배치이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 n은 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 n은 3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우, -R1/-R1a는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬을 형성할 수 있고 쌍 -R1/-R5, -R1/-R9 및 -R1/-R10 중 하나 이상은 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 고리 -A-를 형성할 수 있고, 여기서 -A-는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용됨이 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R1 및 -R1a는 둘다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우 쌍 -R2/-R2a 및 2개의 인접한 -R2 중 하나 이상은 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬을 형성할 수 있고 쌍 -R2/-R5는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성할 수 있음이 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R2 및 -R2a는 둘다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R3는 H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R3는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R5는 H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Iy)의 -R5는 메틸이다.
본 발명의 컨쥬게이트는 장기간에 걸쳐 하나 이상의 유형의 약물을 방출한다, 즉 이들은 지속 방출 컨쥬게이트이다. 특정 실시양태에서, 방출은 1일 내지 1개월 범위의 방출 반감기로 발생한다. 특정 실시양태에서, 방출은 1일 내지 20일 범위의 방출 반감기로 발생한다. 특정 실시양태에서, 방출은 1일 내지 15일의 방출 반감기로 발생한다. 특정 실시양태에서 방출 반감기는 또한 2일 내지 20일, 4일 내지 15일 또는 3일 내지 6일의 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 적어도 하나의 본 발명의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적 염을 포함하는 약학 조성물이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본 발명의 하나의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본 발명의 2개의 컨쥬게이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본 발명의 3개의 컨쥬게이트를 포함한다.
이러한 약학 조성물은 pH 4 내지 pH 6 또는 pH 4 내지 pH 5 범위와 같은 pH 3 내지 pH 8 범위의 pH를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 4이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 4.5이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 5이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 5.5이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 4이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 4.5이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 5이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 5.5이다.
특정 실시양태에서, 이러한 약학 조성물은 현탁액 제제이다.
특정 실시양태에서 이러한 약제는 건조 조성물이다. 이러한 건조 조성물은 현탁액 조성물을 동결건조와 같은 건조에 의해 수득될 수 있는 것으로 이해된다.
약학 조성물이 비경구 조성물인 경우, 적합한 부형제는 예를 들어 완충제, 등장성 개질제, 방부제, 안정화제, 흡착 방지제, 산화 보호제, 증점제(viscosifier)/점도 향상제, 응집 방지제 또는 기타 보조제로 분류될 수 있다. 그러나 일부 경우에는 하나의 부형제가 이중 또는 삼중 기능을 가질 수 있다. 부형제는 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(i) 완충제: pH를 원하는 범위로 유지하기 위한 생리학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 소듐 포스페이트, 비카르보네이트, 숙시네이트, 히스티딘, 시트레이트, 아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 클로라이드, 또는 피루메이트; Mg(OH)2 또는 ZnCO3와 같은 제산제도 또한 사용할 수 있다;
(ii) 등장성 개질제: 데포 주사에서 삼투압 차이로 인한 세포 손상으로 인해 초래할 수 있는 통증을 최소화하기 위해; 글리세린 및 염화나트륨이 그 예이다; 효과적인 농도는 혈청에 대해 285-315 mOsmol/kg의 추정 삼투압몰농도를 사용하여 삼투압 측정법으로 결정될 수 있다;
(iii) 방부제 및/또는 항미생물제: 다중 투약 비경구 제제는 주사 시 환자가 감염될 위험을 최소화하기 위해 충분한 농도의 방부제를 첨가하여야 할 필요가 있으며 해당 규제 요구 사항이 설정되어있다; 전형적인 방부제는 m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 질산페닐수은, 티메로솔, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레졸 및 염화벤잘코늄을 포함한다.
(iv) 안정화제: 안정화는 단백질 안정화력의 강화, 변성 상태의 불안정화, 또는 단백질에 대한 부형제의 직접 결합에 의해 달성된다; 안정화제는 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 라이신, 프롤린, 당 예컨대 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스, 폴리올 예컨대 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염 예컨대 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이트제 예컨대 EDTA, 헥사포스페이트, 리간드 예컨대 2가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 기타 염 또는 유기 분자 예컨대 페놀 유도체일 수 있으며; 또한, 올리고머 또는 중합체 예컨대 시클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG 또는 PVP 또는 프로타민 또는 HAS가 사용될 수 있다;
(v) 흡착 방지제: 주로 이온성 또는 비이온성 계면 활성제 또는 기타 단백질 또는 가용성 중합체는 제제 용기의 내부 표면을 경쟁적으로 코팅하거나 흡착하기 위해 사용된다; 예컨대, 폴록사머(플루로닉 F-68), PEG 도데실 에테르(Brij 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA 및 젤라틴; 부형제의 선택된 농도와 유형은 피해야 할 효과에 의존하지만 전형적으로 CMC 값 바로 위의 계면에서 계면활성제의 단층이 형성된다.
(vi) 산화 보호제: 산화방지제 예컨대 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(PEI), 프로필 갈레이트, 및 비타민 E; 킬레이트제 예컨대 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트, 및 티오글리콜산도 또한 사용될 수 있다;
(vii) 증점제 또는 점도 향상제: 바이알 및 주사기에서 입자의 침강을 지연시키고 입자의 혼합 및 재현탁을 촉진하고 현탁액을 더 용이하게 주사(즉, 주사기 플런저에 가해지는 낮은 힘)하기 위해 사용된다; 적합한 증점제 또는 점도 향상제는 예를 들어, 카르보머 증점제 예컨대 카르보폴 940, 카르보폴 울트레즈 10, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스(하이프로멜로스, HPMC) 또는 디에틸아미노에틸 셀룰로오스(DEAE 또는 DEAE-C), 콜로이드성 규산마그네슘(Veegum) 또는 규산나트륨, 히드록시아파타이트 겔, 트리칼슘 포스페이트 겔, 크산탄, 카라기난 예컨대 사티아 검 UTC 30, 지방족 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(D,L- 또는 L-락트산)(PLA) 및 폴리(글리콜산)(PGA) 및 이들의 공중합체(PLGA), D,L-락티드의 삼원중합체, 글리콜리드 및 카프로락톤, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 트리블록(예컨대 플루로닉®)을 구성하는 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록, 폴리에테르에스테르 공중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 덱스트란 또는 이의 유도체, 덱스트란 및 PEG의 조합, 폴리디메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리비닐 알코올(PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아미드-코-디알릴릴디메틸 암모늄(DADMA)), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글리코사미노글리칸(GAG) 예컨대 더마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 헤파린, 헤파란 술페이트, 히알루로난, 소수성 A-블록으로 이루어진 ABA 트리블록 또는 AB 블록 공중합체, 예컨대 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 및 친수성 B-블록, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈이다; 이러한 블록 공중합체뿐만 아니라 상기 언급된 폴록사머는 역 열 겔화 거동(reverse thermal gelation behavior)(투여를 용이하게 하기 위해 실온에서의 유체 상태이고 주사 후 체온에서 졸-겔 전이 온도 위의 겔 상태)을 나타낼 수 있다;
(viii) 퍼짐제(spreading agent) 또는 확산제: 이것으로 제한되는 것은 아니지만 결합 조직의 세포 간 공간에서 발견되는 히알루론산, 폴리사카라이드와 같은 사이질 공간에서 세포외 기질 성분의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 개질한다; 이것으로 제한되는 것은 아니지만 히알루로니다아제와 같은 퍼짐제는 세포외 기질의 점도를 일시적으로 감소시키고 주사된 약물의 확산을 촉진한다;
(ix) 응집 방지제, 예컨대 프로필렌 글리콜; 및
(x) 기타 보조제: 예컨대 습윤제, 점도 개질제, 항생제, 히알루로니다아제; 염산 및 수산화나트륨과 같은 산 및 염기는 제조 동안 pH 조정에 필요한 보조제이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 컨쥬게이트 또는 본 발명의 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 D-H 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 치료될 수 있는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 발명의 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, D-H로 예방 또는 치료될 수 있는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하거나 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N을 포함하는 모든 약물 분자에 적용 가능하므로, 치료될 수 있는 질환을 더 특정하는 것은 불가능하다. 그러나 질환이 특정 컨쥬게이트로 치료될 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다.
실시예
물질 및 방법
달리 명시된 경우를 제외하고 모든 물질은 상업적으로 구입 가능하였다.
아미노 히드로겔
PEG를 베이스로 하는 아미노 히드로겔은 상이한 가교제 및 가교도를 사용하여 WO2011/012715A1의 실시예 3에서 기재된 바와 같이 합성하여 상이한 수준의 아민 함량을 제공하였다. 모든 가교제는 2kDa PEG를 기초로 하였으며 아디프산(C6), 수베르산(C8), 또는 아젤라산(C9)을 사용하여 WO2011/012715A1의 실시예 2에서 기재된 바와 같이 합성하였다. 가교제의 선택은 괄호 안에 있으며 히드로겔은 이들의 유리 아민 함량을 특징으로 하였다:
HG-1: 0.309 mmol/g(C6), HG-2: 0.300 mmol/g(C6), HG-3: 0.134 mmol/g(C6); HG-4: 0.668 mmol/g(C9); HG-5: 0.303 mmol/g(C6); HG-6: 0.668 mmol/g(C9); HG-7: 0.331 mmol/g(C6); HG-8: 0.686 mmol/g(C9); HG-9: 0.393 mmol/g; (C9): HG-10: 0.474 mmol/g(C8); HG-16: 0.483 mmol/g(C9)
하기 히드로겔은 WO2011/042450A1의 실시예 5에서 기재된 바와 같이 리신으로 아민 히드로겔을 개질시켜 제조되었으며, 이들의 유리 아민 함량을 특징으로 하였다:
HG-11: 0564 mmol/g(HG-5로부터); HG-12: 0.614 mmol/g(HG-7로부터), HG-13: 0.691 mmol/g(HG-9로부터), HG-14: 0.934 mmol/g(HG-10으로부터). HG-15: 0.621 mmol/g(HG-7로부터); HG-17: 0.864 mmol/g(HG-16으로부터)
반응
반응은 독일 뮌헨의 시그마 알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)에서 구입한 분자체 위에 저장된 건조 용매(CH2Cl2, DMF, THF)를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 반응물은 실온에서 교반하고 LCMS로 모니터링하였다.
고체상 합성
고체상 합성은 프릿이 있는 주사기 반응기에서 수행하였다. 표준 Fmoc 프로토콜을 사용하였다. 2-클로로트리틸 클로라이드 수지(100-200 메쉬), 1% DVB(머크, 독일 다름슈타트 소재)는 DCM 중의 DIPEA를 사용하여 제1 아미노산과 함께 로딩되었다. Fmoc 탈보호는 2:2:96 피페리딘/DBU/DMF를 사용하여 수행하였다. 다음 아미노산의 커플링은 DMF 중의 PyBOP/DIPEA 또는 HATU/DIPEA를 사용하여 수행하였다. 수지로부터의 절단은 HFIP 또는 TFA/TES/물/DCM 48:2:2:48을 사용하여 수행하였다. 생성물은 진공에서 농축시켰다.
RP-HPLC 정제
분취 RP-HPLC 정제는 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) BEH300 Prep C18 10 μm, 150 x 30 mm 컬럼을 고정상으로 사용하여 2487 이중 흡광도 검출기를 갖는 워터스 600 제어기 또는 아질렌트 인피니티(Agilent Infinity) 1260 예비 시스템으로 수행하였다. 생성물은 215 nm, 320 nm 또는 360 nm에서 검출하였다. 용매계 A(0.1% TFA를 함유하는 물 v/v) 및 용매계 B(0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴 v/v)의 선형 구배를 사용하였다. 달리 명시되지 않는다면 생성물을 함유하는 HPLC 분획은 모아 동결건조시켰다.
