JP2010533202A - 多置換芳香族部分を含むポリマー性薬剤送達システム - Google Patents

多置換芳香族部分を含むポリマー性薬剤送達システム Download PDF

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Abstract

本発明は、多置換芳香族部分を含むポリマー性送達システムを提供する。ポリマー性送達システムの作製方法、およびこれを使用した哺乳動物の治療方法も開示する。
【選択図】
なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその内容を本明細書に組み込む、2007年7月11日に出願された米国特許仮出願第60/949,168号に基づく優先権を主張する。
発明の分野
本発明は薬剤送達システムに関する。特に、本発明は多置換芳香族部分を有するポリマーベースの薬剤送達システムに関する。芳香族部分はターゲティング基および生物学的活性部分、例えば治療薬、酵素、タンパク質等にコンジュゲートさせる。
長年にわたり、生物学的に有効な物質を投与するための数多くの方法が提案されてきた。医薬は、非常にしばしば水性の液体に不溶であったり、またはin vivoで速やかに分解したりする。例えば、アルカロイドは可溶化が困難であることが多く、またタンパク質は体内への投与後の分解が早過ぎることが多い。
この障害を解決するための試みの一つは、こうした医薬を溶解性の輸送システムの一部として含めることである。このような輸送システムとして、永続的コンジュゲートに基づくシステムまたはプロドラッグを挙げることができる。特に、ポリマー性輸送システムによって、医薬の溶解性および安定性を改善することができる。
タンパク質等の多機能治療薬は、ポリマーを含む永続的コンジュゲートに基づく輸送システムで使用することができる。このようなシステムで使用されるタンパク質は、生物学的活性を維持して治療効果を達成する。タンパク質のポリマー性コンジュゲートの例は米国特許第4,179,337号に記載されている（その開示を参照により本明細書に組み入れる）。永続的コンジュゲートシステムのほとんどは、ポリマーとアミノ含有生物学的活性部分との間に脂肪族の連結部分を含む。
一方、プロドラッグは、しばしば親薬剤もしくは活性薬剤の生物学的に不活性または実質的に不活性な形態である。親薬剤の放出速度、すなわち加水分解速度に影響する多くの因子の中で、放出速度は特に、親薬剤をプロドラッグシステムの他の部分につなげる結合によって修飾される。従って、親薬剤を放出するために十分な加水分解が生じる前にプロドラッグが腎臓または網内系（reticular endothelial system）等を通して除去されることを避けるように注意しなければならない。ポリマーを含むプロドラッグは、薬剤の循環半減期を改善することができる。プロドラッグの連結によって、in vivoにおける加水分解速度を、投与後に十分な量の親薬剤が次第に生成される速度で改変し、それによって小分子薬剤等の治療的部分の薬物動態学的制御の向上を提供することができる。ポリマー性プロドラッグのいくつかの例は、同一出願人による米国特許第6,180,095号および第6,720,306号（これらそれぞれの内容を参照により本明細書に組み入れる）に記載されている。
上記の試みおよび進歩にも関わらず、ポリマー性送達プラットフォームを改良する必要性がまだ残っている。本発明は、この必要性および他の必要性に対処するものである。
本発明の一態様において、下記式(I)の化合物が提供される。
Figure 2010533202
式中、
Aはキャッピング基または以下のものであり；
Figure 2010533202
R1は実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり；
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり；
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり；
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり；
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり；
D1およびD'1は独立して水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基および生物学的活性部分から選択され；
R2-5、R'2-5、およびR6は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシから選択され；
(p)、(p')、(r)および(r')は独立して0または正の整数であり；
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり；
(s)および(s')は独立して0または正の整数であり；
Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれが以下のものであって良く；
Figure 2010533202
［式中、
R7およびR8は独立してR2を規定するものと同じ群から選択され；
Y2はO、SまたはNR6であり；
L3は二官能性リンカーであり；
(z)は0または1であり；
(w)は0または正の整数であり；そして
D3は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基および生物学的活性部分、例えば低分子量化合物を含む医薬から選択される。］
ただし、(q1)+(q2)+(q3)+(q4)の合計は0でなく、そしてQ1-4およびQ'1-4のうち少なくとも1個は以下のものであることを条件とする。
Figure 2010533202
［式中、D3の少なくとも1個は脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤または生物学的活性部分であり；ただし、(w)が0である場合に(z)は0ではないことを条件とする。］。
本発明の好ましい一態様において、システムの芳香族部分を、少なくとも1個のターゲティング基、および少なくとも1個の生物学的活性部分にコンジュゲートさせる。
いくつかの好ましい態様において、R1として、約5,000〜約60,000の分子量を有する直鎖型、分岐鎖型またはマルチアーム型のポリ(エチレングリコール)残基が挙げられる。特定の実施形態において、(p)は0または1であり、(r)は0、1または2である。好ましい一実施形態において、R2-5、R'2-5、R7およびR8は水素、メチルおよびエチルから選択され、それぞれがより好ましくは水素である。
本発明のもう一つの態様において、本明細書に記載する化合物の調製方法、および本明細書に記載する化合物を使用した治療方法が提供される。
本明細書に記載するポリマー性送達システムには、ポリマーと生物学的活性部分との間にアミドまたはカルバメート結合等の永続的な結合を形成することができる新規なリンカーが含まれる。例えば、ポリマー性システムは、PEG骨格の一部として永続的に形成され、NHSエステル等のPEG酸エステルとして活性化される芳香族構造に基づいている。活性化形態はアミノ基と反応してアミド結合を形成することができる。
本発明のもう一つの態様において、ポリマー性送達システムは、ポリマーと生物学的活性部分との間に解放可能な結合を含む。これらのポリマー性システムは、in vivoにおいて化学的加水分解または酵素的代謝を受けて、親化合物を放出することができる。
本明細書に記載する芳香族部分に基づくポリマー性輸送システムの1つの利点は、ポリマー性送達システムの安定性が向上していることである。いかなる理論に拘束されるものでもないが、ポリマーと官能基、生物学的活性部分およびターゲティング基等の部分との間の共有結合の周囲の疎水的微小環境によって、共有結合を改変し得る塩基性水性媒体または酵素に曝されることから共有結合が保護され、それによって共有結合が安定化する。ポリマー性システムの安定性はまた、ターゲティング基または生物学的活性部分に結合させる前に長期保存することも可能とする。
本明細書に記載するポリマー性システムのもう1つの利点は、第2の薬剤の結合を可能とすることである。芳香環上で置換を容易に配置することができるため、当業者は治療のための相乗的効果を持たせるために第2の薬剤、または選択的標的送達のためのターゲティング基を結合させることができる。
更なる利点は、芳香族部分によって、ポリマー性システムをUVで可視的にできることである。当業者は、ポリマー性システムの純度、および反応の完了の程度を容易に、かつ効率的に確認することができる。従って、この特性によって、調製の際の分析段階に関連する費用および時間を減らすことが可能である。この特性によって、本明細書に記載するポリマー性システムを高純度で調製し、それによって均一な薬物動態学的特性を持たせることも可能である。
更にもう一つの利点は、第2の薬剤を結合させるために予め必要とされていた複数の段階を回避できることである。例えば、特定の二官能性の基を第2の薬剤に直接結合させることができ、従ってポリマーシステムを活性化する段階を除くことができる。
本発明の目的において、用語「残基」は、もう1つの化合物との置換反応に供された後に残存するある化合物の部分、すなわちPEG等を意味するものと理解されるべきである。
本発明の目的において、用語「生物学的活性部分」および「生物学的活性部分の残基」は、生物学的活性化合物が置換反応に供された後に残存する、輸送担体部分が結合した生物学的活性化合物の部分を意味するものと理解されるべきである。
本発明の目的において、用語「ポリマー残基」または「PEG残基」は、それぞれ他の化合物、部分等との反応の後に残存するポリマーまたはPEGの部分を意味するものと理解されるべきである。
本発明の目的において、本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、および環状のアルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素をいう。用語「アルキル」はまた、アルキル-チオ-アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6ヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）基を含む。好ましくは、アルキル基は1〜12個の炭素を有する。より好ましくは約1〜7個の炭素、更により好ましくは約1〜4個の炭素の低級アルキルである。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくても良い。置換される場合、置換基としては、好ましくはハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル-チオ、アルキル-チオ-アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、シアノ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、C1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が挙げられる。
本発明の目的において、本明細書で使用する用語「置換」は、ある官能基または化合物に含まれる1個以上の原子に、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル-チオ、アルキル-チオ-アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、シアノ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、C1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基よりなる群から選択される部分の一つを付加するか、またはこれと置き換えることをいう。