플래시 크로마토그래피
플래시 크로마토그래피 정제는 바이오테지(Biotage) KP-Sil 실리카 카트리지를 사용하여 스웨덴 소재의 바이오테지 AB로부터의 이소레라 원 시스템(Isolera One system) 또는 이소레라 포 시스템(Isolera Four system)에서 수행하였다. 생성물은 254 nm, 280 nm 또는 360 nm에서 검출하였다.
RP-LPLC 정제
저압 RP 크로마토그래피 정제는 바이오테지 SNAP C18 카트리지를 사용하여 스웨덴 소재의 바이오테지 AB로부터의 이소레라 원 시스템 또는 이소레라 포 시스템에서 수행하였다. 생성물은 215 nm 및 360 nm에서 검출하였다. 용매계 A(0.1% TFA를 함유하는 물 v/v) 및 용매계 B(0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴 v/v)의 선형 구배. 달리 명시되지 않는다면 생성물을 함유하는 LPLC 분획은 모아 동결건조시켰다.
UPLC-MS 분석
분석용 초성능 LC(UPLC: ultra-performance LC)-MS는 워터스 BEH300 C18 컬럼(2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자 크기 또는 2.1 x 100 mm, 1.7 μm 입자 크기)이 장착된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) 시스템 또는 아질렌트 1290 인피니티 II에서 수행하였다; 용매 A: 0.04% TFA를 함유하는 물(v/v), 용매 B: 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴(v/v), 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ에 커플링되어 있거나 또는 아질렌트 싱글 쿼드(Agilent Single Quad) MS 시스템에 커플링되어 있음.
히드로겔로부터의 약물 모이어티 함량 결정
히드로겔의 약물 모이어티 함량은 기본 인큐베이션 및 LCMS 정량화(UV 기반) 후 약물의 총 방출에 의해 결정하였다.
실시예 1: 인다졸 컨쥬게이트 1e의 합성
링커 시약 1e는 하기 도식에 따라 합성하였다:
Figure pct00061
Figure pct00062
MeOH(20 mL) 중의 N-메틸-N-boc-에틸렌디아민(2 g, 11.48 mmol) 및 NaCNBH3(819 mg, 12.63 mmol)의 용액에 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(2.08 mg, 10.61 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반하고, 3M HCl(4 mL)로 산성화하며, 15분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200 mL)에 첨가하고 CH2Cl2로 5x 추출하였다. 조합된 유기상은 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매는 진공에서 증발시켰다. 생성된 N-메틸-N-boc-N'-tmob-에틸렌디아민 1a는 고진공에서 건조시키고 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
수율: 3.76 g(11.48　mmol, 89% 순도, 1a: 이중 Tmob 보호된 생성물 = 8:1)
MS: m/z 355.22 = [M+H]+,(계산치 = 354.21).
CH2Cl2(24 ml) 중의 1a(2 g, 5.65 mmol)의 용액에 COMU(4.84 g, 11.3 mmol), N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(2.08 g, 4.52 mmol) 및 콜리딘(2.65 mL, 20.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반, CH2Cl2(250 mL)로 희석하고, 0.1 M H2SO4(100 mL)로 3x 및 염수(100 mL)로 3x 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(100 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 잔류물은 24 mL의 부피로 농축시켰다. 1b는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 5.31 g(148%, 6.66　mmol)
MS: m/z 796.38 = [M+H]+, (계산치 = 795.37).
THF(60 mL) 중의 1b(5.31 g, N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH를 참조하여 최대 4.51 mmol)의 용액에 DBU(1.8 mL, 3% v/v)를 첨가하였다. 용액을 RT에서 12분 동안 교반, CH2Cl2(400 mL)로 희석하고, 0.1 M H2SO4(150 mL)로 3x 및 염수(150 mL)로 3x 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(100 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 1c는 용매의 증발에 따라 단리하였고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS: m/z 574.31 = [M+H]+, (계산치 = 573.30).
1c(5.31 g, 4.51 mmol, 조물질)를 아세토니트릴(26 mL)에 용해시키고 COMU(3.87 g, 9.04 mmol), 6-트리틸메르캅토헥산산(2.12 g, 5.42 mmol) 및 콜리딘(2.35 mL, 18.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반, CH2Cl2(400 mL)로 희석하며, 0.1 M H2SO4(100 mL)로 3x 및 염수(100 mL)로 3x 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(100 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고, 1d는 용매의 증발시에 단리하였다. 생성물 1d는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.63 g(62%, 94% 순도)
MS: m/z 856.41 = [M+H]+, (계산치 = 855.41).
i-PrOH(33 mL) 및 H2O(11 mL) 중의 1d(2.63 g, 2.78 mmol)의 용액에 LiOH (267 mg, 11.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 70분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하고, 0.1 M H2SO4(50 mL)로 3x 및 염수(50 mL)로 3x 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(100 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고, 1e는 용매의 증발시에 단리하였다. 1e는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.1　g(88%)
MS: m/z 878.4 = [M+Na]+, (계산치 = 878.40).
인다졸(50 mg, 0.42 mmol) 및 PyBOP(264 mg, 0.51 mmol)를 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. 용액 1e(435 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(222 μL, 1.27 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 18시간 후 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석하며, 유기상은 10 mL의 0.1N HCl로 1x, 10 mL의 물로 1x 및 10 mL의 염수로 1x 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고, 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 1f는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 173　mg(43%)
MS: m/z 956.72 = [M+H]+, (계산치 = 956.47).
1f(80 mg, 84 μmol)를 HFIP/TES/H2O 39/1/1(v/v/v)(1 mL)에 용해시켰다. 용액에 TFA(200μL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 모든 휘발성 물질은 아르곤 스트림에서 제거하였다. 조물질 1g을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 9.6　mg(21%) TFA 염
MS: m/z 434.51 = [M+H]+, (계산치 = 434.22).
450 μL 포름산과 50 μL 과산화수소의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 인큐베이션하고 냉장고에서 예냉하였다. 이 용액 100 μL를 1g(2.50 mg; 4.6 μmol)에 첨가하였다. 10분 후 100 μL의 물을 첨가하고 반복적인 동결건조로 생성물 1h를 단리하였다.
수율: 2　mg(86%) 포름산 염
MS: m/z 482.46 = [M+H]+, (계산치 = 482.21).
실시예 2: 1-((4-니트로페녹시)카르보닐)-1H-인다졸-3-카르복실산 2의 합성
1H-인다졸-3-카르복실산(249 mg, 1.54 mmol)을 DCM(5 mL)에서 현탁시키고 DCM(5 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(343 mg; 1.70 mmol)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 수득하였다. TEA(645 μL, 4.63 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 후 150 ml 에틸 아세테이트로 희석하고 유기상을 50 ml의 0.1 M HCl로 3x 세척하였다. 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물 1-((4-니트로페녹시)카르보닐)-1H-인다졸-3-카르복실산 2를 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 486　mg(97%)
MS: m/z 327.99 = [M+H]+, (계산치 = 328.06).
실시예 3: 화합물 3의 합성
Figure pct00063
4-니트로페닐 클로로포르메이트(188 mg, 0.93 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 악시티닙(100 mg, 0.26 mmol)에 첨가하고 반응물을 교반하면서 80℃에서 7시간 동안 가열하였다(황색 현탁액). 반응 현탁액을 RT에서 밤새 방치하였다. 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 제거하며, 침전물을 에틸 아세테이트(2회 6 ml)로 세척하였다. 침전물을 고진공에서 건조시켰다.
수율: 139　mg(92%, HCl 염)
MS: m/z 552.11 = [M+H]+, (계산치 = 552.14).
실시예 4: 화합물 4a의 합성
Figure pct00064
N-벤질옥시카르보닐 사르코신(100 mg, 0.45 mmol) 및 HOBt(59 mg, 0.44 mmol)를 DCM(1 mL)에서 현탁시켰다. 1-프로필아민(44 μL, 0.54 mmol)을 첨가하여 용액을 수득하였다. EDC HCl(91 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고 반응물을 교반하였다. 4.5시간 후 반응물을 진공에서 농축하고 조 물질을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 초음파 처리에 의해 THF(1.95 mL)에서 용해시켰다. 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐(4.2 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 반응물을 수소 대기에서 교반하였다. 3시간 후 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다.
수율: 50　mg(86%)
MS: m/z 130.93 = [M+H]+, (계산치 = 131.12).
실시예 5: 화합물 4b의 합성
Figure pct00065
N-벤질옥시카르보닐 사르코신(103 mg, 0.46 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고 2-부틸아민(54 μL, 0.53 mmol) 및 PyBOP(257mg, 0.49 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 용액을 수득하였다. DIPEA(156 μL, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후 반응물을 TFA(50 μl)로 켄칭하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물 단계를 THF(2 mL)에 용해시켰다. 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐(4.5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 반응물을 수소 대기에서 교반하였다. 3시간 후 반응물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다.
수율: 67　mg(quant)
MS: m/z 144.97 = [M+H]+, (계산치 = 145.14).
실시예 6: 화합물 4c의 합성
Figure pct00066
Boc-Sar-OH(99 mg, 0.52 mmol)를 DCM(1 mL) 중에 용해시켰다. L-발린 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(111 mg, 0.53 mmol), EDC HCl(109 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA(276 μL, 1.59 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 30 mL의 DCM으로 희석하고 30 mL의 0.1N HCl로 3회, 포화 NaHCO3로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 0.5 ml의 DCM에 용해시켰다. 0.5 ml의 TFA를 개방 플라스크에서 교반하면서 첨가하였다. 5시간 후 반응물을 질소 기류에서 농축하고 생성물을 DCM과 함께 3회 공증발시켰다.
수율: 44 mg(28%, TFA 염)
MS: m/z 188.88 = [M+H]+, (계산치 = 189.13).
실시예 7: 화합물 4d의 합성
Figure pct00067
3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로판산(102 mg, 0.50 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 1-프로필아민(49μL, 0.59 mmol), PyBOP(286 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA(171 μL, 0.98 mmol). 3시간 후 반응물을 TFA(50 μl)로 켄칭하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 0.5 ml의 DCM에서 용해시켰다. 0.5 mL의 TFA를 개방 플라스크에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 질소 기류에서 농축하고 생성물을 DCM과 함께 2회 공증발시켰다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시키고 동결건조시켰다.
수율: 128 mg(99%, TFA 염)
MS: m/z 144.92= [M+H]+, (계산치 = 145.14).
실시예 8: 화합물 4e의 합성
Figure pct00068
메틸 6-옥소-헵타노에이트(2 g, 12.64 mmol)를 메탄올(13 mL) 및 암모늄 아세테이트(9.75 g, 126.43 mmol)에 용해시키고, 소듐 시아노보로히드라이드(1.19 g, 18.96 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액은 용액으로 변하였고 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 물(70 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트를 첨가(80 mL)하였다. 수상(water phase)의 pH는 25 mL의 4M NaOH로 약 pH 11로 조정하였다. 수상을 70 mL의 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 조합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 제1 단계로부터의 조 물질을 DMF(20 mL)에서 용해시키고, N-Boc-N-에틸글리신(2.55 g, 12.56 mmol), PyBOP(7.19 g, 13.82 mmol) 및 DIPEA(6.56 mL, 37.68 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 반응물을 60 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 0.1 M HCl(3회 80 mL), 0.5 M NaOH(3회 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 THF(10 mL)에서 용해시키고, LiOH(0.46 g, 19.21 mmol)를 물(4 mL)에 용해시켰다. 용액을 조합하고 격렬하게 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 1M HCl 60 mL를 첨가하였다. 수성 상의 pH는 2 미만이었다. 유기상을 수집하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2회 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 건조(MgSO4), 여과, 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고 TFA(5 mL)를 개방 플라스크에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 30분 후 반응물을 진공에서 농축하고 5 mL의 DCM으로 1회 공증발시켰다. 조 물질을 물(40 mL)에 용해시키고 동결건조시켰다.
수율: 2.54 g(59%, TFA 염)
MS: m/z 230.94 = [M+H]+, (계산치 = 231.17).
실시예 9: 화합물 4f의 합성
Figure pct00069
화합물 4f는 Fmoc-Ahx-OH 및 Boc-N-에틸 글리신을 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다. 수지로부터의 절단시에 TFA 절단 칵테일을 사용하여 BOC 보호기를 동시에 제거하였다. 절단 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 용해 및 동결건조시켰다.
수율: 1.01 g(quant., TFA 염)
MS: m/z 216.92= [M+H]+, (계산치 = 217.16).
실시예 10: 화합물 4g의 합성
Figure pct00070
N-Boc-N-에틸글리신(100 mg, 0.49 mmol) 및 HOBt(66 mg, 0.49 mmol)를 DCM(1 mL)에 현탁시켰다. H-베타-Ala-OtBu 히드로클로라이드(107 mg, 0.59 mmol)을 첨가하여 용액을 수득하였다. EDC HCl(99 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 0.5 mL의 DCM에 용해시켰다. 0.5 mL의 TFA를 개방 플라스크에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 후 반응물을 진공에서 농축하고 생성물을 DCM으로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 1:1(2 mL)에 용해 및 동결건조시켰다.
수율: 125 mg(88%, TFA 염)
MS: m/z 174.98 = [M+H]+, (계산치 = 175.11).
실시예 11: 화합물 4h의 합성
Figure pct00071
N-Boc-N-에틸글리신(102 mg, 0.50 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 1-프로필아민(49 μL, 0.59 mmol), PyBOP(281 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(171 μL, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 후 TFA(40 μL)를 첨가하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 0.5 ml의 DCM에 용해시켰다. 0.5 ml의 TFA를 개방 플라스크에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 반응물을 진공에서 농축하고 생성물을 DCM(2 mL)과 함께 2회 공증발시켰다.
수율: 122 mg(94%, TFA 염)
MS: m/z 144.89 = [M+H]+, (계산치 = 145.14).
실시예 12: 화합물 4i의 합성
Figure pct00072
DCM(0.8 mL) 중의 트랜스-4-히드록시시클로헥산산(61 mg, 0.43 mmol)의 현탁액에 HOBt(63 mg, 0.47 mmol)를 첨가한 다음 DIC(73 μL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액에 DMF(0.2 mL)를 첨가하였다. DCM(0.2 mL) 중의 H-베타-Ala-OtBu 히드로클로라이드(86 mg, 0.47 mmol). 4.5시간 후 DIPEA(60 μL)를 첨가하였다. 5시간 후 반응물을 DCM(약 10 mL)으로 희석 및 여과하였다. 여액을 수성 0.1 M HCl에 이어 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물(57.00 mg, 0.21 mmol)을 DCM(2.5 mL) 중에서 용해시키고 DMAP(26 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. DCM(0.5 mL) 및 DIPEA(110 μL, 0.63 mmol) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(85 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후 0.1 M 수성 HCl(15 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 유기상을 0.1 M 수성 HCl(2회 10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3회 10 mL)로 재추출하였다. 유기상을 조합하고, MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축시켰다.
수율: 119 mg(65%)
MS: m/z 437.21 = [M+H]+, (계산치 = 437.19).
실시예 13: 화합물 4j의 합성
Figure pct00073
Boc-Sar-OH(103 mg, 0.54 mmol)를 DCM(1 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸-(3S)-3-아미노부타노에이트(84 mg, 0.53 mmol), EDC HCl(113 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석하고 30 mL의 0.1N HCl로 3회, 포화 NaHCO3로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 0.5 mL의 DCM에 용해시켰다. 개방 플라스크에서 교반하면서 0.5 ml의 TFA를 첨가하였다. 3시간 후 반응물을 진공에서 농축하고 생성물을 DCM(5 mL)과 함께 3회 공증발시켰다.
수율: 73 mg(47%)
MS: m/z 437.21 = [M+H]+, (계산치 = 437.19).
실시예 14: 화합물 5a의 합성
Figure pct00074
5a는 Fmoc-Ahx-OH, Fmoc-베타 호모알라닌-OH 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 15: 화합물 5b의 합성
Figure pct00075
5b는 Fmoc-Ahx-OH, Fmoc-Ala-OH 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 16: 화합물 5c의 합성
Figure pct00076
5c는 Fmoc-Ahx-OH, 및 Fmoc-N-메틸-Ala-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 17: 화합물 5d의 합성
Figure pct00077
5c는 Fmoc-Ahx-OH, 및 Fmoc-Pro-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 18: 화합물 6a의 합성
Figure pct00078
1H-인다졸-3-카복실산(40 mg, 0.25 mmol)을 DMF(0.5 mL)에서 용해시켰다. DIPEA(172 μL, 0.99 mmol) 및 n-부틸 클로로포르메이트(63 μL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. TFA(95 μL)를 첨가하고 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 0.8 mg(1%)
MS: m/z 262.91 = [M+H]+, (계산치 = 263.11).
실시예 19: 화합물 6b의 합성
Figure pct00079
4-니트로페닐 클로로포르메이트(50 mg, 0.25 mmol)를 DCM(0.50 mL)에서 용해시켰다. 교반된 반응물에 2-펜탄올(25 μL, 0.23 mmol) 및 TEA(79 μL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후 휘발성 물질을 질소 기류에서 제거하고 생성물을 RP-HPLC 로 정제하였다. 생성물(17 mg, 0.07 mmol)을 0.5 mL 아세토니트릴에 용해시키고, 1H-인다졸-3-카르복실산(10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. DIPEA(27 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후 다시 DIPEA(27 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후 아세트산(100 μL)을 첨가하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 15 mg(53%)
MS: m/z 277.12 = [M+H]+, (계산치 = 277.12).
실시예 20: 화합물 6c의 합성
Figure pct00080
1H-인다졸-3-카복실산(20 mg, 0.12 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(30 mg, 0.14 mmol)를 아세토니트릴(0.50 mL)에 현탁시켰다. DMAP(1.5 mg, 0.01 mmol) 및 DIPEA(32 μL, 0.19 mmol)를 첨가하고 반응물을 2.25시간 동안 교반하였다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 18 mg(56%)
MS: m/z 547.18 = [2M+Na]+, (계산치 = 547.18).
실시예 21: 화합물 6d의 합성
Figure pct00081
H-베타-Ala-OtBu 히드로클로라이드(245 mg, 1.35 mmol)을 DMF(3 mL)에서 용해시키고 빙조(ice-bath)에서 10분 동안 교반하에 냉각한 후 DIPEA(250 μL, 1.44 mmol), 감마- 발레로락톤(86 μL, 0.90 mmol) 및 주석(II) 아세테이트(46mg, 0.20 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 5분 더 냉각시킨 후, 용액을 6.75시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 0.1M 수성 HCl(30 mL) 및 염수(2회 25 mL)로 세척하였다. 조합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
상술한 생성물(4 mg, 16 μmol)을 DCM(0.2 mL)에서 용해시키고 DCM(50 μL) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(6.5 mg, 32 μmol)를 첨가하였다. DIPEA(8 μL, 46 μmol) 및 DMAP(1.9 mg, 16 μmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 0.1M 수성 HCl(2 mL)을 첨가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트(약 2 mL)로 희석하였다. 유기상을 추출한 다음 수성 상을 에틸 아세테이트(4회 약 2 mL)로 재추출하였다. 유기물을 조합하고 MgSO4상에서 건조, 여과하며 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이전 단계로부터의 활성화된 PNP 카보네이트는 추가 정제 없이 사용하였다. DCM(0.4 ml) 중의 1H-인다졸-3-카복실산(3.2 mg, 20 μmol)을 첨가하였다. DIPEA(9 μL, 52 μmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다.
이전 단계로부터의 생성물을 DCM(0.4 mL)에서 용해시키고 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 1시간 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 물에 용해 및 동결건조시켰다.
수율: 1.7 mg(0.6%)
MS: m/z 378.06 = [M+H]+, (계산치 = 378.13).
실시예 22: 화합물 6e의 합성
Figure pct00082
H-Thr-OtBu(59 mg, 0.28 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, DIPEA(145 μL, 0.84 mmol)를 적가하였다. 5분 후, DMF(0.2 mL) 중의 N-아세톡시숙신이미드(54 mg, 0.34 mmol)를 적가하였다. 40분 후 반응물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석한 다음 0.1 M 수성 HCl(3회 10 mL), 포화 NaHCO3(2회 10 mL) 및 염수(2회 10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축시켰다. 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
DCM(0.2 mL) 중의 이전 단계로부터의 생성물(4.6 mg, 21 μmol)의 교반된 용액에 DCM(0.1 ml) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(8.7 mg, 43 μmol)를 첨가하였다. 교반하면서 DIPEA(11 μL, 63 μmol) 및 DMAP(2.7 mg, 22 μmol)를 첨가하였다. 2.25시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(약 2 mL)로 희석한 다음 0.1M 수성 HCl(2 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(3회 약 3 mL)로 수성 상으로부터 재추출하였다. 유기물을 조합하고, MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축시켰다.
이전 단계로부터의 활성화된 PNP 카르보네이트를 추가 정제 없이 사용하였다. DCM(0.4 mL) 중의 1H-인다졸-3-카르복실산(4.7 mg, 29 μmol)을 첨가하였다. DIPEA(11 μL, 63 μmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 이전 단계로부터의 생성물을 DCM(0.4 mL)에 용해시키고 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 4시간 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 물에서 용해 및 동결건조시켰다.
수율: 1.1 mg(11.2%, TFA 염)
MS: m/z 350.06 = [M+H]+, (계산치 = 350.10).
실시예 23: 화합물 6f의 합성
Figure pct00083
4i(22.9 mg, 52 μmol) 및 1H-인다졸-3-카르복실산(7.5 mg, 46 μmol)을 DCM(0.55 mL)에서 현탁시켰다. DIPEA(25 μL, 144 μmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 1시간, 1.5시간, 3.5시간 후에 DIPEA(3회 8.5 μl)를 더 첨가하였다. 다음날 반응물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고 0.1 M 수성 HCl(2회 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 이전 단계로부터의 생성물(2.3 mg)을 DCM(0.1 mL)에 용해시키고 TFA(0.1 mL)를 첨가하였다. 2.25시간 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 물에 용해 및 동결건조시켰다.
수율: 1.6 mg(38%)
MS: m/z 460.15 = [M+H]+, (계산치 = 460.21).
실시예 24
Figure pct00084
Figure pct00085
컨쥬게이트 7a-k는 DMF 중의 과량의 DIPEA를 사용하여 1 eq.의 2와 1.0-1.2 eq.의 각각의 아민 4a-h 또는 7i의 경우: 1-프로필아민, 7j의 경우: N,N,N'-트리메틸에틸렌, 7k의 경우: N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판 디아민을 반응시켜 합성하였다. 반응물은 과량의 TFA를 사용하여 켄칭하고 RP-HPLC로 정제하였다.