本発明の目的において、用語「アルケニル」は、直鎖、分岐鎖、および環状の基を含む、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する基をいう。好ましくは、アルケニル基は約2〜12個の炭素を有する。より好ましくは約2〜7個の炭素、更により好ましくは約2〜4個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、置換されていても、置換されていなくても良い。置換される場合、置換基としては、好ましくはハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル-チオ、アルキル-チオ-アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、シアノ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、C1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が挙げられる。
本発明の目的において、用語「アルキニル」は、直鎖、分岐鎖、および環状の基を含む、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する基をいう。好ましくは、アルキニル基は約2〜12個の炭素を有する。より好ましくは約2〜7個の炭素、更により好ましくは約2〜4個の炭素の低級アルキニルである。アルキニル基は、置換されていても、置換されていなくても良い。置換される場合、置換基としては、好ましくはハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル-チオ、アルキル-チオ-アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、シアノ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、C1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が挙げられる。「アルキニル」の例として、プロパルギル、プロピン、および3-ヘキシンが挙げられる。
本発明の目的において、用語「アリール」は、少なくとも1個の芳香環を含む芳香族炭化水素の環系をいう。芳香環は、場合により、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に融合するか、あるいは結合することができる。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
本発明の目的において、用語「シクロアルキル」は、C3-8の環状炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
本発明の目的において、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有するC3-8の環状炭化水素をいう。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
本発明の目的において、用語「シクロアルキルアルキル」は、C3-8シクロアルキル基で置換されたアルキル基をいう。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
本発明の目的において、本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、酸素架橋を通して親分子の部分に結合した、指示された数の炭素原子のアルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
本発明の目的において、「アルキルアリール」基は、アルキル基で置換されたアリール基をいう。
本発明の目的において、「アラルキル（aralkyl）」基は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
本発明の目的において、用語「アルコキシアルキル」基は、アルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本発明の目的において、用語「アルキル-チオ-アルキル」は、アルキル-S-アルキルチオエーテル、例えばメチルチオメチルまたはメチルチオエチルをいう。
本発明の目的において、本明細書で使用する用語「アミノ」は、1個以上の水素ラジカルを有機ラジカルで置き換えることによってアンモニアから由来する、当分野で公知の窒素含有基をいう。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のN-置換有機ラジカルをいう。
本発明の目的において、用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニル基をいう。
本発明の目的において、本明細書で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
本発明の目的において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族の環系をいう。ヘテロシクロアルキル環は、場合によって他のヘテロシクロアルキル環および／もしくは非芳香族の炭化水素環に融合するか、あるいは結合することができる。好ましいヘテロシクロアルキル基は3〜7個のメンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えばピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、およびピラゾールが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基としてはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。
本発明の目的において、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む芳香族の環系をいう。ヘテロアリール環は、1個以上のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に融合するか、あるいは結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、例えばピリジン、フラン、チオフェン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンおよびピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルが挙げられる。
本発明の目的において、用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素、および硫黄をいう。
いくつかの実施形態において、置換アルキルとしては、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびメルカプトアルキルが挙げられ；置換アルケニルとしては、カルボキシアルケニル、アミノアルケニル、ジアルケニルアミノ、ヒドロキシアルケニルおよびメルカプトアルケニルが挙げられ；置換アルキニルとしては、カルボキシアルキニル、アミノアルキニル、ジアルキニルアミノ、ヒドロキシアルキニルおよびメルカプトアルキニルが挙げられ；置換シクロアルキルとしては4-クロロシクロヘキシル等の部分が挙げられ；アリールとしてはナフチル等の部分が挙げられ；置換アリールとしては3-ブロモフェニル等の部分が挙げられ；アラルキルとしてはトリル等の部分が挙げられ；ヘテロアルキルとしてはエチルチオフェン等の部分が挙げられ；置換ヘテロアルキルとしては3-メトキシ-チオフェン等の部分が挙げられ；アルコキシとしてはメトキシ等の部分が挙げられ；そしてフェノキシとしては3-ニトロフェノキシ等の部分が挙げられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを含むものと理解されるべきである。
本発明の目的において、「正の整数」は、1と等しいか、またはそれより大きい整数を含み、当業者に理解されるであろうように、当業者による合理性の範囲内であることが理解されるべきであり、すなわち、好ましくは1〜約10、より好ましくは、いくつかの実施形態において1または2である。
本発明の目的において、用語「連結した（linked）」は、化学反応の結果としての、1個の基のもう1つの基への共有（好ましくは）または非共有結合を含むものと理解されるべきである。
本発明の目的において、用語「結合（bond）」は、原子がなく、「結合」として示されている基に隣接する部分が直接連結していることを意味するものと理解されるべきである。
本発明の目的において、薬学的活性化合物は低分子量の分子を含むことを意味するものと理解されるべきである。典型的には、薬学的活性化合物は約1,500ダルトン未満の分子量を有し、場合によってアミン-、ヒドロキシル-またはチオール-含有部分によって誘導体化され、ポリマーとのコンジュゲート形成のための反応部位が提供される。
本発明の目的において、用語「有効量」および「十分量」は、当業者に理解されるような所望の効果または治療効果を達成する量を意味する。
大まかに言えば、成功的治療（すなわち腫瘍増殖阻害または炎症の阻害）は、本明細書に記載する化合物による処置なしに観察されるものと比較して、所望の応答が得られた場合に生じていると判断されるべきである。例えば、成功的治療（すなわち腫瘍増殖阻害または炎症の阻害）は、例えば癌または炎症と関連する遺伝子の10％以上（すなわち20％、30％、40％）のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションが得られることによって定義することができる。
更に、説明の便宜のために単数形の用語を使用することは、いかなる意味においてもそのように限定することを意図するものではない。従って、例えば、ある酵素を含む組成物についての言及は、その酵素の1個以上の分子をいうものである。また、本発明は、本明細書に開示する特定の配置、プロセス段階、および物質に限定されるものではなく、そのような配置、プロセス段階、および物質がある程度変動し得ることも理解されるべきである。
本発明の範囲は請求の範囲およびその等価物によって限定されるものであるから、本明細書で使用する用語は特定の実施形態を記載するためにのみ使用するものであり、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
実施例1-7に記載する合成方法を図示する。
A. 概要
本発明の一態様において、下記式(I)の化合物が提供される。
Figure 2010533202
［式中、
Aはキャッピング基または以下のものであり；
Figure 2010533202
R1は実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり；
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり；
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり；
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり、好ましくはY1およびY'1はOであり；