7a: 2: 19 mg, 59 μmol, 4a: 9 mg, 69 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 2.1 mg(11%), MS: m/z 319.09 = [M+H]+, (계산치 = 319.14).
7b: 2: 20 mg, 60 μmol, 4b: 12 mg, 69 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 5.5 mg(27%), MS: m/z 333.11 = [M+H]+, (계산치 = 333.16).
7c: 2: 10 mg, 31 μmol, 4c: 11 mg, 35 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 2.3 mg(19%), MS: m/z 377.06 = [M+H]+, (계산치 = 377.15).
7d: 2: 21 mg, 65 μmol, 4d: 18 mg, 66 μmol, DIPEA: 43 μL, 0.25 mmol:
수율: 6.5 mg(30%), MS: m/z 333.11= [M+H]+, (계산치 = 333.16).
7e: 2: 17 mg, 51 μmol, 4e: 17 mg, 49 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 3.9 mg(18%), MS: m/z 419.17 = [M+H]+, (계산치 = 419.20).
7f: 2: 10 mg, 31 μmol, 4f: 11 mg, 34 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 1.7 mg(14%), MS: m/z 405.03 = [M+H]+, (계산치 = 405.18).
7g: 2: 20 mg, 60 μmol, 4g: 24 mg, 69 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 1.9 mg(9%), MS: m/z 363.03 = [M+H]+, (계산치 = 363.13).
7h: 2: 20 mg, 60 μmol, 4h: 24 mg, 68 μmol, DIPEA: 43 μL, 0.25 mmol:
수율: 4 mg(20%), MS: m/z 333.18 = [M+H]+, (계산치 = 333.16).
7i: 2: 22 mg, 66 μmol, 4i: 5 μl, 61 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 4.7 mg(29%), MS: m/z 247.96 = [M+H]+, (계산치 = 248.11).
7j: 2: 16 mg, 50 μmol, 4j: 8 μl, 62 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 8 mg(52%), MS: m/z 291.03 = [M+H]+, (계산치 = 291.15).
7k: 2: 21 mg, 65 μmol, 4k: 9.4 μl, 64 μmol, DIPEA: 21 μL, 0.12 mmol:
수율: 0.4 mg(1%), MS: m/z 305.06= [M+H]+, (계산치 = 305.16).
실시예 25
Figure pct00086
컨쥬게이트 8a-e를 2:2:96 피페리딘/DBU/DMF를 사용하여 5a-d의 Fmoc 탈보호에 의해 합성한 후, DMF 중의 과량의 DIPEA를 사용하여 수지상의 각각의 아민과 과량의 2를 반응시켰다. 생성물을 HFIP를 사용하여 수지로부터 절단하고 RP-HPLC로 정제하였다.
8a: 5a: 7 mg, 5 μmol, 2: 5 mg, 16 μmol, DIPEA: 5 μL, 31 μmol
수율: 1.1 mg(45%), MS: m/z 476.02 = [M+H]+, (계산치 = 476.22).
8b: 5b: 7 mg, 5 μmol, 2: 5 mg, 15 μmol, DIPEA: 5 μl, 31 μmol
수율: 1.3 mg(55%), MS: m/z 462.12 = [M+H]+, (계산치 = 462.20).
8c: 5c: 50 μmol, 2: 44 mg, 0.13 mmol, DIPEA: 50 μl, 0.29 mmol
수율: 6.5 mg(32%), MS: m/z 405.16 = [M+H]+, (계산치 = 405.18).
8d: 5d: 55 μmol, 2: 52 mg, 0.16 mmol, DIPEA: 55 μl, 0.32 mmol
수율: 11 mg(48%), MS: m/z 417.16 = [M+H]+, (계산치 = 417.18).
실시예 26: 화합물 9a의 합성
Figure pct00087
4g(29 mg, 82μmol)을 100 μL의 DMF에 용해시키고 DIPEA(48 μL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 3(40 mg, 68 μmol)의 현탁액(DMF 중 0.79 mL)을 첨가하였다. 3.5시간 후 50 μL의 DMF 중의 4g(14 mg, 41 μmol)를 첨가하였다. 4.75시간 후 TFA(21 μL)를 첨가하고 반응물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 22 mg(45%, TFA 염)
MS: m/z 350.06 = [M+H]+, (계산치 = 350.10).
실시예 27: 화합물 9b의 합성
Figure pct00088
4j(28 mg, 88 μmol)를 100 μL의 DMF에 용해하고 DIPEA(38 μL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 3(26 mg, 44 μmol)의 현탁액(DMF 중 508 μL)을 첨가하였다. 30분 후 TFA(6.7 μL)를 첨가하고 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 31 mg(quant, TFA 염)
MS: m/z 587.16 = [M+H]+, (계산치 = 587.21).
실시예 28: 화합물 9c의 합성
Figure pct00089
4c(22 mg, 68 μmol)를 100μL의 DMF에서 용해시키고 DIPEA(30 μL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 3(20 mg, 34 μmol)의 현탁액(DMF 중 393 μL)을 첨가하였다. 1시간 후 TFA(5.2 μl)를 첨가하고 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 26 mg(quant, TFA 염)
MS: m/z 601.10 = [M+H]+, (계산치 = 601.23).
실시예 29: 화합물 9d 및 9e의 합성
Figure pct00090
4f(689 mg, 2.09 mmol)를 4 mL의 DMF에 용해시키고 DIPEA(0.9 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 3의 현탁액(0.61 g, 0.98 mmol)(DMF 중 8.2 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 디옥산 중 2.6 mL의 4N HCl 및 237 mL의 에틸 아세테이트의 용액에 첨가하였다. 침전물을 원심분리하고, 상청액을 디캔테이션하며, 잔류물을 180 mL 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 잔류물을 RP-LPLC로 정제하여 화합물 9d를 수득하였다.
수율: 0.34 g(46%, TFA 염)
MS: m/z 629.34 = [M+H]+, (계산치 = 629.26).
9d(0.34 g; 0.45 mmol)를 DMF(6.76 mL)에서 용해시키고 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트(0.21 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. DIPEA(0.48 mL, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 45분 후 아세트산(0.48 mL)을 첨가하고 생성물을 RP-LPLC로 정제하여 화합물 9e를 수득하였다.
수율: 0.40 g(98%, TFA 염)
MS: m/z 795.39 = [M+H]+, (계산치 = 795.24).
실시예 30: 화합물 9f의 합성
Figure pct00091
DMF 중의 3(8.50 mL, 0.13 mol/L; 1.04 mmol)의 현탁액을 4e(0.72 g, 2.08 mmol)에 첨가하고 DIPEA(0.91 mL, 5.21 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 디옥산 중의 2.6 mL 4N HCl 및 160 mL의 에틸 아세테이트의 용액에 첨가하였다. 침전물을 원심분리하고, 상청액을 디캔테이션하며, 잔류물을 RP-LPLC로 정제하였다.
이전 단계로부터의 생성물(0.42 g, 0.55 mmol)을 DMF(8.40 mL)에 용해시키고 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트(0.27 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. DIPEA(0.58 mL, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후 아세트산(0.48 mL)을 첨가하고 생성물을 RP-LPLC로 정제하였다.
수율: 0.27 g(28%, TFA 염)
MS: m/z 809.36 = [M+H]+, (계산치 = 809.26).
실시예 31: 화합물 9g의 합성
Figure pct00092
THF(1.60 mL) 중의 4i(49 mg, 0.11 mmol)의 용액을 악시티닙(22 mg, 56 μmol)에 첨가하였다. DIPEA(49 μL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 60℃로 가열하고 RT에서 밤새 교반하였다. DMF(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응물을 6.5시간 동안 60℃로 가열하고 RT에서 3일 동안 교반하였다. DMAP(> 1 eq.)를 첨가하고 반응물을 RT에서 1일 동안 교반하였다. TFA(25 μL)를 첨가하고 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
이전 단계로부터의 생성물(16 mg, 20 μmol)을 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 2시간 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 3 mL의 아세토니트릴/물/TFA 1:1:0.002에서 용해 및 동결건조시켰다.
이전 단계로부터의 생성물(15 mg, 20 μmol)을 DMF(0.29 mL)에 용해시키고 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트(9.4 mg 24 μmol)를 첨가하였다. DIPEA(21 μL; 0.12 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후 TFA(10 μL)를 첨가하고 반응물은 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 13 mg(25%, TFA 염)
MS: m/z 794.25 = [M+H]+, (계산치 = 794.21).
실시예 32: 화합물 10a-d의 합성
Figure pct00093
메톡시 폴리에틸렌 글리콜 아민-5kDa PEG, PyBOP, DIPEA 및 9를 RT에서 교반하였다. 반응 종료 후 아세트산을 첨가하고, 생성물은 RP-HPLC로 정제하였다.
10a: PEG: 33 mg, 6.0 μmol, PyBOP: 3.6 mg, 6.9 μmol, DIPEA: 3.1 μl, 18 μmol, 9a: 4.2 mg, 6 μmol, 수율: 21 mg(58%, TFA 염).
10b: PEG: 21 mg, 3.8 μmol, PyBOP: 3.5 mg, 6.7 μmol, DIPEA: 1.9 μl, 11 μmol, 9b: 2.6 mg, 3.7 μmol, 수율: 18 mg(77%, TFA 염).
10c: PEG: 47 mg, 8.5 μmol, PyBOP: 4.9 mg, 9.4 μmol, DIPEA: 4.4 μl, 25 μmol, 9c: 6 mg, 8.4 μmol, 수율: 31 mg(60%, TFA 염).
10d: PEG: 31 mg, 5.6 μmol, PyBOP: 3.5 mg, 6.8 μmol, DIPEA: 2.8 μL, 16 μmol, 9d: 4 mg, 5.4 μmol, 수율: 34 mg(quant, TFA 염).
실시예 33: 화합물 11a-d의 합성
Figure pct00094
히드로겔은 PE 프릿을 함유하는 주사기 반응기 내의 DMF 중의 1% DIPEA에서 팽윤시켰다. 주사기 반응기를 3회 충전하고 1분 동안 진탕 및 배수하였다. 9를 DMF에 용해시키고 DIPEA를 첨가하였다. 용액을 히드로겔을 함유하는 주사기로 끌어들였다. 주사기를 RT에서 16시간 이상 동안 진탕하였다. 주사기를 배수하고 히드로겔을 DMF 및 에탄올로 수회 세척 및 진공에서 건조시키거나 DMF, 물 및 pH 5.5의 20 mM 숙신산나트륨 수성 완충액으로 수회 세척하고, pH 5.5의 수성 완충액 중의 히드로겔 현탁액을 수득하였다.
11a: HG-1: 14 mg, DIPEA: 1.6 μL, 9e: 3 mg,
수율: 15 mg, 건조된 히드로겔 중의 건조된 39 mg/g 악시티닙.
11b: HG-2: 0.82 g, DIPEA: 0.21 mL, 9e: 0.40 g
수율: 현탁액, 히드로겔 현탁액 중의 7.55 mg/mL 악시티닙.
11c: HG-3: 30 mg, DIPEA: 3.5 μL, 9f: 6.7 mg,
수율: 현탁액, 히드로겔 현탁액 중의 2.93 mg/mL 악시티닙.