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり；
D1およびD'1は独立して水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分、例えば低分子量化合物を含む医薬から選択され；
R2-5、R'2-5、およびR6は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシから選択され；
(p)、(p')、(r)および(r')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約10（例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）、より好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6）、最も好ましくは0、1または2であり；
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり；
(s)および(s')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6)、より好ましくは0、1または2、更により好ましくは0または1であり；
Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれ以下のものであって良く；
Figure 2010533202
［式中、
R7およびR8は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択され；
Y2はO、SまたはNR6、好ましくはY2はOであり；
L3は二官能性リンカーであり；
(z)は0または1であり；
(w)は0または正の整数、好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6）、より好ましくは0、1または2、更により好ましくは(z)が0かつ(w)が1であり；そして
D3は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基および生物学的活性部分から選択される。］
ただし、(q1)+(q2)+(q3)+(q4)の合計は0でなく（好ましくは(q1)+(q2)+(q3)+(q4)の合計または(q'1)+(q'2)+(q'3)+(q'4)の合計は1）、そしてQ1-4およびQ'1-4のうち少なくとも1個（例えば1、2、3または4個、好ましくは1または2個、より好ましくは1個）は以下のものであることを条件とする。
Figure 2010533202
［式中、D3の少なくとも1個は脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤または生物学的活性部分であり；ただし、(w)が0の場合に(z)は0でないことを条件とする。］］ここで、脱離基は好ましくはN-ヒドロキシスクシンイミジル、パラ-ニトロフェノキシ、オルト-ニトロフェノキシおよびC1-C6アルキルオキシから選択され、そして官能基は好ましくはマレイミジル、ビニル、およびスルホン残基から選択される。
本発明のこれらの態様において、R2-5、R'2-5、R6、R7およびR8に対応する上記部分が置換され得るものとして示されている場合には、置換のために考えられる置換基としては、例えばアシル、アミノ、アミド、アミジン、アラ-アルキル、アリール、アジド、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、カルボニル、カルボキシレート、シアノ、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、チオカルボニル、チオエステル、チオアセテート、チオホルメート、アルコキシ、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフヒドリル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、およびスルホニルを挙げることができる。
好ましい一態様において、本明細書に記載する化合物は、少なくとも1個のターゲティング基、および少なくとも1個の生物学的活性部分を含む。
いくつかの好ましい実施形態において、(p)および(r)は共に0または1である。あるいはまた、(p)は0であり、(r)は2である。
本発明の特定の態様において、(p)が0である場合、好ましくは十分な数の原子、例えば5個または6個を超える数の原子がX1/X'1および C(=Y1)/C(=Y'1)の間に存在し、放出可能な環状部分は形成しない。例えば、(p)が0である場合、フェニル環に結合したポリマー部分はD1、D'1またはD3に対してオルト位にはないであろう。
本発明の目的において、(p)および／または(p')が2と等しいか、またはそれより大きい場合、C(R2)(R3)は同じか、または異なるものである。
本発明の目的において、(r)および／または(r')が2と等しいか、またはそれより大きい場合、C(R4)(R5)は同じか、または異なるものである。
本発明の目的において、(s)および(w)が2と等しいか、またはそれより大きい場合、L1、L'1およびL3はそれぞれ同じか、または異なるものである。
本発明のもう1つの態様において、生物学的部分としてはアミン含有部分、ヒドロキシル含有部分およびチオール含有部分が挙げられる。
更にもう1つの態様において、AはH、NH2、OH、CO2H、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルキルから選択することができる。いくつかの好ましい実施形態において、Aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、H、およびOHであり得る。Aはより好ましくはメチルまたはメトキシである。
一実施形態において、本明細書に記載する化合物は下記式を有する。
Figure 2010533202
［式中、Aはキャッピング基または以下のものである。］
Figure 2010533202
特定の実施形態において、本明細書に記載する化合物は下記式を有する。
Figure 2010533202
好ましい一実施形態において、(q1)+(q2)+(q3)+(q4)または(q'1)+(q'2)+(q'3)+(q'4)の合計は1と等しい。好ましいポリマー化合物は下記式を有し得る。
Figure 2010533202
Figure 2010533202
更に好ましい実施形態において、(p)および(r)は共に0もしくは1であるか；または(p)が0かつ(r)が2である。
より好ましくは、(z)が0かつ(w)が1である。特定の一実施形態は下記式を有し得る。
Figure 2010533202
もう一つの実施形態において、R7およびR8は水素またはCH3を含み、好ましくは水素である。更にもう一つの実施形態において、X1およびX'1はO、NHまたは結合を含む。更にもう一つの実施形態において、Y1およびY'1はOを含む。
更にもう一つの好ましい実施形態において、R2-5およびR'2-5は水素またはCH3を含み、より好ましくは水素である。
もう一つの実施形態において、本明細書で記載する化合物は下記式を有する。
Figure 2010533202
［式中、
Raは以下のものであり、
Figure 2010533202
そしてD1の少なくとも1個はターゲティング基、診断剤または生物学的活性部分である。
好ましくは、マルチアーム型ポリマーは、少なくとも1個のターゲティング基、および少なくとも1個の生物学的活性部分を含む。1個以上の生物学的活性部分を含むマルチアーム型ポリマーコンジュゲートが考えられる。
B. 実質的に非抗原性の水溶性ポリマー
本明細書に記載する化合物で使用するポリマーは、好ましくは水溶性ポリマーであり、そして実質的に非抗原性であり、例えばポリアルキレンオキシド（PAO）である。
本発明の一態様において、本明細書に記載する化合物として、直鎖型、末端分岐型またはマルチアーム型のポリアルキレンオキシドが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドとして、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが挙げられる。
ポリアルキレンオキシドは、約2,000〜約100,000ダルトン、好ましくは約5,000〜約60,000ダルトンの平均分子量を有する。ポリアルキレンオキシドは、より好ましくは約5,000〜約25,000、あるいは約20,000〜約45,000ダルトン（好ましくは1,500ダルトン未満の平均分子量（例えば1,200ダルトンまで）を有する低分子量化合物がポリマーにコンジュゲートする場合）であり得る。いくつかの特に好ましい実施形態において、本明細書に記載する化合物として、約12,000〜約20,000ダルトン、または約30,000〜約45,000ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドが挙げられる。特定の一実施形態において、ポリマー部分は約12,000または40,000ダルトンの分子量を有する。
ポリアルキレンオキシドはポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含む。より好ましくは、ポリアルキレンオキシドはポリエチレングリコール（PEG）を含む。PEGは一般的に以下の構造で示される：
-O-(CH2CH2O)n-
ここで、(n)はポリマーの重合度を示し、そしてポリマーの分子量に依存する。あるいはまた、本発明のポリエチレングリコール(PEG)残基部分は以下のものから選択され得る：
-X11-(CH2CH2O)n-CH2CH2X11-、
-X11-(CH2CH2O)n-CH2C(=Y11)-X11-、
-X11-C(=Y11)-(CH2)a'-Y12-(CH2CH2O)n-CH2CH2-Y12-(CH2)a'-C(=Y11)-X11-、および
-X11-(CR31R32)a'-Y12-(CH2)b'-O-(CH2CH2O)n-(CH2)b'-Y12-(CR31R32)a'-X11-
［式中、
X11はO、S、SO、SO2、NR33または結合であり；
Y11およびY12は独立してO、S、またはNR33であり；
R31-33は独立して、R2について使用できるものと同じ部分であり；
(a’)および(b’)は独立して0または正の整数、好ましくは0-6、より好ましくは1であり；そして
(n)は約10〜約2300の整数である。］。
分岐型またはU-PEG誘導体は、米国特許第5,643,575号、第5,919,455号、第6,113,906号および第6,566,506号（これらそれぞれの開示を参照により本明細書に組み入れる）に記載されている。こうしたポリマーの非制限的なリストは、以下の構造を有するポリマーシステム(i)-(vii)に対応する。
Figure 2010533202
Figure 2010533202
式中、
R51-52はポリアルキレンオキシドであり；
Y11およびY51-52は独立してO、SまたはNR33であり；
X21はO、NR6、S、SOまたはSO2であり；
(c')および(t1')は独立して0または正の整数、例えば1、2、3、4および5であり；
(d')は0または1であり；
mPEGはメトキシPEGであり、
ここで、PEGは先に規定したものであり、そのポリマー部分の総分子量は約2,000〜約100,000ダルトンである。R6およびR33は先に規定したものである。
更にもう1つの態様において、ポリマーとして、NOF社のドラッグデリバリーシステムカタログ、第8版、2006年4月発行（その開示を参照により本明細書に組み入れる）に記載されたもの等のマルチアームPEG-OHまたは「スター-PEG」製品が挙げられる。また、Shearwater社の2001年のカタログ「生物医学的応用のためのポリエチレングリコールおよび誘導体(Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical Application)」（その開示を参照により本明細書に組み入れる）も参照のこと。マルチアームポリマーコンジュゲートは、4本以上のポリマーアーム、好ましくは4本または8本のポリマーアームを含む。
説明のためであって、制限するものではないが、マルチアームポリエチレングリコール (PEG)残基は以下のものであり得る。
Figure 2010533202
式中、
(x)は0および正の整数、すなわち約0〜約28であり；そして
(n)は重合度である。
本発明の特定の一実施形態において、マルチアームPEGは下記構造を有する。
Figure 2010533202
［式中、(n)は正の整数である。］本発明の好ましい一実施形態において、ポリマーは約5,000Da〜約60,000Da、好ましくは20,000Da〜45,000Daの総分子量を有する。
更にもう一つの特定の実施形態において、マルチアームPEGは下記構造を有する。
Figure 2010533202
［式中、(n)は正の整数である。］本発明の好ましい一実施形態において、マルチアームポリマーの重合度(n)は約28〜約350であり、約5,000Da〜約60,000Da、好ましくは12,000Da〜45,000Daの総分子量を有するポリマーを提供する。これはポリマー鎖中の反復単位の数を示し、ポリマーの分子量に依存する。
ポリマーは、米国特許第5,122,614号または第5,808,096号に記載された活性化技術を使用して、好適に活性化されたポリマーに変換することができる。具体的には、このようなPEGは下記式のものであり得る。
Figure 2010533202
式中、
(u’)は約4〜約455の整数であり；そして残基の3個までの末端部分がメチルまたは他の低級アルキルでキャッピングされている。
いくつかの好ましい実施形態において、芳香族の基への結合を容易にするために、4本のPEGアームの全てを好適な活性化基に変換することができる。変換前のこうした化合物としては以下のものが挙げられる：
Figure 2010533202
Figure 2010533202
本明細書に含まれるポリマー物質は、好ましくは室温で水溶性である。このようなポリマーの非制限的な例として、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（PEG）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマー（ただし、ブロックコポリマーの水溶性が維持されることを条件とする）が挙げられる。
更なる実施形態において、またPAOに基づくポリマーの代替物として、1個以上の有効に非抗原性の物質、例えばデキストラン、ポリビニルアルコール、炭水化物に基づくポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（HPMA）、ポリアルキレンオキシド、および／またはそのコポリマーを使用することができる。同一出願人による米国特許第6,153,655号（その内容を参照により本明細書に組み入れる）も参照のこと。PEG 等のPAOのためのものとして本明細書に記載するものと同じ型の活性化が用いられることは当業者に理解されるであろう。当業者は更に、前記の例は単なる実例であって、本明細書に記載する品質を有する全てのポリマー物質が考慮されることを認識するであろう。本発明の目的において、「実質的または有効に非抗原性」は、非毒性であり、哺乳動物において明らかな免疫原性応答を誘発しないものとして当分野において理解されている全ての物質を意味する。
いくつかの態様において、末端アミン基を有するポリマーを使用して、本明細書に記載する化合物を製造することができる。末端アミンを有するポリマーを高純度で調製する方法は、米国特許出願第11/508,507号および第11/537,172号（これらそれぞれの内容を参照により組み入れる）に記載されている。例えば、アジドを有するポリマーは、トリフェニルホスフィン等のホスフィンベースの還元剤、またはNaBH4等の水素化ホウ素アルカリ金属還元剤と反応する。あるいはまた、脱離基を含むポリマーは、保護されたアミン塩、例えばメチル-tert-ブチルイミドジカーボネートのカリウム塩（KNMeBoc）、またはジ-tert-ブチルイミドジカーボネートのカリウム塩（KNBoc2）と反応し、続いて保護されたアミン基を脱保護する。これらのプロセスで生成する末端アミンを有するポリマーの純度は約95％より高く、好ましくは99％より高い。
別の態様において、末端カルボン酸基を有するポリマーを、本明細書に記載するポリマー性送達システムで使用することができる。末端カルボン酸を有するポリマーを高純度で調製する方法は、米国特許出願第11/328,662号（その内容を参照により本明細書に組み入れる）に記載されている。この方法は、まずポリアルキレンオキシドの第三級アルキルエステルを調製し、続いてそのカルボン酸誘導体に変換することを含む。このプロセスのPAOカルボン酸の調製の第一段階は、ポリアルキレンオキシドカルボン酸のt-ブチルエステル等の中間体の生成を含む。この中間体は、カリウムt-ブトキシド等の塩基の存在下でPAOをt-ブチルハロアセテートと反応させることによって生成する。t-ブチルエステル中間体が一旦生成すれば、ポリアルキレンオキシドのカルボン酸誘導体は92％を超える純度、好ましくは97％を超える純度、より好ましくは99％を超える純度、最も好ましくは99.5％を超える純度で容易に提供することができる。
C. 芳香族部分
本明細書に記載する化合物で使用される芳香族部分（Ar）には、多置換の芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素が含まれる。重要な特徴は、Ar/Ar'基が本質的に芳香族であることである。一般的に、π電子は、環状分子の平面の上下双方の「雲」の中で共有されなければならない。更に、π電子の数はヒュッケル則(4n+2)を満たすものでなければならない。当業者は、無数の部分がこの部分の芳香族としての要件を満たし、従ってここで使用するのに好適であることを認識するであろう。
本発明の特定の一実施形態において、芳香族部分として、以下のものが挙げられる。
Figure 2010533202
他の好適な芳香族部分としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2010533202
式中、JはO、S、またはNR11であり；EおよびZはそれぞれ独立してCR12またはNR13であり；そしてR11、R12およびR13は、R2について使用できるものと同じ部分から選択され得る。
5員および6員の環の異性体も考慮され、並びにアントラセン（anthracine）およびナフタレン等のベンゾ-およびジベンゾ-環、およびこれらの関連類似体も本発明の範囲内のものと考えられる。
更に、芳香族またはヘテロ芳香族部分は、場合によってハロゲン（1個もしくは複数）および／または側鎖で置換されていても良い。本発明のAr部分として好適な構造は全て、芳香族基上の置換基が同じ平面上に並ぶことを可能にし得る。オルト、メタおよびパラ置換された芳香環を使用することができる。
D. 二官能性リンカー
二官能性リンカーとしては、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドが挙げられる。アミノ酸は天然および非天然のアミノ酸由来であり得る。天然のアミノ酸の誘導体および類似体、並びに当分野で公知の種々の非天然のアミノ酸（DまたはL）、疎水性または非疎水性のものも、本発明の範囲内のものであると考えられる。非天然アミノ酸の好適な非制限的な例として、2-アミノアジピン酸、3-アミノアジピン酸、β-アラニン、β-アミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸、4-アミノ酪酸、ピペリジン酸、6-アミノカプロン酸、2-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノイソ酪酸、2-アミノピメリン酸、2,4-アミノ酪酸、デスモシン、2,2-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-エチルアスパラギン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、N-メチルグリシン、サルコシン、N-メチル-イソロイシン、6-N-メチル-リシン、N-メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンが挙げられる。いくつかの好ましいアミノ酸残基はグリシン、アラニン、メチオニンおよびサルコシンから選択され、より好ましくはグリシンである。
あるいはまた、L1、L1'およびL3は以下から選択することができる。
-[C(=O)]v(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t-O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t-NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-
Figure 2010533202
式中、
R21-29は独立して水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され；
(t)および(t')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約10（例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）、より好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6）、更により好ましくは0、1または2であり；そして
(v)および(v')は独立して0または1である。
本発明の目的において、(t)または(t')が2と等しいかそれより大きい場合、C(R24)(R25)は同じか、または異なるものである。
好ましくは、L1、L1'およびL3は以下から選択することができる。
-[C(=O)]r1NH(CH2)2CH=N-NHC(=O)-(CH2)2-、
-[C(=O)]r1NH(CH2)2(CH2CH2O)2(CH2)2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1NH(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1S(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1O(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)(CH2)NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)s1(CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NHCH2CH2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)2O[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2NH(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2O(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2S(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2)NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2)O[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3O[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1CH2NHCH2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]rCH2OCH2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1CH2SCH2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1S(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1(CH2)3[C(=O)]r1’-、