11d: HG-3: 30 mg, DIPEA: 3.5 μL, 9g: 13 mg
수율: 현탁액, 히드로겔 현탁액 중의 3.65 mg/mL 악시티닙.
실시예 34: 시험관 내 방출 동력학
컨쥬게이트 6a-f, 7a-k, 8a-d, 10a-d, 11a-d로부터의 가역적 결합의 절단 속도를 수성 완충액(pH 7.4의 48 mM 인산나트륨, 20% 아세토니트릴 또는 pH 7.4의 60 mM 인산나트륨)에서 pH 7.4 및 37℃에서 모니터링하였다. 가용성 예의 경우 컨쥬게이트의 소멸을 LCMS(UV 검출)에 의해 결정하였고 커브 피팅 소프트웨어(curve fitting software)로 피팅하여 방출의 예비 반감기를 얻었다. 불용성 예(히드로겔)의 경우 상청액 중의 분자를 함유하는 방출된 헤테로방향족 모이어티의 증가를 LCMS(UV 검출)에 의해 결정하였고 방출의 예비 반감기를 얻기 위한 커브 피팅 소프트웨어에 대한 입력으로 사용하였다.
화합물 t 1/2 (pH 7.4) 방출된 생성물
1h ** < 1min 인다졸
6a * 21 d 1H-인다졸-3-카르복실산
6b * 99 d 1H-인다졸-3-카르복실산
6c * 2 h 1H-인다졸-3-카르복실산
6d * 36 d 1H-인다졸-3-카르복실산
6e * 1 d 1H-인다졸-3-카르복실산
6f * 39 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7a * 3.5 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7b * 17 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7c * > 180 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7d * > 180 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7e * 52 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7f * 9.6 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7g * 7.7 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7h * 8.1 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7i * > 180 d 1H-인다졸-3-카르복실산
7j * 2.9 h 1H-인다졸-3-카르복실산
7k * 164 d 1H-인다졸-3-카르복실산
8a * 2.4 d 1H-인다졸-3-카르복실산
8b * 8.2 h 1H-인다졸-3-카르복실산
8c * 13 d 1H-인다졸-3-카르복실산
8d * 12 d 1H-인다졸-3-카르복실산
10a 14 h 악시티닙
10b 19 h 악시티닙
10c 8 h 악시티닙
10d 1.9 d 악시티닙
11a 3.7 d 악시티닙
11b 5.4 d 악시티닙
11c 17.4 d 악시티닙
11d 62 d 악시티닙
"*" 및 "**"로 표시된 화합물은 효율적인 이유로 모이어티 Z에 연결되지 않았기 때문에 본 발명에 따르지 않는다. 그럼에도 불구하고, 이들은 이러한 모이어티 -L1-의 방출 반감기를 나타낸다. "**"로 표시된 화합물은 비교를 위해 합성하였다.
실시예 35: 화합물 12a의 합성
Figure pct00095
12a는 Fmoc-N-메틸-베타-알라닌, Fmoc-베타-호모알라닌-OH 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 36: 화합물 12b의 합성
Figure pct00096
12b는 Fmoc-베타-호모알라닌-OH 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 37: 화합물 12c의 합성
Figure pct00097
12c는 Fmoc-Ahx-OH, (S)-Fmoc-4-아미노펜탄산, 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 38: 화합물 12d의 합성
Figure pct00098
12d는 Fmoc-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 및 Fmoc-N-에틸-Gly-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 39: 화합물 12e의 합성
Figure pct00099
12e는 Fmoc-Ahx-OH, Fmoc-아미노옥시아세트산 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하고 수지로부터 절단하기 위한 HFIP를 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다. 이것은 그 후 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 2.4 mg
MS: m/z 484.20 = [M+H]+, (계산치 = 484.20).
실시예 40: 화합물 13a-d의 합성
Figure pct00100
컨쥬게이트 13a-d는 2:2:96 피페리딘/DBU/DMF를 사용하여 12a-d의 Fmoc 탈보호한 후, DMF 중 과량의 DIPEA를 사용하여 수지 상의 각각의 아민과 과량의 2를 반응시켜 합성하였다. 생성물은 HFIP를 사용하여 수지로부터 절단하고 RP-HPLC로 정제하였다.
13a: 12a: 32 mg, 24 μmol, 2: 20 mg, 60 μmol, DIPEA: 17 μL, 96 μmol
수율: 5.1 mg(48%), MS: m/z 448.15 = [M+H]+, (계산치 = 448.18).
13b: 12b: 37 mg, 27 μmol, 2: 22 mg, 68 μmol, DIPEA: 19 μL, 109 μmol
수율: 5.2 mg(43%), MS: m/z 448.15 = [M+H]+, (계산치 = 448.18).
13c: 12c: 32 μmol, 2: 26 mg, 79 μmol, DIPEA: 22 μL, 127 μmol
수율: 6.5 mg(42%), MS: m/z 490.20 = [M+H]+, (계산치 = 490.23).
13d: 12d: 26 μmol, 2: 21 mg, 64 μmol, DIPEA: 18 μL, 102 μmol
수율: 2.9 mg(26%), MS: m/z 437.14 = [M+H]+, (계산치 = 437.16).
실시예 41: 화합물 13e의 합성
Figure pct00101
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 12e(2.4 mg, 0.005mmol)를 피페리딘(50 μL)으로 처리하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DMF(0.2 mL) 중 2(2.4 mg; 0.007 mmol)와 조합하고 DIPEA(2.6 μL; 0.015 mmol; 3.0 eq.)를 첨가하였다. RT에서 65분 동안 교반한 후, TFA(1.1 μL)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 1:3 아세토니트릴/H2O에 재용해 및 동결 건조시켰다. 잔류물을 DMF(0.2 mL) 중 2 (2.7 mg; 0.008 mmol)와 다시 조합하고 DIPEA(5.0 μL; 0.029 mmol; 3.0 eq.)를 첨가하였다. RT에서 2.5시간 동안 교반한 후, TFA(1.5 μL)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 1:3 아세토니트릴/H2O에 재용해 및 동결 건조하며 조 물질은 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 0.1 mg(3%)
MS: m/z 450.10 = [M+H]+, (계산치 = 450.16)
실시예 42: 화합물 14a의 합성
Figure pct00102
메틸 6-옥소-헵타노에이트(2 g, 12.6 mmol)를 메탄올(13 mL) 및 암모늄 아세테이트(9.75 g, 126 mmol)에 용해시키고, 소듐 시아노보로히드라이드(1.19 g, 19.0 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액은 용액으로 변하였고 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 물(70 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트를 첨가(80 mL)하였다. 수상의 pH는 25 mL 4M NaOH로 약 pH 11로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3회 70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축하여 황색 오일(1.83 g)을 수득하였다. 제1 단계로부터의 조 물질 오일의 일부(200 mg)를 DMF(2 mL)에 용해시키고 N-Boc-Sar-OH(238 mg, 1.26 mmol), PyBOP(719 mg, 1.38 mmol) 및 DIPEA(656 μL, 3.77 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 mL 에틸 아세테이트로 희석하고 0.1 N HCl(3회 15 mL), 0.5 M NaOH(3회 15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물(235 mg)을 THF(1 mL)에 용해시키고 LiOH(51 mg, 2.13 mmol)를 물(0.4 mL)에 용해시켰다. 용액을 조합하고 RT에서 격렬하게 교반하였다. 5시간 후 혼합물을 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 60 mL의 1 N HCl을 첨가하였다. 수성 상의 pH는 2 미만이었다. 유기상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3회 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조(MgSO4), 여과, 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(1.0 mL)에 용해시키고 TFA(0.5 mL)를 개방 플라스크에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 75분 후 반응물을 진공에서 농축하고 5 mL DCM과 함께 1회 공증발시켰다. 조 물질을 1:2 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA(20 mL)에 용해 및 동결건조시켰다.
수율: 213 mg(47%, TFA 염)
MS: m/z 217.05 = [M+H]+, (계산치 = 217.15).
실시예 43: 화합물 14b의 합성
Figure pct00103
메틸 5-옥소헥사노에이트(2.00 g, 13.9 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고 LiOH(1.00 g, 41.6 mmol) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하였다. 1 N 수성 HCl(80 mL)을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2회 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조 (MgSO4) 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 무색 오일(1.6 g)을 DMF(32 mL)에 용해시키고 PyBOP(7.68 g, 14.8 mmol) 이어서 DIPEA(10.7 mL, 61.5 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 5분 동안 교반 후 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (2.69 g, 14.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 105분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석하고 0.55 M 수성 HCl(100 mL), 0.1 M 수성 HCl(2회 100 mL), 포화 NaHCO3(3회 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4) 및 진공에서 농축한 후 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 그 후 정제된 물질을 MeOH(14.2 mL)에 용해시키고 암모늄 아세테이트(6.60 g, 85.6 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드(801 mg; 12.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(70 ml) 및 에틸 아세테이트(80 ml)로 희석하였다. 4 M NaOH(15 mL)를 사용하여 수성 상의 pH를 약 pH 2로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3회 70 mL)로 추출하고, 유기물을 조합하며 TFA(648 μL)를 첨가하였다. 수성 상에 4 M NaOH(5 mL)를 더 첨가하고 다시 에틸 아세테이트(3회 70 mL)로 추출하며, 이들 유기물을 조합하고 TFA(400 μL)를 첨가하였다. 유기물을 건조(MgSO4), 여과하고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다.
수율: 3.40 g(66%, TFA 염)
MS: m/z 259.12 = [M+H]+, (계산치 = 259.20).
실시예 44: 화합물 14c의 합성
Figure pct00104
화합물 14b(249 mg, 0.62 mmol)를 DMF(2.30 mL)에 용해시키고 N-Boc-N-에틸글리신(132 mg, 0.65 mmol) 및 PyBOP(353 mg, 0.68 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(326 μL, 1.87 mmol)을 첨가하여 담황색 용액을 형성하였다. RT에서 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 0.1 M HCl(3회 25 mL), 포화 수성 NaHCO3(25 mL), 염수와 포화 수성 NaHCO3의 3:5 v/v 혼합물(2회 40 mL), 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 중간체를 플래시 크로마토그래피(메탄올/DCM)로 정제한 다음 RP-HPLC로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. RT에서 55분 동안 교반 후, 휘발성 물질을 질소 기류하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/H2O 1:1+ 0.1% TFA(2 mL) + 0.1% TFA 및 물(4 mL)로 희석하였다. 혼합물을 동결건조시켜 무색 오일을 수득하였다.
수율: 136 mg(52%, TFA 염)
MS: m/z 288.19 = [M+H]+, (계산치 = 288.19).
실시예 45: 화합물 14d의 합성
Figure pct00105
화합물 14b(251 mg, 0.63 mmol)를 DMF(2.30 mL)에 용해시키고 N-Boc-Sar-OH (121 mg, 0.64 mmol) 및 PyBOP(358 mg; 0.69 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(326 μL, 1.87 mmol)을 첨가하여 담황색 용액을 형성하였다. RT에서 90분 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 0.1 M HCl(3회 25 mL), 포화 수성 NaHCO3(25 mL), 염수와 포화 수성 NaHCO3의 3:5 v/v 혼합물(2회 40 mL), 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 중간체를 플래시 크로마토그래피(메탄올/DCM)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM(0.5 mL)에서 용해시키고 용액은 TFA(0.5 mL)로 처리하였다. RT에서 55분 동안 교반 후, 휘발성 물질을 질소 기류하에 제거하였다. 잔류물을 1:1 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA(2 mL) + 0.1% TFA 및 물(4 mL)로 희석하였다. 혼합물을 동결건조시켜 무색 오일을 수득하였다.