Figure 2010533202
式中、
(r1)および(r1')は独立して0または1であり；そして
(s1)および(s1')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約4（例えば0、1、2、3、または4）、より好ましくは0、1または2であり、
ただし、(r1)および(r1')が同時に0ではないことを条件とする。
本発明の更に別の態様において、L1、L'1およびL3として以下のものが挙げられる。
Figure 2010533202
更なる実施形態において、また代替として、L1、L'1およびL3として、上記のものに対応するが、マレイミジルの代わりにビニル、スルホン残基、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼート等を有する構造が挙げられる。これらの二官能性の基は第2の薬剤を直接コンジュゲートさせることが可能であり、従って第2の薬剤とコンジュゲートさせるために官能基を結合する必要がない。
E. D 1 、D' 1 およびD 3 基
1. 脱離基および官能基
いくつかの態様において、好適な脱離基としては、限定するものではないが、ハロゲン（Br、Cl）、活性化カーボネート、カルボニルイミダゾール、環状イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミジル、パラ-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、トシレート、メシレート、トレシレート（tresylate）、ノシレート（nosylate）、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、オルト-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ペンタフルオロフェノキシ、1,3,5-トリクロロフェノキシ、および1,3,5-トリフルオロフェノキシ、または当業者に明白であろう他の好適な脱離基が挙げられる。
本発明の目的において、脱離基は、所望の標的、すなわち生物学的活性部分、診断剤、ターゲティング部分、二官能性スペーサー、中間体等の上に見られる求核原子と反応できる基として理解されるべきである。従って標的は置換のための基、例えばタンパク質、ペプチド、酵素、天然もしくは化学的に合成された治療分子、例えばドキソルビシン、および一保護（mono-protected）ジアミン等のスペーサー上に見られるOH、NH2またはSH基を含む。
いくつかの好ましい実施形態において、ポリマー性輸送システムを生物学的活性部分に連結させるための官能基としては、マレイミジル、ビニル、スルホン残基、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼート等が挙げられ、これを生物学的活性基に更にコンジュゲートさせることができる。
本発明の特に好ましい実施形態において、D1、D'1およびD3は、OH、メトキシ、tert-ブトキシ、N-ヒドロキシスクシンイミジルおよびマレイミジルから選択することができる。
2. 生物学的活性部分
多種多様の生物学的活性部分を本明細書に記載する活性化ポリマーに結合させることができる。生物学的活性部分としては、薬学的活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびペプチドが挙げられる。更に、本発明の活性化ポリマーは更に、アミン-、ヒドロキシル-、またはチオール-含有化合物を含むD1、D'1およびD3等の生物学的活性部分を含み得る。こうした好適な化合物の非制限的な例として、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体またはオリゴヌクレオチド等が挙げられる。
本発明の目的において、薬学的活性化合物は低分子量の分子を含むことを意味するものと理解されるべきである。典型的には、薬学的活性化合物は約1,500ダルトン未満の分子量を有し、場合によってチオール含有部分で誘導体化してポリマーとのコンジュゲート形成のための反応部位を提供する。
本発明のいくつかの態様において、生物学的活性部分はアミン-、ヒドロキシル-、またはチオール-含有化合物を含む。こうした好適な化合物の非制限的な例として、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体またはオリゴヌクレオチド等が挙げられる。有機化合物としては、限定するものではないが、カンプトセシンおよび類似体（例えばSN38およびイリノテカン）等の物質、および関連トポイソメラーゼI阻害剤、タキサン類およびパクリタキセル誘導体、AZT等のヌクレオシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン等のアントラサイクリン化合物；p-アミノアニリンマスタード、メルファラン、Ara-C（シトシンアラビノシド）および関連代謝拮抗化合物、例えばゲムシタビン等が挙げられる。あるいはまた、生物学的活性部分は、心血管作動剤、抗新生物剤、抗感染剤、ナイスタチンおよびアンホテリシンB等の抗真菌剤、抗不安剤、胃腸剤、中枢神経系-活性化剤、鎮痛剤、排卵促進剤、避妊剤、抗炎症剤、ステロイド剤、抗ウレセミック（anti-urecemic）剤、血管拡張剤、および血管収縮剤等を含み得る。具体的には言及していないが、好適なアミン-、ヒドロキシル-またはチオール-含有基を有する他の生物学的活性物質も意図され、本発明の範囲内のものであることが理解されるべきである。
本発明のもう1つの態様において、生物学的活性化合物は、治療が望まれる状態のための、動物、例えばヒトを含む哺乳動物の治療における医学的または診断的使用のために好適である。
本明細書で含めるのに好適な生物学的活性部分の型に関する唯一の制限は、担体部分と反応して連結し得る利用可能な少なくとも1個のアミン-、ヒドロキシル-、またはチオール-含有部分があること、そして本明細書に記載するポリマー性送達システムにコンジュゲートさせた形態で生物活性を実質的に喪失しないことである。あるいはまた、本発明のポリマー性輸送コンジュゲート化合物に組み込むのに好適な親化合物は、連結した化合物からの加水分解による放出後に活性を有していても良く、または加水分解による放出後には活性を有さないが、更なる化学的プロセス／反応を受けた後に活性を持つものであっても良い。例えば、ポリマー性輸送システムによって血流中に送達される抗癌剤は、癌または腫瘍細胞に侵入するまでは不活性のままであり、癌または腫瘍細胞の化学、例えばその細胞に特有の酵素的反応によって活性化されるものであっても良い。
本発明の更なる態様は、場合によって、本明細書に記載するポリマー性送達システムに連結した診断用タグであって、タグが診断またはイメージング目的で選択されるものと共に調製されたコンジュゲート化合物を提供する。従って、好適なタグは、任意の好適な部分、例えばアミノ酸残基を、当分野で標準的な任意の放射性同位体、放射線不透過性標識、磁気共鳴標識、または磁気共鳴イメージングに好適な他の非放射性同位体標識、蛍光型標識、目に見える色を示す標識および／または紫外線、赤外線もしくは電気化学的刺激によって蛍光を発することができる標識に連結させることによって調製され、外科的処置の際の腫瘍組織のイメージング等を可能とする。場合によって、診断用タグをコンジュゲートした治療的部分に組み込み、および／または連結して、動物またはヒトの患者の体内での治療的生物学的活性物質の分布をモニタリングすることが可能となる。
本発明の更なる態様において、本発明のタグ付けしたコンジュゲートは、例えば放射性同位体標識を含む任意の好適な標識を用い、当分野で公知の方法によって容易に調製される。単なる例として、これらには、131ヨウ素、125ヨウ素、99mテクネチウムおよび／または111インジウムが含まれ、in vivoにおける腫瘍細胞への選択的取り込みのためのラジオイムノシンチグラフィー（radioimmunoscintigraphic）剤を提供する。例えば、単なる例として、米国特許第5,328,679号；第5,888,474号；第5,997,844号；および第5,997,845号（参照により本明細書に組み入れる）によって示されるものを含め、ペプチドをTc-99mに連結させるための当分野で公知の多くの方法がある。
3. ターゲティング基
いくつかの態様において、本明細書に記載する化合物はターゲティング基を含む。ターゲティング基としては、受容体リガンド、抗体もしくは抗体断片、単鎖抗体、細胞接着ペプチドおよび細胞侵入性（penetrating）ペプチド（CPP）等のターゲティングペプチド、ターゲティング炭水化物分子またはレクチンが挙げられる。ターゲティング基は、本明細書に記載する化合物の標的組織および細胞集団への結合または取り込みを促進する。例えば、ターゲティング基の非制限的な例として、血管内皮細胞増殖因子、FGF2、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体、トランスフェリン、メラノトロピン、ApoEおよびApoEペプチド、フォン・ヴィルブランド因子（von Willebrand's Factor）およびフォン・ヴィルブランド因子ペプチド；アデノウイルス線維タンパク質およびアデノウイルス線維タンパク質ペプチド；PD1およびPD1ペプチド、EGFおよびEGFペプチド、RGDペプチド、葉酸塩等が挙げられる。他の好適なターゲティング基としてはセレクチン、TAT、ペネトラチン、およびArg9が挙げられる。
本発明の更なる態様において、ターゲティング基は、場合によって、当分野で公知の方法により、ビオチン、蛍光化合物、放射性標識化合物で標識することができる。
F. ポリマー性送達システムの合成
一般に、本明細書に記載する化合物を調製する方法は、ポリマーを芳香族の酸エステルと反応させてポリマー-芳香族酸を形成することを含む。
一実施形態において、この方法は以下を含む：
下記構造を有する式(II)の化合物：
Ａ1−Ｒ1−Ｘ1−Ｍ1 (II)
を、下記構造を有する式(III)の化合物：
Figure 2010533202
と、下記構造を有する式(IV)の化合物を形成させるために有効な条件下で反応させる。
Figure 2010533202
式中、
A1はキャッピング基またはM1-X'1-であり；
Aはキャッピング基であるか、または以下のものであり；
Figure 2010533202
R1は実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり；
M1は-OH、-SHまたは-NHR41であり；
M2は脱離基であり；
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり；
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり；
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり；
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり；
D4およびD'4は独立して水素、OH、OR42、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分から選択され；
R2-5、R'2-5、R6およびR41は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシから選択され；
R42はC1-6アルキルであり；
(p)、(p')、(r)および(r')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約10（例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）、より好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6）、最も好ましくは0、1または2であり；
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり；
(s)および(s')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6）、より好ましくは0、1または2であり；
Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれ以下のものであって良く；
Figure 2010533202
［式中、
R7およびR8は独立して、R2について使用したものと同じものから選択され；
Y2はO、SまたはNR6であり；
L3は二官能性リンカーであり；
(z)は0または1であり；
(w)は0または正の整数、好ましくは約0〜約6（例えば0、1、2、3、4、5または6）、より好ましくは0、1または2（例えば(z)が0かつ(w)が1、好ましくは(z)が1かつ(w)が1）であり；そして
D5は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的部分よりなる群から選択される。］
ただし、(q1)+(q2)+(q3)+(q4)の合計が0でなく、そしてQ1-4およびQ'1-4のうち少なくとも1個が以下のものであることを条件とする：
Figure 2010533202
［式中、D5の少なくとも1個は脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤または生物学的活性部分であり；ただし、(w)が0の場合に(z)は0ではないことを条件とする。］。
本発明の特定の態様において、(p)が0の場合、好ましくは十分な数の原子、例えば5個または6個を超える数の原子がX1/X'1およびC(=Y1)/C(=Y'1)の間に存在し、放出可能な環状部分が形成されない。例えば、(p)が0の場合、フェニル環に結合したポリマー部分はD4、D'4またはD5に対してオルト位ではないであろう。
脱離基M1としては、ハロゲン（Br、Cl）、活性化カーボネート、カルボニルイミダゾール、環状イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミジル、パラ-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、トシレート、メシレート、トレシレート、ノシレート、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、オルト-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ペンタフルオロフェノキシ、1,3,5-トリクロロフェノキシ、および 1,3,5-トリフルオロフェノキシ、または当業者には明白な他の好適な脱離基が挙げられる。
次いで、得られた式(IV)の化合物を脱保護してポリマー-芳香族酸を形成することができる。ポリマー-芳香族酸は更にアミンまたはヒドロキシル含有化合物で活性化させる。あるいは／更に、二官能性の基を芳香族部分に結合して官能基を提供することができる。官能基は更に生物学的活性部分、または標的部分とコンジュゲートさせることができる。
あるいはまた、方法が、脱離基を有するポリマーを芳香族-含有部分と反応させてポリマー-芳香族酸を形成することを含み得ることも考えられる。
一実施形態において、この方法は以下の段階を含む：
a) 保護された芳香族化合物を実質的に非抗原性のポリマー化合物と反応させて式(Ia)のポリマー化合物を形成し：
Figure 2010533202
b) 式(Ia)の化合物上のニトロ部分を好適な反応条件下で変換してアミンを形成し；
c) 該アミンを好適な二官能性スペーサーと反応させて式(Ic)の化合物を形成し:
Figure 2010533202
d) 式(Ic)の化合物のエステルを脱保護して酸を形成し；
e) 段階(d)で得られる酸を活性化し、活性化された酸をアミン含有生物学的活性部分と反応させて式(Ie)の化合物を形成し：
Figure 2010533202
そして
f) 式(Ie)の化合物をチオール含有部分と反応させて式(If)の化合物を形成する。
Figure 2010533202
式中、
NH-薬剤はアミン含有生物学的活性部分であり；
スペーサーはL3について規定するものと同じ群から選択され；
Abは、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびその活性断片等の抗体であり；そして
ポリマーは実質的に非抗原性のポリマーである。
二官能性の基のポリマー部分への結合は、好ましくはカップリング剤の存在下で実施する。好適なカップリング剤の非制限的な例としては、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、任意の好適なジアルキルカルボジイミド、2-ハロ-1-アルキル-ピリジニウムハライド、(Mukaiyama 試薬)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（EDC）、プロパンホスフィン酸環状無水物（PPACA）およびフェニルジクロロホスフェート等が挙げられ、これらは例えばSigma-Aldrich Chemical等の業者から入手できるか、また公知の技術を使用して合成される。
好ましくは、反応は、塩化メチレン、クロロホルム、DMFまたはこれらの混合物等の不活性溶媒中で実施する。反応は、好ましくはジメチルアミノピリジン（DMAP）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で実施して、生成した酸を中和することができる。反応は、約0℃〜約22℃（室温）の温度で実施することができる。
G. 式(I)の化合物
本明細書に記載する方法によって調製されるいくつかの特定の実施形態は、下記構造を有する。
Figure 2010533202
Figure 2010533202
Figure 2010533202
Figure 2010533202
式中、
1個以上、好ましくは全てのD2は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分であり；
Abは抗体であり；
mPEGは式CH3O(CH2CH2O)n-を有し；
PEGは式-O(CH2CH2O)n-を有し、そして
(n)は約10〜約2,300の整数である。
本発明の目的において、「S-Ab」が抗体、例えばモノクローナル抗体、単鎖抗体、およびその活性断片を示すことは理解されるであろう。
例えば、特定の実施形態の非制限的な例として、以下のものが挙げられる。
Figure 2010533202
Figure 2010533202
Figure 2010533202
Figure 2010533202
Figure 2010533202
式中、
(n)は約10〜約2300の整数であり；
D2は薬学的活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびペプチドよりなる群から選択され；そして
Abは抗体である。
好ましくは、本方法によって調製される化合物として、以下のものが挙げられる。
Figure 2010533202
式中、
(n)は約10〜約2300の整数であり；
D2は薬学的活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびペプチドよりなる群から選択され；そして
Abは抗体である。
H. 治療方法
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における種々の医学的状態のための治療方法を提供する。該方法は、こうした治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む。ポリマー性コンジュゲート化合物は、特に、親化合物で治療されるものと同様の疾患、例えば酵素置換療法、新生物疾患の治療、腫瘍による負担の軽減、新生物の転移の抑制、および哺乳動物における腫瘍／新生物増殖の再発の予防のために有用である。
投与されるポリマー性コンジュゲートの量は、それに含まれる親分子の量に依存するであろう。一般的に、治療方法において使用されるポリマー性コンジュゲートの量は、哺乳動物において所望の治療結果を有効に達成する量である。必然的に、種々のポリマー性コンジュゲート化合物の投与量は、親化合物、ポリマーの分子量、in vivoにおける加水分解速度等にある程度依存して変動するであろう。当業者は、選択されたポリマー性輸送コンジュゲートの最適投与量を、臨床経験および治療指示に基づいて決定するであろう。実際の投与量は、技術者には過度の実験をすることなしに明白なものであろう。
本発明の化合物は、哺乳動物に投与するための1種以上の好適な医薬組成物に含めることができる。医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル等の形態で、当分野において周知の方法に従って調製することができる。こうした組成物の投与が技術者の必要に応じて経口および／または非経口経路であって良いことも考慮される。例えば、組成物の溶液および／または懸濁液を、当分野で公知の任意の方法、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下注射等によって組成物を注射または浸潤させるための担体ベヒクルとして利用することもできる。こうした投与は、体内（body space）または体腔への注入、並びに吸入および／または鼻内経路によるものであっても良い。しかしながら、本発明の好ましい態様において、ポリマー性コンジュゲートは、それを必要とする哺乳動物に非経口的に投与される。
実施例
以下の実施例は本発明の更なる評価を提供するために役立つものであるが、いかなる意味においても本発明の範囲を制限することを意味するものではない。実施例で挙げる太字の数は図1に示すものと対応する。実施例を通じて以下のような略号を使用する：DCM（ジクロロメタン）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン)、DMF(N,N'-ジメチルホルムアミド)、DSC(ジスクシンイミジルカーボネート)、EDC(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、IPA(イソプロパノール)、NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)、PEG(ポリエチレングリコール)、SCA-SH(単鎖抗体)、およびTEA(トリエチルアミン)。