수율: 129 mg(51%, TFA 염)
MS: m/z 274.18 = [M+H]+, (계산치 = 274.17).
실시예 46: 화합물 14e의 합성
Figure pct00106
14e는 Fmoc-trans-1,4-ACHC-OH 및 Fmoc-Pro-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 47: 화합물 14f의 합성
Figure pct00107
14f는 Fmoc-Ahx-OH, (S)-Fmoc-4-아미노펜탄산, 및 Fmoc-N-메틸-Ala-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 48: 화합물 14g의 합성
Figure pct00108
14g는 Fmoc-Ahx-OH, Fmoc-trans-1,4-ACHC-OH, 및 Fmoc-Sar-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 49: 화합물 14h의 합성
Figure pct00109
14h는 Fmoc-N-메틸-β-Ala-OH, (S)-Fmoc-4-아미노펜탄산, 및 Fmoc-N-메틸-Ala-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 50: 화합물 14i의 합성
Figure pct00110
14i는 Fmoc-Ahx-OH, (S)-Fmoc-4-아미노펜탄산, 및 Fmoc-N-에틸-Gly-OH를 빌딩 블록으로서 사용하는 일반 프로토콜에 따라 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
실시예 51: 15a의 합성
Figure pct00111
14a(213 mg, 0.64 mmol)를 500 μL의 DMF에 용해시키고 DIPEA(247 μL, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 3의 현탁액(2.0 mL DMF 중 162 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후 TFA(110 μl, 1.44 mmol)를 첨가하고 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 111 mg(54%, TFA 염)
MS: m/z 629.20 = [M+H]+, (계산치 = 629.25).
실시예 52: 15b의 합성
Figure pct00112
화합물 14c(136 mg, 0.338 mmol)를 DMF(0.25 mL)에 용해시키고 DIPEA(147 μL, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 교반된 무색 용액에 DMF(1.23 mL) 중의 3(100 mg, 0.169 mmol)을 첨가하였으며 혼합물은 즉시 투명한 황색으로 변하였다. 혼합물을 RT에서 105분 동안 교반한 다음 TFA(65 μL, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
수율: 100 mg(72%, TFA 염)
MS: m/z 700.24 = [M+H]+, (계산치 = 700.29).
실시예 53: 15c의 합성
Figure pct00113
화합물 14d(129 mg, 0.333 mmol)를 DMF(0.25 mL)에 용해시키고 DIPEA(145 μL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 교반된 무색 용액에 DMF(1.21 mL) 중의 3(98 mg, 0.169 mmol)을 첨가하였으며, 혼합물은 즉시 투명한 황색으로 변하였다. 혼합물을 RT에서 105분 동안 교반한 다음, TFA(65 μL, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
수율: 101 mg(75%, TFA 염)
MS: m/z 686.19 = [M+H]+, (계산치 = 686.27).
실시예 54: 15d-h의 합성
Figure pct00114
컨쥬게이트 15d-h는 96:2:2 DMF/피페리딘/DBU(5 ml)로 처리되고 RT에서 15분 동안 진탕된 각각의 수지-로딩된 Fmoc-보호된 아민 14e-i로부터 제조하였다. 여액을 배수하고 이 절차를 2회 반복한 후 DMF(5회)로 수지를 세척하였다. 그 다음 수지를 DMF 및 DIPEA 중의 3의 현탁액으로 처리하였다. 혼합물을 RT에서 90 내지 200분 동안 진탕한 후 DMF(5회) 및 DCM(5회)으로 세척하였다. 수지를 1:9 TFA/DCM으로 처리하고 RT에서 10분 동안 진탕하였다. 여액을 수집하고 이것을 적어도 1회 반복하였다. 휘발성 물질을 조합된 여액으로부터 진공에서 제거하여 산을 수득하였다.
15d: 14e: 493 mg, 0.453 mmol, 3: 266 mg, 0.453 mmol, DMF: 3.5 mL, DIPEA: 485 μL, 2.72 mmol.
수율: 331 mg(95%, TFA 염). MS: m/z = 653.29[M+H]+, (계산치 = 653.25).
15e: 14f: 195 mg, 0.16 mmol, 3: 119 mg, 0.20 mmol, DMF: 1.5 mL, DIPEA: 173 μL, 0.97 mmol.
수율: 136 mg(quant., TFA 염). MS: m/z = 728.36[M+H]+,(계산치 = 728.32).
15f: 14g: 312 mg, 0.26 mmol, 3: 188 mg, 0.32 mmol, DMF: 2.3 mL, DIPEA: 275 μL, 1.54 mmol.
수율: 274 mg(quant., TFA 염). MS: m/z = 740.34[M+H]+,(계산치 = 740.32).
15g: 14h: 170 mg, 0.15 mmol, 3: 108 mg, 0.18 mmol, DMF: 1.3 mL DIPEA: 158 μL, 0.88 mmol.
수율: 124 mg(quant., TFA 염). MS: m/z = 700.32[M+H]+,(계산치 = 700.29).
15h: 14i: 201 mg, 0.17 mmol 3: 123 mg, 0.21 mmol, DMF: 1.5 mL DIPEA: 0.18 mL, 1.00 mmol.
수율: 155 mg(quant., TFA 염). MS: m/z = 728.34[M+H]+,(계산치 = 728.32).
실시예 55: 화합물 16a-f의 합성
Figure pct00115
15a-e, h로부터 선택된 각각의 산을 DCM에 용해시키고 비스(펜타플루오로페닐)카보네이트를 첨가하였다. DIPEA를 첨가하고 반응물을 RT에서 교반하였다. 반응이 일단 완료되면 이를 TFA로 켄칭하고 생성물을 플래시 크로마토그래피(THF/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
16a: DCM: 4.0 mL, 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트: 213 mg, 0.54 mmol, DIPEA: 377 μL, 2.16 mmol, 15d: 331 mg, 0.43 mmol, TFA: 165 μL, 2.16 mmol.
수율: 273 mg(68%, TFA 염). MS: m/z 819.34 = [M+H]+, (계산치 = 819.23).
16b: DCM: 2.0 mL, 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트: 70 mg, 0.178 mmol, DIPEA: 130 μL, 0.746 mmol, 15a: 111 mg, 0.149 mmol, TFA: 57 μL, 0.746 mmol.
수율: 122 mg(90%, TFA 염). MS: m/z 795.25 = [M+H]+, (계산치 = 795.23).
16c: DCM: 1.50 mL, 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트: 91 mg, 0.23 mmol, DIPEA: 162 μL, 0.93 mmol, 15e: 156 mg, 0.19 mmol, TFA: 71 μL, 0.93 mmol.
수율: 94 mg(50%, TFA 염). MS: m/z 894.30 = [M+H]+, (계산치 = 894.30).
16d: DCM: 1.50 mL, 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트: 91 mg, 0.23 mmol, DIPEA: 161 μL, 0.92 mmol, 15h: 155 mg, 0.18 mmol, TFA: 71 μL, 0.92 mmol.
수율: 105 mg(56%, TFA 염). MS: m/z 894.31 = [M+H]+, (계산치 = 894.30).
16e: DCM: 2.00 mL, 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트: 58 mg, 0.147 mmol, DIPEA: 107 μL, 0.61 mmol, 15b: 100 mg, 0.122 mmol, TFA: 47 μL, 0.61 mmol.
수율: 77 mg(64%, TFA 염). MS: m/z = 866.26 [M+H]+, (계산치 = 866.27).
16f: DCM: 2.00 mL, 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트: 59 mg, 0.151 mmol, DIPEA: 110 μL, 0.63 mmol, 15c: 101 mg, 0.126 mmol, TFA: 48 μL, 0.63 mmol.
수율: 96 mg(79%, TFA 염). MS: m/z = 852.21 [M+H]+, (계산치 = 852.26).
실시예 56: 화합물 16g의 합성
Figure pct00116
DCM(2.5 mL) 중의 15f(274 mg, 0.32 mmol)의 용액에 비스(펜타플루오로페닐) 카보네이트(158 mg, 0.40 mmol)에 이어 DIPEA(280 μL, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 추가의 DCM(2.5 mL) 및 DIPEA(280 μL, 1.60 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. 아세토니트릴(1 mL) 및 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 1 d 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 침전물을 DCM으로 세척하였다. 조합된 여액을 물로 세척, 건조(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 농축물을 DCM으로 희석한 후 TFA(245 μL, 3.18 mmol)를 첨가하고 생성물을 플래시 크로마토그래피(THF/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 66 mg(20%, TFA 염)
MS: m/z 906.41 = [M+H]+, (계산치 = 906.30).
실시예 57: 화합물 16h의 합성
Figure pct00117
DCM(1.5 mL) 중의 15g(124 mg, 0.15 mmol)의 용액에 비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트(75 mg, 0.19 mmol)에 이어 DIPEA(133 μL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. RT에서 3시간 동안 교반한 후 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트(19 mg, 0.05 mmol)를 더 첨가하고, 추가로 1시간 후에 DIPEA(65 μL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 더 교반되도록 방치하였다. 생성물은 플래시 크로마토그래피(THF/에틸 아세테이트)로 직접 정제하였다.
수율: 24 mg(16%, TFA 염)
MS: m/z 866.30 = [M+H]+, (계산치 = 866.27).
실시예 58: 화합물 17a-q의 합성
다양한 히드로겔(0.564-0.934 mmol/g의 아민 함량)을 하기 도식에 따라 악시티닙-링커-컨쥬게이트와 반응시켰다:
Figure pct00118
Figure pct00119
히드로겔은 PE 프릿을 함유하는 주사기 반응기 내의 DMF 중의 1% DIPEA에서 팽윤시켰다. 주사기 반응기를 3회 충전하고, 1분 동안 진탕 및 배수하였다. 9e-f 또는 16a-h로부터 선택된 PFP-에스테르를 DMF에 용해시키고 DIPEA를 첨가하였다. 용액을 히드로겔을 함유하는 주사기로 끌어들였다. 주사기를 RT에서 16시간 이상 동안 진탕하였다. 주사기를 배수하고, 히드로겔을 DMF, 이어서 물, 이어서 pH 5.5의 20 mM 숙신산나트륨 수성 완충액으로 수회 세척하였다. pH 5.5의 수성 완충액 중의 히드로겔 현탁액을 수득하였다. 컨쥬게이트된 히드로겔로부터의 아민의 비율은 생성물의 결정된 약물 함량을 출발 아민 히드로겔의 아민 함량과 비교함으로써 결정하였다.
17a: HG-6: 21 mg, DIPE A: 12.1 μL, 16a: 29 mg
수율: 현탁액, 94% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 17.93 mg/mL 악시티닙.
17b: HG-12: 20 mg, DIPEA: 10.8 μL, 16a: 27 mg
수율: 현탁액, 69% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 11.69 mg/mL 악시티닙.
17c: HG-11: 19 mg, DIPEA: 9.3 μL, 16b: 17 mg
수율: 현탁액, 100% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 16.24 mg/mL 악시티닙.
17d: HG-8: 20 mg, DIPEA: 11.7 μL, 16b: 22 mg
수율: 현탁액, 95% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 16.10 mg/mL 악시티닙.
17e: HG-13: 16 mg, DIPEA: 9.5 μL, 16b: 18 mg
수율: 현탁액, 97% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 18.63 mg/mL 악시티닙.