一般
反応は全て、乾燥窒素雰囲気下で実施することができる。市販の試薬および無水溶媒は更に精製することなく使用することができる。NMRスペクトルは指示された重水素を含む溶媒を用いてVarian Mercury 300MHz NMR分光計で記録することができる。化学シフト(δ)はテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側への百万分率(ppm)で報告され、カップリング定数(J値)はヘルツ(Hz)で示す。
実施例1. 化合物3
5.0g（1.0 mmole）のmPEG5K-OH（化合物2）を130 mlのトルエンに溶解した溶液を2時間共沸し、その間に65 mlのトルエン／水を除去する。この溶液を25℃まで冷却し、続いてt-ブタノール中1.0モル濃度のt-BuOK2.0 ml（2.0 mmole）を添加する。この溶液を30分間25℃で攪拌し、続いて30 mlの無水DMFを添加する。この反応混合液に無水DMF中の化合物1の溶液（2.0 mmol）を滴下する。この溶液は、20分間で10 mlの速度で添加する。4-(ブロモメチル)-フェニル酢酸溶液の添加の間、反応混合液のpHをモニターする。pHが約8.0に達した時点で、t-ブタノール中1.0モル濃度のt-BuOKの1.0 mlアリコートを添加し、40分間で総体積7.0 mlとする。次いで反応混合液を700 mlのエーテル中に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄する。固形物を70mlの0.2N HCl溶液に溶解し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター（rotovap）で部分的に除去する。生成物をエーテルで沈殿させ、回収し、エーテルで洗浄し、12％ DMF/IPAから再結晶させて生成物を得る。
実施例2. 化合物4
化合物3を水およびTHFの混合液に懸濁し、Na2S2O4を添加する。この混合液を室温で一晩攪拌する。混合液を減圧下で濃縮し、生成物をDCMで2回抽出する。有機相を合わせて無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、最小量まで濃縮する。無水エーテルを残った溶液に添加して生成物を沈殿させ、これを真空濾過によって回収し、真空乾燥器中で45℃で乾燥して生成物を得る。
実施例3. 化合物6
化合物4（1.72 mmol）、化合物5（0.80g、6.9 mmol）、DIEA（1.3g、10.3 mmol）、およびDMAP（50 mg、0.4 mmol）を75 mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を氷浴中で0℃に冷却し、続いてEDC塩酸塩（1.66g、8.6 mmol）を添加する。この混合液を、一晩で室温まで加温させる。溶媒をロータリーエバポレーターで部分的に除去する。生成物をエーテルで沈殿させ、回収し、エーテルで洗浄して粗生成物を得、これを真空乾燥器中で45℃で乾燥して生成物を得る。
実施例4. 化合物7
トリフルオロ酢酸（TFA、2.5 mL）を、化合物6（3.2 mmol）を5 mLの塩化メチレンに溶解した溶液に添加し、続いて室温で30分間攪拌する。固形物が沈殿するまでエーテルを添加する。固形物を濾過し、過剰のTFAが全て除去されるまでエーテルで完全に洗浄する。酸を真空乾燥器中で45℃で乾燥する。
実施例5. 化合物8
化合物7（1.72 mmol）、NHS（0.80g、6.9 mmol）、DIEA（1.3g、10.3 mmol）、およびDMAP（50 mg、0.4 mmol）を75 mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を氷浴中で0℃に冷却し、続いてEDC塩酸塩（1.66g、8.6 mmol）を添加する。この混合液を一晩で室温まで加温させる。溶媒をロータリーエバポレーターで部分的に除去する。生成物をエーテルで沈殿させ、回収し、エーテルで洗浄して粗生成物を得、これを真空乾燥器中で45℃で乾燥して生成物を得る。
実施例6. 化合物9
PEGリンカー（化合物8）（0.084 mmol）を、3 mLのリン酸ナトリウム緩衝液（0.1M、pH7.8）中の天然(L)-アスパラギナーゼ(0.00027 mmol)に穏やかに攪拌しながら添加する。この溶液を30℃で30分間攪拌する。GPCカラム（Zorbax GF-450）を使用してPEGコンジュゲートの形成をモニタリングする。反応終了時点で（天然の酵素がないことで証明される）、混合液を12mLの調製用（formulation）緩衝液（0.05Mリン酸ナトリウム、0.85％塩化ナトリウム、pH7.3）で希釈し、Centriprep濃縮器（Amicon）でダイアフィルターにかけて（diafiltered）未反応のPEGを除去する。ダイアフィルターは、等量の濾液および0.1％ PMA（0.1M HCl中ポリメタクリル酸）を混合して遊離のPEGが検出されなくなるまで必要に応じて4℃で継続し、生成物を得る。
実施例7. 化合物10
化合物9（0.084 mmol）を、3 mLのリン酸ナトリウム緩衝液（0.1M、pH7.8）中のSCA-SH（0.00027 mmol）に穏やかに攪拌しながら添加する。この溶液を30℃で30分間攪拌する。GPCカラム（Zorbax GF-450）を使用してPEGコンジュゲートの形成をモニタリングする。反応終了時点で（天然の酵素がないことで証明される）、混合液を12 mLの調製用緩衝液（0.05Mリン酸ナトリウム、0.85％塩化ナトリウム、pH7.3)で希釈し、Centriprep濃縮器（Amicon）でダイアフィルターにかけて未反応のPEG反応体を除去する。ダイアフィルターは、等量の濾液および0.1％PMA（0.1M HCl中ポリメタクリル酸）を混合して遊離のPEGが検出されなくなるまで必要に応じて4℃で継続し、生成物を得る。

Claims (26)

  1. 下記式(I)の化合物。
    Figure 2010533202
     ［式中、
    Aはキャッピング基または以下のものであり；
    Figure 2010533202
     R1は実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり；
    X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり；
    ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり；
    Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり；
    L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり；
    D1およびD'1は独立して水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択され；
    R2-5、R'2-5、およびR6は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシよりなる群から選択され；
    (p)、(p')、(r)および(r')は独立して0または正の整数であり；
    (q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり;
    (s)および(s')は独立して0または正の整数であり;
    Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれが以下のものであり；
    Figure 2010533202
     ［式中、
    R7およびR8は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択され；
    Y2はO、SまたはNR6であり；
    L3は二官能性リンカーであり；
    (z)は0または1であり；
    (w)は0または正の整数であり；そして
    D3は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択される。］
    ただし、(q1)+(q2)+(q3)+(q4)の合計は0でなく、そしてQ1-4およびQ'1-4のうち少なくとも1個は以下のものであることを条件とする。
    Figure 2010533202
     ［式中、D3の少なくとも1個は脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤または生物学的活性部分であり；ただし、(w)が0の場合、(z)は0でないことを条件とする。］］
  2. 脱離基がハロゲン、活性化カーボネート、カルボニルイミダゾール、環状イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシスクシンイミジル、イミダゾール、メシレート、ノシレート（nosylate）、トシレート、トレシレート（tresylate）、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、パラ-ニトロフェノキシ、オルト-ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、1,3,5-トリクロロフェノキシ、および1,3,5-トリフルオロフェノキシよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  3. 官能基がマレイミジル、ビニル、スルホン残基、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、およびカルバゼートよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  4. D1、D'1およびD3が独立してOH、メトキシ、tert-ブトキシ、N-ヒドロキシスクシンイミジルおよびマレイミジルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  5. 生物学的活性部分がアミン-含有部分、ヒドロキシル-含有部分およびチオール-含有部分よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  6. 生物学的活性部分が薬学的活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびペプチドよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  7. L1、L'1およびL3が独立して以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
    -[C(=O)]v(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)t-O[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)t-NR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
    -[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
    Figure 2010533202
     ［式中、