17f: HG-11: 19 mg, DIPEA: 9.5 μL, 16c: 20 mg
수율: 현탁액, 100% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 16.43 mg/mL 악시티닙.
17g: HG-11: 20 mg, DIPEA: 10.0 μL, 16g: 21 mg
수율: 현탁액, 95% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 14.03 mg/mL 악시티닙.
17h: HG-11: 20 mg, DIPEA: 9.9 μL, 16h: 24 mg
수율: 현탁액, 84% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 11.17 mg/mL 악시티닙.
17i: HG-11: 20 mg, DIPEA: 9.9 μL, 16d: 20 mg
수율: 현탁액, 94% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 14.66 mg/mL 악시티닙.
17j: HG-8: 20 mg, DIPEA: 11.8 μL, 16d: 25 mg
수율: 현탁액, 96% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 15.72 mg/mL 악시티닙.
17k: HG-13: 15 mg, DIPEA: 9.1 μL, 16d: 19 mg
수율: 현탁액, 100% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 19.46 mg/mL 악시티닙.
17l: HG-4: 15 mg, DIPEA: 8.5 μL, 9e: 15 mg
수율: 현탁액, 98% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 18.27 mg/mL 악시티닙.
17m: HG-11: 21 mg, DIPEA: 10.2 μL, 9e: 19 mg
수율: 현탁액, 100% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 15.60 mg/mL 악시티닙.
17n: HG-14: 20 mg, DIPEA: 16.2 μL, 9e: 32 mg
수율: 현탁액, 81% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 21.15 mg/mL 악시티닙.
17o: HG-13: 16 mg, DIPEA: 9.4 μL, 16e: 19 mg
수율: 현탁액, 99% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 19.28 mg/mL 악시티닙.
17p: HG-13: 16 mg, DIPEA: 9.7 μL, 16f: 19 mg
수율: 현탁액, 100% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 20.66 mg/mL 악시티닙.
17q: HG-15: 20 mg, DIPEA: 10.6 μL, 9f: 21 mg
수율: 현탁액, 93% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 15.75 mg/mL 악시티닙.
실시예 59: 시험관 내 방출 동력학
컨쥬게이트 9a-d, 13a-e 및 17b-q로부터의 가역적 결합의 절단 속도를 수성 완충액(조건 A: pH 7.4의 60 mM 인산나트륨, 1% 아세토니트릴, B: pH 7.4의 48 mM 인산나트륨, 20% 아세토니트릴, 0.1% 플루로닉 F68, C: 16 mM L-메티오닌 2.4 mM EDTA, 0.1% 플루로닉 및 20% 아세토니트릴이 있는 pH 7.4의 48 mM 인산나트륨, D: 16 mM L-메티오닌 2.4 mM EDTA, 0.1% 플루로닉 및 20% 아세토니트릴이 있는 pH 7.0의 48 mM 인산나트륨, E: pH 7.4의 60 mM 인산나트륨, F: pH 7.4의 48 mM 인산나트륨, 20% 아세토니트릴)에서 37℃에서 모니터링하였다. 가용성 예의 경우 컨쥬게이트의 소멸은 LCMS(UV 검출)에 의해 결정하였고 커브 피팅 소프트웨어로 피팅하여 방출 반감기를 얻었다. 불용성 예(히드로겔)의 경우 상청액에서 방출된 악시티닙의 증가를 LCMS(UV 검출)에 의해 결정하였고 방출 반감기를 수득하기 위한 커브 피팅 소프트웨어에 대한 입력으로 사용하였다. pH 7.0에서 인큐베이션만을 한 컨쥬게이트에 대한 pH 7.4에서의 방출 속도는 2 내지 3배 증가하는 것으로 추정된다.
화합물 t 1/2 pH 완충액 방출된 생성물
9a * 4.0 d 7.4 F 악시티닙
9b * 11.5 d 7.4 F 악시티닙
9c * 47 d 7.4 F 악시티닙
9d * 4.6 d 7.4 F 악시티닙
13a * 4.2 d 7.4 F 1H-인다졸-3-카르복실산
13b * 3.6 d 7.4 F 1H-인다졸-3-카르복실산
13c * 6.9 d 7.4 F 1H-인다졸-3-카르복실산
13d * 3.2 d 7.4 F 1H-인다졸-3-카르복실산
13e * 4.5 d 7.4 F 1H-인다졸-3-카르복실산
17b 107 d 7.0 D 악시티닙
17b 181 d 7.4 C 악시티닙
17c 28 d 7.0 D 악시티닙
17c 12 d 7.4 C 악시티닙
17d 26 d 7.0 D 악시티닙
17e 30 d 7.0 D 악시티닙
17f 49 d 7.0 D 악시티닙
17f 20 d 7.4 C 악시티닙
17g 17 d 7.0 D 악시티닙
17g 7 d 7.4 C 악시티닙
17h 51 d 7.0 D 악시티닙
17h 21 d 7.4 C 악시티닙
17i 27 d 7.0 D 악시티닙
17i 12 d 7.4 C 악시티닙
17j 24 d 7.0 D 악시티닙
17k 30 d 7.0 D 악시티닙
17l 17 d 7.0 D 악시티닙
17m 16 d 7.0 D 악시티닙
17m 7 d 7.4 C 악시티닙
17n 8 d 7.4 B 악시티닙
17o 43 d 7.0 D 악시티닙
17p 15 d 7.0 D 악시티닙
17q 38 d 7.4 C 악시티닙
"*"로 표시된 화합물은 효율적인 이유로 모이어티 Z에 연결되지 않았기 때문에 본 발명에 따르지 않는다. 그럼에도 불구하고, 이들은 이러한 모이어티 -L1-의 방출 반감기를 나타낸다.
실시예 60: 화합물 17r-t의 합성
히드로겔 HG-17은 하기 도식에 따라 악시티닙-링커-컨쥬게이트와 반응시켰다:
Figure pct00120
히드로겔을 PE 프릿을 함유하는 주사기 반응기 내의 DMF 중의 1% DIPEA에서 팽윤시켰다. 주사기 반응기를 3회 충전하고, 1분 동안 진탕 및 배수하였다. 16b 또는 16c로부터 선택된 PFP-에스테르를 DMF에 용해시키고 DIPEA를 첨가하였다. 용액을 히드로겔을 함유하는 주사기로 끌어들였다. 주사기를 RT에서 16시간 이상 동안 진탕하였다. 주사기를 배수하고, 히드로겔을 DMF, 이어서 물, 이어서 pH 5.5 완충액(20 mM 숙신산나트륨, 77 g/l 트레할로스 이수화물, 0.2% 플루로닉 F-68)으로 수회 세척하였다. pH 5.5의 수성 완충액에서 히드로겔 현탁액을 수득하였다. 컨쥬게이트된 히드로겔로부터의 아민의 비율은 생성물의 결정된 약물 함량을 출발 아민 히드로겔의 아민 함량과 비교하여 결정하였다.
17r: HG-17: 24 mg, DIPEA: 17.8 μL, 16b: 15 mg
수율: 현탁액, 73% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 17.63 mg/mL 악시티닙.
17s: HG-17: 24 mg, DIPEA: 18.1 μL, 16b: 20 mg
수율: 현탁액, 94% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 22.40 mg/mL 악시티닙.
17t: HG-17: 24 mg, DIPEA: 18.2 μL, 16c: 17 mg
수율: 현탁액, 62% 악시티닙 로딩, 히드로겔 현탁액 중의 14.87 mg/mL 악시티닙.
실시예 61: 시험관 내 방출 동력학
컨쥬게이트 17r-t로부터 가역적 결합의 절단 속도를 16 mM L-메티오닌 2.4 mM EDTA, 0.1% 플루로닉 및 20% 아세토니트릴이 있는 pH 7.0의 48 mM 인산나트륨 완충액에서 37℃에서 모니터링하였다. 상청액에서 방출된 악시티닙의 증가는 LCMS (UV 검출)에 의해 결정하고 방출 반감기를 얻기 위한 커브 피팅 소프트웨어에 대한 입력으로 사용하였다. 이러한 컨쥬게이트에 대한 pH 7.4에서의 방출 속도는 2 내지 3배 더 신속한 것으로 추정된다.
화합물 t 1/2 방출된 생성물
17r 20 d 악시티닙
17s 34 d 악시티닙
17t 31 d 악시티닙
실시예 62
Figure pct00121
17u의 경우, PEG를 베이스로 하는 아미노 히드로겔은 WO2011/012715A1의 실시예 1에 기재된 바의 Boc-L-Lys(Boc)-OH를 사용하여 합성된 백본, 및 WO2011/012715A1의 실시예 2에 기재된 바의 아디프산을 사용하여 합성된 2 kDa PEG를 베이스로 하는 가교제를 사용하여 WO2011/012715A1의 실시예 3에 기재된 바와 같이 합성한다. 히드로겔은 그 후 WO2011/042450A1의 실시예 5에 기재된 바의 Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH를 사용하여 리신으로 개질시켜 아민 함량이 0.700 mmol/g인 히드로겔을 제공한다. 히드로겔은 프릿이 장착된 주사기 반응기 내의 DMF 중의 1% DIPEA에서 팽윤시키고 1% DIPEA/DMF 용액으로 3회 세척한다. 16b(히드로겔 아민당 1.8 eq.)를 DMF에 용해시키고 DIPEA(5.0 eq.)를 첨가한다. 용액을 히드로겔 함유 반응기로 끌어들이고 rt에서 16시간 동안 진탕한다. 주사기를 배수하고, 히드로겔을 DMF로 수 회 세척, 물로 수회 세척한 다음 pH 5.5의 20 mM 숙신산나트륨 수성 완충액으로 수회 세척한다. 악시티닙 로딩이 95%를 초과하는 pH 5.5의 수성 완충액 중의 히드로겔 현탁액이 수득된다.
히드로겔 17v는 17u에 대해 기재된 바와 같이 제조되지만, Boc-L-Lys(Boc)-OH 대신 Boc-D-Lys(Boc)-OH가 백본 합성에 사용되며, Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH 대신 Fmoc-D-Lys(Fmoc)-OH가 리신 개질에 사용된다.
실시예 63: 화합물 18의 합성
Figure pct00122
14a(20 mg, 61 μmol)를 THF(0.5 mL)에 용해시켰다. DIPEA(26 μL, 151 μmol)를 첨가하고 침전물이 형성되었다. 침전물은 초음파 처리 및 교반을 사용하여 미세하게 분포시켜 유백색 현탁액을 형성하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(9.8 mg, 61 μmol)을 0.15 ml THF에 용해시키고 교반하면서 현탁액에 첨가하였다. 40분 후 반응물을 아세트산(30 μl)으로 켄칭하고 물을 사용하여 총 부피 1 ml로 희석하였다. 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 18을 수득하였다.
수율: 0.8 mg(4%)
MS: m/z 311.08 = [M+H]+, (계산치 = 311.17).
실시예 64: 화합물 19의 합성
Figure pct00123
THF(500 μl) 중의 메틸 1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트(25 mg, 117.6 μmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 1-메틸이미다졸(19.2 μl, 241 μmol)을 첨가하였다. THF(250 μl) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(24.9 mg, 123.5 μmol) 용액을 적가하였다. DMF(500 μl)를 반응 혼합물에 첨가하여 형성된 침전물의 용해도를 향상시켰다. 혼합물을 냉각 조에서 주위 온도로 천천히 가온 되도록 하였다. 1.5시간 후 추가의 1-메틸이미다졸(19.2 μl, 241 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 THF(200 μl) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(12.5 mg, 62 μmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반한 다음, THF(200 μl) 중 추가의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(12.5 mg, 62 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 53분 동안 교반, 에틸아세테이트(약 15 ml)로 희석, 0.1 M HCl(3 x 5ml) 및 염수(약 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 19를 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 35 mg(87.2%, 벤즈이미다졸 위치이성질체(regioisomer)의 혼합물)
MS: m/z 342.06 = [M+H]+, (계산치 = 342.07).