    R21-29は独立して水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル（aralkyls）、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され；
    (t)および(t')は独立して0または正の整数であり；そして
    (v)および(v')は独立して0または1である。］
  8. L1、L'1およびL3が独立して以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
    -[C(=O)]r1NH(CH2)2CH=N-NHC(=O)-(CH2)2-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2)2(CH2CH2O)2(CH2)2NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1NH(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1S(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1O(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)(CH2)NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)s1(CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NHCH2CH2NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2)2O[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1NH(CH2)3[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2)2NH(CH2)2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2)2O(CH2)2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2)2S(CH2)2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2CH2)NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2CH2)O[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2)3NH[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2)3O[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1O(CH2)3[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1CH2NHCH2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]rCH2OCH2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1CH2SCH2[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1S(CH2)3[C(=O)]r1’-、
    -[C(=O)]r1(CH2)3[C(=O)]r1’-、
    Figure 2010533202
     ［式中、
    (r1)および(r1')は独立して0または1であり；そして
    (s1)および(s1')は独立して0または正の整数であり、
    ただし、(r1)および(r1')が同時に0ではないことを条件とする。］
  9. L1、L'1およびL3が独立してアミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  10. L3が以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
    Figure 2010533202
  11. AがH、NH2、OH、CO2H、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルキルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  12. Aがメチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
  13. ArおよびAr'が独立して以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
    Figure 2010533202
     ［式中、
    JはO、S、またはNR11であり；
    EおよびZは、独立してCR12またはNR13であり；そして
    R11、R12およびR13は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択される。］
  14. 下記式を有する請求項1記載の化合物。
    Figure 2010533202
     ［式中、Aはキャッピング基または以下のものである。］
    Figure 2010533202
  15. 下記式を有する請求項1記載の化合物。
    Figure 2010533202
  16. R2-5およびR'2-5が独立して水素またはCH3である、請求項1記載の化合物。
  17. R1が直鎖型、末端分岐型またはマルチアーム型のポリアルキレンオキシドを含む、請求項1記載の化合物。
  18. ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールよりなる群から選択される、請求項17記載の化合物。
  19. ポリアルキレンオキシドが式-O-(CH2CH2O)n-［式中(n)は約10〜約2,300の整数である。］のポリエチレングリコールである、請求項17記載の化合物。
  20. ポリアルキレンオキシドが約2,000〜約100,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項17記載の化合物。
  21. ポリアルキレンオキシド残基が約5,000〜約60,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項17記載の化合物。
  22. ポリアルキレンオキシドが約5,000〜約25,000ダルトン、または約20,000〜約45,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項17記載の化合物。
  23. 以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
    Figure 2010533202
    Figure 2010533202
    Figure 2010533202
    Figure 2010533202
    ［式中、
    D2は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分であり；
    Abは抗体であり；
    mPEGは式CH3O(CH2CH2O)n-を有し；
    PEGは式-O(CH2CH2O)n-を有し、そして
    (n)は約10〜約2,300の整数である。］
  24. 以下よりなる群から選択される、請求項23記載の化合物。
    Figure 2010533202
    Figure 2010533202
    Figure 2010533202
  25. 式(II)の化合物：
    Ａ1−Ｒ1−Ｘ1−Ｍ1 (II)
    を、式(III)の化合物：
    Figure 2010533202
     と、式(IV)の化合物：
    Figure 2010533202
     を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む、多置換芳香族部分を有する実質的に非抗原性のポリマー化合物の調製方法。
    ［式中:
    A1はキャッピング基またはM1-X'1-であり；
    Aはキャッピング基または以下のものであり；
    Figure 2010533202
     R1は実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり；
    M1は-OH、-SHまたは-NHR41であり；
    M2は脱離基であり；
    ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり；
    X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり；
    Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり；
    L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり；
    D4およびD'4は独立して水素、OH、OR42、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択され；
    R2-5、R'2-5、R6、およびR41は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシよりなる群から選択され；
    R42はC1-6アルキルであり；
    (p)、(p')、(r)および(r')は独立して0または正の整数であり；
    (q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり；
    (s)および(s')は独立して0または正の整数であり；
    Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれが以下のものであり得る。
    Figure 2010533202
     ［式中、
    R7およびR8は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択され；
    Y2はO、SまたはNR6であり；
    L3は二官能性リンカーであり；
    (z)は0または1であり；
    (w)は0または正の整数であり；そして
    D5は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択される。］
    ただし、(q1)+(q2)+(q3)+(q4)の合計は0でなく、そしてQ1-4およびQ'1-4のうち少なくとも1個は以下のものであることを条件とする。
    Figure 2010533202
     ［式中、D5の少なくとも1個は脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤または生物学的活性部分であり；ただし、(w)が0の場合、(z)は0でないことを条件とする。］］
  26. 有効量の請求項1記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法であって、D1、D'1、およびD3のうち少なくとも1個が生物学的活性部分である、該方法。
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