실시예 65: 화합물 20의 합성
Figure pct00124
DMF(314 μl) 중의 화합물 19(11.5 mg, 30.3 μmol)의 용액에 DIPEA(21.2 μl, 121.3 μmol) 및 화합물 14a(11.2 mg, 33.4 μmol)를 연속적으로 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TFA(9.3 μl, 121.3 μmol)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 RP-HPLC로 반응물을 정제하였다.
수율: 2.2 mg(17.3%, 벤즈이미다졸 위치이성질체의 혼합물)
MS: m/z 419.18 = [M+H]+, (계산치 = 419.19).
실시예 66: 화합물 21의 합성
Figure pct00125
THF(250 μl) 중의 NaH(광유 중 60%, 8.3 mg, 207.5 μmol) 현탁액을 0℃로 냉각하고 THF(400 μl) 중의 tert-부틸 1H-인돌-5-카르복실레이트(15 mg, 69 μmol) 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 THF(500 μl) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(34.8 mg, 172.6 μmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 추가의 THF(250 μl)를 사용하여 플라스크를 플러시하고 4-니트로페닐 클로로포르메이트 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후 4-니트로페닐 클로로포르메이트(69.6 mg, 346.8 μmol)를 한 번에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ml)로 희석, HCl(0.1M, 3 x 5ml), 염수(5 ml)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과, 및 감압 하에 농축시켰다. 21을 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 16 mg(60.6%)
MS: m/z 327.04 = [M-tBu +2H]+, (계산치 = 327.06).
실시예 67: 화합물 22의 합성
Figure pct00126
DMF(250 μl) 중의 화합물 21(8 mg, 18.8 μmol)의 용액에 DIPEA(13.1 μl, 75.3 μmol) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(2.7 μl, 20.7 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 45분 동안 교반 후 TFA(5.6 μl, 75.3 μmol)를 첨가하여 켄칭하였다. 22는 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다.
수율: 4.6 mg(70.7%, TFA 염)
MS: m/z 346.18 = [M+H]+, (계산치 = 346.21).
실시예 68: 화합물 23의 합성
Figure pct00127
DCM(250μl) 중의 화합물 22(1.15 mg, 3.3 μmol)의 용액에 TFA(250 μl)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 25분 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고 감압하에 농축하였다. 수득된 물질은 시험관 내 방출 동력학에서 직접 사용하였다.
MS: m/z 290.15 = [M+H]+, (계산치 = 290.15).
실시예 69: 시험관 내 방출 동력학
컨쥬게이트 18, 20, 23으로부터의 가역적 결합의 절단 속도를 수성 완충액 (pH 7.4의 48 mM 인산나트륨, 20% 아세토니트릴)에서 pH 7.4 및 37℃에서 모니터링하였다. 컨쥬게이트의 소멸은 LCMS(UV 검출)에 의해 결정하고 커브 피팅 소프트웨어로 피팅하여 방출의 반감기를 얻었다.
화합물 t 1/2 방출된 생성물
18 1.7 d 이미다졸
20 1.8 d 메틸 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
23 31 d 인돌-5-카르복실레이트
약어
ACHC 아미노시클로헥산 카르복실산
Ahx 6-아미노헥산산
aq. 수성
Asp 아스파르테이트
Bn 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
COMU (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아 미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
DBU 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIC N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
eq. 당량
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스파트
HFIP 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LPLC 저압 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MS 질량 분광분석법
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PFP 펜타플루오로페닐
PNP 파라-니트로페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-
옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RP 역상
RT 실온
Sar 사르코신
sat. 포화
tBu 및 t-Bu tert-부틸
TES 트리에틸실란
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Thr 트레오닌
Tmob 2,4,6-트리메톡시벤질
Trt 트리틸
UPLC 초성능 액체 크로마토그래피
UPLC-MS 질량 분광분석법과 결합된 초성능 액체 크로마토그래피

Claims (25)

  1. 적어도 하나의 모이어티 -L1-L2-를 통해 적어도 하나의 모이어티 Z에 컨쥬게이트된 적어도 하나의 모이어티 -D를 포함하는 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 모이어티 -L1-은 모이어티 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에 컨쥬게이트되며, -D와 -L1- 사이의 연결은 가역적이고, 모이어티 -L2-는 Z에 컨쥬게이트되며,
    각각의 -D는 독립적으로 약물 D-H의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N 포함 모이어티이고;
    각각의 -L2-는 독립적으로 단일 결합 또는 스페이서 모이어티이며;
    각각의 Z은 독립적으로 중합체 모이어티 또는 C8-24 알킬이고;
    각각의 -L1-은 독립적으로 하기 화학식 (I)의 링커 모이어티이며:
    Figure pct00128

    식 중,
    파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택되는 정수이며;
    =X1은 =O, =S 및 =N(R4)로 이루어진 군에서 선택되고;
    -X2-는 -O-, -S-, -N(R5)- 및 -C(R6)(R6a)-로 이루어진 군에서 선택되며;
    -X3-은
    Figure pct00129
    -C(R10)(R10a)-, -C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-, -O- 및 -C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    -R1, -R1a, -R6, -R6a, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a, 및 -R2 및 -R2a 각각은 독립적으로 -H, -C(O)OH, 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되고; C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14), -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- 및 -OC(O)N(R14)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
    -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 및 -R9는 독립적으로 -H, -T, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되며; C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- 및 -OC(O)N(R14)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되고;
    각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 각각의 T는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -R13으로 임의로 치환되고;
    -R13은 -H, -NO2, -OCH3, -CN, -N(R14)(R14a), -OH, -C(O)OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    -R14 및 -R14a는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
    임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, 2개의 인접한 -R2, -R6/-R6a, -R10/-R10a, -R11/-R11a, -R12/-R12a 및 -R3/-R9 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하고;
    임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R9, -R1/-R10, -R2/-R5, -R3/-R6a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R5/-R10, -R6/-R10 및 -R11/-R12 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하며;
    -A-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    임의로, -R1 및 인접한 -R2는, n이 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면, 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    임의로, 2개의 인접한 -R2는, n이 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면, 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며;
    단, -X2-가 -N(R5)-인 경우, -X3-은
    Figure pct00130
    및
    Figure pct00131
    로 이루어진 군에서 선택되고, 화학식 (I)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5, 6 또는 7개 원자 사이의 거리이고, 존재하는 경우, -R1과 -R2 또는 2개의 인접한 -R2 사이에 형성된 탄소-탄소 이중 결합은 시스 배치(configuration)이며;
    각각의 -L1-은 -L2-로 치환되고 임의로 더 치환되는, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, -D가 소분자, 중간 크기, 펩티드 및 단백질 약물 모이어티로 이루어진 군에서 선택되는, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -D가 소분자 약물 모이어티인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 중합체 모이어티인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 수불용성 중합체 모이어티인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트아미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로오스, 카르보메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산(functionalized hyaluronic acid), 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물을 베이스로 하는 중합체, 자일란, 및 이의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 중합체를 포함하는 수불용성 중합체 모이어티인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 히드로겔인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 PEG를 베이스로 하거나 또는 히알루론산을 베이스로 하는 히드로겔인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 PEG를 베이스로 하는 히드로겔인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 히알루론산을 베이스로 하는 히드로겔인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z이 수용성 중합체 모이어티인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, =X1이 =O이고 -X2-가 -O-인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, =X1이 =O이고 -X2-가 -N(R5)-인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 스페이서 모이어티인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위의 분자량을 갖는, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는 스페이서 모이어티이며; -T'-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되고;
    -Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T', C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군에서 선택되며; -T', C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 개재되며;
    각각의 T'는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 각각의 T'는 독립적으로 동일 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되고;
    각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, -R3으로 주어진 하나의 수소가 -L2-로 대체되는, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z과 -L2- 사이의 연결이 안정한, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -L1-이 하기 화학식 (Ix)의 것인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00132

    식 중, 파선은 -D의 π 전자쌍 공여 헤테로방향족 N에의 부착을 나타내며;
    =X1, -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같이 사용되고;
    임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, 2개의 인접한 -R2 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비시클릴을 형성하며;
    임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R5, -R2/-R5 및 -R4/-R5 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 고리 -A-를 형성하고;
    -A-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    임의로, -R1 및 인접한 -R2는, n이 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면, 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    임의로, 2개의 인접한 -R2는, n이 2, 3 및 4로 이루어진 군에서 선택된다면, 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며;
    화학식 (Ix)에서 별표로 표시된 질소 원자와 별표로 표시된 탄소 원자 사이의 거리는 5, 6 또는 7개 원자 사이의 거리이고, 존재하는 경우, -R1과 -R2 또는 2개의 인접한 -R2 사이에 형성된 탄소-탄소 이중 결합은 시스 배치이다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 (Ix)의 -R5가 메틸인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 (Ix)의 -R1 및 -R1a가 둘다 -H인, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, D-H로 치료될 수 있는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물.
  25. D-H로 예방 또는 치료될 수 있는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하거나 질환을 예방하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제22항의 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2741524T3 (es) 2004-03-23 2020-02-11 Ascendis Pharma Gmbh Profármaco polimérico con un enlazador autoinmolador
US7968085B2 (en) 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
NZ580670A (en) 2007-06-21 2011-09-30 Univ Muenchen Tech Biological active proteins having increased in vivo and/or vitro stability
CN101980725B (zh) 2008-02-01 2013-06-12 阿森迪斯药物股份有限公司 包含可自裂解的连接体的前药
EP2393828B1 (en) 2009-02-03 2016-10-12 Amunix Operating Inc. Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same
US9173953B2 (en) 2009-07-31 2015-11-03 Ascendis Pharma As Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker
CA2769162C (en) 2009-07-31 2017-12-05 Ascendis Pharma As Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels
US20130053405A1 (en) 2009-10-06 2013-02-28 Ulrich Hersel Carrier linked paliperidone prodrugs
CN102724967A (zh) * 2009-12-31 2012-10-10 安龙制药公司 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物
WO2011123813A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
SI2571510T1 (sl) 2010-05-21 2019-02-28 Xl-Protein Gmbh Biosintetični prolin/alaninski naključno zviti polipeptidi in njihove uporabe
CA2843503C (en) 2011-08-12 2020-12-22 Ulrich Hersel Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
WO2013024047A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs
EP2741782B1 (en) 2011-08-12 2020-05-06 Ascendis Pharma A/S Protein carrier-linked prodrugs
AU2013328785B2 (en) 2012-10-11 2016-07-21 Ascendis Pharma A/S Hydrogel prodrugs
EP3303365A4 (en) 2015-05-29 2019-04-24 Ascendis Pharma Inc. PRODRUGS WITH A PYROGLUTAMATE LINKER
WO2017118700A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with increased nep stability
WO2018067702A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Massachusetts Institute Of Technology Bottlebrush copolymers and uses thereof
US11534401B2 (en) * 2017-11-07 2022-12-27 The Royal College Of Surgeons In Ireland Thermo-responsive hydrogel for intratumoral administration as a treatment in solid tumor cancers

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